ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΕΦΑΡΜΟΣΕΜΕΝΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑ» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΜΕ ΘΕΜΑ:

ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΕΦΑΡΜΟΣΕΜΕΝΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑ» ΕΛΕΥΘ. ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ 70, ΑΘΗΝΑ 17671 ΤΗΛ. 210-9549100 FAX. 210-9577050 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΜΕ ΘΕΜΑ: «Επίδραση της κατανάλωσης άγριων χόρτων της Κρήτης (Reichardia picroides, Urospermum picroides) στα μεταγευματικά επίπεδα βιοχημικών δεικτών, που εμπλέκονται στις καρδιαγγειακές παθήσεις». ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ: ΑΝΤΩΝΟΠΟΥΛΟΥ Σ. ΝΤΕΤΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ dp423420 ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΜΑΝΙΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΝΟΜΙΚΟΣ ΤΖΩΡΤΖΗΣ ΑΘΗΝΑ, 2005 1

«Εγώ είμαι το χόρτο του λαού, με λένε γοργογιάνη και όποιος με βράσει και με πιεί, όπου πονεί θα γιάνει» Λαϊκό δίστιχο από απόσπασμα του 15 ου αιώνα 2

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους ανθρώπους που βοήθησαν στα στάδια του σχεδιασμού, της υλοποίησης της μελέτης καθώς και της επεξεργασίας των αποτελεσμάτων. Σε αυτούς περιλαμβάνονται η υπεύθυνη της παρούσας μεταπτυχιακής διατριβής κα Σ. Αντωνοπούλου, Αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο και Αντιπρύτανης και τα μέλη της τριμελούς επιτροπής κος Ι. Μανιός, λέκτορας και κος Τ. Νομικός, επιστημονικός συνεργάτης. Επιπρόσθετα, η συμβολή της κας Ε. Ελισάβετ ήταν ιδιαίτερα σημαντική στην ολοκλήρωση της συγκεκριμένης διατριβής. Τέλος, θα ήθελα να αναφέρω τη σημαντική βοήθεια του κου Δ. Παναγιωτάκου για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και της κας Μ Χρηστέα για την άψογη τεχνική υποστήριξη καθόλη τη διάρκεια των πειραμάτων. 3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Ι. ΠΕΡΙΛΗΨΗ...σελ. 5 ΙΙ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ...σελ. 6 ΙΙΙ.ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ...σελ.14 A. Καρδιαγγειακές παθήσεις...σελ.14 B. Κλινικό φάσμα του μεταβολικού συνδρόμου... σελ.17 1.Κεντρικού τύπου παχυσαρκία...σελ.17 2. Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία...σελ.20 3. Αυξημένη αρτηριακή πίεση...σελ.23 4. Ινσουλινοαντίσταση...σελ.25 5. Προφλεγμονώδης κατάσταση...σελ.26 6. Προθρωμβωτική κατάσταση...σελ.27 7. Ομοκυστεΐνη...σελ.28 8. Αντιοξειδωτική ικανότητα...σελ.28 Γ. Δίαιτα και βιοχημικοί δείκτες του μεταβολικού συνδρόμου...σελ.30 Δ. Μεταγευματική κατάσταση και βιοχημικοί δείκτες του μεταβολικού συνδρόμου...σελ.35 1. Μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης...σελ.36 2. Μεταγευματική λιπαιμία...σελ.44 3. Μεταγευματική κατάσταση και φλεγμονή...σελ.48 4. Μεταγευματική κατάσταση και πηκτικότητα...σελ.49 5. Μεταγευματική κατάσταση και ομοκυστεΐνη...σελ.51 6. Μεταγευματική κατάσταση και αντιοξειδωτική ικανότητα... σελ.52 Ε. Άγρια εδώδιμα χόρτα...σελ.54 1. Ιστορικά και λαογραφικά δεδομένα... σελ.54 2. Επιστημονικά δεδομένα...σελ.57 IV.ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ...σελ.62 Α. Επιλογή φυτών... σελ. 62 Β. Επιλογή εθελοντών...σελ.62 4

Γ. Γεύματα...σελ.63 Δ. Πειραματικό Πρωτόκολλο...σελ.64 1. Υπογραφή συμφωνητικού εθελοντικής συμμετοχής...σελ.64 2. Προετοιμασία των εθελοντών πριν τη μέτρηση...σελ.64 3. Διεξαγωγή της αιμοληψίας...σελ.65 4. Λήψη ανθρωπομετρικών δεδομένων...σελ.66 5. Συμπλήρωση ερωτηματολογίων...σελ.67 6. Χειρισμός δειγμάτων αίματος...σελ.68 7. Βιοχημικές αναλύσεις... σελ.72 V. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ... σελ.77 VΙ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...σελ. 78 Α) Χαρακτηριστικά των εθελοντών...σελ. 78 Β) Επίδραση της κατανάλωσης του control γεύματος σε μεταγευματικές παραμέτρους...σελ. 81 Γ) Επίδραση της κατανάλωσης του RP γεύματος σε μεταγευματικές παραμέτρους...σελ. 82 Δ) Επίδραση της κατανάλωσης του UP γεύματος σε μεταγευματικές παραμέτρους...σελ. 97 E) Σύγκριση των επιδράσεων της κατανάλωσης UP και RP γευμάτων σε μεταγευματικές παραμέτρους...σελ. 112 VΙI. ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ_ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...σελ. 115 VIII. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ...σελ.125 IX. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...σελ.132 5

Ι. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα δημόσιας υγείας τόσο διεθνώς όσο και στη χώρα μας είναι τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Πολλοί από τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα συνυπάρχουν σε ένα σύνδρομο (μεταβολικό σύνδρομο). Το κλινικό φάσμα του συνδρόμου αυτού περιλαμβάνει κοιλιακή παχυσαρκία, ινσουλινοαντίσταση, αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, υπερπηκτικότητα, υπερομοκυστεϊναιμία και χαμηλή αντιοξειδωτική ικανότητα πλάσματος και η εκδήλωσή του συνδέεται με διατροφικούς παράγοντες. Παρά τις διάφορες ερευνητικές υποθέσεις, δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως οι «βιοπροστατευτικοί» μηχανισμοί, που είναι υπεύθυνοι για την πρόληψη των καρδιοπαθειών. Το ενδιαφέρον σήμερα στρέφεται προς ορισμένες ξεχασμένες πλευρές της μεσογειακής δίαιτας, όπως τα άγρια εδώδιμα χόρτα, των οποίων οι επιδράσεις δεν έχουν ακόμα μελετηθεί σε ανθρώπους. Δεδομένης επίσης της σχέσης της μεταγευματικής κατάστασης με την αιτιοπαθογένεια του μεταβολικού συνδρόμου, είναι σημαντική η γνώση της μεταγευματικής επίδρασης των συστατικών της μεσογειακής δίαιτας σε καρδιαγγειακούς δείκτες. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη της μεταγευματικής επίδρασης των Reichardia picroides- RP (γαλατσίδα) και Urospermum picroides- UP (χοντρολαχανίδα) σε σχέση με την κατανάλωση control γεύματος σε δείκτες καρδιαγγειακών νοσημάτων σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο. Στην παρούσα μελέτη εξετάστηκαν 28 άτομα με μεταβολικό σύνδρομο και 6 υγιή άτομα. Η κατανάλωση των άγριων χόρτων της Κρήτης που μελετήθηκαν φαίνεται να έχει κάποια επίδραση στη μεταγευματική γλυκαιμία, τη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία και την ικανότητα συσσώρευσης αιμοπεταλίων επαγόμενη από διφωσφορική αδενοσίνη και τον Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF) σε σχέση με την κατανάλωση control γεύματος. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στους υπόλοιπους λιπιδαιμικούς δείκτες που μελετήθηκαν ούτε στα επίπεδα ινωδογόνου, ομοκυστεΐνης, ακετυλοϋδρολάσης του PAF και της αντιοξειδωτικής ικανότητας πλάσματος. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για την αποσαφήνιση του ρόλου των εδώδιμων αυτών χόρτων, ως πιθανού προστατευτικού συστατικού της μεσογειακής δίαιτας κατά των καρδιοπαθειών. 6

II. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μία από τις σημαντικότερες αιτίες θανάτου, ιδιαίτερα στις κοινωνίες «δυτικού τύπου», είναι τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Μάλιστα, σύμφωνα με την αναφορά του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Ασθενειών (Centers for Disease Control and Prevention- CDC) το 2001 τα καρδιαγγειακά νοσήματα ήταν η πρώτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ (1) (Εικόνα 1). Τα καρδιαγγειακά νοσήματα λόγω του αυξανόμενου επιπολασμού τους αλλά και του οικονομικού κόστους που σχετίζεται με αυτά και υπερβαίνει τα 274 δισεκατομμύρια δολάρια το χρόνο, έχουν αναδειχθεί σε κύριο πρόβλημα δημόσιας υγείας (2). Εικόνα 1: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα είναι η πρώτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ (1). 300 250 Καρδιαγγειακά νοσήματα Καρκίνος 200 Εγκεφαλικό 150 100 50 0 Ποσοστό θανάτων 1ανά 100.000 άτομα Χρόνια νοσήματα του κατώτερου αναπνευστικού Ατυχήματα Σακχαρώδης διαβήτης Γρίπη και πνευμονία Νόσος Alzheimer Επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έχουν υποδείξει πιθανούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Ανάμεσα στους παράγοντες αυτούς συγκαταλέγονται η ηλικία, η υπέρταση, τα χαμηλά επίπεδα της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL), τα υψηλά τριγλυκερίδια, τα ανεβασμένα επίπεδα γλυκόζης και η παχυσαρκία (3). Ο Reaven πρώτος το 1998 είχε κατανοήσει τη συνύπαρξη των παραγόντων αυτών και εισήγαγε τον όρο Syndrome X, για να τους ομαδοποιήσει και να υποδηλώσει την αδυναμία της πλήρους εξήγησης των μηχανισμών που τους συνδέουν (4). Το 1998, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) πρότεινε τον όρο Μεταβολικό Σύνδρομο (5), ο οποίος είναι και ο πιο κοινά αποδεκτός μέχρι σήμερα, αν και έχουν αναφερθεί και άλλες ονομασίες κατά καιρούς, 7

όπως το «θανατηφόρο κουαρτέτο» (6), «το σύνδρομο ινσουλινοαντίστασης» (7) και «το δυσμεταβολικό σύνδρομο» (8). Αξίζει να αναφερθεί ότι από το 2002 το σύνδρομο αυτό αναφέρεται ως δυσμεταβολικό σύνδρομο Χ στη Διεθνή Κατάταξη Νόσων με τον κωδικό 277.7. Στη συνέχεια, ωστόσο, θα προτιμηθεί ο όρος μεταβολικό σύνδρομο, ως πιο συχνά χρησιμοποιούμενος στη διεθνή βιβλιογραφία. Όσον αφορά στα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου έχουν καθοριστεί από τέσσερις διαφορετικούς φορείς: τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (World Health Organization- WHO) (9), την Ευρωπαϊκή Ομάδα για τη μελέτη της ινσουλινοαντίστασης (European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) (10), το Adult Treatment Program, τμήμα του National Cholesterol Education Program (NCEP) (11) και τo European Diabetes Federation (IDF) (12). Τα διαγνωστικά κριτήρια συνοψίζονται στον πίνακα 1. Από τους δύο πρώτους φορείς η διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου τίθεται υποχρεωτικά σε έδαφος υπάρχουσας ινσουλινοαντίστασης (υποχρεωτικό διαγνωστικό κριτήριο). Τα κριτήρια του NCEP δεν θέτουν ως προαπαιτούμενο διαγνωστικό κριτήριο την παρουσία ινσουλινοαντίστασης. Μάλιστα, στα κριτήρια του NCEP η διαταραχή στο μεταβολισμό της γλυκόζης αξιολογείται με βάση τα επίπεδα νηστείας, γεγονός που προσδίδει ένα πλεονέκτημα ευκολίας κατά τη χρησιμοποίηση αυτών των κριτηρίων. Τέλος τα νεότερα κριτήρια του IDF περιλαμβάνουνως υποχρεωτική παράμετρο την κεντρικού τύπου παχυσαρκία. Αξίζει, ωστόσο, να σημειωθεί ότι δεν υπάρχουν μεγάλες διαφορές στη διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου ανάλογα με τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται (13), παρόλο που σε μερικές μελέτες έχει βρεθεί το αντίθετο (14). Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι σε μια πληθυσμιακή μελέτη βρέθηκε ότι το 23,9% των ατόμων είχαν μεταβολικό σύνδρομο με βάση τα κριτήρια του NCEP και το 25,1 % με βάση τα κριτήρια του WHO (13). Εξετάζοντας τον επιπολασμό του μεταβολικού συνδρόμου ανά φύλο και ηλικία, με βάση τα κριτήρια του ΝCEP, αυτός υπολογίζεται σε 23,4% για τις γυναίκες και 24% για τους άνδρες, ενώ αυξάνεται σε ποσοστό 43,5% σε ενήλικες άνω των 60 ετών (13) (Εικόνα 2). Υπολογίζεται μάλιστα ότι μέχρι το 2010, 50-75 εκατομμύρια Αμερικανοί και 500 εκατομμύρια κάτοικοι ολόκληρου του πλανήτη θα έχουν μεταβολικό σύνδρομο (15). Τα δεδομένα για τον επιπολασμό του μεταβολικού συνδρόμου σε ελληνικό πληθυσμό προέρχονται μέχρι σήμερα από δύο μελέτες: την ΑΤΤΙCA και τη METS. Σε ελληνικό δείγμα συνεπώς του νομού Αττικής, ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου υπολογίζεται σε 19,8 8

% (16). Από τη μελέτη ΜΕΤS σε αντιπροσωπευτικό δείγμα του ελληνικού πληθυσμού προκύπτει ότι ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου είναι 23,6% (17), όμοιος δηλαδή με αυτόν στις ΗΠΑ (13). Αξίζει να αναφερθεί ότι δεν έχουν ακόμα δημοσιευθεί μελέτες για τον επιπολασμό του μεταβολικού συνδρόμου σύμφωνα με τα κριτήρια του IDF (12). Πίνακας 1: Διαγνωστικά κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου WHO, 1999 (9) EGIR, 1999 (10) NCEP, 2001 (11) IDF, 2005 (12) Διαβήτης Ινσουλινοαντίσταση + 2 από τα παρακάτω: 1.Παχυσαρκία, ΔΜΣ > 30 Kg/m 2 2. τριγλυκερίδια> 6,1 mmol/l ή HDL-c <0,9 mmol/l Άνδρες, <1,0 mmol/l Γυναίκες 3. Αρτηριακή Υπέρταση > 140/90 mmhg και/ή χρήση αντιυπερτασικών 4.Μικροαλβουμινουρία: απέκκριση αλβουμίνης > 20 μg/min ή Ινσουλινοαντίσταση υπερινσουλιναιμία (μόνο μη διαβητικά άτομα) + 2 από τα παρακάτω: 1. Γλυκόζη νηστείας > 6,1mmol/l 2. Δυσλιπιδαιμία τριγλυκερίδια> 2.0 mmol/l και/ή HDL<1.0 ή λήψη φαρμάκων για τη δυσλιπιδαιμία 3. Αρτηριακή Υπέρταση > 140/90 mmhg και/ή χρήση αντιυπερτασικών 4. Κεντρική Παχυσαρκία περίμετρος μέσης >94 cm Άνδρες, >80 cm Γυναίκες ή 3 από τα παρακάτω: 1. Γλυκόζη νηστείας> 6,1mmol/l 2. τριγλυκερίδια> 6,1mmol/l 3. HDL-c<1,0mmol/l Άνδρες, <1,0 mmol/l Γυναίκες 4. Αρτηριακή Υπέρταση > 130/85 mm Hg και/ή χρήση αντιυπερτασικών 5. Κεντρική Παχυσαρκία περίμετρος μέσης >102 cm Άνδρες, >88 cm Γυναίκες Κεντρικού τύπου παχυσαρκία (Περίμετρος μέσης> 94 για άνδρες και >80 για γυναίκες) + 2 από τα παρακάτω 1. τριγλυκερίδια> 150 mg/dl (1.7 mmol/l) ή υπολιπιδαιμική θεραπεία 2. HDL-c < 40 mg/dl (1.03 mmol/l) Ανδρες < 50 mg/dl (1.29 mmol/l) Γυναίκες ή υπολιπιδαιμική θεραπεία 3.Αρτηριακή Υπέρταση > 130/85 mm Hg και/ή χρήση αντιυπερτασικών 4. Γλυκόζη νηστείας> 100 mg/dl (5.6 mmol/l) ή διαγνωσμένος διαβήτης 2 Εικόνα 2: Ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου στις ΗΠΑ ανά φύλο και ηλικία (13). Το μεταβολικό σύνδρομο συνδέεται με αυξημένη συνολική θνησιμότητα καθώς και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα. Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται να υπάρχει ένας τριπλάσιος κίνδυνος για την ανάπτυξη καρδιοπαθειών και εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα που πάσχουν από μεταβολικό σύνδρομο σε σχέση 9

