ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η νέα κατευθυντήρια οδηγία που αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας Νομικό πλαίσιο Ευρωπαϊκή πραγματικότητα Εξελίξεις Δοκιμασία Διάλυσης Γενικές Απόψεις Δείκτης Ομοιότητας Ελευθερία Νικολαΐδη Φαρμακοποιός, Ph.D ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Α. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ Α.1 Γενικές απόψεις Α.2 Απαιτήσεις Β. EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ Β.1 1 Δείκτης ομοιότητας F2 Β.2 Εναλλακτικές προσεγγίσεις Γ. ΑΛΛΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ 1
Α1. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ-ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ Συμβολή στον έλεγχο ποιότητας του προϊόντος Καθορισμός προδιαγραφών ποιοτικού ελέγχου του προϊόντος με βάση τη δοκιμασία διάλυσης των παρτίδων εκείνων που χρησιμοποιήθηκαν στις ΒΑ/ΒΕ/κύριες κλινικές μελέτες Έλεγχος επαναληψιμότητας (consistency) κατά την παραγωγική διαδικασία Λήψη πληροφοριών για το προϊόν αναφοράς που χρησιμοποιήθηκε στις ΒΑ/ΒΕ/κύριες κλινικές μελέτες Α1. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ-ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ Συμβολή στις μελέτες Βιοισοδυναμίας Τεκμηρίωση ομοιότητας (similarity) μεταξύ διαφορετικών μορφοποιήσεων (formulations) μιας δραστικής ουσίας και του προϊόντος αναφοράς Διερεύνηση επαναληψιμότητας μεταξύ παρτίδων των προϊόντων με στόχο την επιλογή της κατάλληλης παρτίδας που θα χρησιμοποιηθεί στην in vivo μελέτη 2
Α1. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ-ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ Σχεδιασμός Πειραμάτων Διάλυσης Απαιτήσεις Φαρμακοποιίας Μέθοδοι Διάλυσης που έχουν την ικανότητα να εντοπίζουν in vitro ομοιότητες/διαφορές παρτίδων μεαποδεκτήήόχι in vivo συμπεριφορά (discriminatory methods) Ειδικά όταν η διαδικασία της διάλυσης αποτελεί το περιοριστικό βήμα στην απορρόφηση του φαρμάκου (π.χ. φάρμακα χαμηλής διαλυτότητας) Α1. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ-ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ The Biopharmaceutical Classification System ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ I Υψηλή διαλυτότητα Υψηλή διαπερατότητα ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ III Υψηλή διαλυτότητα Χαμηλή διαπερατότητα ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ II Χαμηλή διαλυτότητα Υψηλή διαπερατότητα ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ IV Χαμηλή διαλυτότητα Χαμηλή διαπερατότητα 3
Α1. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ-ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ Υψηλή διαλυτότητα Όταν η μέγιστη δόση του δραστικού διαλύεται πλήρως σε 250 ml υδατικών μέσων σε εύρος ph 1-6.8 (1.2, 4.5 και 6.8) στους 37±1 C Υψηλή διαπερατότητα Η έκταση της απορρόφησης σε ανθρώπους είναι 85% της χορηγούμενης δόσης Α1. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ-ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ Κατηγοριοποίηση BCS των Προϊόντων Άμεσης Αποδέσμευσης με βάση τον ΡΥΘΜΟ ΔΙΑΛΥΣΗΣ Ταχέως διαλυόμενα (Rapidly dissolving) (> 85% του δραστικού συστατικού διαλύεται σε λιγότερο από 30 λεπτά σε τρία τουλάχιστον υδατικά διαλύματα με ph 1.2, 4.5 και 6,8 στους 37 C) Πολύ ταχέως διαλυόμενα (Very Rapidly dissolving) Πολύ ταχέως διαλυόμενα (Very Rapidly dissolving) (>85% του δραστικού συστατικού διαλύεται σε λιγότερο από 15 λεπτά σε τρία τουλάχιστον υδατικά διαλύματα με ph 1.2, 4.5 και 6,8 στους 37 C) 4
