Μαρία Ιωαννίδου MSc Διαιτολόγος Διατροφολόγος Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, 30 IANOYAΡΙΟΥ 2016

Μαρία Ιωαννίδου MSc Διαιτολόγος Διατροφολόγος Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, 30 IANOYAΡΙΟΥ 2016

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Ορισμός Τα προβιοτικά είναι ζωντανοί οργανισμοί που όταν χορηγούνται σε επαρκείς ποσότητες παρέχουν όφελος στην υγεία του ξενιστή. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα ενός στελέχους πρέπει να αποδειχθεί επιστημονικά ώστε να θεωρηθεί προβιοτικό. Τρισεκατομμύρια μικροοργανισμοί κατοικούν στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα βακτηριακά κύτταρα υπερτερούν αριθμητικά των δικών μας κυττάρων. Η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα μιας συμβιωτικής σχέσης. Turnbaugh PJ, et al. 2006;444:1027-31, Backhed F, at al. 2004;101:15718-23

Μελέτες σε βιοτικά μοντέλα (σε συνθήκες χωρίς μικρόβια) και σε μεταμοσχεύσεις μικροβίων των κοπράνων δείχνουν ότι διαταραχές σε βακτηριακές κοινότητες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας και στην αντίσταση στην ινσουλίνη Τα μικρόβια του εντέρου είναι προϊόν περίπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ γενετικής υποδοχής και περιβάλλοντος. Η διατροφή είναι μια από τις κύριες κινητήριες δυνάμεις που διαμορφώνουν την εντερική βακτηριακή κοινότητα. David LA, et al. Nature 2014;505:559-63.

Δίαιτα και δυσβίωση Η παχυσαρκογενή δίαιτα (πλούσια σε κορεσμένα / τρανς λιπαρά και απλά σάκχαρα και φτωχή σε φυτικές ίνες) συνδέεται με το φλεγμονώδες περιβάλλον του εντέρου. Η διαταραχή της εντερικής ομοιόστασης οδηγεί σε υπερβολική διάχυση βακτηριακών θραυσμάτων (δυσβίωση), η οποία προωθεί την φλεγμονή σε βασικούς ιστούς για την απόκριση ινσουλίνης, με αποτέλεσμα την αντίσταση στην ινσουλίνη. Khan MT, et al. 2014;20:753-60.

Η σύγχρονη γνώση υποδεικνύει: Τα εντερικά βακτηριακά προφίλ μπορεί να αποτελέσουν νέους προγνωστικούς παράγοντες της νόσου. Η χειραγώγηση της μικροχλωρίδας του εντέρου θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την πρόληψη και τη διαχείριση των μεταβολικών νοσημάτων Hur KY,et al. Diabetes Metab J 2015;39:198-203.

Υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της μεταβολής: Του πληθυσμού της εντερικής μικροχλωρίδας της αύξησης της εντερικής διαπερατότητας της ανάπτυξης της μεταβολικής ενδοτοξιναιμίας, που χαρακτηρίζεται από μετατόπιση των βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών (LPSs) στην συστημική κυκλοφορία και επαγωγή φλεγμονωδών οδών σε ποντίκια με χορηγήση παχυσαρκογενής δίαιτας Cani PD,et al. Diabetes 2008;57:1470-81

Μικροοργανισμοί που χρησιμοποιούνται ευρέως ως προβιοτικά. Bifido-βακτήρια (δυσχιδογόνα) τα βακτήρια του γαλακτικού οξέος (LAB) γαλακτοκομικά προπιονoβακτήρια ζυμομύκητες (saccharomyces boulardii) βάκιλοι και το στέλεχος Nissle 1917 της Escherichia coli. Champagne CP,et al. Crit Rev Food Sci Nutr 2005;45: 61-84.

