ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (ΟΠΤΙΚΑ, ΑΚΟΥΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΟΑΙΣΘΗΤΙΚΑ ΠΡΟΚΛΗΤΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ) ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΣΥΓΓΕΝΗ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟ: ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙΔΙΟΥ Α ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΙΡΑΝΤΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ-ΜΕΤΑΞΑ ΠΑΝΕΠ.ΕΤΟΣ 2007-2008 ΑΡΙΘΜ. ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ 2207 ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (ΟΠΤΙΚΑ, ΑΚΟΥΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΟΑΙΣΘΗΤΙΚΑ ΠΡΟΚΛΗΤΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ) ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΣΥΓΓΕΝΗ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟ: ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑΣ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΥ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗ ΣΧΟΛΗ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γ. ΚΑΤΖΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ-ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ Ι. ΡΟΥΣΣΟ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ-ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ Δ. ΖΑΦΕΙΡΙΟΥ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ-ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γ. ΚΑΤΖΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Ι. ΡΟΥΣΣΟ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Δ. ΖΑΦΕΙΡΙΟΥ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Ε. ΚΟΝΤΟΠΟΥΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Μ. ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ-ΜΕΤΑΞΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ Ι. ΜΑΥΡΟΜΑΤΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ Α. ΚΑΡΛΟΒΑΣΙΤΟΥ-ΚΟΝΙΑΡΗ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα» (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4

5 Στην οικογένειά μου και στους φίλους μου Στους αναντικατάστατους απόντες και στην υπόσχεση ζωής που ακούει στο όνομα Άρης

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝA ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ... 9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ο θυρεοειδής αδένας... 15 1.1 Aνατομία-Ιστολογία-Φυσιολογία... 15 1.2 Εμβρυογένεση... 19 1.3 Ο ρόλος του πλακούντα... 21 1.4 Η λειτουργία του θυρεοειδή αδένα πριν τη γέννηση... 23 2. Ο ρόλος των θυρεοειδικών ορμονών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου... 26 3. Συγγενής υποθυρεοειδισμός... 33 3.1 Αίτια... 33 3.2 Κλινική εικόνα... 34 3.3 Διάγνωση... 36 3.3.1 Προγράμματα ανίχνευσης για το ΣΥ... 36 3.3.2 Διερεύνηση... 38 3.4 Αντιμετώπιση... 38 4. Συγγενής υποθυρεοειδισμός και επιπλοκές από το νευρικό σύστημα... 39 5. Νευροφυσιολογία... 47 5.1 Οπτικά προκλητά δυναμικά... 48 5.2 Στελεχιαία ακουστικά προκλητά δυναμικά... 49 5.3 Σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά... 51 6. Νευροψυχολογία... 52 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ασθενείς.. 15 2. Μέθοδοι... 19 3. Στατιστική ανάλυση.. 21 4. Αποτελέσματα. 23 5. Συζήτηση. 85 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 94 ABSTRACT..... 97 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.... 99

8

9 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ T 4 T 3 TSH TRH ΣΥ ΟΠΔ ΣΑΠΔ ΣΠΔ ΠΔ L-T 4 Θυροξίνη Τριϊωδοθυρονίνη Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη Ορμόνη εκλυτική της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης Συγγενής υποθυρεοειδισμός Οπτικά προκλητά δυναμικά Στελεχιαία ακουστικά προκλητά δυναμικά Σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά Προκλητά δυναμικά Λεβοθυροξίνη

10

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο συγγενής υποθυρεοειδισμός (ΣΥ) υπήρξε μία από τις συχνότερες αιτίες νοητικής υστέρησης κατά το πρόσφατο παρελθόν, εξαιτίας της απουσίας, κατά τον τοκετό, σημείων και συμπτωμάτων δηλωτικών της νόσου. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα, καθυστέρηση στη διάγνωση και στην έναρξη θεραπείας με συνέπεια σημαντικό ποσοστό παιδιών με ΣΥ να εμφανίζει κάποιου βαθμού νοητική υστέρηση. Η εφαρμογή του νεογνικού προγράμματος ανίχνευσης για το ΣΥ εδώ και περίπου τρεις δεκαετίες στις περισσότερες χώρες του κόσμου και συνεπώς η πρώϊμη διάγνωση και έναρξη θεραπείας, έχει οδηγήσει σε σημαντική βελτίωση της νοημοσύνης των παιδιών με ΣΥ και στην πρόληψη του κρετινισμού. Η νοητική ανάπτυξη φαίνεται να εξαρτάται από παράγοντες που αφορούν τη θεραπεία υποκατάστασης (ηλικία έναρξης αγωγής, αρχική δόση θυροξίνης), αλλά επιπλέον και από παράγοντες που αφορούν την ίδια τη νόσο και κυρίως τη βαρύτητα του υποθυρεοειδισμού που έχει βιώσει το παιδί κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής. Η πρώϊμη έναρξη θεραπείας είναι σαφές πως αποκαθιστά σε μεγάλο βαθμό τη δυναμική της νοητικής ανάπτυξης των παιδιών αυτών. Ωστόσο, παρά την πρωϊμότερη διάγνωση και θεραπεία, στα παιδιά με ΣΥ παραμένει ο κίνδυνος να εμφανίσουν ήπιες νοητικές και ψυχοκινητικές διαταραχές, όπως μαθησιακές δυσκολίες, διαταραχές του λόγου, προβλήματα της μνήμης και της προσοχής, νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα, διαταραχές της λεπτής κινητικότητας, αδεξιότητα και διαταραχές της ισορροπίας. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν αφενός ο νευροψυχολογικός και νευροφυσολογικός έλεγχος παιδιών με ΣΥ που βρίσκονταν ήδη υπό θεραπεία, και αφετέρου ο πρώϊμος συστηματικός νευροφυσιολογικός έλεγχος νεογνών-βρεφών με πρωτοδιαγνωσμένο ΣΥ, και ο συσχετισμός τους με κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους. Στο γενικό μέρος της μελέτης περιγράφεται η ανατομία-ιστολογίαφυσιολογία και η εμβρυογένεση του θυρεοειδή αδένα, ο ρόλος του πλακούντα και η λειτουργία του θυρεοειδή αδένα πριν τη γέννηση, καθώς και ο ρόλος των θυρεοειδικών ορμονών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Στη συνέχεια γίνεται αναφορά στο συγγενή υποθυρεοειδισμό (αίτια, κλινική εικόνα, διάγνωση, αντιμετώπιση) και στις επιπλοκές από το νευρικό σύστημα. Επιπλέον, γίνεται αναφορά στη

12 νευροφυσιολογία και νευροψυχολογία, ως μεθόδων μελέτης της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος. Στο ειδικό μέρος αναφέρονται οι ασθενείς και οι μέθοδοι της μελέτης, τα αποτελέσματα και η συζήτησή τους. Ακολουθεί η περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, καθώς και η βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου, που δεν αποτελούν τυπικές εκφράσεις, αλλά ουσιαστική αναγνώριση οφειλών, στους ανθρώπους που έδωσαν στέγη στις έκθετες προσπάθειές μου. Ευχαριστώ πρωτίστως την Καθηγήτρια κ. Μαλακά-Ζαφειρίου, πρώην Διευθύντρια της Α Παιδιατρικής Κλινικής, για τη γενναιοδωρία της και την αρχική ανάθεση του θέματος της διατριβής, καθώς και την Καθηγήτρια κ. Κανακούδη- Τσακαλίδου, που τη διαδέχθηκε στη διεύθυνση της Κλινικής, για την ενθάρυνση, τη στήριξη και τις πολύτιμες συμβουλές και υποδείξεις της σε όλη την πορεία της μελέτης. Ευχαριστώ θερμά την Καθηγήτρια κ. Αθανασίου-Μεταξά, σημερινή Διευθύντρια της Α Παιδιατρικής Κλινικής, για τη διαρκή στήριξη και ενθάρυνση, και την ουσιαστική συμβολή της στην ολοκλήρωση της μελέτης. Ευχαριστώ από καρδιάς τον Καθηγητή κ. Κατζό και κύριο επιβλέποντα της τριμελούς επιτροπής, τόσο για την ανάθεση του θέματος, όσο και για την υψηλή διδαχή και συμπαράσταση που μου πρόσφερε σε κάθε βήμα κατά τη διεξαγωγή της μελέτης. Ευχαριστώ ειλικρινά και ιδιαίτερα τον κ. Ζαφειρίου για την ανεκτίμητη βοήθεια και συμπαράστασή του σε όλα τα στάδια της μελέτης. Τον κ. Ρούσσο, δεύτερο επιβλέποντα της διατριβής, ευχαριστώ για τα σχόλια και τις υποδείξεις του. Ευχαριστώ θερμά την κ. Κορωνάκη και τον κ. Τζοβάρα, ψυχολόγους του Κέντρου Αναπτυξιακής Παιδιατρκής «Απόστολος Φωκάς» για την ουσιαστική συμβολή τους στην διεξαγωγή του νευροψυχολογικού ελέγχου. Επίσης, ευχαριστώ θερμά την κ. Ευαγγελία Μουσαφειροπούλου, τεχνολόγο ιατρικών εργαστηρίων και τον κ. Στράτο Ζαφειρίου, βοηθό του εργαστηρίου νευροφυσιολογίας, για τη συμβολή τους στην πραγματοποίηση του νευροφυσιολογικού ελέγχου. Ευχαριστώ πολύ την Αναστασία Μαυρομουστάκη, στατιστικολόγο, που πραγματοποίησε τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων, συμβάλλοντας ουσιαστικά στην ολοκλήρωση αυτής της μελέτης με τον καλύτερο δυνατό τρόπο.

