Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΑΡΙΑ - ΑΜΑΛΙΑ ΓΚΙΑΛΑ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008 Αριθµ. 1965 ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΡΙΩΝ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΣΤΗ ΜΟΝΑ Α ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus ΚΩΣΤΟΥΛΑΣ Ν. ΑΡΒΑΝΙΤΗ ΙΑΤΡΟΥ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΟΥ ΕΝΤΑΤΙΚΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ Η ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΑΡΙΑ ΑΜΑΛΙΑ- ΓΚΙΑΛΑ Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Μ. ΓΚΙΑΛΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Π. ΝΙΚΟΛΑΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ο. ΘΩΜΑΡΕΙΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Μ. ΓΚΙΑΛΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Π. ΝΙΚΟΛΑΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Σ. ΑΛΕΞΙΟΥ ΑΝΙΗΛ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ν. ΒΑΒΑΤΣΗ ΧΡΙΣΤΑΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ. ΚΙΣΚΙΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΣΚΟΥΡΤΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ο. ΘΩΜΑΡΕΙΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ Ν. ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3

4

Στους γονείς µου Νίκο και ήµητρα µε βαθειά ευγνωµοσύνη 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 9 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 14 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 17 1. Νοσοκοµειακές λοιµώξεις... 17 2. Εισαγωγικά για τους τρεις πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς... 26 3. Επιδηµιολογία A. baumannii... 47 4. Επιδηµιολογία P. aeruginosa... 51 5. Επιδηµιολογία Methicillin Resistant S. aureus (MRSA)... 54 Β. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 57 1) ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ... 57 1.1 Συνθήκες της µελέτης... 57 1.2 Πληθυσµός δείγµατος, είδος και φάσεις µελέτης... 60 1.3 Μικροβιολογικές µέθοδοι και δείγµατα... 63 1.4 Ορισµοί... 66 1.5 Μοριακή ανάλυση... 67 1.6 Στατιστική ανάλυση... 70 2) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 73 3) ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 139 Συζήτηση για το A. baumannii... 145 Συζήτηση για την P. aeruginosa... 165 Συζήτηση για τον MRSA... 173 4) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 181 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 189 SUMMARY... 195 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 201 7

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ... 229 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΙΝΑΚΩΝ... 230 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΧΗΜΑΤΩΝ... 232 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΡΑΦΗΜΑΤΩΝ... 232 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΩΝ... 232 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΝ ΡΟΓΡΑΜΜΑΤΩΝ... 232 8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η επίπτωση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών σε ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) στην Ελλάδα, όπως και σε παγκόσµιο επίπεδο, είναι ιδιαίτερα ψηλή µε βάση δεδοµένα που δηµοσιεύονται περιστασιακά από διάφορες ΜΕΘ αλλά και σύµφωνα µε στοιχεία του WHONET.gr, δικτύου που περιγράφει ποσοστά αντοχής στα αντιβιοτικά µεταξύ στελεχών των διαφόρων µικροοργανισµών που ενδηµούν στα ελληνικά νοσοκοµεία. Τα δεδοµένα του WHONET.gr προκύπτουν από τα µικροβιολογικά εργαστήρια των διαφόρων νοσοκοµείων που συµµετέχουν στο δίκτυο, δεν ξεχωρίζουν τον αποικισµό από τη λοίµωξη και σε καµιά περίπτωση δεν µπορούν να χρησιµοποιηθούν για ανεύρεση αιτιών υψηλής επίπτωσης, ή για πρόληψη και αντιµετώπιση επιδηµιών από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς. Σε µελέτη επιπολασµού που πραγµατοποιήθηκε σε ευρωπαϊκό επίπεδο και δηµοσιεύτηκε το 1995 (EPIC Study) φάνηκε ότι η Ελλάδα κατέχει µια από τις πρώτες θέσεις σε συχνότητα πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στις ΜΕΘ. Μέχρι σήµερα, στον ελληνικό χώρο, καµία κλινική µελέτη, µονοκεντρική ή πολυκεντρική, δεν έχει καταγράψει την πραγµατική επίπτωση αποικισµού από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς στη ΜΕΘ. Εκτός από τις σοβαρές επιπτώσεις των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στη νοσηρότητα και τη θνητότητα των ασθενών, ο κίνδυνος για διασπορά τους από ασθενή σε ασθενή, από κλινική σε κλινική του ίδιου νοσοκοµείου, από ένα νοσοκοµείο σε άλλο και από µια γεωγραφική περιοχή σε άλλη, είναι σηµαντικός (π.χ. διασπορά σε παγκόσµιο επίπεδο µε τη µορφή πανδηµίας του ανθεκτικού στη µεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου- Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA). Τέτοιας κλίµακας διασπορά µπορεί να οδηγήσει σε µετάδοση των νοσοκοµειακών πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στις πληθυσµιακές οµάδες της κοινότητας (π.χ. ολοένα και συχνότερη επίπτωση του MRSA σε λοιµώξεις κοινότητας). Υπαρκτός και καταγεγραµµένος είναι και ο κίνδυνος µεταφοράς γενετικού υλικού υπεύθυνου για αντοχή σε αντιβιοτικά, από τους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς σε 9

