Τι θα συζητήσουμε. Βασικές έννοιες (Ανοσία-Αυτοανοσία) Συμμετοχή αυτοανοσίας στην παθογένεια μη αυτοάνοσων νόσων-σδ2

Transcript

1 Αυτοανοσία στο ΣΔ2 Καλλιόπη Κώτσα Επικ. Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας-Διαβητολογίας Τμήμα Ενδοκρινολογίας-Μεταβολισμού Διαβητολογικό Κέντρο Α Παθολογική Κλινική ΠΓΝ ΑΧΕΠΑ

2 Τι θα συζητήσουμε Βασικές έννοιες (Ανοσία-Αυτοανοσία) Συμμετοχή αυτοανοσίας στην παθογένεια μη αυτοάνοσων νόσων-σδ2 LADA Μηχανισμοί ενεργοποίησης ειδικής ανοσίας σε ΣΔ2 Κλινική σημασία-θεραπευτικές επιλογές

3 Ανοσία Φυσική-Μη Ειδική - δεν αναγνωρίζουν την ταυτότητα του εισβολέα - δεν απαιτούν χρόνο - δε διαθέτουν μηχανισμούς μνήμης Ειδική- Επίκτητη - αναγνωρίζουν την ταυτότητα - απαιτούν χρόνο - διαθέτουν μηχανισμούς μνήμης

4 Φυσική ανοσία Η φυσική ανοσία γνωστοποιώντας τη φύση του αντιγόνου στα κύτταρα της ειδικής ανοσίας, πυροδοτεί διάφορες ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης που οδηγούν στην ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων ( NFkB, AP-1) με αποτέλεσμα 1. Παραγωγή των μεσολαβητών της φλεγμονής 2. Έκφραση συνδιεγερτικών μορίων 3. Κινητοποίηση της ειδικής ανοσιακής απόκρισης

5 Τύποι ειδικής ανοσιακής απόκρισης 1) Χυμική: Επιτελείται από ειδικά προς το αντιγόνο αντισώματα που παράγονται από διαφοροποιημένα Β-λεμφοκύτταρα τα πλασματοκύτταρα, μετά από αντιγονική πρόκληση του Β κυτταρικού υποδοχέα(bcr) Άμυνα έναντι εξωκυττάριων μικροβίων και τοξινών τους

6 Τύποι ειδικής ανοσολογικής απάντησης 2) Κυτταρική: Επιτελείται από τα αντιγονοειδικά CD4+ (βοηθητικά) και CD8+ (κυτταροτοξικά) Τ- ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Προϋποθέσεις ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων: Πρόσληψη αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα(μακροφάγα, δενδριτικά) Επεξεργασία του σαν πεπτίδιο Παρουσίασή του, μέσω των MHC μορίων, στον ειδικό Τ- κυτταρικό υποδοχέα (TCR)των CD4+ ή CD8+ Τ- λεμφοκυττάρων

7 Ανοσολογική ανοχή Ορισμός: Απουσία ειδικής ανοσολογικής απάντησης σε ένα αντιγόνο που προκαλείται από την έκθεση λεμφοκυττάρων σε αυτό το αντιγόνο Σημασία: Όλοι μας έχουμε ανοχή στα δικά μας αντιγόνα (αυτό-ανοχή) Αυτοανοσία Η τροποποίηση της ανοσολογικής απάντησης αποτελεί θεραπευτικό στόχο στις αυτοάνοσες παθήσεις

8 Μηχανισμοί ανοσολογικής αυτο-ανοχής Κεντρική ανοχή Ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα έναντι αυτοαντιγόνων εξαλείφονται πρώιμα στο θύμο Περιφερική ανοχή Ώριμα Τ λεμφοκύτταρα έναντι αυτοαντιγόνων που διαφεύγουν μπορεί να ανενεργοποιηθούν, εξαλειφθούν ή κατασταλούν Κλωνική αδράνεια Ώριμα Τ λεμφοκύτταρα έναντι αυτοαντιγόνων δεν απαντούν στα αυτοαντιγόνα σε συνθήκες μη φλεγμονής