13 Ευχαριστώ ιδιαίτερα τη Χριστίνα Τριανταφύλλου, τον Christopher Long και τους γονείς μου για τη συμπαράσταση, την υπομονή και τις υποδείξεις τους σε όλη την πορεία της μελέτης. Τέλος, ευχαριστώ ειλικρινά όλους τους γονείς και τα παιδιά που συμμετείχαν στη μελέτη.

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14

15 1. Ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΣ ΑΔΕΝΑΣ 1.1. Ανατομία-Ιστολογία-Φυσιολογία Ο θυρεοειδής αδένας 1-4 βρίσκεται μπροστά από την τραχεία και εκτείνεται πάνω από το μέσο του θυρεοειδή χόνδρου του λάρυγγα. Μακροσκοπικά έχει τη μορφή θυρεού (ασπίδας), απ όπου προέρχεται και το όνομά του. Αποτελείται από δύο λοβούς, δεξιό και αριστερό, που συνδέονται με ένα κεντρικό τμήμα ιστού, τον ισθμό. Συχνά υπάρχει και ένας τρίτος λοβός, ο πυραμοειδής, που προβάλλει προς τα πάνω, λίγο μετά και συνήθως αριστερά της μέσης γραμμής του ισθμού ή από τον αριστερό λοβό (Σχήμα 1). Η κύρια λειτουργία του αδένα είναι η παγίδευση του ιωδίου από την κυκλοφορία και η χρησιμοποίησή του στη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών, της θυροξίνης και της τριϊωδοθυρονίνης. Σχήμα 1. Ο θυρεοειδής αδένας Ιστολογικά, η βασική λειτουργική μονάδα του θυρεοειδή αδένα είναι το θυλάκιο, όπου παράγονται οι θυρεοειδικές ορμόνες (Σχήμα 2). Ο αδένας αποτελείται από μερικές χιλιάδες θυλακίων και το κάθε θυλάκιο σχηματίζεται από ένα στοίχο θυλακιωδών κυττάρων που επικάθονται πάνω στη βασική μεμβράνη και περιβάλλουν τον αυλό, ο οποίος περιέχει το κολλοειδές. Τα θυλακιώδη κύτταρα παράγουν και εκκρίνουν στο κολλοειδές τη θυρεοσφαιρίνη, μια μεγάλου μοριακού βάρους γλυκοπρωτεΐνη, που λειτουργεί ως μορφή εναποθήκευσης των θυρεοειδικών ορμονών. Η βασική μεμβράνη αφορίζει το θυλάκιο από τα γύρω αιμοφόρα και

16 λεμφικά αγγεία, καθώς και τις νευρικές απολήξεις. Ένας δεύτερος τύπος κυττάρων είναι τα παραθυλακιώδη ή κύτταρα-c που παράγουν την καλσιτονίνη και τα οποία μπορεί να βρίσκονται μεταξύ της βασικής μεμβράνης και των θυλακιωδών κυττάρων ή μεταξύ των θυλακίων 1-4. Λεμφικό αγγείο Θυλακιώδες κύτταρο Κολλοειδές Κύτταρο - C Νευρική απόληξη συμπαθητικού Κύτταρο - C Βασική μεμβράνη Τριχοειδές Σχήμα 2. Ιστολογικά χαρακτηριστικά του θυρεοειδή αδένα Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει τις ορμόνες θυροξίνη (T 4 ) και τριϊωδοθυρονίνη (Τ 3 ), οι οποίες είναι απαραίτητες για τη σωματική αύξηση και την ανάπτυξη του εγκεφάλου στα βρέφη και τα μικρά παιδιά και για το σύνολο των μεταβολικών λειτουργιών σε όλη την υπόλοιπη ζωή του ανθρώπου. Η σύνθεση και έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών είναι μια πολύπλοκη σειρά γεγονότων που συμβαίνουν διαδοχικά στο ίδιο κύτταρο. Η κύρια λειτουργία του θυρεοειδή αδένα είναι η σύνθεση, αποθήκευση και απελευθέρωση των θυρεοειδικών ορμονών στο πλάσμα και από εκεί στους περιφερικούς ιστούς. Η σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών αρχίζει με τη μεταφορά ιωδίου από το πλάσμα στον αδένα. Το ιώδιο των τροφών (I 2 ) αφού αναχθεί στο γαστρεντερικό σωλήνα σε ιόντα ιωδίου που απορροφώνται εύκολα, προσλαμβάνεται εκλεκτικά από τα επιθηλιακά κύτταρα των θυρεοειδικών θυλακίων με ενεργητικό μηχανισμό μεταφοράς, ενάντια στην ηλεκτροχημική διαφορά μεταξύ οργανικοποιημένου ενδοκυττάριου ιωδίου και ανόργανου ιωδίου του πλάσματος. Αυτό συμβαίνει με τη βοήθεια ενός συμμεταφορέα νατρίου-ιωδίου (Na + /I - symporter ή NIS), ο οποίος βρίσκεται στη βασική μεμβράνη των θυλακιωδών κυττάρων. Το ιώδιο διαχέεται γρήγορα μέσα στα θυλακιώδη κύτταρα και μεταφέρεται στην ενδοαυλική (apical) επιφάνεια, την επιφάνεια που «βλέπει» προς τον αυλό του θυλακίου, με τη βοήθεια της πεντρίνης (pendrin), που είναι ένας ιωδο-

17 χλωριομεταφορέας. Παράλληλα, η θυρεοσφαιρίνη η οποία συντίθεται στα θυλακιώδη κύτταρα, γλυκοζυλιώνεται και μεταφέρεται στο κολλοειδές, με τη διεργασία της εξωκυττάρωσης 5-6. Στην ενδοαυλική επιφάνεια των θυλακιωδών κυττάρων συμβαίνει η οξείδωση του ιωδίου παρουσία H 2 O 2, και η οργανικοποίησή του, δηλαδή η ενσωμάτωσή του στα άτομα τυροσίνης του μορίου της θυρεοσφαιρίνης. Η οξείδωση και οργανικοποίηση του ιωδίου καταλύονται από το ένζυμο θυρεοειδική υπεροξειδάση (ΤΡΟ), που είναι ένα γλυκοζυλιωμένο αιμοπρωτεϊνικό ένζυμο. Ιωδιώνεται περίπου το 20% των ατόμων τυροσίνης, με υποκατάσταση είτε ενός ατόμου υδρογόνου από ένα άτομο ιωδίου, οπότε προκύπτει η μονοϊωδοτυροσίνη (ΜΙΤ), είτε δύο ατόμων υδρογόνου από δύο άτομα ιωδίου, οπότε προκύπτει η διϊωδοτυροσίνη (DIT). Η σύζευξη δύο μορίων DΙΤ οδηγεί στο σχηματισμό της θυροξίνης ή τετραϊωδοθυρονίνης (Τ 4 ), ενώ η σύζευξη ενός μορίου ΜΙΤ και ενός μορίου DΙΤ, οδηγεί στο σχηματισμό της τριϊωδοθυρονίνης (Τ 3 ) 1-5,7-8 (Σχήμα 3). Σχήμα 3. Ο μεταβολισμός του Ιωδίου και η βιοσύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών στο θυρεοειδικό κύτταρο Η αντίδραση σύζευξης συμβαίνει κατά τη διάρκεια της ιωδίωσης, παρουσία υπεροξειδάσης και υπό την ρυθμιστική επίδραση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης

18 (TSH). Μετά τη σύζευξη των ιωδοθυρονινών, οι θυρεοειδικές ορμόνες εναποθηκεύονται 1-3 στα μόρια της θυρεοσφαιρίνης που απεκκρίνεται στο κολλοειδές του θυρεοειδικού θυλακίου με τη διεργασία της εξωκυττάρωσης. Στο κάθε μόριο της θυρεοσφαιρίνης εναποθηκεύονται 1-3 μόρια Τ 4 και 1 μόριο Τ 3. Η έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών στην κυκλοφορία ρυθμίζεται από την TSH και συμβαίνει με τη διαδικασία της ενδοκυττάρωσης. Ειδικότερα, σταγονίδια κολλοειδούς εισέρχονται στο κύτταρο με την προβολή ψευδοποδίων από την ενδοαυλική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης και στη συνέχεια ενώνονται με λυσοσωμάτια σχηματίζοντας τα φαγολυσοσωμάτια. Η πρωτεολυτική δράση των ενζύμων των λυσοσωματίων οδηγεί στην υδρόλυση της θυρεοσφαιρίνης και την απελευθέρωση θυρεοειδικών ορμονών, MIT, DIT, αμινοξέων και σακχάρων. Οι θυρεοειδικές ορμόνες στη συνέχεια διέρχονται την κυτταρική μεμβράνη και εισέρχονται στην κυκλοφορία. Το 10-20% της Τ 3 παράγεται στο θυρεοειδή αδένα, ενώ το μεγαλύτερο ποσοστό της (80-90%) προέρχεται από την μετατροπή της Τ 4 σε Τ 3 στους περιφερικούς ιστούς, με τη δράση του ενζύμου 5 - αποϊωδινάση. Η TSH και το ιώδιο είναι οι σημαντικότεροι και καλύτερα μελετημένοι παράγοντες που ενεργούν στο θυρεοειδικό κύτταρο και ρυθμίζουν τη λειτουργία του. Ο ρόλος άλλων παραγόντων όπως προσταγλανδινών, αυξητικών παραγόντων, νευροδιαβιβαστών και της πρόσφατα ανακαλυφθείσας γλυκοπρωτεΐνης που εκκρίνεται από την υπόφυση και ονομάσθηκε θυρεοστιμουλίνη (Thyreostimulin) δεν έχουν επαρκώς μελετηθεί. Η παρουσία και δραστικότητα των θυρεοειδικών ορμονών ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο και τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης με τον οποίο έχουν σχέση αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης και ο ομοιοστατικός αυτός μηχανισμός εκφράζεται με την TSH. Η θυρεοειδική παροχή Ιωδίου ρυθμίζεται εν μέρει από το τελικό προϊόν, που είναι οι θυρεοειδικές ορμόνες, αλλά κυρίως από τον ίδιο το θυρεοειδή. Ανάλογα με την προσφορά ιωδίου ο θυρεοειδής αναπτύσσει ποικίλους προσαρμοστικούς μηχανισμούς με τελικό αποτέλεσμα τη φυσιολογική του λειτουργία. Οι κυριότερες δράσεις του ιωδίου στο θυρεοειδικό κύτταρο είναι να αναστέλλει την οξείδωσή του και ακολούθως να μειώνει την πρόσληψή του από αυτό (φαινόμενο Wolff-Chaikoff) και σε υψηλές συγκεντρώσεις να μειώνει την έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών. Το φαινόμενο Wolff-Chaikoff αναφέρεται στον αυτορυθμιστικό μηχανισμό που λειτουργεί σε περίπτωση αυξημένης πρόσληψης ιωδίου και συνίσταται στην αρχική αναστολή της οργανικοποίησης του ιωδίου με αποτέλεσμα μείωση της σύνθεσης των θυρεοειδικών ορμονών εντός 24-48 ωρών και

