ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΕΣ ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΕΛΕΝΗ Α ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ 22/11/2014
Αγόρι ηλικίας 14χρ. προσκομίζεται στα Τ.Ε.Π Παιδ/κης: Αλλαγής συμπεριφοράς (από 2 εβδομάδες) υπερευαισθησία, ανησυχία επιθετική συμπεριφορά άγχος αϋπνία κακή επίδοση στο σχολείο διαταραχή στο συναίσθημα (γέλιο - κλάμα) κεφαλαλγία διαταραχές σίτισης Αναφέρεται εμπύρετο με ναυτία & εμέτους προ 15 ημερών
Αγόρι ηλικίας 14χρ. προσκομίζεται στα Τ.Ε.Π Παιδ/κης: Αλλαγής συμπεριφοράς (από 2 εβδομάδες) υπερευαισθησία, ανησυχία επιθετική συμπεριφορά άγχος aϋπνία κακή επίδοση στο σχολείο διαταραχή στο συναίσθημα (γέλιο - κλάμα) κεφαλαλγία διαταραχές σίτισης Σας μοιάζει με εγκεφαλίτιδα;
ΣΗΜΕΡΑ (2 εβδομάδες μετά) μιλάει ασυνάρτητα, επαναλαμβάνει λέξεις δεν εκτελεί εντολές προσηλώνει το βλέμμα του στο κενό αποπροσανατολισμένος & παρανοϊκός κινεί άκαμπτα, περιστροφικά τον κορμό του & τα άκρα τρόμο διαλείποντα αστάθεια χωρίς εκφραστικότητα, επίπεδο συναίσθημα
ΣΗΜΕΡΑ (2 εβδομάδες μετά) μιλάει ασυνάρτητα, επαναλαμβάνει λέξεις δεν εκτελεί εντολές προσηλώνει το βλέμμα του στο κενό αποπροσανατολισμένος & παρανοϊκός κινεί άκαμπτα, περιστροφικά τον κορμό του & τα άκρα τρόμο διαλείποντα αστάθεια χωρίς εκφραστικότητα, επίπεδο συναίσθημα Σας μοιάζει με εγκεφαλίτιδα?
ΦΑΣΜΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑΣ Η αιτιολογία της εγκεφαλίτιδας αποτελεί & παραμένει πρόκληση στον 21 ο αιώνα 60% των περιπτώσεων η αιτιολογία είναι άγνωστη Armangue et al Curr Opin Neurol 2014
Δυσλειτουργία του εγκεφάλου λόγω αυτοάνοσης διεργασίας PEDIATRIC INFLAMMATORY BRAIN DISEASES Aυτοάνοση εγκεφαλίτιδα/εγκεφαλομυελίτιδα Αγγειίτιδα Heather Van Mater Curr Opin Rheumatol 2014,
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Αυτοάνοση Εγκεφαλίτιδα παραγωγή αντινευρωνικών αντισωμάτων έναντι υποδοχέων στη σύναψη: - κυτταρική μεμβράνη - ενδοκυττάρια
Αντιγονικοί υποδοχείς αντινευρωνικών αντισώματων επιφανείας υποδοχείς NMDA (N-methyl-D-aspartate) υποδοχείς AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid) υποδοχείς GABA B or A (g-aminobutyric acid-b or A) υποδοχείς γλυκίνης ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ---------------------------------------- πρωτεΐνη CASPR2 (contactin-associated proteinlike 2) πρωτεΐνη LGI1 (leucine-rich glioma inactivated protein 1) ----------------------------------------------------------------------------------- ---------------------------------------------------------------------------- Δίαυλοι καλίου VGKC (voltage-gated potassium channels) Σημαντικό ρόλο στη συναπτική μεταβίβαση και πλαστικότητα στη νευρωνική διεγερσιμότητα σε ανώτερες λειτουργίες του εγκεφάλου Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012;8:380-390
Αυτοάνοσες Εγκεφαλίτιδες με αντινευρωνικά αντισώματα Αντίσωμα Σύνδρομο-κύρια χαρακτηριστικά Η πιο συχνή (παιδιά, ενήλικες) NMDA-R Διαταραχές συμπεριφοράς, λόγου, μνήμης, ψύχωση, σπασμοί, δυσκινησίες, αστάθεια αυτόνομου ΝΣ Τεράτωμα ωοθηκών Armangue, et al; Curr Opin Neurol. 2014
Armangue, et al; Curr Opin Neurol. 2014 Αυτοάνοσες Εγκεφαλίτιδες με αντινευρωνικά αντισώματα Αντίσωμα Σύνδρομο-κύρια χαρακτηριστικά Η πιο συχνή (παιδιά, ενήλικες) NMDA-R Σπάνιες ΑΕ (ενήλικες) GABA B R AMPA-R LGI1 Caspar2 Διαταραχές συμπεριφοράς, λόγου, μνήμης, ψύχωση, σπασμοί, δυσκινησίες, αστάθεια αυτόνομου ΝΣ Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα κατάθλιψη, άνοια Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα (ψυχιατρικές διαταραχές) Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα (υπονατριαιμία, σπασμοί) Morvan s Syndrome(συσπάσεις - αϋπνία) Τεράτωμα ωοθηκών Ποικίλη συσχέτιση με καρκίνο (πνεύμονες, θύμος, μαστός) GlyR Εγκεφαλομυελίτιδα με ακαμψία και μυόκλονο Περιορισμένη εμπειρία (παιδιά, ενήλικες) GABA A R Εγκεφαλίτιδα, ανθεκτικοί σπασμοί D2R Εγκεφαλίτιδα με δυσκινησίες Δεν έχουν συσχετιστεί με καρκίνο
ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΕΣ ΚΥΡΙΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Ιδιαίτερη κλινική εικόνα Μακρά διάρκεια Αντιγονικοί υποδοχείς εκφράζονται στους όγκους Παρανεοπλασματικές ή όχι Συμμετοχή & των 2 φύλων Υποτροπή
ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Σύμπλοκο Αντιγόνου/αντισώματος Εγκύστωση Internalisation Λύση Complement - dependent lysis
ΤΙ ΤΕΛΙΚΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ? Λοίμωξη (EBV, HSV, μυκόπλασμα) - πρόσφατη - ενεργοποίηση παλαιάς Όγκος Εμβολιασμός Εκλυτικό αίτιο Trigger παραγωγή λεμφοκυττάρων ΚΝΣ παραγωγή Abs N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antibodies in Herpes Simplex Encephalitis Ann Neurol. 2012 December ; 72(6): 902 911. doi:10.1002/ana.23689. Ramantan S et al J.Clin.Neuroscience 2013
ANTI-NMDAR ΕΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ Πρώτη περιγραφή: DALMAU 2007 Ακριβής επίπτωση άγνωστη > 1000 περιπτώσεις Η πιο συχνή εγκεφαλίτιδα (αυτοάνοση) μετά την ADEM 20 μηνών 85 χρονών, μέση ηλικία 18,5 χρ Γυναίκες 80% Ferdinar et al J Clin Cell Immunol 2012 K. Miya et al Brain & Development 2013 Irani et al Brain 2010
Υποδοχείς Παθογένεια NMDA υποδοχείς (NMDA-R) Κατανομή: ευρεία, σε όλο τον εγκέφαλο, και στο μεταιχμιακό σύστημα Σημαντικό ρόλο στη συναπτική μεταβίβαση και πλαστικότητα και στις λειτουργίες μάθησης και μνήμης Αντι-NMDAR αντισώματα Μειώνουν σημαντικά τον αριθμό και λειτουργία των NMDA-R Αναστρέψιμη διαταραχή μετά την απομάκρυνση των αντισωμάτων Gunduz-Bruce et al. Brain Res Rev 2009 Hughes EG, et al. J Neurosci. 2010
NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ/ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Πρόδρομο στάδιο 1-2 weeks κεφαλαλγία, πυρετός (60-86%) Πρώιμο στάδιο > 2-4 weeks ψυχιατρικά συμπτώματα, διαταραχές ύπνου, σπασμοί Όψιμο στάδιο >4 weeks διαταραχές κίνησης, αστάθεια αυτόνομου νευρικού Ratnayake et al J Child Health 2013
NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ/ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Νευροψυχιατρικά συμπτώματα 80-90% Αλλαγή στην συμπεριφορά, προσωπικότητα Γνωστικές δυσλειτουργίες, απώλεια μνήμης Δυσκινησία, δυστονία, στερεοτυπικές κινήσεις, κατατονία Διαταραχές λόγου Σπασμοί, status epilepticus Διαταραχές ύπνου Αταξία ΑΥΤΟΝΟΜΟ ΝΕΥΡΙΚΟ - καρδιακές αρρυθμίες - διαταραχές αναπνοής - υπόταση Ramanathan et al J Clin Neurosc.2013
NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ/ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Ψυχιατρικά συμπτώματα - Παραισθήσεις - Ψευδαισθήσεις - Κατατονία - Παράνοια - Συναισθηματικές διαταραχές - Ηχολαλία ΨΥΧΩΣΗ? Kazushi et al Brain &Development 2013
ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ Ή ΨΥΧΩΣΗ? Αnti-NMDAR receptor encephalitis: a cause of acute psyhosis and catatonia J Psychiatrists should consider anti-nmdar encephalitis in patients presenting with psychosis as well as dyskinesia, seizures, and/or catatonia, especially if there is no history of a psychiatric disorder. Ryan SA, Costello DJ, Cassidy EM, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: a cause of acute psychosis and catatonia. J Psychiatr Pract 2013 Mar; 19(2):157-61.
Αρχικές εκδηλώσεις, ανάλογα με την ηλικία Οι αρχικές εκδηλώσεις διαφέρουν μεταξύ παιδιών και εφήβων/ενηλίκων κυρίως νευρολογικές σε παιδιά κυρίως ψυχιατρικές σε εφήβους και ενήλικες 50% Titulaer et al., Lancet Neurol, 2013
Esseveld et al. Am J Psychiatry. 2013.
NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΟΓΚΟ ΝΜDAR ΤΕΡΑΤΩΜΑ ΩΟΘΗΚΩΝ-ΟΡΧΕΩΝ Παιδιά η ύπαρξη όγκου ΣΠΑΝΙΑ - Γυναίκες >18 χρ: τεράτωμα 56% - Γυναίκες <18χρ: τεράτωμα 30% - Κορίτσια<14 χρ: τεράτωμα 9% - Άνδρες: σπάνιο Florance et al Ann Neurol. 2009
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ιογενής εγκεφαλίτιδα Οξείας έναρξης ψύχωση η πιο συχνή διάγνωση Χρήση ουσιών, φάρμακα Ketamine, phencyclidine Συγγενή νοσήματα μεταβολισμού γλουταρική οξυουρία τύπου Ι Κακοήθη νευροληπτικά σύνδρομα Συστηματικά νοσήματα (αγγειίτιδα) Κακοήθειες Armangue T et al. Curr Opin NeuroL 2014
ΠΟΤΕ ΘΑ ΤΙΣ ΥΠΟΠΤΕΥΘΟΥΜΕ? Οξεία ή υποξεία (<12 εβδ) έναρξη «αναγνωρίσιμου συνδρόμου» - διαταραχές συμπεριφοράς, λόγου, μνήμης, ύπνου, γνωστικών λειτουργιών, δυσκινησίες, σπασμοί, ψύχωση, υποαερισμός Προηγηθείσα λοίμωξη ή πυρετός Προηγουμένως υγιές παιδί Zuliani et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΟΨΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ ΚΝΣ? ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ - κυτταροχημική ΕΝΥ - καλλιέργεια, PCR - ολιγοκλωνικές ζώνες - aυτοαντισώματα ΗΕΓ ΜRI & MRA PET θεραπεία
ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΕΝΥ/ΟΡΟΣ Ανεύρεση Abs ορό & ΕΝΥ Λεμφοκυτταρική πλειοκύττωση, λεύκωμα Ολιγοκλωνικές ζώνες ΗΕΓ Δέλτα ρυθμό, επιληπτογόνο δραστηριότητα ΜRI Μη ειδικές βλάβες Σήμα στις προσβεβλημένες περιοχές του εγκεφάλου Ramanathan S et al. J Clin Neurosci (2013)
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ o Οξεία ή υποξεία έναρξη συμπτωμάτων <12 εβδ. o Αποδεδειγμένη φλεγμονή Κ.Ν.Σ τουλάχιστον 1 από τα παρακάτω: ΕΝΥ: λεμφοκυτταρική πλειοκύττωση, ολιγοκλωνικές ζώνες ΜRI, PET Ευρήματα στη βιοψία o Αποκλεισμός άλλων καταστάσεων Zuliani et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Eλεγχος & αφαίρεση του όγκου Θεραπεία 1 ης γραμμής - κορτικοστεροειδή - γ-σφαιρίνη - πλασμαφαίρεση -α/α θώρακα -echo ή MRI πυέλου, κοιλίας Θεραπεία 2 ης γραμμής - rituximab - cyclophosphamide Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189
Επαγρύπνηση για όγκο? ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σύνδρομα που συχνά σχετίζονται με όγκο Έλεγχος κάθε 6 μήνες για 2-4 χρόνια Παιδιά <12 χρονών & αγόρια: δεν είναι απαραίτητος Σύνδρομα που σπάνια σχετίζονται με όγκο Έλεγχος μόνο στην έναρξη της νόσου & ποτέ ξανά εκτός και αν υπάρξει υποτροπή της νόσου Dalmau et al, European Neurological Review 2013
Θεραπευτικό δίλημμα Υποτροπή HSV εγκεφαλίτιδας ή αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα; Armangue, et al; Curr Opin Neurol. 2014
ΕΚΒΑΣΗ Σχεδόν πλήρης αποκατάσταση: 80% Θνησιμότητα: 6% Υποτροπή: 15% ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΚΑΛΗ ΕΚΒΑΣΗ αργή βελτίωση έως & 2 χρόνια - συμπτώματα ήπια - όχι εισαγωγή στην μονάδα - αφαίρεση του όγκου - άμεση έναρξη ανοσοκαταστολής - θεραπεία β γραμμής Dalmau et al, European Neurological Review 2013
ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ. Υπάρχουν πολλά ερωτηματικά σχετικά με: το μηχανισμό δράσης των αυτοαντισωμάτων στις Α.Ε? τη διαφορική διάγνωση την επιβεβαίωση της διάγνωσης την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας
ΕΩΣ ΤΟΤΕ Θα πρέπει να έχουμε: ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΥΠΟΨΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΝΟΣΟ για έγκαιρη διάγνωση & θεραπεία
ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΕΣ ΤΙ ΘΥΜΑΜΑΙ Άτυπη κλινική εικόνα μιμούμενη ψύχωση και διαταραχές κίνησης και λόγου Έλεγχος για όγκο Θεραπεία: - κορτικοστεροειδή - γ-σφαιρίνη - πλασμαφαίρεση Έγκαιρη θεραπεία, καλή έκβαση
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