με αυτά τα οποία έχουν φυσιολογική ανοχή γλυκόζης (18). Επίσης, η θνησιμότητα μόνο από καρδιαγγειακά νοσήματα ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (12,2 με 2,2%) σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο σε σχέση με φυσιολογικούς, σε μια μελέτη 7 χρόνων Σκανδιναβικού πληθυσμού (Botnia Study) (19), εύρημα που επιβεβαιώνεται και από μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας (Kuopio Study) (14) (Εικόνα 3). Εικόνα 3: Τα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή θνητότητα (όπου RR= Relative Risk, σχετικός κίνδυνος) (14). Τα κυριότερα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου που οδηγούν στην εμφάνιση καρδιοπαθειών είναι η ινσουλινοαντίσταση, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η δυσλιπιδαιμία, η χρόνια φλεγμονή και η μικροαλβουμινουρία (20). Οι κυριότερες κλινικές και μεταβολικές διαταραχές του μεταβολικού συνδρόμου είναι η κεντρική παχυσαρκία (ΔΜΣ > 30 Kg/m 2 και περίμετρος μέσης >102 cm για άνδρες, >88 cm για γυναίκες), η δυσλιπιδαιμία (αυξημένα τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χοληστερόλη, η μεταγευματική λιπαιμία και η παρουσία μικρών και πυκνών LDL), η ινσουλινοαντίσταση (διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, διαβήτης τύπου 2, μεταγευματική υπεργλυκαιμία) καθώς και η αρτηριακή υπέρταση. Μαζί με αυτές όμως τις διαταραχές και άλλα συχνά κλινικά χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου είναι και οι διαταραχές στην πήξη του αίματος (αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου, αυξημένη συσσώρευση αιμοπεταλίων), τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης και η μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα. 10

Πολλοί αιτιολογικοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τις μεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το μεταβολικό σύνδρομο. Οι κυριότεροι από αυτούς είναι η γενετική προδιάθεση (21), η καθυστερημένη ενδομήτριος ανάπτυξη (22), το ψυχολογικό stress (22), κοινωνικοί παράγοντες, όπως το μορφωτικό και το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο (23), η ινσουλινοαντίσταση, η χρόνια φλεγμονή (24) καθώς και ο τρόπος ζωής (25) (Εικόνα 4). Εικόνα 4: Προτεινόμενος μηχανισμός για την ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου και η σχέση του με τα καρδιαγγειακά νοσήματα και το διαβήτη (25). Σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου διαδραματίζει ο δυτικού τύπου τρόπος ζωής. Η αύξηση του βάρους και η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας οδηγούν στην εμφάνιση πολλών μεταβολικών διαταραχών του μεταβολικού συνδρόμου. Η χαμηλή καρδιοαναπνευστική ικανότητα σχετίζεται με την εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες σε μια πληθυσμιακή μελέτη στην Φινλανδία (19). Εξίσου σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου είναι η διατροφή, ο ρόλος της οποίας αναλύεται εκτενέστερα παρακάτω. 11

Πράγματι, αρκετοί διατροφικοί παράγοντες έχουν «ενοχοποιηθεί» μέχρι σήμερα ως πιθανά αίτια για την εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου. Οι διατροφικοί αυτοί παράγοντες έχουν να κάνουν τόσο με την σύσταση της δίαιτας σε μικροθρεπτικά και μακροθρεπτικά συστατικά, όσο και την κατάσταση που προκαλείται στον οργανισμό σε μεταγευματικό επίπεδο. Φαίνεται ότι η κατανάλωση κορεσμένων και trans λιπαρών οξέων οδηγεί σε άνοδο των λιπιδίων του ορού και κυρίως της αθηρογόνου LDL (26). Επιπλέον, δίαιτες με υψηλό ποσοστό υδατανθράκων ευνοούν το σχηματισμό αθηρογόνων LDL (27), λόγω της αύξησης των τριγλυκεριδίων που προκαλούν. Επιπλέον, οι ίδιες δεν φαίνεται να μειώνουν τα επίπεδα apo B, που θεωρείται καλός δείκτης του σχήματος των LDL (28). Τέλος, αρκετές έρευνες έχουν γίνει σχετικά με το γλυκαιμικό δείκτη των τροφίμων και την ινσουλινοαντίσταση. Μετά από κατανάλωση τροφίμων χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη για ένα μήνα σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία, μειώνονται αισθητά τόσο η LDL όσο και τα τριγλυκερίδια (29), ενώ στην επιδημιολογική μελέτη Nurses Health Study, βρέθηκε αρνητική συσχέτιση των εγκεφαλικών επεισοδίων με το συνολικό γλυκαιμικό φορτίο (30). Εκτός από τη σύσταση της δίαιτας σε μικροθρεπτικά και μακροθρεπτικά συστατικά, υπάρχουν ενδείξεις ότι και η μεταγευματική κατάσταση του οργανισμού είναι ένας ιδιαίτερα σημαντικός παράγοντας για την εμφάνιση καρδιοπαθειών (31). Έχει φανεί ότι τα άτομα με μη φυσιολογική καμπύλη γλυκόζης διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιοπαθειών, καθώς μεταγευματικά επηρεάζονται αρκετοί παράγοντες, όπως η λειτουργία του ενδοθηλίου, το σύστημα πήξης του αίματος, διάφορα φλεγμονώδη κύτταρα, ενώ υπάρχει και η παρουσία οξειδωτικού stress στον οργανισμό (32). Η μεταγευματική απόκριση του οργανισμού στην γλυκόζη εξαρτάται τόσο από το σύνολο των υδατανθράκων του γεύματος, όσο και από το γλυκαιμικό δείκτη των τροφίμων (33). Πέρα από τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία, φαίνεται ότι και τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων σε μεταγευματικό επίπεδο σχετίζονται με αθηροσκλήρυνση, ακόμη και σε άτομα με φυσιολογικό λιπιδαιμικό προφίλ (34). Η μεταγευματική δυσλιπιδαιμία θεωρείται αθηρογόνος παράγοντας, χαρακτηρίζεται από αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων και μικρών και πυκνών LDL, αλλά και μειωμένη συγκέντρωση HDL (35). Δίαιτες με υψηλό ποσοστό υδατανθράκων αυξάνουν μεταγευματικά το επίπεδο των τριγλυκεριδίων του ορού, ενώ φαίνεται ότι η αύξηση αυτή επηρεάζεται από το είδος των υδατανθράκων (36). Τέλος, μια δίαιτα με υψηλό 12

ποσοστό μονοακόρεστων λιπαρών οξέων (περίπου 65% του συνολικού ποσοστού λίπους), όπως η μεσογειακή δίαιτα, έχει πιο θετική επίδραση στο μεταγευματικό λιπιδαιμικό προφίλ από ότι μια δίαιτα υψηλή σε κορεσμένο λίπος (37). Επιπλέον, ερευνητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι ολοκληρωμένα διαιτητικά σχήματα, όπως η μεσογειακή δίαιτα μπορούν να ασκήσουν προστατευτική δράση έναντι παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου. Η μεσογειακή δίαιτα χαρακτηριζόμενη από υψηλό λόγο μονοακόρεστων προς κορεσμένα λιπαρά οξέα, μέτρια κατανάλωση αλκοόλ και γαλακτοκομικών προϊόντων, υψηλή κατανάλωση οσπρίων, δημητριακών, φρούτων και λαχανικών καθώς και χαμηλή κατανάλωση κρέατος (38) αναδείχθηκε από τη μελέτη των Επτά Χωρών (39) καθώς και από μεταγενέστερες μελέτες (40) ως διαιτητικό σχήμα που προστατεύει από την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων (Εικόνα 5). Επιπλέον, ο βαθμός συμμόρφωσης με τη μεσογειακή δίαιτα έχει βρεθεί ότι μειώνει τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο (41). Οι ερευνητές της μελέτης των Επτά Χωρών απέδωσαν τις προστατευτικές ιδιότητες της μεσογειακής δίαιτας στην κατανάλωση ελαιολάδου και τη μείωση της χοληστερόλης. Ωστόσο, μεταγενέστερα στοιχεία έδειξαν ότι οι Κρήτες παρόλο που είχαν αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης παρουσίαζαν μικρότερη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα (42). Επιπρόσθετα, η παρουσία αντιοξειδωτικών ουσιών (43), ω-3 λιπαρών οξέων (κυρίως α-λινολενικού οξέος) (44, 45) αλλά και αναστολέων της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (46, 47) έχουν προταθεί ως πιθανοί προστατευτικοί μηχανισμοί της μεσογειακής δίαιτας. Αν και τα οφέλη της μεσογειακής δίαιτας για την υγεία έχουν αποτελέσει αντικείμενο αποδοχής από την παγκόσμια επιστημονική κοινότητα, ακόμη δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως οι «βιοπροστατευτικοί» μηχανισμοί, που είναι υπεύθυνοι για πρόληψη των καρδιοπαθειών. Το ενδιαφέρον στρέφεται προς ορισμένα τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας που καταναλώνονταν συχνά από τους Κρήτες (48) και που δεν έχουν ακόμα μελετηθεί διεξοδικά. Σε αυτό το πλαίσιο, η κατανάλωση των εδώδιμων χόρτων, που τείνει να μειωθεί τις τελευταίες δεκαετίες, κυρίως από τις νεότερες γενιές, αποτελεί αντικείμενο μελέτης ως προς την πιθανή προληπτική δράση έναντι της εμφάνισης καρδιοπαθειών. Σε ευρωπαϊκή μελέτη, στην οποία συμμετέχει και το εργαστήριο Βιολογίας, Βιοχημείας και Φυσιολογίας του Ανθρώπου και των Μικροοργανισμών του Χαροκοπείου Πανεπιστημίου υπό την επίβλεψη της Αναπληρώτριας Καθηγήτριας κας Σμαραγδής Αντωνοπούλου, αναζητείται ο ρόλος των τοπικών εδώδιμων χόρτων 13