19 ακολούθως επανάληψη της οργανικοποίησής του μέσω του φαινομένου «διαφυγής» 3,9. Το 99,97% της θυροξίνης και το 99,7% της τριϊωδοθυρονίνης μετά την έκκρισή τους συνδέονται με δεσμευτικές πρωτεΐνες του πλάσματος, εξασφαλίζοντας με αυτό τον τρόπο σταθερές πυκνότητες στο πλάσμα και μικρότερη απώλεια ορμονών από το νεφρικό σπείραμα. Οι κύριες δεσμευτικές πρωτεΐνες είναι η σφαιρίνη που δεσμεύει τη θυροξίνη (thyroxine binding globulin, TBG), που δεσμεύει το 75% της θυροξίνης, η προαλβουμίνη που δεσμεύει τη θυροξίνη (thyroxine binding proalbumin, TBPA), που δεσμεύει το 15% της θυροξίνης και η λευκωματίνη, που δεσμεύει το 10%. Η δέσμευση είναι ισχυρότερη με την TBG, που θεωρείται η κύρια δεσμευτική πρωτεΐνη. Η τριϊωδοθυρονίνη του πλάσματος συνδέεται λιγότερο ισχυρά με τις δεσμευτικές πρωτεΐνες. Το μικρό ποσοστό των θυρεοειδικών ορμονών που παραμένει ελεύθερο είναι το βιολογικά δραστικό 1-4,7. 1.2. Eμβρυογένεση Ο θυρεοειδής αδένας είναι ο πρώτος ενδοκρινής αδένας που αναπτύσσεται στο έμβρυο. Προέρχεται από τη συνένωση μιας μέσης καταβολής από το έδαφος της αρχέγονης φαρυγγικής κοιλότητας, που αποτελεί τον πρόγονο των θυλακιωδών κυττάρων που παράγουν τις θυρεοειδικές ορμόνες, και δύο πλάγιων καταβολών από το αριστερό και δεξιό 4ο βραγχιακό τόξο, από όπου προέρχονται τα παραθυλακιώδη κύτταρα-c, που παράγουν την καλσιτονίνη 4. Η ανάπτυξη 1-3,4,9 του θυρεοειδή αδένα αρχίζει την 24η ημέρα της ενδομήτριας ζωής, αρχικά ως πάχυνση του έσω βλαστικού δέρματος στο έδαφος της αρχέγονης φαρυγγικής κοιλότητας. Ο αρχικός αυτός κυτταρικός πληθυσμός, ενδοδερμικής προέλευσης, καθώς τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται, αρχίζει να μεταναστεύει από το έδαφος της αρχέγονης φαρυγγικής κοιλότητας προς τα κάτω, με τη μορφή εκκολπώματος, διατηρώντας αρχικά την ένωσή του με την αρχική του θέση (θυρεογλωσσικός πόρος) και καταλαμβάνει την οριστική του θέση στην πρόσθια επιφάνεια του τραχήλου μεταξύ 40ης-50ης ημέρας (Σχήμα 4). Την ίδια χρονική περίοδο επέρχεται και η συννένωση της μέσης αυτής καταβολής με τις πλάγιες καταβολές από τα τέταρτα βραγχιακά τόξα (νευροεκτοδερμικής προέλευσης). Στο τέλος της 7ης εμβυϊκής εβδομάδας ο θυρεοειδής αδένας έχει αποκτήσει την οριστική του εξωτερική μορφή, με τον ισθμό να συνδέει τους δύο περιφερικούς λοβούς. Φυσιολογικά, ο θυρεογλωσσικός πόρος, που ενώνει το θυρεοειδή αδένα με το σημείο

20 της αρχικής καταβολής, ρήγνυται και σταδιακά εξαφανίζεται, καθώς τα κύτταρά του ατροφούν ή απορροφώνται μέχρι τον 2ο μήνα της εμβυϊκής ζωής. Το εγγύς άκρο αυτής της δομής παραμένει ως τυφλό τρήμα, στη συμβολή μέσου και οπίσθιου τριτημορίου της γλώσσας, ενώ το άπω άκρο του μπορεί να σχηματίζει τον πυραμοειδή λοβό, μία δομή από θυρεοειδικό παρέγχυμα, κωνοειδούς σχήματος, που προβάλλει από τον ισθμό ή συχνότερα από τον αριστερό λοβό προς τα επάνω. Γλώσσα Θυρεοειδής αδένας Δόντι Λάρυγγας Θυρεοειδής αδένας Παραθυρεοειδής αδένας IV Παραθυρεοειδής αδένας ΙΙΙ Σχήμα 4. Οντογένεση του θυρεοειδή αδένα (από Brook 2001 3 ) Η οντογένεση 3,9-13 του θυρεοειδή αδένα είναι το αποτέλεσμα της συνδυασμένης δράσης ρυθμιστικών μορίων, τα οποία αποτελούν τους μεταγραφικούς παράγοντες. Σημαντικές εξελίξεις των τελευταίων χρόνων σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο έχουν οδηγήσει στην αναγνώριση και ταυτοποίηση τριών μεταγραφικών παραγόντων, των TTF-1, TTF-2 και Pax-8, που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση και μετανάστευση των θυρεοειδικών κυττάρων. Παραμένουν ωστόσο, αρκετά σημεία που δεν έχουν αποσαφηνισθεί και αφορούν στους παράγοντες που ρυθμίζουν την έκφραση των μεταγραφικών αυτών παραγόντων. Ο μεταγραφικός παράγοντας TTF-1 (Thyroid Transcription Factor 1) εκφράζεται τόσο στα θυλακιώδη, όσο και στα κύτταρα-c και είναι απαραίτητος για την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των θυρεοειδικών κυττάρων, αλλά όχι για την αρχική διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων. Ο μεταγραφικός παράγοντας TTF-2

21 (Thyroid Transcription Factor 2) εκφράζεται στα θυλακιώδη κύτταρα και παίζει ουσιαστικό ρόλο στην προς τα κάτω μετανάστευση του θυρεοειδή αδένα, αλλά και στη γενικότερη διαμόρφωση της στοματοφαρυγγικής κοιλότητας δεδομένου ότι η απουσία του σχετίζεται με τη εμφάνιση σχιστιών. Ο μεταγραφικός παράγοντας Pax-8 είναι απαραίτητος για την τελική διαφοροποίηση του θυλακιωδών κυττάρων. Η εμβρυογένεση 3-4,9 του αδένα έχει σχεδόν ολοκληρωθεί μεταξύ 10ης και 12ης εμβυϊκής εβδομάδας. Σε αυτό το στάδιο είναι δυνατή η πρόσληψη ιωδίου και η δυνατότητα οργανικοποίησής του. Επιπλέον, είναι ανιχνεύσιμες ποσότητες τόσο θυρεοσφαιρίνης, όσο και θυρεοειδικών ορμονών. 1.3. Ο ρόλος του πλακούντα Τις τελευταίες δεκαετίες έχει σημειωθεί ιδιαίτερη πρόοδος αναφορικά με τη γνώση μας γύρω από την οικονομία των θυρεοειδικών ορμονών κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής 14-17. Παλιότερα, η πιθανή συμβολή των θυρεοειδικών ορμονών μητρικής προέλευσης στην ανάπτυξη του εμβρύου και κυρίως του εγκεφάλου του, υποβαθμιζόταν από την κλασσική πεποίθηση της αδιαπερατότητας του πλακούντα για τις μητρικές θυρεοειδικές ορμόνες 18. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει πως η διαπλακούντια μεταφορά μητρικών θυρεοειδικών ορμονών παίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου του εμβρύου και κυρίως την περίοδο που προηγείται της ενδογενούς παραγωγής θυρεοειδικών ορμονών από το έμβρυο. Ο πλακούντας είναι ένα εξειδικευμένο όργανο που ρυθμίζει τη μεταφορά ορμονών, φαρμάκων και ουσιών από τη μητέρα στην εμβρυϊκή κυκλοφορία σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης 17. Η σύνθεση από τον ίδιο τον πλακούντα ορμονών (όπως η χοριακή γοναδοτροπίνη και η TRH) που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το θυρεοειδή αδένα του εμβρύου, φαίνεται να είναι μικρότερης σημασίας. Η σύνθεση θυρεοειδικών ορμονών από το έμβρυο αρχίζει τη 14 η -16η εμβρυϊκή εβδομάδα. Θυρεοειδικές ορμόνες όμως και μάλιστα βιολογικά δραστικές έχουν ανιχνευθεί στο έμβρυο ήδη από την 8 η εμβρυϊκή εβδομάδα 19. Προφανώς αυτές οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι μητρικής προέλευσης που έχουν διέλθει δια του πλακούντα. Η μεταφορά μικρών, αλλά σημαντικών για την ανάπτυξη του εμβρύου, ποσοτήτων μητρικής Τ 4 συνεχίζουν να διέρχονται τον πλακούντα και κατά τη διάρκεια του 2 ου και 3 ου τριμήνου της κύησης. Αυτό αποδεικνύεται από το γεγονός ότι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν ανιχνευθεί στο αίμα ομφαλίου λώρου τόσο αθυρεωτικών