Δράση προβιοτικών διεγείρουν την ανοσοαπόκριση βελτιώνουν την ανοχή στην λακτόζη βοηθούν στην πρόληψη της διάρροιας Έχουν αντιφλεγμονώδη δράση αποκαταστούν την εντερική χλωρίδα που έχει διαταραχθεί από την παχυσαρκία Champagne CP,et al. Crit Rev Food Sci Nutr 2005;45: 61-84.

Βακτήρια γαλακτικού οξέος Ετερογενής ομάδα μικροοργανισμών με ευρεία παρουσία στην διατροφή, αποτέλεσμα της ζύμωσης γαλακτοκομικών προϊόντων. Φυσιολογικοί κάτοικοι του γαστρεντερικού και ουρογεννητικού συστήματος. Τα περισσότερα από αυτά είναι μέλη των Firmicutes, ειδικά στην εξαγωγή θερμίδων από τα τρόφιμα. de Moreno de LeBlanc A,et al. World J Gastroenterol 2014;20: 16518-28.

Bifido -βακτήρια ή τα δυσχιδογόνα βακτήρια, που θεωρούνται ως γαλακτοπαραγωγικά, ανήκουν στην συνομοταξία των Ακτινοβακτηρίων. Κάτοικοι του ΓΕΣ Ρυθμίζουν την εντερική ομοιόσταση Αναστολή παθογόνων βακτηρίων Διαμόρφωση τοπικών και συστηματικών ανοσοαποκρίσεων Παραγωγή βιταμινών Καταστολή προκαρκινογένεσης εντός μικροβιοχλωρίδας Champagne CP, et al. Crit Rev Food Sci Nutr 2005;45: 61-84.

Προβιοτικά και παχυσαρκία Δεδομένης της σχέσης μεταξύ της παχυσαρκίας και της εντερικής ομοιόστασης, τα προβιοτικά παρουσιάζουν ενδιαφέρον για την ενίσχυση των θεραπειών κατά του μεταβολικού συνδρόμου. Hill C, Guarner F, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:506-14.

Η ποικιλομορφία μελετών δείχνει ότι οι θετικές επιδράσεις των προβιοτικών είναι ανά στέλεχος και η ιδέα ενός καθολικού στελέχους το οποίο θα παρέχει ταυτόχρονα όλα τα οφέλη που συνδέονται με τα προβιοτικά, είναι μη ρεαλιστικό ακόμη και για στελέχη του ίδιου είδους. Hill C, Guarner F, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:506-14.

Στο πλαίσιο της παχυσαρκίας και των μεταβολικών διαταραχών, τα προβιοτικά συμπληρώματα μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της υπερφαγίας, στην βελτίωση του ελέγχου του βάρους, στην απώλεια μάζας λίπους και στην ανοχή στην γλυκόζη. Wu CC,et al. Evid Based Complement Alternat Med 2015;2015: 391767.

Το βακτήριο Propionibacterium freudenreichii ssp. JS έχει: αντιφλεγμονώδη επίδραση σε υψηλού λίπους δίαιτα που προκαλεί φλεγμονή σε ποντικούς. μείωση του αριθμού των εντερικών μαστοκυττάρων, με εντερική και συστημική αντιφλεγμονώδη δράση. Oksaharju A, et al. Br J Nutr 2013;110:77-85.

Μίγμα βακτηρίων Πολλαπλά προβιοτικά στελέχη προσδίδουν πιο αποτελεσματική στρατηγική από τα μονά προβιοτικά στελέχη εναντίον της παχυσαρκίας που προέρχεται από κακή διατροφή. Ενδιαφέρον ότι το VSL#3, μίγμα από οχτώ διαφορετικά στελέχη βακτηρίων, έδειξε αποτελεσματικότητα στην πρόληψη αλλά και στην θεραπεία της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2. Yadav H,et al. J Biol Chem 2013;288:25088-97.