σε δείκτες καρδιαγγειακών νοσημάτων. Συγκεκριμένα, συνολικά θα μελετηθεί η δράση τεσσάρων εδώδιμων χόρτων. Αντικείμενο της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη της μεταγευματικής επίδρασης δύο χόρτων, των Reichardia picroides (γαλατσίδα) και Urospermum picroides (αρχοντολαχανίδα) σε δείκτες καρδιαγγειακών νοσημάτων σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο. Η μελέτη θα χρηματοδοτηθεί από το εγκεκριμένο Ευρωπαϊκό πρόγραμμα «Local Mediterranean Food Plants: Potential New Nutraceuticals and current role in the Mediterranean Diet». Η συντομογραφία του προγράμματος είναι «LOCAL FOOD- NUTRACEUTICALS». Επιστημονικός υπεύθυνος του Ευρωπαϊκού προγράμματος είναι ο Kαθ. Michael Heinrich από το University of London, The School of Pharmacy. Στο πρόγραμμα συμμετέχουν 7 ερευνητικά κέντρα από όλη την Ευρώπη. Εικόνα 5: Η πυραμίδα της μεσογειακής διατροφής, βασισμένη στην παραδοσιακή Κρητική δίαιτα. 14

ΙΙΙ. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ Α. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ Σύμφωνα με τα πρόσφατα στατιστικά στοιχεία που δημοσίευσε η Αμερικάνικη Εταιρία Καρδιολογίας στις Η.Π.Α. 62 εκ. άνθρωποι πάσχουν από κάποιο καρδιαγγειακό νόσημα. Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτέλεσαν τη συχνότερη αιτία θανάτου κάθε έτος από το 1900 μέχρι σήμερα (εκτός από το 1918) (49). Στοιχεία της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας για την Ελλάδα που αφορούσαν το έτος 1998 αναφέρουν, ότι η στεφανιαία νόσος αποτελεί την 2 η αιτία θανάτου, μετά τις ασθένειες του κυκλοφορικού συστήματος, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Επιπλέον, εκτιμήθηκε ότι η επίπτωση της στεφανιαίας νόσου, λαμβάνοντας υπόψη την κατανομή της ηλικίας στον ελληνικό πληθυσμό, είναι περίπου 110 θάνατοι ανά 100.000 άτομα. Η μελέτη της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας Global Burden of Disease, έδειξε ότι στη Δυτική Ευρώπη κατά μέσο όρο το 31% των ετών ζωής που χάνονται ετησίως, αποδίδονται στα καρδιαγγειακά νοσήματα (50). Πολλά στοιχεία για την κατανόηση των παραγόντων, που αυξάνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου παρέχονται από τη μελέτη Framingham. Στον πίνακα 2 απεικονίζεται ένας αλγόριθμος για τον υπολογισμό του δεκαετούς καρδιαγγειακού κινδύνου. Έχοντας γνώση ότι τα χαρακτηριστικά του ελληνικού πληθυσμού μπορεί να διαφέρουν από αυτά των κατοίκων της περιοχής Framingham, ο αλγόριθμος αυτός μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο στα χέρια του ιατρού ή του διαιτολόγου προκειμένου να καταστεί πιο αποτελεσματική η συμβουλευτική του ασθενούς. Σύμφωνα με τις οδηγίες του Adult Treatment Panel III η βαθμολογία κινδύνου που προκύπτει από τον αλγόριθμο αυτό θα πρέπει να υπολογίζεται σε άτομα που έχουν πάνω από 2 παράγοντες κινδύνου σε απουσία καρδιαγγειακής νόσου ή ισοδυνάμου αυτής (διαβήτης ή κλινικά εμφανής αθηροσκλήρωση) (11). Ο όρος παράγοντες κινδύνου περιγράφει εκείνα τα χαρακτηριστικά, τα οποία στα υγιή άτομα σχετίζονται ανεξάρτητα με την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Αυτός ο όρος συμπεριλαμβάνει τόσο τροποποιήσιμους παράγοντες όσο και μη τροποποιήσιμους παράγοντες. Επιπλέον, οι παράγοντες κινδύνου μπορούν να ταξινομηθούν σε μείζονες, ελάσσονες και νεότερους. Μείζονες παράγοντες κινδύνου είναι η δυσλιπιδαιμία, η αρτηριακή υπέρταση, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης και το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου. Ελάσσονες παράγοντες είναι η παχυσαρκία, ο περιορισμός της φυσικής δραστηριότητας και η 15

προσωπικότητα. Πολλοί από τους παραπάνω παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου αποτελούν διαγνωστικά κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου. Η στενή σύνδεση του μεταβολικού συνδρόμου και των καρδιαγγειακών νοσημάτων φαίνεται και από το γεγονός ότι ο αλγόριθμος της μελέτης Framingham μπορεί να προβλέψει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο (51). Ωστόσο, οι παραπάνω αποκαλούμενοι «παραδοσιακοί» ή «κλασσικοί» παράγοντες, πολλοί από τους οποίους χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό του δεκαετούς καρδιαγγειακού κινδύνου, αδυνατούν να εξηγήσουν πλήρως όλα τα περιστατικά καρδιαγγειακής νόσου (52). Καθώς δεδομένα δείχνουν ότι στην αιτιοπαθογένεια της αθηροσκλήρωσης και κατ επέκταση της καρδιαγγειακής νόσου εμπλέκονται σε σημαντικό βαθμό η φλεγμονή και η ενεργοποίηση της πήξης 1, νεότεροι καρδιαγγειακοί δείκτες μπορούν να αποβούν χρήσιμοι στην κλινική πράξη (53). Έτσι, η υπερλιπιδαιμία, η υπέρταση, το κάπνισμα και η διατροφή παραμένουν από τους βασικούς τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου, αλλά δείκτες της αιμόστασης, της θρόμβωσης, της φλεγμονής, της οξείδωσης και της γενετικής, όπως η λιπορωτεΐνη -α, η ομοκυστεΐνη, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), το ινωδογόνο, η ικανότητα συσσώρευσης των αιμοπεταλίων υπό την επίδραση παραγόντων όπως ο PAF (Platelet Activating Factor), η ιντερλευκίνη-6 και η αντιοξειδωτική ικανότητα σε επίπεδα νηστείας ή μεταγευματικά δίνουν νέα διάσταση στην κατανόηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. 1 Παρόλο που οι ακριβείς υποκείμενοι μηχανισμοί της αθηρογένεσης δεν είναι πλήρως ξεκαθαρισμένοι, πιστεύεται ότι η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου αποτελεί σημείο εκκίνησης αυτής. Καθώς, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου δεν μπορεί να μετρηθεί άμεσα χρησιμοποιούνται έμμεσες μέθοδοι για τον προσδιορισμό αυτής, όπως ο παράγοντας von Willenbrand, το κυτταρικό μόριο προσκόλλησης 1 (VCAM-1) και το ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης 1 (ICAM-1). 16

Πίνακας 2: Αλγόριθμος που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του 10 ετούς κινδύνου. 17