22 νεογνών όσο και νεογνών με πλήρη δυσορμονογένεση, σε επίπεδα που φτάνουν το 1/3-1/2 των φυσιολογικών νεογνών 20. Η σχετική αδιαπερατότητα του πλακούντα οφείλεται στην παρουσία της αποϊωδινάσης τύπου 3 (D3) που μετατρέπει την Τ 4 σε ανενεργό rτ 3 και την Τ 3 σε ανενεργό Τ 2. Παράλληλα, ήδη από την 8 η εμβρυϊκή εβδομάδα, διαπιστώνεται 21 η παρουσία στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο του εμβρύου αφενός υποδοχέων των θυρεοειδικών ορμονών και αφετέρου αποϊωιδασών 2 και 3. Επομένως το έμβρυο και ιδιαίτερα ο εγκέφαλός του, εφόσον η μητέρα του είναι ευθυρεοειδική, μέχρι να αρχίσει η ενδογενής παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών προστατεύεται αποκλειστκά από τη διαπλακούντια μεταφορά των μητρικών ορμονών 22. Παρά τα χαμηλά επίπεδα της Τ 3 στο έμβρυο υπάρχει αυξημένη μετατροπή της Τ 4 σε Τ 3 στον εμβρυϊκό εγκέφαλο, ώστε τα επίπεδα της Τ 3 στο φλοιό φθάνουν το 30-50 % εκείνων στο φλοιό ενηλίκων. Aυτό οφείλεται στην αυξημένη δραστικότητα της αποϊωδινάσης τύπου 2 που μετατρέπει την Τ 4 σε Τ 3, ενώ η δραστικότητα της αποϊωδινάσης τύπου 3 που μετατρέπει την Τ 4 σε ανενεργό rτ 3 και την Τ 3 σε ανενεργό Τ 2 είναι χαμηλή 3-4,22-23. Τα παραπάνω βέβαια ερμηνεύουν τόσο την καλή πρόγνωση των υποθυρεοειδικών νεογνών (εφόσον η θεραπεία υποκατάστασης αρχίσει νωρίς), όσο και την απουσία σημείων υποθυρεοειδισμού κατά τη γέννηση. Αντίθετα με τις θυρεοειδικές ορμόνες, η TRH (εκλυτική της TSH ορμόνη) διέρχεται ελεύθερα τον πλακούντα όπως επίσης και το ιώδιο, του οποίου η παρουσία είναι απαραίτητη για τη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών από το έμβρυο. Επιπλέον, ο πλακούντας επιτρέπει τη διέλευση φαρμάκων, ορμονών και IgG ανοσοσφαιρινών. Συνεπώς, η λήψη από τη μητέρα αντιθυρεοειδικών φαρμάκων, περίσσειας ιωδίου ή η διαπλακούντια μεταφορά αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα της TSH από μητέρες με νόσο του Graves ή πρωτοπαθές μυξοίδημα, μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τη λειτουργία του θυρεοειδή αδένα του εμβρύου και του νεογνού 9. Η TSH της μητέρας δε διέρχεται τον πλακούντα και συνεπώς η ανάπτυξη του εμβυϊκού άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής είναι αυτόνομη. Το ίδιο συμβαίνει και με τη θυρεοσφαιρίνη, όπως φαίνεται από τη μη ανίχνευσή της σε αθυρεωτικά έμβρυα, καθώς πρόκειται για μια πρωτεΐνη μεγάλου μοριακού βάρους 9. Τα παραπάνω καταδεικνύουν πόσο σημαντικός είναι ο ρόλος των μητρικών θυρεοειδικών ορμονών κατά την κύηση και ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του 1 ου

23 τριμήνου, που το έμβρυο εξαρτάται αποκλειστικά από τις μητρικές θυρεοειδικές ορμόνες, αλλά και σε περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού του εμβρύου. 1.4. Η λειτουργία του θυρεοειδή αδένα πριν τη γέννηση Κατά τη διάρκεια της κύησης και πριν την έναρξη της ενδογενούς παραγωγής ορμονών από το θυρεοειδή αδένα του εμβρύου, που τοποθετείται μεταξύ 14 ης -16 ης εμβρυϊκής εβδομάδας, το έμβρυο εξαρτάται αποκλειστικά από τις θυρεοειδικές ορμόνες της μητέρας που διέρχονται τον πλακούντα 24. Αλλά και μετά την έναρξη της παραγωγής θυρεοειδικών ορμονών από το έμβρυο οι μητρικής προέλευσης θυρεοειδικές ορμόνες συνεχίζουν να συμβάλλουν σημαντικά στη διαμόρφωση των τελικών επιπέδων τους στο έμβρυο 23 (Σχήμα 5). Παγίδευση ιωδίου (10 η εβδ) Έκκριση Τ3, Τ4, TSH (12 η εβδ) Ανταπόκριση της TSH στην TRH (25 η εβδ) Αναστολή TSH από Τ4 (27 η εβδ) Φαινόμενο Wolff- Chaikoff (38 η εβδ) Ηλικία κύησης (εβδ) Γέννηση Σχήμα 5. Ωρίμανση του θυρεοειδή αδένα στο έμβρυο και η έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών στο νεογνό (από Thyroid Disease Manager, chapter 15, www.thyroidmanager.org) Η ωρίμανση της θυροειδικής λειτουργίας μπορεί να διακριθεί σε 3 φάσεις: την υποθαλαμική, την υποφυσιακή και τη θυρεοειδική 13. Ο υποθαλαμικός παράγοντας TRH ρυθμίζει την παραγωγή TSH από νωρίς στο έμβρυο. Η TSH ανιχνεύεται για πρώτη φορά τη 10 η 12 η εμβρυϊκή εβδομάδα και η συγκέντρωσή της αυξάνει σταδιακά μέχρι το τέλος της κύησης. Η αύξηση αυτή της TSH συνοδεύεται από παράλληλη αύξηση των T 4, FT 4, T 3 και FT 3. Την ίδια περίοδο αυξάνει σταδιακά και η συγκέντρωση της TBG ως συνέπεια της δράσης των οιστρογόνων του πλακούντα στο ήπαρ του εμβρύου 9,13,25 (Σχήμα 6).

24 Εμβρυϊκή Τ 4 Εμβρυϊκή FΤ 4 Διάρκεια κύησης (εβδ) Εμβρυϊκή Τ 3 Διάρκεια κύησης (εβδ) Εμβρυϊκή ΤSH Διάρκεια κύησης (εβδ) Διάρκεια κύησης (εβδ) Σχήμα 6. Συγκεντρώσεις των TSH, Τ 4, FT 4 και T 3 στο αίμα ομφαλίου λώρου πρόωρων νεογνών ανάλογα με την ηλικία κύησης. Οι συνεχόμενες γραμμές αντιστοιχούν στη 5 η, 50 η και 95 η εκατοστιαία θέση (από LaFranchi 1999 16 ). Ο εμβρυϊκός θυρεοειδής αδένας έχει την ικανότητα να συγκεντρώνει ιώδιο από την 70 η ημέρα της κύησης. Η έναρξη της παραγωγής θυρεοειδικών ορμονών, όπως αναφέρθηκε, τοποθετείται μεταξύ 14 ης -16 ης εμβρυϊκής εβδομάδας, ωστόσο, ικανοποιητική παραγωγή υπάρχει μετά τη 18 η -20 η εμβρυϊκή εβδομάδα 25. Η λειτουργία του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής αρχίζει στο μέσο της κύησης (16-20 η εμβρυϊκή εβδομάδα) και οδηγεί στην ταχεία αύξηση της έκκρισης των θυρεοειδικών ορμονών. Τόσο η λειτουργία του θυρεοειδή αδένα, όσο και του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής συνεχίζουν να ωριμάζουν κατά τη διάρκεια της κύησης 25. Η αρνητική παλλίνδρομη ρύθμιση της σύνθεσης των θυρεοειδικών ορμονών αποκτάται μόλις την 28η εβδομάδα και η ικανότητα του θυρεοειδή αδένα να ελαττώνει την παγίδευση του ιωδίου ως απάντηση σε περίσσεια ιωδίου (φαινόμενο Wolff-Chaikoff) αποκτάται μεταξύ 36ης 40ης εβδομάδας. Έτσι, τα πρόωρα νεογνά είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν υποθυρεοειδισμό αν εκτεθούν σε περίσσεια ιωδίου, από ό,τι τα τελειόμηνα 9.