Πιθανοί μηχανισμοί δράσεων. Μέσα στο έντερο, τα προβιοτικά βρίσκονται σε ανταγωνισμό για θρεπτικά συστατικά, μεταβολίτες και επίσης για αντιμικροβιακές πρωτεΐνες, μεταβάλλοντας έτσι την ποικιλομορφία του πληθυσμού της εντερικής χλωρίδας. Yoo SR, et al. Obesity (Silver Spring) 2013;21:2571-8.

Τα προβιοτικά συστατικά με θετικά αποτελέσματα είναι : ποικιλία κυττάρων όπως πολυσακχαρίτες, πεπτιδογλυκάνη, DNA, τειχοϊκά οξέα, και οργανικά οξέα, βακτηριοσίνες, πολυφωσφορικά και λιπαρά οξέα, τα οποία μπορούν να αναστέλλουν παθογόνα βακτήρια ή αλληλεπιδρώντα με την εντερική χλωρίδα. O Shea EF, et al. bacteriocins and conjugated linoleic acid. Int J Food Microbiol 2012;152:189-205.

Διαταραγμένος εντερικός φραγμός οδηγεί: Λοιμώξεις (π.χ., μόλυνση από Helicobacter pylori οδηγεί σε σακχαρώδη διαβήτη) Έκθεση σε τοξίνες Έλλειψη της έκθεσης σε μικρόβια στην πρώιμη παιδική ηλικία Εξασθενημένη λειτουργία και ποικιλομορφία της εντερικής χλωρίδας. Thomas LV,et al. Br J Nutr 2014;112 Suppl 1:S1-18.

Ευεργετικές συνέπειες των προβιοτικών Π Ρ Ο Β Ι Ο Τ Ι Κ Α Ενέργεια μεταβολισμού Παραγωγή μεταβολιτών (βιταμίνες..) Διαμόρφωση των οδών σηματοδότησης (GPR41/43,ChREBP-1c,AMPK) Αποσύζευξη / έκκριση χολικού άλατος Φράγμα βλενογόνου Διαμόρφωση TJ / AJ Διέγερση από έκκριση βλέννας Προσωρινή προσκόλληση σε επιθηλιακά.κύτταρα Ανοσοτροποποιητική Στρατολόγηση των αντιφλεγμονοδών κυττάρων του ανοσοποιητικού Διέγερση μακροφάγων Παραγωγή ανοσοσφαιρίνης (IgA) Αλληλεπίδραση με ΓΕΣ/ μικροβιοχλωρίδα Παραγωγή βακτηριοσινών Παραγωγή θρεπτικών ουσιών με χρήση από άλλα βακτήρια Διαμόρφωση απορρόφησης ενέργειας (ποσοτικά και ποιοτικά) Συσσώρευση λιπώδους μάζας & χοληστερόλης Ανοχή γλυκόζης & ευαισθησία ινσουλίνης Διαπερατότητα ΓΕΣ Μεταβολική ενδοτοξαμία Μείωση του βαθμού φλεγμονής Αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες προφλεγμονώδεις κυταροκίνες Αναστολή του παθογόνου αποικισμού Διαμόρφωση μικροβιοχλωρίδας πληθυσμών και πολυμορφία

Μείωση του σωματικού ή ηπατικού λίπους Η ευεργετική επίδραση των προβιοτικών στην μείωση της παχυσαρκίας είναι συνδεδεμένη με το κάθε ιδιαίτερο στέλεχος και μοντέλο. Stenman LK, et al. Benef Microbes 2014;5:437-45

Οι Yoo et al. Χορήγησαν συνδυασμό προβιοτικών σε ποντικούς που οδήγησε : μείωση των γονιδίων για την μεταφορά και οξείδωση των λιπαρών οξέων. τροποποίηση των μικροβιακών ένζυμων, ειδικά εκείνων που είναι υπεύθυνα για τον ΜΒ των υδατανθράκων και τη σύνθεση του βουτυρικού οξέος. αλληλεπίδραση με τα συμβιούντα βακτήρια υπεύθυνα για την παχυσαρκία. Yoo, et al. Sci Transl Med 2011;3:106ra106