Β. ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΑΣΜΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, το μεταβολικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από τη συνύπαρξη πολλών παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, όπως διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης και της ινσουλίνης, παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία και υπέρταση (25). Με άλλα λόγια, το μεταβολικό σύνδρομο θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως το «μεταβολικό υπόστρωμα» των καρδιοπαθειών. Αναλυτικότερα, σύμφωνα με το Adult Treatment Panel, έχουν ταυτοποιηθεί 6 συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου που σχετίζονται με τις καρδιοπάθειες (54): κεντρικού τύπου παχυσαρκία αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία αυξημένη αρτηριακή πίεση ινσουλινοαντίσταση προφλεγμονώδης κατάσταση προθρομβωτική κατάσταση Επιπλέον, ως πρόσθετοι παράγοντες που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο θα μπορούσαν να θεωρηθούν η αυξημένη ομοκυστεΐνη (55-57) και η μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα (58). 1. Kεντρικού τύπου παχυσαρκία: Η παχυσαρκία ορίζεται σύμφωνα με τις οδηγίες της European Society of Cardiology με τη βοήθεια του δείκτη μάζας σώματος. Όταν ο λόγος βάρους προς επιφάνεια σώματος ενός ατόμου είναι μεγαλύτερος του 25 kg/m 2 αυτό θεωρείται υπέρβαρο ενώ όταν ο λόγος αυτός είναι μεγαλύτερος του 30 kg/m 2, τότε αυτό θεωρείται παχύσαρκο. Η κεντρικού τύπου παχυσαρκία (σωματότυπος «μήλου») υποδηλώνει τη συσσώρευση λίπους στην κοιλιακή χώρα. Ως δείκτης της κεντρικού τύπου παχυσαρκίας στην καθημερινή κλινική πράξη μπορεί να χρησιμοποιηθεί η περιφέρεια μέσης (>102 cm για τους άνδρες, > 88 cm για τις γυναίκες) ή ο λόγος της περιφέρειας μέσης προς την περιφέρεια των γλουτών (>0,95 για τους άνδρες και >0,85 για τις γυναίκες) (59). Η αυξημένη περίμετρος μέσης αντικατοπτρίζει τόσο τον κοιλιακό υποδόριο λιπώδη ιστό, όσο και τον κοιλιακό σπλαγχνικό λιπώδη ιστό. Μια πιο ακριβής και αξιόπιστη αξιολόγηση του σπλαχνικού λίπους περιλαμβάνει τη χρήση υπολογιστικής (αξονικής) τομογραφίας (60). 18

Το Adult Treatment Panel θεωρεί ότι η αυξανόμενη «επιδημία» της παχυσαρκίας είναι κύρια υπεύθυνη για την αύξηση του επιπολασμού του μεταβολικού συνδρόμου (51) (Εικόνα 6). Η παχυσαρκία έχει συνδεθεί με την υπέρταση, την υψηλή χοληστερόλη στον ορό, τη χαμηλή HDL και την υπεργλυκαιμία. Με άλλα λόγια, η παχυσαρκία συνδέεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (61). Η κεντρικού τύπου παχυσαρκία, ωστόσο, συνδέεται ιδιαίτερα με μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου. Στον πίνακα 3 φαίνεται ο βαθμός του κινδύνου εμφάνισης διαβήτη τύπου 2, υπέρτασης και καρδιαγγειακών νοσημάτων ανάλογα με το Δείκτη Μάζας Σώματος και την περιφέρεια μέσης, με βάση στοιχεία από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (62). Με μια προσεκτικότερη ματιά στον εν λόγω πίνακα φαίνεται ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται σε άτομα με μεγάλη περιφέρεια μέσης ακόμα και αν ο Δείκτης Μάζας Σώματος δεν είναι πολύ αυξημένος (62, 63), γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία του σπλαγχνικού λίπους. Εικόνα 6: Η παχυσαρκία αυξανόμενη έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας (64, 65). Πράγματι, ο σπλαγχνικός λιπώδης ιστός σχετίζεται με τις μεταβολικές και καρδιαγγειακές επιπλοκές της παχυσαρκίας, καθώς είναι πιο ευαίσθητος στη λιπόλυση από τις κατεχολαμίνες. Επιπλέον, λόγω ινσουλινοαντίστασης, δεν αναστέλλεται η λιπόλυση από την ινσουλίνη και έτσι αυξάνεται η κυκλοφορία των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία, με κατεύθυνση το ήπαρ και τους μύες (66) Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα ασκούν δυσμενή επίδραση στη δράση της ινσουλίνης από το ήπαρ και τους μύες, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε αντίσταση στη 19

δράση της ινσουλίνης (65). Λόγω της συγκέντρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα αύξηση της γλυκονεογένεσης, παραγωγή γλυκόζης και συστηματική δυσλιπιδαιμία Η αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων, ιδιαίτερα μεταγευματικά, όταν φυσιολογικά συμβαίνει καταστολή της παραγωγής τους, οδηγεί σε παραγωγή γλυκόζης και διαταραχή στη χρησιμοποίηση της γλυκόζης από το ήπαρ (διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη). Η μειωμένη «κάθαρση» της γλυκόζης από το ήπαρ έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη περιφερική (συστηματική) ινσουλινοαντίσταση και την περαιτέρω μείωση της λειτουργίας των υποδοχέων της ινσουλίνης (65) (Εικόνα 7). Επιπλέον, ο λιπώδης ιστός εκκρίνει κυτοκίνες όπως TNF, IL-6 και ρεζιστίνη, οι οποίες ενέχονται στην παθοφυσιολογία του μεταβολικού συνδρόμου (51). Επιπλέον, η αντιπονεκτίνη, μια πρωτεΐνη, που εκκρίνεται από το λιπώδη ιστό έχει αντιαθηρογόνες ιδιότητες στα ποντίκια, όμως η συγκέντρωση της είναι χαμηλή τόσο σε παχύσαρκα άτομα όσο και σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο (67). Πίνακας 3: Kίνδυνος για νόσο ανάλογα με το ΔΜΣ και την περιφέρεια μέσης (62). Κατηγοριοποίηση Δείκτης Μάζας Σώματος (kg/m 2 ) Κίνδυνος για νόσο Περιφέρεια μέσης 102 (άνδρες) 88 (γυναίκες) >102 (άνδρες) >88 (γυναίκες) Λιποβαρής < 18,5 Φυσιολογικού βάρους 18,5-24,9 Υπέρβαρος 25,0-29,9 Αυξημένος Υψηλός Παχύσαρκος τάξης Ι 30,0-34,9 Υψηλός Πολύ υψηλός Παχύσαρκος τάξης ΙΙ 35,0-39,9 Πολύ υψηλός Πολύ υψηλός Παχύσαρκος τάξης ΙΙΙ >40 Πάρα πολύ υψηλός Πάρα πολύ υψηλός 20

Εικόνα 7: Παθολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την παχυσαρκία κεντρικού τύπου(65). 2. Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: Είναι παγιωμένη γνώση από τη βιβλιογραφία ότι τα αυξημένα επίπεδα TGC, LDL καθώς και τα μειωμένα επίπεδα HDL σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων (68-70) (Εικόνα 8). Αδιαμφισβήτητα, η δυσλιπιδαιμία είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου που μπορεί να αναγνωριστεί από μια αιματολογική εξέταση ρουτίνας από τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και τη χαμηλή συγκέντρωση HDL (51). Πιο συγκεκριμένα για τη διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου, σύμφωνα με τα κριτήρια του Adult Treatment Panel ΙΙΙ, τα όρια για την HDL είναι <40 mg/dl για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες ενώ για τα τριγλυκερίδια είναι 150 mg/dl (11). Αξίζει να αναφερθεί ότι η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης είναι φυσιολογική σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, γεγονός που ενδεχομένως εξηγεί εν μέρει την απουσία της τιμής της LDL από τα κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου (11). Από μια λεπτομερέστερη εξέταση, ωστόσο, προκύπτουν ευρήματα, που υποδεικνύουν ότι το μέγεθος των LDL είναι μικρότερο και πυκνότερο από το 21

φυσιολογικό, κάτι που αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα (28). Σημειώνεται ότι οι προαθηρογόνες ιδιότητες των μικρών LDL ενδεχομένως σχετίζονται με την ικανότητά τους να διεισδύουν στο ενδοθήλιο των αγγείων, γεγονός που τις κάνει πιο επιρρεπείς στην οξείδωση (71). Εικόνα 8: Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα (68). Επιπολασμός 15 (%) LDL HDL TG 10 5 0 <133 133-163 >163 <40 40-49 >49 <105 105-166 >166 Συγκέντρωση mg/dl Η κυριότερη αιτία των αυξημένων τριγλυκεριδίων σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο είναι η αθρόα είσοδος ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ (Εικόνα 7). Αυτό συμβαίνει τόσο σε κατάσταση νηστείας (από λιπόλυση του λιπώδη ιστού), όσο και μεταγευματικά. Αποτέλεσμα της αυξημένης διαθεσιμότητας λιπαρών οξέων στο ήπαρ είναι το «πακετάρισμά» τους σε λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), που περιέχουν τριγλυκερίδια. Αυτή η αύξηση των επιπέδων VLDL μεταγευματικά, οδηγεί σε μείωση της HDL και τη δημιουργία μικρών και πυκνών LDL, καθώς αυξάνεται η μεταφορά τριγλυκεριδίων από τις VLDL με κατεύθυνση τις HDL και LDL μέσω της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP) (72). Επιπλέον, ακόμη και σε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα τριγλυκεριδίων, μπορεί να παρατηρηθεί αθηρογόνος λιποπρωτεϊνικός φαινότυπος, καθώς παρουσιάζεται αυξημένη δραστικότητα της CETP, της ηπατικής λιπάσης και μειωμένη δραστικότητα των υποδοχέων της LDL (72). Άλλοι παράγοντες που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της HDL είναι το κάπνισμα, μια διατροφή πλούσια σε υδατάνθρακες και η λήψη ορισμένων φαρμακευτικών σκευασμάτων (73). Δευτερευόντως, η αύξηση των χυλομικρών μπορεί επίσης να συνεισφέρει στα 22

αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Μια πιο λεπτομερής προσέγγιση της αθηρογόνου δυσλιπιδαιμίας περιλαμβάνει την παραγωγή απολιποπρωτεϊνών. Η αυξημένη είσοδος ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ λόγω ινσουλινοαντίστασης μπορεί να μειώσει την ηπατική παραγωγή Apo-AI, με αποτέλεσμα την περαιτέρω μείωση των HDL. Τέλος, παρουσία ινσουλινοαντίστασης, παρατηρείται αύξηση των τιμών Apo-B των LDL, λόγω μειωμένης αποδόμησης αυτών, με αποτέλεσμα οι LDL γίνονται πιο μικρές και αθηρογόνες (72, 74). Η σημασία των Apo- AI και Apo-B στην κλινική έκβαση του μεταβολικού συνδρόμου είναι αξιοσημείωτη. Μάλιστα, ο λόγος Apo- B/ Apo- A I θεωρείται καλύτερος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακών επεισοδίων σε σχέση με το λόγο ολικής χοληστερόλης/ HDL (75) (Εικόνα 9). Ο μηχανισμός ανάπτυξης αθηρογόνου δυσλιπιδαιμίας, που είναι συνάρτηση της συνδυασμένης δράσης των παραπάνω παραγόντων, συνοψίζεται στην εικόνα 10. Εικόνα 9: Σχετικός κίνδυνος εμφράγματος μυοκαρδίου σε σχέση με τη συγκέντρωση Apo-AI και Apo-B σε άνδρες και γυναίκες (75). 23

Εικόνα 10: Μηχανισμός ανάπτυξης αθηρογόνου δυσλιπιδαιμίας(72). Όπου: ΝΕFA= non esterified fatty acids (ελεύθερα λιπαρά οξέα) MTP= Microsomal Triglyceride Protein (Μικροσωμική πρωτεΐνη των τριγλυκεριδίων HL= Hepatic Lipase (ηπατική λιπάση) CETP= Cholesterol Ester Transfer Protein (πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης) TRL= Triglycerides (τριγλυκερίδια) 3. Αυξημένη αρτηριακή πίεση: Η αυξημένη αρτηριακή πίεση, ένα από τα 5 κριτήρια διάγνωσης του μεταβολικού συνδρόμου 2, σχετίζεται ισχυρά με την παχυσαρκία και εμφανίζεται συχνά σε άτομα που έχουν ινσουλινοαντίσταση (59). Τα νεότερα κριτήρια για την ταξινόμηση της υπέρτασης φαίνονται στον πίνακα 4 (76). Για τη διάγνωση του 2 Ορισμένοι ερευνητές δε θεωρούν την υπέρταση ως παράγοντα «ισότιμο» για τη διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου. Η πολυπαραγοντική φύση της υπέρτασης συμβάλλει στην άποψή τους ότι η υπέρταση είναι λιγότερο «μεταβολικός» παράγοντας από τα υπόλοιπα κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου. 24

μεταβολικού συνδρόμου, το κρίσιμο όριο που χρησιμοποιείται ως κριτήριο είναι >130/ 85 mmhg για τη συστολική και διαστολική πίεση αντίστοιχα (11). Πίνακας 4: Ταξινόμηση της υπέρτασης (76). Ο μηχανισμός ανάπτυξης υπέρτασης σε άτομα υψηλού κινδύνου είναι πολυπαραγοντικός. Η υπερινσουλιναιμία (59), τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (77, 78) και η «ακαμψία» των αθηροσκληρωτικών αγγείων (51), που αποτελούν στοιχεία της κλινικής έκφρασης του μεταβολικού συνδρόμου, μπορούν να διεγείρουν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα με αποτέλεσμα την εμφάνιση αγγειοσυστολής, αυξημένης καρδιακής παροχής καθώς και αυξημένης απορρόφησης νατρίου από τα νεφρά (59, 79). Όλα τα παραπάνω έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Το 50% των ατόμων που πάσχουν από αρτηριακή υπέρταση έχουν ινσουλινοαντίσταση και υπερινσουλιναιμία, κυρίως λόγω αντίστασης στην ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Αξίζει να αναφερθεί ότι ο κίνδυνος για καρδιαγγειακό νόσημα είναι αθροιστικός αν συνυπάρχουν πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου με την υπέρταση. Χαρακτηριστικά, στον πίνακα 5 παρουσιάζεται ο κίνδυνος σε ασθενείς με πολλούς παράγοντες κινδύνου (80). 25

Πίνακας 5: Υπολογισμός καρδιαγγειακού κινδύνου αν η υπέρταση συνυπάρχει με άλλους παράγοντες κινδύνου ή βλάβη οργάνων-στόχων (80). 4. Ινσουλινοαντίσταση: Πολλοί πιστεύουν ότι η ινσουλινοαντίσταση είναι ο βασικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός που προκαλεί την εμφάνιση παραγόντων κινδύνου στο μεταβολικό σύνδρομο και που συνδέει το μεταβολικό σύνδρομο με τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Το ένα από τα 5 κριτήρια του Μεταβολικού Συνδρόμου, με βάση το Adult Treatment Panel III, είναι η διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας (FPG> 110 mg/dl). Από τη μελέτη Botnia φάνηκε ότι από τα διεγνωσμένα άτομα με διαγνωσμένο μεταβολικό σύνδρομο το 10% είχαν φυσιολογική γλυκόζη νηστείας, το 50% διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας και το 80% είχε διάγνωση διαβήτη τύπου 2 (FPG> 126 mg/dl) (25). Αξιοσημείωτο είναι, ωστόσο, ότι σε άλλη μελέτη μόνο το 10% των ατόμων με μεταβολικό σύνδρομο είχαν παθολογικό εύρημα γλυκόζης νηστείας (81). Η πιθανή εξήγηση του ευρήματος αυτού βρίσκεται στην ίδια τη φύση του διαγνωστικού κριτηρίου της γλυκόζης νηστείας. Πράγματι, άλλοι δείκτες ινσουλινοαντίστασης, όπως ο HOMA (Homeostasis Model Assesement), μπορούν να προβλέψουν την αθηροσκλήρωση και την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (82). Από τα παραπάνω συνάγει κανείς ότι άλλοι δείκτες, πλην των επιπέδων γλυκόζης νηστείας, μπορούν να αποβούν χρήσιμοι για την αξιολόγηση της ινσουλινοαντίστασης. Πρέπει να αναφερθεί ότι είναι γενικώς δύσκολο να προσδιοριστεί η ινσουλινοαντίσταση, αν και έχουν αναφερθεί κατά καιρούς διάφορες 26

μετρήσεις. Η «μέθοδος αναφοράς» για την αξιολόγηση της ινσουλινοαντίστασης είναι η διαξαγωγή ενός υπερινσουλιναιμικού clamp, που απαιτεί παρατεταμένη χορήγηση ινσουλίνης και λήψη αίματος σε διάφορα χρονικά διαστήματα. Εναλλακτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι δείκτες HOMA και QUICKY (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index). Η ινσουλινοαντίσταση σχετίζεται με την παχυσαρκία και αυξάνεται όσο μεγαλώνει και το ποσοστό λίπους. Η ινσουλινοαντίσταση προκαλεί αυξημένη ροή ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ, όπου υπάρχει περίπτωση να δημιουργηθεί λιπώδες ήπαρ και αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία. Επίσης, η υπερινσουλιναιμία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή VLDL με άμεσο αποτέλεσμα την άνοδο των τιμών των τριγλυκεριδίων, καθώς και αυξημένη παροχή γλυκόζης στην περιφέρεια λόγω αυξημένης γλυκονεογένεσης. Τέλος, η ινσουλινοαντίσταση μπορεί να προκαλέσει και την εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης. Εκτός από την ινσουλινοαντίσταση, ιδιαίτερα σημαντική είναι και η μεταγευματική υπεργλυκαιμία στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο. Τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης μετά το γεύμα μπορούν να οδηγήσουν σε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου (λόγω μειωμένης παραγωγής ΝΟ)(83), σε κίνδυνο θρόμβωσης (μείωση του χρόνου ζωής του ινωδογόνου και αύξηση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων) (84), σε φλεγμονώδη κατάσταση (αύξηση της παραγωγής κυτοκινών και μορίων προσκόλλησης) (85) αλλά και σε κατάσταση οξειδωτικού stress (αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών) (31, 86). 5. Προφλεγμονώδης κατάσταση: Το μεταβολικό σύνδρομο μπορεί να χαρακτηριστεί ως μια προφλεγμονώδης κατάσταση (51). Πράγματι, τα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής, όπως η C- αντιδρώσα πρωτεΐνη (87). Επιπλέον, όλα σχεδόν τα συστατικά στοιχεία του μεταβολικού συνδρόμου συνδέονται με χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή (87, 88) (Εικόνα 11). Πιο συγκεκριμένα, η παχυσαρκία και ιδίως η κεντρικού τύπου παχυσαρκία, σχετίζεται με την παρουσία φλεγμονής, κυρίως λόγω του αυξημένου λιπώδους ιστού, που εκκρίνει μια ποικιλία φλεγμονωδών και προφλεγμονωδών παραγόντων και της αυξημένης λεπτίνης, που φαίνεται ότι εμπλέκεται στη σύνθεση και την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών (88). Σε παχύσαρκα άτομα έχουν διαπιστωθεί αυξημένα επίπεδα IL-6 (89), TNF-α (90) και διαλυτού υποδοχέα του TNF (90). Επιπρόσθετα, διάφοροι δείκτες φλεγμονής είναι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση καρδιαγγειακών 27