25 ΤSH Τ 4 Πρόωρα Τελειόμηνα Ημέρες μετά τη γέννηση Ημέρες μετά τη γέννηση Τ 3 rτ 3 Ημέρες μετά τη γέννηση Ημέρες μετά τη γέννηση Σχήμα 7. Αλλαγές στη συγκέντρωση των TSH, Τ 4, T 3 και rt 3 μετά τη γέννηση σε τελειόμηνα και πρόωρα νεογνά (από Fisher 2002 13 ) Κατά τη διάρκεια του τοκετού συμβαίνουν πολλές αλλαγές που αφορούν στη λειτουργία του θυρεοειδή αδένα. Η πιο δραματική αλλαγή είναι η απότομη αύξηση της TSH (60-70mIU/L) που συμβαίνει στα πρώτα 30 λεπτά, συνέπεια της υποθερμίας που βιώνει το νεογνό σε σχέση με το ενδομήτριο περιβάλλον. Η αύξηση αυτή διεγείρει το θυρεοειδή αδένα και προκαλεί τη γρήγορη αύξηση των Τ 4 και Τ 3, 24-36 ώρες μετά τον τοκετό. Η αύξηση της Τ 3 οφείλεται επιπλέον στην αυξημένη δράση της αποϊωδινάσης 1 κατά τη διάρκεια του τοκετού. Η υψηλή στάθμη της ανάστροφης Τ 3 ελαττώνεται σχετικά γρήγορα κατά τη νεογνική περίοδο, ενώ παράλληλα λόγω της αυξημένης δράσης της αποϊωδινάσης 2 αυξάνει η Τ 3 στο λιπώδη ιστό του νεογνού που είναι απαραίτητη για τη θερμογένεση και την πρωτεϊνοσύνθεση. Στη διάρκεια της 1 ης εβδομάδας μετά τον τοκετό παρατηρείται 9 σταδιακή μείωση των επιπέδων των TSH, T 4 και T 3 (Σχήμα 7).

26 2. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Η ανάπτυξη του εγκεφάλου είναι αποτέλεσμα μιας σειράς αυστηρά καθορισμένων γεγονότων σε τόπο και χρόνο. Μεγάλο μέρος της διαφοροποίησης και της μετανάστευσης των νευρικών κυττάρων, της εξειδίκευσης διαφόρων περιοχών και της μορφοποίησης των συνάψεων καθορίζονται από γενετικούς παράγοντες. Ωστόσο, επιγενείς παράγοντες, όπως οι θυρεοειδικές ορμόνες, παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο, καθώς ελέγχουν το χρόνο έναρξης και το συντονισμό των διαφόρων γεγονότων, μέσω συγκεκριμένων επιδράσεων στον πολλαπλασιασμό των νευρικών κυττάρων και στην έκφραση γονιδίων 26. Το ΚΝΣ αποτελείται από δύο είδη κυττάρων, τους νευρώνες ή νευρικά κύτταρα και τα κύτταρα της νευρογλοίας (μικρογλοία, ολιγοδενδροκύτταρα και αστροκύτταρα). Ο νευρώνας αποτελείται από το κυτταρικό σώμα και τις διακλαδώσεις του, τους δενδρίτες και μια επιμήκη αποφυάδα που καλείται νευράξονας (Σχήμα 8). Τα κύτταρα της νευρογλοίας περιβάλλουν τους νευρώνες, τους προστατεύουν, συμμετέχουν στη θρέψη τους και στην ανάπτυξη συνάψεων. Δενδρίτες Σώμα Πυρήνας Έλυτρο μυελίνης Νευράξονας Τελικές απολήξεις Σχήμα 8. Νευρικό κύτταρο με τους δενδρίτες και το νευράξονα Η νευρωνική ανάπτυξη του εγκεφάλου εξελίσσεται σε 7 διαδοχικά στάδια: τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση, τη συνάθροιση, τη διαφοροποίηση, τη

27 συναπτογένεση, την απόπτωση, και τη μυελίνωση. Κατά τον πολλαπλασιασμό, τα κύτταρα διαιρούνται και δημιουργούνται πρόδρομοι νευρώνες και νευρογλοία. Μετά τη δημιουργία των κυττάρων, η οποία αρχίζει στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, τα πρόδρομα κύτταρα μεταναστεύουν στον τελικό τους προορισμό διαφοροποιούμενα. Ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση διαφέρουν ανάλογα με την περιοχή του εγκεφάλου και το στάδιο ανάπτυξης. Κατά τη συνάθροιση οι νευρώνες δημιουργούν τα στρώματα του νευρικού συστήματος (στιβάδες), η δημιουργία των οποίων προηγείται της διαφοροποίησης. Στο νεοφλοιό που αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και τόπο όπου επιτελούνται οι ανώτερες νοητικές λειτουργίες, τα νευρικά κύτταρα διευθετούνται σε 6 στρώματα (Ι-VI). Ι ΙΙ ΙΙΙ ΙV V VI Σχήμα 9. Στιβάδες νευρικών κυττάρων στο νεοφλοιό Η διαφοροποίηση των κυττάρων είναι σταδιακή (Σχήμα 9). Οι νευρώνες διαφοροποιούνται με τη δημιουργία απολήξεων, όπως νευραξόνων και δενδριτών. Πρώτα σχηματίζεται ο νευράξονας, ο οποίος αναπτύσσεται συνήθως κατά το στάδιο της μετανάστευσης και μετά οι δενδρίτες, όταν ο νευρώνας φτάσει στην τελική του θέση. Οι δενδρίτες δέχονται σήματα από χιλιάδες συνάψεις και οι νευράξονες προβάλλουν σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου, δημιουργώντας νέες συνάψεις. Τέλος, η μυελίνωση αρχίζει τον 4ο μήνα της κύησης και επιτελείται από τα νευρογλοιακά κύτταρα τα οποία παράγουν τα μονωτικά έλυτρα. Η μυελίνωση

28 ακολουθεί μια συγκεκριμένη πορεία, αρχίζοντας από το νωτιαίο μυελό, ακολουθεί ο οπίσθιος εγκέφαλος, ο μεσεγκέφαλος και τέλος ο πρόσθιος εγκέφαλος 27-28. Ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της νευρωνικής διαφοροποίησης, οδηγεί σε σοβαρές και δυνητικά μη αναστρέψιμες διαταραχές στην ανατομία και λειτουργία του νευρικού συστήματος, εάν η θεραπεία υποκατάστασης δεν αρχίσει σύντομα μετά τη γέννηση. Ο ρόλος των θυρεοειδικών ορμονών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου μετά τη γέννηση είναι γνωστός εδώ και πολλά χρόνια. Την τελευταία δεκαετία μελέτες σχετικά με το ρόλο των θυρεοειδικών ορμονών στην ανάπτυξη του ΚΝΣ του εμβρύου, ενίσχυσαν την άποψη πως ο ρόλος τους είναι ιδιαίτερα σημαντικός κατά την εμβρυϊκή περίοδο. Δεν είναι ακόμη ξεκάθαρο σε ποιό ακριβώς στάδιο της ανάπτυξης ο εγκέφαλος του εμβρύου γίνεται ευαίσθητος στη δράση των θυρεοειδικών ορμονών, ωστόσο, από επιδημιολογικές μελέτες και περιγραφές περιπτώσεων ασθενών με ΣΥ, γίνεται φανερό πως οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι απαραίτητες ήδη από το πρώτο τρίμηνο της κύησης, όταν το έμβρυο εξαρτάται αποκλειστικά από τη διαπλακούντια μεταφορά των ορμονών της μητέρας 29-30. Σημαντικό μέρος των πληροφοριών προέρχεται από πειραματικές μελέτες σε αρουραίους 29-33. Παρά τη μεγάλη απόσταση σε ό,τι αφορά το επίπεδο εξέλιξης του ανθρώπου, οι αρουραίοι έχουν τον ίδιο τύπο πλακούντα (hemochorial), και συνεπώς αποτελούν σχετικά ακριβές μοντέλο μελέτης της διαπλακούντιας μεταφοράς των θυροειδικών ορμονών από τη μητέρα στο έμβρυο. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα του αρουραίου, ως πειραματικού μοντέλου, είναι το γεγονός πως κατά τη γέννηση, το ΚΝΣ του νεογνού αρουραίου (όπως και ο θυρεοειδής αδένας) είναι πιο ανώριμο σε σχέση με το τελειόμηνο νεογνό του ανθρώπου και αντιστοιχεί στο βαθμό ωρίμανσης του ΚΝΣ του εμβρύου στο μέσο περίπου της κύησης. Συνεπώς, οι πληροφορίες που εξάγονται από τη μελέτη των κυοφορούντων αρουραίων και των εμβρύων τους αντιστοιχούν στο πρώτο και μέρος του δεύτερου τριμήνου της κύησης του ανθρώπου, ενώ τα γεγονότα που συμβαίνουν τις 2-3 πρώτες εβδομάδες της ζωής του αρουραίου είναι παραπλήσια με αυτά που εκτυλίσσονται στο τελευταίο τρίμηνο της κύησης του ανθρώπινου εμβρύου. Η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος αναφορικά με την επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών θα μπορούσε να διακριθεί σε τρία στάδια. Το στάδιο Ι είναι η περίοδος ανάπτυξης πριν αρχίσει η σύνθεση θυρεοειδικών ορμονών από το έμβρυο, συνεπώς οι θυρεοειδικές ορμόνες του πλάσματος είναι μητρικής προέλευσης. Η