Το βουτυρικό: μαζί με τον οξικό και το προπιονικό, περιέχουν τα περισσότερα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου που παράγονται από ορισμένα βακτήρια του παχέος εντέρου ως τελικά προϊόντα από την διάσπαση των μη εύπεπτων υδατανθράκων που περνούν ανεπηρέαστοι μέσω του λεπτού εντέρου. Veiga P, Pons N, et al. Sci Rep 2014;4: 6328.

Σημαντικά βακτηριακά είδη Τα Bacteroidetes βακτήρια είναι οξικοί και προπιονικοί παράγοντες. Τα Firmicutes είναι βακτήρια που παράγουν βουτυρικό. Endo H, et al. PLoS One 2013;8:e63388.

Το βουτυρικό παραγωγό στέλεχος miyairi 588 έχει ελπιδοφόρα αποτελέσματα για την ηπατική ομοιόσταση και την αντίσταση στην ινσουλίνη σε αρουραίους με ανεπάρκεια χολίνης (βιταμίνη συμπλέγματος Β) που έπασχαν από λιπώδη νόσο του ήπατος. Το βακτήριο Lactobacillus rhamnosus GG προστατεύει έναντι λιπώδη νόσου του ήπατος μέσω της μείωσης της μάζας του λίπους. Ritze Y, et al. PLoS One 2014;9: e80169

Τα προβιοτικά VSL#3 προώθησαν: απελευθέρωση της ορμόνης γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (GLP-1) οδηγεί : σε μειωμένη πρόσληψη τροφής βελτίωση της ανοχής στην γλυκόζη, η οποία συσχετίζεται με την παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου. Yadav H, et al. J Biol Chem 2013;288:25088-97.

Αποκατάσταση της ακεραιότητας του φράγματος του βλεννογόνου και ανοσοτροποποίηση Η διαμόρφωση του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ακόμη και χωρίς μειωμένη συσσώρευση λίπους. Ο εντερικός φραγμός είναι μια λειτουργική οντότητα που διαχωρίζει τον αυλό του εντέρου από το εσωτερικό του ξενιστή. Hulston CJ, et al. Br J Nutr 2015;113:596-602.

Ο εντερικός φραγμός περιλαμβάνει στοιχεία: μηχανικά (βλέννα, επιθηλιακό στρώμα) χυμώδη (ανοσοφαιρίνη Α) κυτταρικά με την μεσολάβηση κυττάρων (λεμφοκύτταρα, κύτταρα του ανοσοποιητικού) μυϊκά και νευρολογικά Το φράγμα διατηρείται από την έκφραση μορίων προσφύσεως και συνδέσεων (TJ), συμπεριλαμβανομένων cadherins, claudinis, occludin, και συνδετικές πρωτεΐνες προσκόλλησης (AJ), οι οποίες σφραγίζουν τα γενετικά κύτταρα μαζί. Laukoetter MG, et al. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:85-9.

Η ακεραιότητα του εντερικού φραγμού επηρεάζεται ταυτόχρονα από εξωγενείς παράγοντες (στρες, τοξίνες, βιταμίνες, διατροφή, αντιβιοτικά, προβιοτικά, πρεβιοτικά, φυσική άσκηση) και ενδογενείς παράγοντες (σεροτονίνη, πρωτεάσες, ποιότητα βλέννας, φλεγμονώδεις μεσολαβητές και το ενδοκανναβινοειδές σύστημα). Rousseaux C, et al. Nat Med 2007; 13:35-7.