Α2. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ - ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΟΔΗΓΙΑΣ Αποτελέσματα in vitro ελέγχων διάλυσης του υπό έλεγχο προϊόντος και προϊόντος αναφοράς : -Σε τρία υδατικά μέσα (buffers) με τιμές ph 1.2, 4.5 και 6.8 (Physiologically relevant ph range) Συνήθεις πειραματικές συνθήκες In Vitro Διάταξη: περιστρεφόμενο πτερύγιο ή καλάθι (paddle/basket) Όγκος μέσου διάλυσης: 900 ml ή μικρότερος Θερμοκρασία: 37±1 C Ταχύτητα ανάδευσης : paddle 50 rpm, basket 100 rpm Χρόνοι Δειγματοληψίας: 10, 15, 20, 30, 45 min Μέσα Διάλυσης: Buffers ph 1.0-1.2 (0.1N HCl ή SGF), ph 4.5, ph 6.8 (ή SIF χωρίς ένζυμα) Έλεγχος ομοιότητας των απεικονίσεων διάλυσης Α2. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ - ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΟΔΗΓΙΑΣ ΠΡΟΣΟΧΗ Ο συγκριτικός έλεγχος δάλ διάλυσης αφορά στις παρτίδες που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη ΒΕ Δεν είναι αποδεκτή η χρήση επιφανειοδραστικών! Tα αποτελέσματα της ΒΕ υπερτερούν των συγκριτικών ελέγχων διάλυσης ωστόσο στην περίπτωση in vitro διαφοράς ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ περαιτέρω διερεύνηση. 5
Α2. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ - ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΟΔΗΓΙΑΣ ΧΡΟΝΟΙ ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΑΣ ( ΝΕΟ ) Τουλάχιστον κάθε 15 λεπτά Περισσότερο συχνή δειγματοληψία στο τμήμα της απεικόνισης με την μεγαλύτερη μεταβολή Για προϊόντα «ταχείας διάλυσης» (πλήρη διάλυση σε 30 λεπτά) η δειγματοληψία θα πρέπει να γίνεται κάθε 5 ή 10 λεπτά Α2. ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΣΗΣ - ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΟΔΗΓΙΑΣ Παρουσίαση αποτελεσμάτων Στοιχεία των παρτίδων των προϊόντων ελέγχου και αναφοράς Περιγραφή της μεθόδου διάλυσης Περιγραφή της αναλυτικής μεθόδου Aναλυτικά δεδομένα 12 δισκίων(% dissolved, mean, CV%) Απεικονίσεις διάλυσης Τεκμηρίωση ομοιότητας των απεικονίσεων διάλυσης 6
Β. EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ Προϋπόθεση Ηπεριγραφή της απεικόνισης διάλυσης με ικανό αριθμό χρόνων δειγματοληψίας Για τα προϊόντα άμεσης αποδέσμευσης απαραίτητη η σύγκριση στα 15 λεπτά (Έλεγχος πλήρους διάλυσης πριν την γαστρική κένωση) Όταν διαλύεται >85% σε 15 λεπτά οι απεικονίσεις διάλυσης θεωρούνται παρόμοιες χωρίς την χρήση μαθηματικών υπολογισμών Όταν διαλύεται >85% σε 30 λεπτά απαιτούνται τουλάχιστον τρεις χρόνοι δειγματοληψίας (t1<15 λεπτά, t2=15 λεπτά και t3 κοντά στο 85% διάλυσης) Β.1 EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ F2 Η Kατευθυντήρια Οδηγία προτείνει: Τον Δείκτη Ομοιότητας F2 (Similarity Factor) για την μέτρηση της ομοιότητας των αθροιστικών απεικονίσεων διάλυσης (% dissolved vs time profiles) των προϊόντων ελέγχου και αναφοράς Μέγιστη αποδεκτή διαφορά των υπό εξέταση απεικονίσεων 10% που αντιστοιχεί σε τιμή F2=50 Οι απεικονίσεις διάλυσης θεωρούνται παρόμοιες εφόσον οι τιμές του Δείκτη Ομοιότητας κυμαίνονται από 50 έως 100 7
Β.1 EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ F2 Δείκτης Ομοιότητας F2 (Similarity factor) f 2 = 50 log 1 + 100 [ R( t ) T ( t) ] t n 2 t = 1 n Β.1 ΕΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ F2 Προϋποθέσεις για τον υπολογισμό του δείκτη ομοιότητας F2 Τρεις χρόνοι δειγματοληψίας τουλάχιστον ο Η χρονική στιγμή μηδέν δεν λαμβάνεται ως χρόνος δειγματοληψίας Ίδιο δειγματοληπτικό σχήμα και για τα δύο προϊόντα 12 τιμές (δεδομένα διάλυσης 12 δισκίων) για κάθε χρονική στιγμή δειγματοληψίας Μόνο μία μέση τιμή πάνω από το 85% διάλυσης του υπό έλεγχο προϊόντος ή του προϊόντος αναφοράς (όποιο παρατηρείται νωρίτερα) CV <20% για το πρώτο σημείο και CV <10% για τα υπόλοιπα σημεία 8