29 περίοδος αυτή εκτείνεται στις πρώτες 10-12 εμβρυϊκές εβδομάδες και στη διάρκειά της πραγματοποιείται το μεγαλύτερο μέρος της νευρογένεσης του εγκεφαλικού στελέχους και των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, καθώς και η μετανάστευση των νευρικών κυττάρων. Το στάδιο ΙΙ είναι η περίοδος κατά την οποία ο θυρεοειδής αδένας του εμβρύου συνθέτει και εκκρίνει θυρεοειδικές ορμόνες και εκτείνεται μεταξύ 14 ης 16 ης εμβρυϊκής εβδομάδας και γέννησης. Την περίοδο αυτή η ανάπτυξη του εγκεφάλου του εμβρύου (πολλαπλασιασμός, μετανάστευση και διαφοροποίηση των νευρώνων της παρεγκεφαλίδας), εξαρτάται από τις θυρεοειδικές ορμόνες που συντίθενται από τον εμβρυϊκό θυρεοειδή, αλλά και από τις θυρεοειδικές ορμόνες μητρικής προέλευσης. Το στάδιο ΙΙΙ είναι η περίοδος μετά τη γέννηση (και μέχρι το 2 ο -3 o χρόνο ζωής), όπου η ανάπτυξη του εγκεφάλου εξαρτάται από τις θυρεοειδικές ορμόνες του νεογνού-βρέφους-νηπίου, αν και μικρές ποσότητες Τ 4 ανιχνεύονται στο μητρικό γάλα και πιθανόν μέσου του θηλασμού να προστατεύουν σε ένα βαθμό τον εγκέφαλο των αθυρεωτικών νεογνών 34. Πριν αρχίσει η σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών από το θυρεοειδή αδένα του εμβρύου η μόνη πηγή θυροειδικών ορμονών του είναι ο θυρεοειδής αδένας της μητέρας 20,29--36. Το έμβρυο κατά την περίοδο αυτή (πρώτες 10-12 εβδομάδες) προσλαμβάνει μικρά ποσά θυρεοειδικών ορμονών της μητέρας, δια μέσου του πλακούντα. Οι Vulsna 20 και συν. μελετώντας τα επίπεδα θυροξίνης σε νεογνά με σοβαρή διαταραχή της οργανικοποίησης σε βαθμό που να μην μπορούν να συνθέτουν θυροειδικές ορμόνες, έδειξαν πως οι θυρεοειδικές ορμόνες της μητέρας διέρχονται τον πλακούντα από τη αρχή της κύησης και σταδιακά αντικαθίστανται από τις ορμόνες που προέρχονται από το θυρεοειδή αδένα του εμβρύου που ωριμάζει. Μικρά ποσά θυροξίνης προσλαμβάνονται από το έμβρυο και με την κατάποση αμνιακού υγρού που περιέχει θυροξίνη μητρικής προέλευσης. Έτσι, σε αθυρεωτικά νεογνά η Τ 4 βρίσκεται σε επίπεδα 25-50% εκείνων του φυσιολογικού νεογνού. Φαίνεται ότι τα ποσά αυτά, μολονότι είναι σχετικά μικρά, είναι επαρκή για την προστασία του ταχέως αναπτυσσόμενου εμβρυϊκού εγκεφάλου, για τον πρόσθετο λόγο ότι η δραστηριότητα της αποϊωδινάσης 2, που μετατρέπει στον εγκέφαλο την Τ 4 σε Τ 3, αυξάνει σε υποθυρεοειδικά έμβρυα, ώστε η παραγόμενη Τ 3 να είναι επαρκής για τη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου του αθυρεωτικού νεογνού. Μετά τη γέννηση τα επίπεδα της μητρικής θυροξίνης ελαττώνονται με χρόνο ημίσσειας ζωής 3,6 ημέρες και φτάνουν σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα μετά από 8-19 ημέρες. Τα ευρήματα αυτά ερμηνεύουν την παρατήρηση της ραγδαίας επιδείνωσης

30 της κλινικής εικόνας του ΣΥ μετά τη γέννηση και καταδεικνύουν τη μεγάλη σημασία της όσο το δυνατό συντομότερης έναρξης θεραπείας υποκατάστασης 36. Η σημασία της επίδρασης των μητρικών θυρεοειδικών ορμονών στο έμβρυο φαίνεται στην περίπτωση του ενδημικού υποθυρεοειδισμού, λόγω βαριάς ιωδοπενίας της μητέρας. Σε αυτά τα παιδιά έχει περιγραφεί συγκεκριμένη νευρολογική συνδρομή, που αναφέρεται με τον όρο ενδημικός κρετινισμός και περιλαμβάνει νοητική υστέρηση, κώφωση, πυραμιδική συνδρομή και εξωπυραμιδική δυσλειτουργία με σπαστική διπληγία ή τετραπληγία και χαρακτηριστικό βάδισμα. Οι διαταραχές αυτές είναι μη αναστρέψιμες, ακόμη και αν η θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη αρχίσει αμέσως μετά τη γέννηση 31,37. Ανάλογα κλινικά μοντέλα μητρικοεμβρυϊκού υποθυρεοειδισμού αποτελούν η περίπτωση μητρικής και εμβρυϊκής ανεπάρκειας του Pit 1 38, καθώς και η περίπτωση υποθυρεοειδισμού που οφείλεται στην παρουσία αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα της TSH 39. Ο Pit 1 είναι ένας ειδικός μεταγραφικός παράγοντας της υπόφυσης, που ρυθμίζει τη λειτουργία των σωματοτρόπων, λακτοτρόπων και θυρεοειδοτρόπων κυττάρων. Και στις δύο περιπτώσεις ο ΣΥ οδήγησε σε σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση, παρά την έγκαιρη θεραπεία υποκατάστασης αμέσως μετά τη γέννηση. Αντίθετα, τα νεογνά με σποραδικό συγγενή υποθυρεοειδισμό, δεν παρουσιάζουν την κλινική συνδρομή του ενδημικού κρετινισμού και η νοητική υστέρηση μπορεί να προβλεφθεί, εφόσον λάβουν έγκαιρα θεραπεία υποκατάστασης μετά τη γέννηση. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει την προστασία που παρέχουν οι μητρικές θυρεοειδικές ορμόνες στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της κύησης σε περιπτώσεις ανεπάρκειας του θυρεοειδή αδένα του εμβρύου και ο ρόλος τους είναι ιδιαίτερα σημαντικός στο πρώτο τρίμηνο που το έμβρυο εξαρτάται αποκλειστικά από τις θυρεοειδικές ορμόνες μητρικής προέλευσης. Περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού της μητέρας χωρίς συνυπάρχουσα διαταραχή του θυρεοειδή αδένα του εμβρύου έχουν συσχετισθεί με διαταραχές της ψυχοκινητικής ανάπτυξης του παιδιού 15,40. Επιπλέον, σε περίπτωση βαριάς ιωδοπενίας της εγκύου η καθυστερημένη αποκατάσταση της ένδειας ιωδίου κατά το μέσο της κύησης, δεν μπόρεσε να αποτρέψει τις σοβαρές βλάβες του εμβρυϊκού εγκεφάλου 31. Σε νευροανατομικό επίπεδο 29,31,40, η αρχική διαδικασία της διαφοροποίησης του νευρικού συστήματος είναι ανεξάρτητη από την επίδραση των θυροειδικών ορμονών, όμως οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι απαραίτητες για τη ρύθμιση των

31 γεγονότων που συμβαίνουν αργότερα, όπως η μετανάστευση των νευρικών κυττάρων, ο σχηματισμός των κυτταρικών στρωμάτων, η διαφοροποίηση των νευρώνων και της νευρογλοίας, η συναπτογένεση και η μυελίνωση. Η ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών δεν προκαλεί σημαντικές μακροσκοπικές αλλαγές στην ανατομία του εγκεφάλου, αλλά επηρεάζει την μικροσκοπική κυτταροαρχιτεκτονική του, όπως τη μετανάστευση των νευρικών κυττάρων στο νεοφλοιό και οδηγεί σε διαταραχές της διαμόρφωσης των κυτταρικών στρωμάτων και της επικοινωνίας μεταξύ των δύο εγκεφαλικών ημισφαιρίων 29,31,40. Διαταραχές της μετανάστευσης των κυττάρων αφορούν και τον ιππόκαμπο καθώς και την παρεγκεφαλίδα. Πέρα από τη μετανάστευση των νευρικών κυττάρων οι θυρεοειδικές ορμόνες ελέγχουν τη διαφοροποίηση των νευρώνων, των ολιγοδενδροκυττάρων, των αστροκυττάρων και της μικρογλοίας. Η ανεπάρκεια θυρεοειδικών ορμονών επηρεάζει την ανάπτυξη των δενδριτών, τόσο των πυραμιδικών κυττάρων, όσο και κυττάρων του Purkinje και κατ επέκταση τον αριθμό των συνάψεων. Επιπλέον, καθώς οι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν άμεση δράση στις συνάψεις, στη σύνθεση και στην έκκριση νευροδιαβιβαστών, η ανεπάρκειά τους έχει αρνητική επίδραση στη συναπτογένεση. Η κατά μήκος ανάπτυξη των νευραξόνων, των δενδριτών και των διακλαδώσεων των δενδριτών στηρίζεται στο σχηματισμό των μικροσωληνίσκων (microtubules). Οι μικροσωληνίσκοι αυτοί αποτελούνται από δύο είδη δομικών πρωτεϊνών, την tubulin και τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τους μικροσωληνίσκους (microtubule associated proteins, MAPs). Σε αρκετές μελέτες έχει δειχθεί πως η ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών ελαττώνει τη σύνθεση των πρωτεϊνών των μικροσωληνίσκων 26,29-34,36,41. Οι διαταραχές της διαφοροποίησης των ολιγοδενδροκυττάρων οδηγούν σε διαταραχές της μυελίνωσης. Η μυελίνωση, ως αποτέλεσμα εναπόθεσης μυελίνης γύρω από τα νευρικά κύτταρα, εξαρτάται από το ποσό της παραγόμενης μυελίνης. Η ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών, επηρεάζοντας το μήκος και τη διάμετρο των ολιγοδενδροκυττάρων, ελαττώνει τη σύνθεση της μυελίνης. Παράλληλα, ασκούν και άμεση δράση επηρεάζοντας την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τη σύνθεση της μυελίνης 26,29-34,36,41. Σε μοριακό επίπεδο 29,36,41-43, δεν είναι ξεκάθαρο το πως οι θυρεοειδικές ορμόνες επηρεάζουν τα διάφορα στάδια ανάπτυξης του εγκεφάλου. Το μεγαλύτερο μέρος της δράσης τους φαίνεται να ασκείται κυρίως μέσω της σύνδεσής τους με