9 Ανοσολογική απάντηση ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΚΡΙΣΗΣ «του μη λοιμώδους-ίδιου» από «το λοιμώδες-μη ίδιο»(infectious NonSelf Discrimination model, INSD model) κατά Charles Janeway Jr. Η ενεργοποίηση των κυττάρων της φυσικής ανοσίας βασίζεται στην αναγνώριση από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα μιας ομάδας μοριακών δομών, χωρίς αντιγονική μεταβλητότητα όπως είναι η λιποπολυσακχαρίδη των Gram (-) βακτηρίων, η πεπτιδογλυκάνη και το τειχοϊκό οξύ των Gram (+) βακτηρίων Η αναγνώριση τους επιτυγχάνεται από μία σειρά υποδοχέων της φυσικής ανοσίας που ανήκουν σε διάφορες πρωτεϊνικές ομάδες, κωδικοποιούνται από εμβρυικά γονιδιακά στοιχεία και δεν εμφανίζουν κλωνική κατανομή

10 Ανοσολογική απάντηση ΜΟΝΤΕΛΟ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (Danger model) κατά Polly Matzinger Θέτει στο επίκεντρο της ανοσολογικής απάντησης την με οποιoδήποτε τρόπο, προκαλούμενη ιστική βλάβη Το ανοσοποιητικό σύστημα κινητοποιείται περισσότερο με την ιστική βλάβη παρά με το «μη ίδιο ή ξένο» Το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο ενεργοποιείται από ενδογενή ιστικά σήματα συναγερμού-κινδύνου (danger signal) παρά από την αναγνώριση του «ξένου»

11 Αυτοανοσία Διαταραχή της φυσιολογικής αυτής ανοσολογικής απόκρισης έχει σαν αποτέλεσμα αυτοάνοσο νόσημα Για να χαρακτηριστεί ένα νόσημα αυτοάνοσο απαιτούνται : Παρουσία αυτοαντισωμάτων Παρουσία αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων Ταυτοποίηση αυτοαντιγόνου Αναπαραγωγή νόσου με ανοσοποίηση ή με παθητική μεταφορά αυτοαντισωμάτων ή αυτοαντιδρώντων κυττάρων Συσχέτιση με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα ή HLA αντιγόνα Απάντηση σε ανοσοκατασταλτική αγωγή

12 Αυτοανοσία και ΣΔ1 Ο ΣΔ1 θεωρείται νόσος διαμεσολαβούμενη από Τ κυτταρική αυτοανοσία Κριτήρια Παρουσία καθορισμένων αυτοαντιγόνων και αυτοαντισωμάτων Μεταφερόμενη με μεταμόσχευση Τ λεμφοκυττάρων? Επιτυχής ανοσολογική θεραπεία της νόσου??????

13 Συμμετοχή αυτοανοσίας στην παθογένεια μη αυτοάνοσων νόσων

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26 Κλινικά χαρακτηριστικά LADA Itariu BK1, Stulnig TM. Gerontology. 2014

27

28

29

30

31

32

33 Η υπόθεση Ο ΣΔ1 και ο ΣΔ2 είναι η ίδια νόσος και η μόνη διαφορά είναι ο ρυθμός απώλειας των β- κυττάρων και τα γεγονότα που την πυροδοτούν Το πιο σημαντικό γεγονός είναι η απόπτωση του β-κυττάρου

34 Οι τρεις «επιταχυντές» της νόσου Το πρώτο γεγονός είναι η απόπτωση του β- κυττάρου αλλά αυτή από μόνη της δεν μπορεί να την προκαλέσει Το δεύτερο είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη λόγω παχυσαρκίας και έλλειψης άσκησης που συντελεί στην αύξηση της συχνότητας και των δύο τύπων Το τρίτο είναι η αυτοάνοση απάντηση σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα η οποία επιταχύνει την απώλεια των β-κυττάρων κυρίως σε ΣΔ1 αλλά και σε ΣΔ2