επεισοδίων καθώς και την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 και υπέρτασης. Οι παράγοντες αυτοί είναι η CRP, διάφορες κυτοκίνες (IL-6, TNF-a, IL-10) διάφορα μόρια προσκόλλησης (ICAM, VCAM), αλλά και ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων 3 (PAF)(88). Εικόνα 11: Συσχέτιση του αριθμού των συστατικών στοιχείων του μεταβολικού συνδρόμου με τη CRP(87). 6. Προθρομβωτική κατάσταση: Το μεταβολικό σύνδρομο αποτελεί μια προθρομβωτική κατάσταση κατά την οποία υπάρχουν αυξημένα επίπεδα PAI-I και ινωδογόνου 4. Το ινωδογόνο, το οποίο συμβάλλει στην πήξη του αίματος αυξάνεται λόγω της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress που υπάρχει, κυρίως σε μεταγευματικό επίπεδο. Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία που παρατηρείται στο μεταβολικό σύνδρομο, οδηγεί στην αύξηση των τιμών ομοκυστεϊνης, ινωδοπεπτιδίου Α, προθρομβίνης, παράγοντα πήξης VII, αλλά και στην συσσώρευση των αιμοπεταλίων (91). 3 Ο Παράγοντας Ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) εκκρίνεται από τα βασεόφιλα και διεγείρει τη συσώρευση των αιμοπεταλίων και την παραγωγή σεροτονίνης από τα αιμοπετάλια. Όργανα στόχοι του PAF είναι το ήπαρ, οι μύες, η καρδιά, η μήτρα και οι πνεύμονες. Πιστεύεται ότι ο PAFεμπλέκεται στην φλεγμονή και στην αλλεργική απάντηση. 4 Το ινωδογόνο αποτελεί μια πρωτεΐνη που με ενζυμική δράση μετατρέπεται σε ινική. Η ινική μαζί με τα αιμοπετάλια σχηματίζει το σκελετό για το συνήθη θρόμβο αίματος. Αν και μεγάλης σημασίας ως παράγοντας πήξης το ινωδογόνο είναι επίσης πρωτεΐνη οξείας φάσης. Αυξάνεται σε νοσήματα που περιλαμβάνουν καταστροφή των ιστών και φλεγμονή. 28

7. Ομοκυστεΐνη: Τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης σχετίζονται με την πρώιμη εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων και με πρώιμη εμφάνιση αποφρακτικής καρδιακής νόσου και αγγειακών νόσων των εγκεφαλικών ή των περιφερικών αγγείων (92, 93). Μάλιστα, κάνοντας μια πιο ποσοτική προσέγγιση, έχει βρεθει ότι η αύξηση της συγκέντρωσης της ομοκυστεΐνης κατά 5 μmol/l μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων όσο και η αύξηση της χοληστερόλης στο πλάσμα κατά 0,5 mmol/l (93). Πιστεύεται ότι η ομοκυστείνη, πιθανότατα λόγω του οξειδωτικού στρες και της απενεργοποίησης του νιτρικού οξειδίου που μπορεί να επάγει, οδηγεί σε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, που αποτελεί βασικό αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό του μεταβολικού συνδρόμου (94). 8. Οξειδωτικό στρες: Σύμφωνα με έναν προτεινόμενο ορισμό για το οξειδωτικό στρες, «το οξειδωτικό στρες είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση μη ενζυματικών οξειδωτικών βλαβών, που απειλούν τη φυσιολογική λειτουργία του κυττάρου». Το μεταβολικό σύνδρομο θεωρείται κατάσταση αυξημένου οξειδωτικού στρες και συνδέεται με μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών ουσιών στο πλάσμα (58). Πιο συγκεκριμένα, σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο έχουν βρεθεί χαμηλά επίπεδα ρετινυλικών εστέρων, βιταμίνης C και καροτεοειδών (πλην του λυκοπενίου) (58). Η κατάσταση οξειδωτικού στρες στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο οφείλεται κυρίως στην μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Φαίνεται ότι κατά την διάρκεια μια καμπύλης σακχάρου, παρατηρείται μια μείωση στην αντιοξειδωτική κατάσταση του οργανισμού (31). Αυτή η μείωση μάλιστα είναι μεγαλύτερη, όσο πιο υψηλά είναι τα επίπεδα της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας (31). 29

Πίνακας 6: Χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου, κλινικοί δείκτες, τρόπος διερεύνησης αυτών και κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου (81). Χαρακτηριστικά Κλινικός δείκτης του μεταβολικού συνδρόμου Παχυσαρκία Περίμετρος μέσης Δείκτης Μάζας Σώματος Ινσουλινοαντίσταση Επίπεδα γλυκόζης νηστείας Μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης (Καμπύλη γλυκόζης) Υπέρταση Συστολική και διαστολική πίεση Λιποπρωτεΐνες Τριγλυκερίδια, VLDL, HDL, μικρές και πυκνές LDL Φλεγμονή Μέτρηση λευκών αιμοσφαιρίων C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Προθρομβωτική/ ινωδολυτική _ κατάσταση Οξειδωτικό στρες _ Γενετικοί παράγοντες _ Δείκτες σε ερευνητικό επίπεδο Βιοηλεκτρική εμπέδηση, DXA, υπολογιστική τομογραφία, επίπεδα λεπτίνης, ρεζιστίνης, αντιπονεκτίνης Ινσουλίνη πλάσματος, Δείκτες HOMA/QUICKY, υπερινσουλιναιμικό clamp, Μικροαλβουμινουρία, αγγειοτενσίνη ΙΙ, ενδοθηλίνη Δραστικότητα ενζύμων, μεταγευματική μέτρηση λιποπρωτεϊνών, αξιολόγηση χαρακτηριστικών της χοληστερόλης ex vivo Αμυλοειδές του ορού, ινωδογόνο, παράγοντας VIIΙ, σιαλικό οξύ, κυτοκίνες IL-6, TNF-α, IL-10, ICAM, VCAM, E-σελεκτίνη PAI-1, διμερές D Οξειδωμένη LDL, ισοπροστάνια Ανάλυση πολυμορφισμών Κριτήρια NCEP ATP III (11) Περίμετρος μέσης Επίπεδα γλυκόζης νηστείας Συστολική και διαστολική πίεση Τριγλυκερίδια, HDL Δεν περιλαμβάνεται Δεν περιλαμβάνεται Δεν περιλαμβάνεται Δεν περιλαμβάνεται 30