32 ειδικούς πυρηνικούς υποδοχείς, ρυθμίζοντας άμεσα ή έμμεσα την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Από τις δύο θυρεοειδικές ορμόνες που εκκρίνονται από το θυρεοειδή αδένα, εκείνη που κυρίως δρα στον εγκέφαλο και συνδέεται με τους ειδικούς πυρηνικούς υποδοχείς, είναι η Τ 3. Ειδικότερα, πρόκειται για την Τ 3 που σχηματίζεται τοπικά από την Τ 4, που κατά συνέπεια δρα ως προορμόνη, με τη δράση της τύπου 2 5 - αποϊωδινάσης. Η Τ 4 διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εισέρχεται στα αστροκύτταρα, όπου μετατρέπεται στην ενεργό μορφή Τ 3. Η Τ 3 στη συνέχεια εισέρχεται παρακρινικά στους νευρώνες, που αποτελούν τα κύρια κύτταραστόχος, όπου δεσμεύεται στους πυρηνικούς υποδοχείς. Συνεπώς, τα αστροκύτταρα φαίνεται να έχουν ενεργό ρόλο, όχι μόνο στη μεταφορά της Τ 4 από την κυκλοφορία μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, αλλά και στη σύνθεση της Τ 3 και τη μεταφορά της στους γειτονικούς νευρώνες. Η Τ 4 διέρχεται από το επιθήλιο των τριχοειδών με τη βοήθεια του ειδικού μεταφορέα OATP14, ο οποίος ανήκει στην οικογένεια των πολυπεπτιδίων που μεταφέρουν οργανικά ανιόντα (organic anion transporting polypeptides). Η μεταφορά της Τ 3 από τα αστροκύτταρα στους νευρώνες γίνεται επίσης με τη βοήθεια ειδικού μεταφορέα, του MCT8, που ανήκει στην οικογένεια των μεταφορέων των μονοκαρβοξυλίων (monocarboxylate transporters). Οι ειδικοί πυρηνικοί υποδοχείς της Τ 3 έχουν ανιχνευθεί στον εγκέφαλο ανθρώπινων εμβρύων από την 10 η εμβρυϊκή εβδομάδα, δηλαδή λίγο πριν την έναρξη της λειτουργίας του εμβρυϊκού θυρεοειδή αδένα. Παράλληλα με τη δράση τους μέσω των εδικών υποδοχέων, οι θυρεοειδικές ορμόνες φαίνεται να επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων (της μυελίνης, των νευροτροπινών και των υποδοχέων τους), συστατικών του κυτταρικού σκελετού, μεταγραφικών παραγόντων, πρωτεϊνών της εξωκυττάριας ουσίας, καθώς και την έκφραση μιτοχονδριακών και παρεγκεφαλιδικών γονιδίων 36,41-43.

33 3. ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ (ΣΥ) Ο όρος χρησιμοποιείται για να περιγράψει τον υποθυρεοειδισμό που αρχίζει ενδομήτρια και εκδηλώνεται στη νεογνική ηλικία. Στις μη ιωδοπενικές περιοχές ο ΣΥ αφορά 1 στα 3000-4000 νεογνά, ενώ στην Ελλάδα, σύμφωνα με τα στοιχεία του Ινστιτούτου Υγείας του Παιδιού (ΙΥΠ), η συχνότητά του είναι 1:3384 γεννήσεις 44. Είναι συχνότερος στα κορίτσια (2:1) και σε νεογνά με τρισωμία 21 και λιγότερο συχνός σε νεογνά της μαύρης φυλής 9. 3.1. Αίτια ΣΥ Ο ΣΥ μπορεί να είναι μόνιμος (90%) ή παροδικός (10%) και πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής/τριτοπαθής. Σε ποσοστό που ξεπερνάει το 90% ο ΣΥ είναι πρωτοπαθής και είναι αποτέλεσμα, είτε δυσγενεσίας του θυρεοειδή αδένα (80-85%), είτε δυσορμονογένεσης (10-15%) 9,45-46. Η δυσγενεσία του θυρεοειδή αδένα αναφέρεται σε διαταραχές κατά τη διάπλαση, που έχουν ως αποτέλεσμα την παρουσία αδένα σε έκτοπη θέση, (έκτοπος θυρεοειδής), ή την παρουσία υποπλαστικού αδένα σε φυσιολογική θέση (υποπλασία) ή την απουσία του αδένα (αθυρέωση). Τα 2/3 των περιπτώσεων δυσγενεσίας αφορούν την παρουσία έκτοπου θυρεοειδή αδένα, που μπορεί να βρίσκεται σε οποιοδήποτε σημείο μεταξύ της βάσης της γλώσσας και της φυσιολογικής του θέσης. Στην πλειονότητά τους πρόκειται για σποραδικές περιπτώσεις και η παθογένειά τους παραμένει ουσιαστικά άγνωστη, παρά την αναφερόμενη συμμετοχή γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η διαφορετική της συχνότητα μεταξύ διαφορετικών φυλετικών ομάδων, η μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιά με τρισωμία 21, σε κορίτσια σε σχέση με τα αγόρια και η παρουσία οικογενών περιπτώσεων σε ποσοστό 2% ενισχύουν την πιθανότητα γενετικού υποστρώματος. Πολλοί γενετικοί παράγοντες παραμένουν ακόμη άγνωστοι, ωστόσο, οι εντυπωσιακές εξελίξεις στο χώρο της μοριακής γενετικής οδήγησαν στο χαρακτηρισμό γονιδίων, όπως εκείνα των μεταγραφικών παραγόντων TTF-1, TTF-2 και Pax-8, που φαίνεται να παίζουν ουσιαστικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη του θυρεοειδή αδένα. Το πιθανότερο βέβαια είναι πως η αιτιολογία της δυσγενεσίας είναι πολυγονιδιακή ή/και πολυπαραγοντική 45. Η δεύτερη συχνότερη αιτία πρωτοπαθούς ΣΥ είναι η δυσορμονογένεση και αφορά τις διαταραχές κατά τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών. Μπορεί να οφείλεται σε: α) μη ανταπόκριση του υποδοχέα της TSH, λόγω μεταλλάξεων του

34 γονιδίου του, που οδηγούν σε απώλεια της λειτουργικότητάς του, β) διαταραχές στην πρόσληψη του ιωδίου, λόγω μεταλλάξεων του συμμεταφορέα Na + /I -, γ) διαταραχές στην οργανικοποίηση του ιωδίου, λόγω μεταλλάξεων των γονιδίων της TPO, της THOX και της πεντρίνης, δ) διαταραχές της σύνθεσης της θυρεοσφαιρίνης, λόγω μεταλλάξεων του γονιδίου της και ε) διαταραχές της αποϊωδίωσης των ιωδοτυροσινών, λόγω ανεπάρκειας της ιωδοτυροσινικής αποϊωδινάσης 47. Κοινό χαρακτηριστικό των περιπτώσεων δυσορμονογένεσης είναι ότι κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και ο θυρεοειδής αδένας έχει φυσιολογικό μέγεθος ή συνυπάρχει βρογχοκήλη 45,47-52. Ο κεντρικής αιτιολογίας υποθυρεοειδισμός 53-56 αποτελεί σπανιότερη αιτία ΣΥ με συχνότητα 1 στις 50.000-100.000 νεογνά, οφείλεται δε είτε σε βλάβη της υπόφυσης και ανεπαρκή παραγωγή TSH (δευτεροπαθής), είτε σε υποθαλαμική βλάβη και διαταραχές της έκκρισης TRH (τριτοπαθής). Η ανεπάρκεια της TSH μπορεί να είναι μεμονωμένη ή να συνυπάρχει με ανεπάρκεια και άλλων ορμονών της υπόφυσης. H υποψία του κεντρικού ΣΥ μπορεί να τεθεί σε περιπτώσεις δυσμορφικών συνδρόμων που αφορούν τη μέση γραμμή, αλλά και σε περιπτώσεις υποϋποφυσισμού, χωρίς δυσμορφίες, που σχετίζονται με υποπλασία της υπόφυσης ή μεταλλάξεις των γονιδίων που αφορούν τους μεταγραφικούς παράγοντες LHX, POU1F1, PROP1. Σε ποσοστό 10% ή 1:40.000 γεννήσεις ο ΣΥ μπορεί να είναι παροδικός 9,45,57-58. Συχνότερα αφορά πρόωρα νεογνά και μάλιστα η συχνότητα αυξάνει με το βαθμό προωρότητας. Η ανεπάρκεια ή περίσσεια ιωδίου, η έκθεση σε φάρμακα που χρησιμοποιούνται συχνά στις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών (στεροειδή, ντοπαμίνη) ή η έκθεση του εμβρύου σε αντιθυρεοειδικά φάρμακα που λαμβάνει η μητέρα, καθώς και η μεταφορά αυτοαντισωμάτων μητρικής προέλευσης έναντι του υποδοχέα της TSH μέσω του πλακούντα, μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε παροδκό υποθυρεοειδισμό. Νεογνά μητέρων με υπερθυρεοειδισμό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αναπτύσουν παροδικό ΣΥ λόγω καταστολής του άξονα υποθαλάμοςυπόφυση. Συχνά ωστόσο, η αιτία του υποθυρεοειδισμού παραμένει άγνωστη. 3.2. Κλινική εικόνα Η κλινική διάγνωση 46,57,59 του ΣΥ δεν είναι εύκολη, καθώς τα κλασικά σημεία και συμπτώματα συνήθως δεν είναι ορατά αμέσως μετά τη γέννηση, αλλά