35 Επομένως Η αυτοάνοση καταστροφή συμβαίνει και στους 2 τύπους ΣΔ και η μόνη διαφορά είναι ο ρυθμός που εξελίσσεται

36 ΜΟΝΤΕΛΟ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Σήματα κινδύνου Γλυκοτοξικότητα Λιποτοξικότητα Χρόνια φλεγμονή

37 Σήματα κινδύνου Προιόντα κυτταρικού στρες συνδέονται με ειδικούς υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων όπως οι toll-like receptors (TLRs) και nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) receptors με αποτέλεσμα τοπική ή γενικευμένη ανοσολογική απάντηση

38

39 Γλυκο-Λιποτοξικότητα

40 Υπεργλυκαιμία και αντιγονικότητα Η έκφραση πολλών αντιγόνων του β-κυττάρου διεγείρεται από τη γλυκόζη και καταστέλλεται όταν τα β-κύτταρα υπολειτουργούν. Η υπεργλυκαιμία αυξάνει την έκφραση GAD σε καλλιέργειες νησιδίων αρουραίου Η σύνδεση ICA του ορού σε νησίδια εξαρτάται από τη μεταβολική κατάσταση και το είδος της διατροφής σε αρουραίους Καλλιέργεια β- κυττάρων σε αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης και ελεύθερων λιπαρών οξέων προκαλεί απόπτωση McCulloch DK et al Diabetologia 1991; 34: Hao W et al Pancreas 1994; 9: Lupi R et al Diabetes 2002; 51:

41 Η απελευθέρωση «κρυμμένων» β-κυτταρικών αντιγόνων μέσω καταστροφής του β-κυττάρου μπορεί να προκαλέσει διέγερση αυτοανοσοποιητικών μηχανισμών : αν αυτοαντιδραστικά Τ λεμφοκύτταρα που έχουν διαφύγει από την εξάλειψη στο θύμο συναντήσουν αυτά τα αντιγόνα σε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα μπορεί να ξεκινήσει μια κλωνική διαφοροποίηση Τ λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα καταστροφή του β-κυττάρου. Η φλεγμονή μπορεί να επεκταθεί και σε άλλους ιστούς όπως λιπώδη ιστό ή αγγειακό

42 Παχυσαρκία και αυτοανοσία Κοινός παρονομαστής=παραγωγή λιποκινών και κυτοκινών λόγω της χρόνιας φλεγμονής Αποτέλεσμα Αποπτωτικά σήματα (Fas-mediated NF-κB-induced apoptosis) Πρόσθετη παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών (L-1β) Προσέλκυση Β, Τ λεμφοκυττάρων και μακροφάγων

43 Λεμφοκυτταρική λειτουργία και δυσλειτουργία στο ΣΔ2 Αύξηση κινδύνου ΣΔ2 σε αυξημένο αριθμό λευκοκυττάρων(or 1.5 ( )) Σε ποντίκια τα Β λεμφοκύτταρα είναι τα πρώτα κύτταρα φλεγμονής στο λιπώδη ιστό σε παχυσαρκία από υπερφαγία Schmidt MI, et al: Lancet 1999; 353: Duffaut C, et al: Biochem Biophys Res Commun 2009; 384:

44 Λεμφοκυτταρική λειτουργία και δυσλειτουργία στο ΣΔ2 New Zealand obese mice =πολυγονιδιακό μοντέλο παχυσαρκίας και ΣΔ2. Στο πάγκρεας τους βρίσκονται συσσωρεύσεις CD19+ B λεμφοκυττάρων και πλασματοκυττάρων περινησιδιακά, συμπεριλαμβανομένης υποομάδας που συνδέεται με παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Με απαλειφή του γονιδίου των βαρέων αλύσεων των ανοσοσφαιρινών προκαλείται ένδεια Β λεμφοκυττάρων και τα ποντίκια δεν αναπτύσσουν ΣΔ2 Haskell BD, et al Lab Invest 2002; 82:

45 Λεμφοκυτταρική λειτουργία και δυσλειτουργία στο ΣΔ2 Συγκρινόμενα με Β λεμφοκύτταρα υγιών τα Β λεμφοκύτταρα των ασθενών με ΣΔ2 παρουσιάζουν μειωμένη έκκριση αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης interleukin-10 (IL-10) μετά διέγερση μέσω TLR2, TLR4 ή TLR9 Η IL-10 είναι σημαντική για τον έλεγχο της αυτοάνοσης διεργασίας. Μειωμένη έκκριση IL-10 μετά διέγερση με λιποπολυσακχαρίτες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ2 σε ηλικιωμένους Jagannathan M, et al: Diabetologia 2010; 53: Fillatreau S, et al: Nat Immunol 2002; 3: Van Exel E, et al: Diabetes 2002; 51:

46 Λεμφοκυτταρική λειτουργία και δυσλειτουργία στο ΣΔ2 Τα T λεμφοκύτταρα είναι πιο ειδικοί μεσολαβητές της αλληλεπίδρασης μεταξύ φλεγμονωδών και αυτοάνοσων αντιδράσεων Οι Brooks-Worrell et al. έδειξαν ότι Τ λεμφοκύτταρα έναντι νησιδίων ανευρίσκονται σε ασθενείς με ΣΔ2 και η ανεύρεσή τους συσχετίζεται με πιο σοβαρή βλάβη στα β- κύτταρα και με μειωμένη υπολειματική ινσουλινική έκκριση Καθιέρωσαν μια μέθοδο μέτρησης της διέγερσης των Τ λεμφοκυττάρων από νησιδιακά αντιγόνα και χαρακτήρισαν ένα πληθυσμό που διεγείρεται από πολλά νησιδιακά αντιγόνα τόσο σε ασθενείς με LADA όσο και σε ασθενείς με ΣΔ2 χωρίς παρουσία αυτοαντισωμάτων Brooks-Worrell BM, et al: Diabetes Care 2011; 34:

47

48

49

50

51

52 Θεραπευτικές Προεκτάσεις

53

54

55 A1C PI/I CRP IL-6

56 PI/I C- pe p IVS IVS+ OGT

57 Ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Ursini et al. Σημαντική βελτίωση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη μετά 12 εβδομάδες θεραπείας με CTLA4 immunoglobulin (abatecept) σε ασθενή με ρευματοειδή αρθρίτιδα και σημαντική αντίσταση στην ινσουλίνη, χωρίς να βελτιωθούν οι δείκτες της φλεγμονής Καταστολή T-λεμφοκυττάρων????? Ursini F, et al: Clin Rheumatol 2012; 31:

58 Ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Ω-3 λιπαρά οξέα Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Ανοσοτροποποιητικές (Τ-λεμφοκύτταρα) ARBs Μείωση έκφρασης TLRs Zeyda M, et al: J Immunol 2003; 170: Itariu BK, et al: Am J Clin Nutr 2012; 96: Cole BK, et al: Hypertension 2010; 55:

59 Αντιδιαβητικές θεραπείες Οι αναστολείς DPP-4 και τα ανάλογα GLP-1 παρεμβαίνουν στη διαδικασία της φλεγμονής και μειώνουν την έκκριση φλεγμονωδών κυτοκινών DPP-4 = CD26 Η σιταγλιπτίνη σε NOD ποντίκια (ΣΔ1) μειώνει τους δείκτες αυτοανοσίας ελαττώνοντας τη στρατολόγηση CD4+ κυττάρων στα νησίδια και διατηρεί τη μάζα των νησιδίων Duez H et al. Biochem Pharmacol 2012; 83: Kim SJ et al Diabetes 2009; 58:

60

61

62

63