Β.1 EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΚΑΜΠΥΛΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ F2 Παράδειγμα υπολογισμού του δείκτη ομοιότητας F2 Reference Product % DISSOLVED t (min) A.1 A.2 A.3 A.4 A.5 A.6 A.7 A.8 A.9 A.10 A.11 A.12 mean sd CV% 5 15,21 14,63 15,43 17,44 15,22 16,57 15,58 14,81 10,31 15,64 9,95 14,56 14,61 2,25 15,37 10 45,62 48,64 44,51 44,76 43,54 44,25 45,25 46,35 47,15 46,74 45,91 45,87 45,72 1,40 3,07 15 60,31 58,26 57,87 59,57 60,15 59,91 61,53 59,43 60,23 62,71 60,65 61,18 60,15 1,33 2,21 20 78,34 76,38 77,23 80,69 78,88 77,56 78,48 81,87 78,15 77,95 79,48 75,81 78,40 1,70 2,17 30 83,73 84,91 83,14 84,16 86,88 81,55 84,71 81,94 83,11 83,25 86,14 86,55 84,17 1,73 2,05 45 95,33 92,45 94,35 94,18 93,84 99,54 97,45 95,77 92,74 94,67 97,58 98,67 95,55 2,30 2,40 Test Product t (min) %DISSOLVED A.1 A.2 A.3 A.4 A.5 A.6 A.7 A.8 A.9 A.10 A.11 A.12 mean sd CV% 5 13,81 17,83 20,63 15,84 16,67 17,12 15,51 14,86 10,34 17,61 15,78 14,55 15,88 2,51 15,82 10 44,63 43,97 45,15 45,76 45,43 44,84 48,98 50,78 47,86 47,94 48,15 44,21 46,48 2,19 4,70 15 58,95 65,88 61,95 57,87 58,17 58,19 58,45 58,13 60,69 60,65 61,17 60,56 60,06 2,32 3,86 20 77,55 79,18 77,67 77,57 78,58 79,16 77,19 79,89 76,97 75,67 82,53 83,77 78,81 2,34 2,97 30 85,43 89,49 86,88 88,41 89,13 88,28 84,74 88,94 87,45 85,68 88,56 86,58 87,46 1,59 1,81 45 98,55 95,14 94,14 97,16 99,58 95,15 95,76 96,58 96,77 97,15 97,41 95,67 96,59 1,53 1,59 Β.1 EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΚΑΜΠΥΛΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ F2 Παράδειγμα υπολογισμού του δείκτη ομοιότητας F2 t (min) Mean % Dissolved Reference Product Mean % Dissolved Test Product ABS ABS(REF TEST)^2 (REF TEST) SUM SUM/n 1+SUM/n square(1+sum/n) 100/square(1+SUM/n) log(100/square(1+sum/n) F2 5 14,61 15,88 1,27 1,60 10 45,72 46,48 0,76 0,58 15 60,15 60,06 0,09 0,01 13,19 2,64 3,64 1,91 52,43 1,72 85,98 20 78,40 78,81 0,41 0,17 30 84,17 87,46 3,29 10,84 45 95,55 96,59 9
Β.2 EΛΕΓΧΟΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΕΩΝ ΔΙΑΛΥΣΗΣ (ΝΕΟ) 1. Δείκτης Ομοιότητας F2 (Similarity factor) 2. Αποδεκτές οι εναλλακτικές μέθοδοι σύγκρισης ΕΦΟΣΟΝ: * Στατιστικά έγκυρες * Επαρκώς τεκμηριωμένες * Εκ των προτέρων καθορισμένα όρια αποδοχής (όχι >10% διαφορά) * Παρόμοια μεταβλητότητα δεδομένων διάλυσης * Εγκυρότητα στατιστικού λογισμικού * Περιγραφή και εξήγηση όλων των σταδίων της διαδικασίας Γ. AΛΛΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Α. BIOWAIVER OF STRENGTHS Τεκμηρίωση ομοιότητας των αθροιστικών απεικονίσεων διάλυσης ανάμεσα στις υπό έλεγχο περιεκτικότητες και στην περιεκτικότητα (και παρτίδα) που χρησιμοποιήθηκε στην μελέτη βιοϊσοδυναμίας Στην περίπτωση όπου κατά τον έλεγχο διάλυσης δεν έχουν επιτευχθεί «συνθήκες δεξαμενής» για όλες τις περιεκτικότητες οι απεικονίσεις διάλυσης αυτών είναι δυνατό να διαφέρουν Ωστόσο η σύγκριση με την αντίστοιχη περιεκτικότητα του προϊόντος αναφοράς θα πρέπει να αποδεικνύει ότι η ανωτέρω διαφορά οφείλεται στην δραστική ουσία και όχι στην υπό έλεγχο μορφοποίηση 10
Γ. AΛΛΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Β. BCS BASED BIOWAIVER Επόμενη Παρουσίαση Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας 11