35 αναπτύσσονται προοδευτικά τις πρώτες εβδομάδες της ζωής. Η απουσία συμπτωμάτων οφείλεται στην σχετική προστασία που παρέχουν οι θυρεοειδικές ορμόνες της μητέρας. Συνεπώς, τα νεογνά με ΣΥ μπορεί να φαίνονται φυσιολογικά και έχουν φυσιολογική σωματική ανάπτυξη. Τα κλασικά σημεία υποθυρεοειδισμού είναι η μεγάλη πρόσθια πηγή ή/και ανοιχτή οπίσθια πηγή (>0,5cm), το οιδηματώδες προσωπείο με καθίζηση της βάσης της μύτης, η μακρογλωσσία, βραχνό κλάμα, ομφαλοκήλη, υποτονία, παρατεινόμενος ίκτερος, ψυχρά άκρα με ακροκυάνωση, ενώ μπορεί να εκδηλωθεί και βρογχοκήλη. Συμπτώματα υποθυρεοειδισμού αποτελούν ο λήθαργος, τα προβλήματα διατροφής, η αναπνευστική δυσχέρεια και η δυσκοιλιότητα (Πίνακας 1). Συνήθως τα νεογνά με ΣΥ έχουν μήκος σώματος εντός των φυσιολογικών ορίων, ενώ το βάρος τους μπορεί να είναι στα ανώτερα φυσιολογικά όρια ή να ξεπερνάει τα 4 κιλά. Συχνά επίσης πρόκειται για νεογνά με διάρκεια κύησης μεγαλύτερη των 42 εβδομάδων. Η βαθμός των κλινικών ευρημάτων συνήθως εξαρτάται από την αιτία, τη βαρύτητα και τη διάρκεια του υποθυρεοειδισμού. Πίνακας 1. Σημεία και συμπτώματα του ΣΥ Συμπτώματα Λήθαργος Προβλήματα διατροφής Αναπνευστική δυσχέρεια Δυσκοιλιότητα Σημεία Μεγάλη πρόσθια πηγή ή/και ανοιχτή οπίσθια πηγή (>0,5cm) Οιδηματώδες προσωπείο με καθίζηση της βάσης της μύτης Μακρογλωσσία Βραχνό κλάμα Ομφαλοκήλη Υποτονία Παρατεινόμενος ίκτερος Ψυχρά άκρα με ακροκυάνωση Σε νεογνά με αθυρέωση ή πλήρη αποκλεισμό της θυρεοειδικής ορμονογένεσης (ενζυμικό «μπλοκ»), καθώς και στις σπάνιες περιπτώσεις νεογνών με εμβυο-μητρικό υποθυρεοειδισμό κατά την κύηση, η κλινική εικόνα υποθυρεοειδισμού είναι περισσότερο έκδηλη και τείνει να εμφανίζεται νωρίς στη νεογνική περίοδο, συχνότερα από ό,τι σε νεογνά με έκτοπο θυρεοειδή. Η παρουσία ψηλαφητού θυρεοειδή αδένα κατά τη γέννηση συνήθως αφορά τις περιπτώσεις δυσορμονογένεσης ή παροδικού ΣΥ 7,9,46,57-60.

36 Είναι σημαντικό ωστόσο να τονισθεί πως σε πιθανή παρουσία σημείων ή/και συμπτωμάτων που θέτουν την υποψία του υποθυρεοειδισμού, ο παιδίατρος δεν πρέπει να επαφίεται στο πρόγραμμα ανίχνευσης, δεδομένου ότι με αυτό δεν ανιχνεύεται ο κεντρικός ΣΥ, όπως και η καθυστερημένη αύξηση TSH, λαμβάνοντας πάντα υπόψη και την πιθανότητα ανθρωπίνου σφάλματος. 3.3. Διάγνωση 3.3.1. Προγράμματα ανίχνευσης ΣΥ Η εφαρμογή του προγράμματος ανίχνευσης 57-58,61-64 για το ΣΥ ξεκίνησε στο Quebec του Καναδά από τους Dussault και συν. το 1974 και γρήγορα επεκτάθηκε στις περισσότερες χώρες του κόσμου. Σύμφωνα με αυτό, προσδιορίζεται η TSH ή η Τ 4 ή και οι δύο σε δείγμα αίματος, με τη μορφή ξηράς σταγόνας σε διηθητικό χαρτί, που λαμβάνεται με σκαριφισμό της πτέρνας του νεογνού μεταξύ 3ης-5ης ημέρας της ζωής. Στην Ελλάδα 65 ο προληπτικός έλεγχος των νεογνών άρχισε στο τέλος του 1979, εφαρμόζεται από το Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού και πραγματοποιείται προσδιορισμός της TSH. Πριν την εφαρμογή του προγράμματος ανίχνευσης, μόλις το ένα τρίτο των υποθυρεοειδικών βρεφών διαγιγνώσκονταν πριν τον τρίτο μήνα της ζωής τους με επακόλουθο καθυστέρηση στην έναρξη θεραπείας και τελικό αποτέλεσμα η πλεοψηφία των παιδιών να παρουσιάζει σοβαρή νοητική υστέρηση και διαταραχές ομιλίας και μάθησης. Με την εφαρμογή του ανιχνευτικού προγράμματος ο χρόνος διάγνωσης μειώθηκε εντυπωσιακά. Στα τριάντα σχεδόν χρόνια που ακολούθησαν διαφορετικές μέθοδοι έχουν χρησιμοποιηθεί, στοχεύοντας στην ανίχνευση όλων των νεογνών με ΣΥ και στον περιορισμό των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων στο μικρότερο δυνατό ποσοστό. H εξέλιξη σε ό,τι αφορά τις μεθόδους προσδιορισμού της Τ 4 και TSH, σε συνδυασμό με το συντομότερο χρόνο αποστολής των δειγμάτων αίματος, επιτρέπουν πλέον τη διάγνωση και την έναρξη θεραπείας μέσα στον πρώτο μήνα και σε αρκετές χώρες και στο πρώτο δεκαπενθήμερο της ζωής των νεογνών 57,61,66-68. Εφαρμόζονται κυρίως δύο προσεγγίσεις για τη διάγνωση του ΣΥ: α) αρχικός προσδιορισμός TSH, ακολουθούμενος από μέτρηση της Τ 4 στις περιπτώσεις αυξημένης TSH και β) αρχικός προσδιορισμός Τ 4, ακολουθούμενος από μέτρηση της TSH, στις περιπτώσεις χαμηλής τιμής Τ 4. Επιπρόσθετα, σε έναν αυξανόμενο αριθμό

37 προγραμμάτων αρχίζει να εφαρμόζεται ο ταυτόχρονος αρχικός προσδιορισμός των TSH και Τ 4, που αποτελεί και την ιδανική μέθοδο ανίχνευσης για τον ΣΥ. Η πρώτη προσέγγιση, με προσδορισμό της TSH (ακολουθούμενη ή όχι από μέτρηση της Τ 4 ), επιτρέπει την ανίχνευση ακόμη και περιπτώσεων υποκλινικού υποθυρεοειδισμού, ενώ αντίθετα, διαφεύγουν της διάγνωσης οι περιπτώσεις κεντρικού ΣΥ, ανεπάρκειας της σφαιρίνης που συνδέεται με τη θυροξίνη (TBG) και καθυστερημένης αύξησης της TSH, όπως συμβαίνει σε πρόωρα και χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά. Είναι η μέθοδος που εφαρμόζεται στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης (μεταξύ των οποίων και στην Ελλάδα) και στην Ιαπωνία, καθώς στις χώρες αυτές η συχνότητα του κεντρικού υποθυρεοειδισμού είναι σχετικά μικρή 57-58,64. Στον Καναδά και σε αρκετές πολιτείες των ΗΠΑ εφαρμόζεται ο αρχικός προσδιορισμός της Τ 4 με συμπληρωματική μέτρηση TSH στο ίδιο δείγμα αίματος, στα βρέφη με τιμές Τ 4 μικρότερες από τη 10 η εκατοστιαία θέση 16,69. Η δεύτερη αυτή προσέγγιση, αντίθετα με την προηγούμενη, επιτρέπει την ανίχνευση κεντρικού υποθυρεοειδισμού και ανεπάρκειας της TBG, αλλά διαφεύγουν οι περιπτώσεις υποκλινικού υποθυρεοειδισμού. Και οι δύο προσεγγίσεις έχουν μειονεκτήματα και πλεονεκτήματα, ωστόσο, φαίνεται πως είναι εξίσου αποτελεσματικές στην ανίχνευση των περιπτώσεων μόνιμου ΣΥ 9. To πρόγραμμα ανίχνευσης αρχικά εφαρμόστηκε μεταξύ 3 ης και 5 ης ημέρας ζωής, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, λόγω των φυσιολογικά αυξημένων τιμών TSH και κατά συνέπεια, δυνητικά αυξημένων τιμών Τ 4 και Τ 3, τις πρώτες μία με δύο ημέρες της ζωής των νεογνών. Η συντομότερη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο (ακόμη και λιγότερο από 24 ώρες) μετά τη γέννηση, τελειόμηνων-υγιών νεογνών και η λήψη δείγματος αίματος νωρίς μετά τη γέννηση αυξάνει τα ποσοστά ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Για το λόγο αυτό σε αρκετά προγράμματα επιλέγεται υψηλότερη τιμή TSH ως διαγνωστικό κατώφλι, με το κίνδυνο ωστόσο, διαφυγής των περιπτώσεων καθυστερημένης ανόδου της TSH. Σε ποσοστό 15-20% (5% για τον πρωτοπαθή και 14% για τον κεντρικό υποθυρεοειδισμό), η διάγνωση του ΣΥ μπορεί να διαφύγει με την εφαρμογή των προγραμμάτων ανίχνευσης (προσδιορισμός μόνο της TSH ή των Τ 4 +TSH). Αξιοσημείωτο είναι εξάλλου το γεγονός πως ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να αναπτυχθεί και αργότερα μετά την νεογνική περίοδο. Συνεπώς, σε περιπτώσεις που υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα που εγείρουν την υποψία υποθυρεοειδισμού θα