Γ. ΔΙΑΙΤΑ ΚΑΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Ανάμεσα στους αιτιολογικούς μηχανισμούς που έχουν προταθεί για την εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου εντάσσεται και ο τρόπος ζωής (25). Πράγματι, επιστημονικά δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι το μεταβολικό σύνδρομο και οι καταστάσεις που συνδέονται με αυτό, όπως τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο διαβήτης τύπου 2, αποτελούν συνέπειες του δυτικού τρόπου ζωής και πιο συγκεκριμένα της αύξησης βάρους, της μειωμένης φυσικής δραστηριότητας και της δίαιτας (25). Για παρέδειγμα, σύμφωνα με τη Nurses Health Study ο τρόπος ζωής ευθύνεται για >90% των περιπτώσεων διαβήτη και >80% των περιπτώσεων καρδιαγγειακών νοσημάτων (95, 96). Πιο συγκεκριμένα, η σχέση της δίαιτας με τα καρδιαγγειακά νοσήματα και κατ επέκταση το μεταβολικό σύνδρομο, άρχισε να αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την επιστημονική κοινότητα μετά από τη μελέτη των Επτά Χωρών (39). Σε αυτή την επιδημιολογική μελέτη οι συμμετέχοντες από την Κρήτη εμφάνισαν τη χαμηλότερη θνησιμότητα, ακολουθούμενοι από τους Ιάπωνες. Μάλιστα είναι αξιοσημείωτο ότι η Κρήτη είχε χαμηλά ποσοστά ολικής θνησιμότητας καθώς και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα κατά την επανεξέταση των συμμετεχόντων μετά από 25 χρόνια (97-99) (Εικόνα 12). Είναι γεγονός ότι η μελέτη αυτή κέντρισε το ενδιαφέρον της ερευνητικής κοινότητας καθώς πιστευόταν ότι «οι Κρήτες πρέπει να κάνουν ή να τρώνε κάτι σωστό». Επιπλέον, αποτελέσματα από σύγχρονες περιγραφικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η τήρηση της μεσογειακής δίαιτας σχετίζεται αρνητικά (σε ποσοστό περίπου 35%), με την εμφάνιση καρδιοπαθειών σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο (16) και θετικά με τη μακροβιότητα σε ελληνικό πληθυσμό (100). Εικόνα 12: Θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα από την επανεξέταση της μελέτης των Επτά Χωρών (25-years follow up) (97). 31

Προσπαθώντας να περιγράψει κανείς τα τρόφιμα που συνιστούσαν τη δίαιτα των Κρητών στα τέλη του προηγούμενου αιώνα και να απομονώσει τα συστατικά της στοιχεία, που ενδεχομένως ασκούν προστατευτική δράση κατά της εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου θα συμφωνήσει με την παρακάτω περιγραφή, που χρονολογείται από το 1948: «ελιές, δημητριακά, όσπρια, άγρια χόρτα, βότανα και φρούτα με περιορισμένη ποσότητα κατσικίσιου γάλακτος και κρέατος και ψαριού... κανένα γεύμα δεν υπήρχε που να μη συνοδεύεται από ψωμί... οι ελιές και το ελαιόλαδο αποτελούσαν σημαντικό κομμάτι της ενεργειακής πρόσληψης... το φαγητό φαινόταν να κολυμπά στο λάδι» (101). Επιπλέον, η παραδοσιακή Κρητική Δίαιτα περιείχε ψάρι και χταπόδι, αντανακλώντας τη δυνατότητα πρόσβασης των κατοίκων στη θάλασσα (102), πίτες φτιαγμένες από ποικιλία άγριων χόρτων (103), αβγά, κρεμμύδι, σκόρδο, σαλιγκάρια, σύκα, καρύδια, κρασί και άλλα αλκοολούχα ποτά, όπως το ρακί (44, 48, 104). Στον Πίνακα 7 φαίνεται ένα λεπτομερές εβδομαδιαίο διατροφικό πρόγραμμα, όπως αναδομήθηκε από τον Καφάτο και τους συνεργάτες του (48) με βάση επταήμερα ημερολόγια καταγραφής τροφίμων από τη μελέτη των Επτά Χωρών (39) καθώς και διατροφικά δεδομένα μίας άλλης μελέτης της ίδιας περιόδου (105). Το ερώτημα που άμεσα προκύπτει είναι πώς η μεσογειακή δίαιτα μπορεί να ασκήσει προστατευτική δράση ενάντια στην εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου. Οι ερευνητές της μελέτης των Επτά Χωρών είχαν αναδείξει ως το κυριότερο προστατευτικό στοιχείο της μεσογειακής δίαιτας το ελαιόλαδο και την υψηλή περιεκτικότητα αυτού σε μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (κυρίως ελαϊκό οξύ) καθώς και την παράλληλη χαμηλή περιεκτικότητα της μεσογειακής δίαιτας σε κορεσμένα και trans λιπαρά οξέα. Πρόσθετες μελέτες, όπως η Nurses Health Study δείχνουν ότι η κατά 5% αύξηση των κορεσμένων λιπαρών οξέων και των trans λιπαρών οξέων σχετίζεται με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου κατά 17% και 93% αντίστοιχα (95). Επιπλέον, δίαιτες εμπλουτισμένες σε ελαιόλαδο μειώνουν το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο όταν συγκριθούν με μια «καρδιοπροστατευτική δίαιτα», όπως η STEP II ή με μια δίαιτα δυτικού τύπου, καθώς μειώνουν τα τριγλυκερίδια αφήνοντας ανεπηρέαστη την HDL (106). Επιπλέον, η κατανάλωση ελαιολάδου σε μακροχρόνια βάση μπορεί να μειώνει την επιρρέπεια της LDL στην οξείδωση (107) και να βελτιώνει το μέγεθος των λιποπρωτεϊνών (108). Τα μονοακόρεστα λιπαρά οξέα, επιπρόσθετα, μειώνουν την LDL, όταν αντικαθιστούν τα κορεσμένα λίπη (109). Το ελαιόλαδο φαίνεται να προστατεύει και από άλλους παράγοντες του μεταβολικού 32

συνδρόμου, όπως η υπέρταση (110, 111). Παρά τα ερευνητικά δεδομένα που υποδεικνύουν ότι το ελαιόλαδο και το ελαϊκό οξύ ασκούν ενδεχομένως προστατευτική δράση κατά των καρδιαγγειακών νοσημάτων, αξίζει να αναφερθεί ότι το ελαϊκό οξύ αποτελεί βασικό συστατικό όχι μόνο της μεσογειακής δίαιτας αλλά και μιας δίαιτας δυτικού τύπου, καθώς το κρέας περιέχει υπολογίσιμη ποσότητα αυτού (43)! Εξετάζοντας περεταίρω το μακροθρεπτικό περιεχόμενο της μεσογειακής δίαιτας γίνεται αντιληπτό ότι είναι πλούσια σε υδατάνθρακες (38). Από μια πρώτη ματιά το υψηλό υδατανθρακικό περιεχόμενο της μεσογειακής δίαιτας έρχεται σε αντίθεση με το προστατευτικό της προφίλ, δεδομένου ότι οι δίαιτες υψηλές σε υδατάνθρακες φαίνεται να αυξάνουν τα τριγλυκερίδια, να μειώνουν την HDL (112) και να ευνοούν ίσως το σχηματισμό μικρών αθηρογόνων LDL (27). Επιπλέον μια δίαιτα υψηλή σε υδατάνθρακες ασκεί δυσμενή δράση στην ινωδόλυση (σε σχέση με δίαιτα υψηλή σε μονοακόρεστα λιπαρά οξέα), καθώς έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα PAI-1 στο αίμα (113). Με άλλα λόγια, πολλά χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου φαίνονται να επιδεινώνονται από μια δίαιτα υψηλή σε υδατάνθρακες. Ωστόσο, μια προσεκτικότερη προσέγγιση επιβάλλει τη διερεύνηση του είδους των υδατανθράκων που προσλαμβάνονται. Μάλιστα, τα αρνητικά χαρακτηριστικά μιας δίαιτας πλούσιας σε υδατάνθρακες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν αν επιβραδυνθεί η πέψη και η απορρόφηση των υδατανθράκων (112). Πράγματι αν καταναλώνονται τρόφιμα χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη, που συνήθως είναι τα πλούσια σε φυτικές ίνες, οι παραπάνω επιδράσεις μειώνονται (114, 115). Επιπλέον, η κατανάλωση φυτικών ινών έχει σχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα και διαβήτη (116), γεγονός που εν μέρει ερνηνεύει την προστατευτική επίδραση της μεσογειακής δίαιτας. Εκτός από τη σύσταση της μεσογειακής δίαιτας σε μακροθρεπτικά συστατικά υπάρχουν ενδείξεις ότι τα τρόφιμα που είναι πλούσια σε αντιοξειδωτικές ουσίες και ω-3 λιπαρά οξέα ίσως ευθύνονται για την προστατευτική δράση της μεσογειακής δίαιτας και τη μακροβιότητα των Κρητών (44). Πιο συγκεκριμένα, το κρασί, τα φρούτα, τα λαχανικά (ιδιαίτερα τα άγρια χόρτα) και το ελαιόλαδο παρέχουν ρεσβερατρόλη, γλουταθειόνη, βιταμίνη Ε, βιταμίνη C, λυκοπένιο, β-καροτένιο, πολυφαινόλες και άλλα αντιοξειδωτικά (45, 98, 104). Η θεωρία αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο παρατηρείται χαμηλότερη συμμόρφωση με τη μεσογειακή δίαιτα (16) και χαμηλά ποσοστά αντιοξειδωτικών 33