Τα βακτήρια γαλακτικού οξέος παράγουν: βακτηριοσίνες που διαμορφώνουν άμεσα τους πληθυσμούς της εντερικής χλωρίδας. οργανικά οξέα (π.χ γαλακτικό και οξικό οξύ) τα οποία αναστέλλουν έμμεσα τον αποικισμό παθογόνων μικροοργανισμών μέσω της μείωσης του εντερικού ph ή της αύξησης του περισταλτισμού του εντέρου. Kailasapathy K, et al. Immunol Cell Biol 2000;78:80-8.

η κιτρουλίνη του πλάσματος και τα επίπεδα εντερικής πρωτεΐνης λιποξυδεσμευτικής FA binding (δείκτες της ακεραιότητας του φραγμού του εντέρου) είναι σημαντικά αυξημένα σε σοβαρά παχύσαρκα διαβητικά άτομα. Verdam FJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: E379-83.

Η προβιοτική δράση του: Akkersmania muciniphila, μέλους του γένους Verrucomicrobia διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση σε ποντίκια μειώνει την μεταβολική ενδοτοξιναιμία και την φλεγμονή των λιπώδη ιστών μέσω της βελτίωσης της λειτουργίας του φραγμού του βλεννογόνου στο έντερο. Everard A, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:9066-71.

Aπό του στόματος χορήγηση των Butyricicoccus pullicaecorum, η παρουσία των οποίων βρέθηκε να είναι χαμηλότερη σε ασθενείς με IΦΝΕ σε σύγκριση με υγιή άτομα, έχει εξασθενήσει την εντερική φλεγμονή σε ένα μοντέλο αρουραίων με κολίτιδα. Eeckhaut V, et al. Gut 2013;62:1745-52.

Η χορήγηση βουτυροπαραγωγών στελεχών όπως: Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, ή Anaerostipes caccae μπορούν να προσφέρουν προβλεψιμότητα και ασφάλεια σε δυνητικές θεραπείες οι οποίες βασίζονται σε προβιοτικά και αφορούν αρκετές περιπτώσεις φλεγμονωδών διαταραχών. Falony G, et al. Appl Environ Microbiol 2006;72:7835-41.

Προοπτικές στην χρήση των προβιοτικών Η ταυτόχρονη χρήση των προβιοτικών με συγκεκριμένα πρεβιοτικά ως πηγή μη εύπεπτων ενώσεων οι οποίες μέσω του μεταβολισμού της από μικροοργανισμούς στο έντερο, ρυθμίζει τη σύνθεση ή/και την δραστηριότητα της εντερικής χλωρίδας προσδίδοντας μια φυσιολογικά ευεργετική επίδραση στον ξενιστή και ως μέσο για την βελτίωση της υγείας. Sanchez M, et al. Br J Nutr 2014;111:1507-19

Τα πρεβιοτικά μπορούν να βελτιώσουν την επίδραση των προβιοτικών στην απώλεια και συντήρηση του ΣΒ όταν συγχορηγούνται στον οργανισμό. Sanchez M, et al. Br J Nutr 2014;111:1507-19

Η ινουλίνη τύπου fructans επηρεάζει την οικολογία του εντέρου και την τόνωση της δραστηριότητας των κυττάρων του ανοσοποιητικού, καθώς και την μείωση του ΣΒ και της μάζας λίπους σε παχύσαρκα άτομα. Οι πολυφαινόλες σε συνδυασμό με προβιοτικό στέλεχος του Bacillus, διεγείρουν την ανάπτυξη των αντιφλεγμονωδών βακτηρίων που ανήκουν στο γένος Barnesiella και βελτιώνουν την βιοδιαθεσιμότητα ορισμένων σχετικών με την υγεία πολυφαινολών. Sanchez M, et al. Br J Nutr 2014;111:1507-19

Στο πλαίσιο της παχυσαρκίας, η χρήση σχετικά νέων πρεβιοτικών όπως η αραβινοξυλάνη (AX) και η αραβινοξυλάνη ολιγοσακχαρίτης (AXOS) είναι πολλά υποσχόμενη για την εξουδετέρωση των σχετικών μεταβολικών διαταραχών, αφού AX και AXOS έχουν συνδεθεί με μείωση των λιπιδίων και χαμηλότερη μεταβολική ενδοτοξιναιμία σε παχύσαρκα ποντίκια. Delzenne NM, et al. Br J Nutr 2013; 109 Suppl 2:S81-5

Αναπτυσσόμενη η ιδέα να εφαρμοστεί μηχανική γενετική σε βακτηριακά στελέχη προκειμένου να ενισχύσουν τα προϋπάρχοντα προβιοτικά ή να αυξήσουν την αποτελεσματικότητά τους. Τα βακτήρια γαλακτικού οξέος έχουν τροποποιηθεί γενετικά προκειμένου να στοχεύσουν την παράδοση των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμωδών μορίων που παράγονται από προβιοτικά (π.χ ένζυμα, κυτοκίνες) για την θεραπεία ΙΦΝΕ. de Moreno de Le Blanc A, et al. Gastroenterol Res Pract 2015;2015:146972.

Θα ήταν ενδιαφέρον να δοκιμαστεί εάν τα τροποποιημένα βακτήρια, αρχικά σχεδιασμένα για την αντιμετώπιση του IΦΝΕ θα μπορούσαν επίσης να εξασκούν θετικές συνέπειες για την παχυσαρκία και τις σχετικές με αυτήν μεταβολικές διαταραχές. Luck H, et al. Cell Metab 2015;21:527-42.

GLP-1 Επιτυχή η εφαρμογή τροποποιημένων προβιοτικών που εκκρίνουν GLP-1 να επαναπρογραμματίσει εντερικά κύτταρα, σε κύτταρα που εκκρίνουν ινσουλίνη και αποκρίνονται στη γλυκόζη, για την θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Duan FF, et al. Diabetes 2015;64: 1794-803.

E. coli Η γενετική τροποποίηση του προβιοτικού E. coli Nissle 1917 για να παράγει N- acylphosphatidylethanolamines τα οποία μετατρέπονται ταχέως μετά τα γεύματα σε ισχυρά κατασταλτικά λιπίδια της όρεξης, γνωστά ως N- acylethanolamines. Duan FF, et al. Diabetes 2015;64: 1794-803.

Συμπεράσματα Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η χορήγηση προβιοτικών έχει ευεργετική επίδραση στην πρόληψη και θεραπεία της παχυσαρκίας, των φλεγμονών και άλλων διαταραχών που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο μέσω διάφορων μηχανισμών.

Όμως: Η έρευνα για τα προβιοτικά εξακολουθεί να αντιμετωπίζει μια προφανή έλλειψη οριστικών αποτελεσμάτων. Περιορίζεται περαιτέρω από μικρό αριθμό δοκιμών όπου η εφαρμογή των προβιοτικών αξιολογήθηκε σε μελέτες μεγάλης κλίμακας, ιδίως στο πλαίσιο της πρόληψης της παχυσαρκίας.

Επίσης υπάρχει: Ανομοιογένεια σε ομάδες (π.χ νεογνά βρέφη, ή άτομα με ανοσολογική ανεπάρκεια) που μπορεί να βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο όσον αφορά ανεπιθύμητες παρενέργειες των προβιοτικών. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες ( π.χ. συνθήκες καλλιέργειας, σύνθεση των προϊόντων, χρόνος αποθήκευσης και μεταβλητότητα των συντελεστών που σχετίζονται με την κατανάλωση) επηρεάζουν την λειτουργία των προβιοτικών.

Παρά τα μεθοδολογικά και λειτουργικά προβλήματα που αναφέρθηκαν, το πεδίο των προβιοτικών είναι υπό διαμόρφωση και ανοίγει το δρόμο για μια επιτυχημένη στρατηγική απέναντι στην παχυσαρκία και τα σχετιζόμενα με αυτήν νοσήματα.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!