παραδοσιακά ευαίσθητους µικροοργανισµούς που ευθύνονται για λοιµώξεις κοινότητας (π.χ. αυξηµένη κατά περιοχές επίπτωση του πνευµονιόκοκκου µε ελαττωµένη ευαισθησία στην πενικιλίνη σε λοιµώξεις κοινότητας). Η ολοένα και µεγαλύτερη επίπτωση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στα νοσοκοµεία οδηγεί σε δικαιολογηµένη αλλά και αδικαιολόγητη συνταγογράφηση, τόσο εµπειρική όσο και κατευθυνόµενη από το αντιβιόγραµµα, αντιβιοτικών ευρέως φάσµατος (όπως τα γλυκοπεπτίδια για τον MRSA και τον εντερόκοκκο και οι καρβαπενέµες για την ψευδοµονάδα - Pseudomonas aeruginosa - Pa και το Acinetobacter baumannii - Ab). Μια τέτοια χρήση των αντιβιοτικών αναπόφευκτα συµβάλλει στην αέναη εµφάνιση νέων µικροβιακών στελεχών ανθεκτικών στα διαθέσιµα αντιβιοτικά µε πιθανό τελικό αποτέλεσµα τη θεραπευτική αποτυχία. Οι λοιµώξεις από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, στη συνολική τους αντιµετώπιση, χαρακτηρίζονται από σηµαντική αύξηση του κόστους νοσηλείας των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών της ΜΕΘ, µε παράταση χρόνου νοσηλείας, µε µεγαλύτερη διάρκεια συνταγογραφούµενης αντιµικροβιακής αγωγής και όλο και συχνότερη χρήση ακριβότερων σε ηµερήσιο κόστος νέων αντιβιοτικών. Σκοπός της παρούσας µελέτης υπήρξε η καταγραφή µε ακρίβεια της επίπτωσης των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στη Μονάδα µας από το αρχικό στάδιο εµφάνισής τους, αυτό της φορείας, που αποτελεί και την πραγµατική, αν και άδηλη, δεξαµενή-reservoir των λοιµώξεων στη ΜΕΘ. Η αναζήτηση εισαγόµενων από άλλες κλινικές ή νοσοκοµεία φορέων πολυανθεκτικών µικροοργανισµών, ήταν ο µοναδικός τρόπος επιδηµιολογικής παρακολούθησης των τριών πολυανθεκτικών µικροοργανισµών που ενδηµούν στη δική µας αλλά και στις περισσότερες ΜΕΘ ανά τον κόσµο. Το υλικό της µελέτης συλλέχθηκε από τους ασθενείς και το περιβάλλον της ΜΕΘ του ΓΠΝ Παπαγεωργίου ( ιευθυντής. Ματάµης) κατά το χρονικό διάστηµα 2002-2004. Τα µικροβιολογικά αποτελέσµατα προήλθαν από το Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ίδιου νοσοκοµείου ( ιευθυντής Μ. Μοσκοφίδης). Η µοριακή ανάλυση των στελεχών που αποµονώθηκαν πραγµατοποιήθηκε στο Ερευνητικό 10

Εργαστήριο (INSERM) του Πανεπιστηµίου Paris VII στο Παρίσι, µε την ευθύνη και επίβλεψη της Κλινικής Μικροβιολογίας του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου Bichat-Claude Bernard στο Παρίσι (Bacteriologie Medicale, INSERM Université Paris VII, Καθηγητής A. Andremont). Η παρούσα διατριβή αποτελείται από δύο µέρη. Το πρώτο µέρος περιλαµβάνει µια σύντοµη βιβλιογραφική ανασκόπηση για τις νοσοκοµειακές λοιµώξεις και τα σπουδαιότερα επιδηµιολογικά χαρακτηριστικά των υπό µελέτη πολυανθεκτικών µικροοργανισµών. Στο δεύτερο µέρος περιγράφονται ο σκοπός της µελέτης, οι µέθοδοι, το υλικό και τα αποτελέσµατα ενώ ακολουθούν η συζήτηση, τα συµπεράσµατα, η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά, και οι βιβλιογραφικές αναφορές. Στη ιευθύντρια της Κλινικής Αναισθησιολογίας και Εντατικής Θεραπείας, ΑΧΕΠΑ, Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, Γκιάλα Μαρία - Αµαλία, εκφράζω την απεριόριστη ευγνωµοσύνη µου για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε κατά την ανάθεση του θέµατος και οπωσδήποτε για την παρακολούθηση, τις υποδείξεις αλλά και το ενδιαφέρον και την υποστήριξη της σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης και συγγραφής της διατριβής. Η ολοκλήρωση της παρούσης διατριβής θα ήταν αδύνατη χωρίς την ενεργό υποστήριξη της αγαπητής µου Καθηγήτριας. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Καθηγητή του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης και ιευθυντή της Α Παθολογικής Κλινικής, ΑΧΕΠΑ, Νικολαίδη Παύλο, για την ανάθεση του θέµατος, την πολύτιµη και λεπτοµερή καθοδήγησή του, τις εύστοχες υποδείξεις αλλά και τη θερµή συµπαράστασή του σε όλη τη διάρκεια της διατριβής. Στην Επίκουρη Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, Θωµαρέις Ολυµπία εκφράζω την ευγνωµοσύνη µου τόσο για την ανάθεση του θέµατος όσο και κυρίως για την αµέριστη βοήθειά της στη διεκπεραίωση του πρακτικού µέρους της διατριβής. Στο ιευθυντή της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας του ΓΠΝ Παπαγεωργίου, δάσκαλό µου από το 1993 και ιευθυντή µου από το 2000, Ματάµη ηµήτριο, εκφράζω την ευγνωµοσύνη µου για την εµπιστοσύνη που 11

έδειξε στο πρόσωπό µου, την πίστη του στη σηµασία της παρακολούθησης και πρόληψης των λοιµώξεων στη ΜΕΘ και στην αξία της συγκεκριµένης διατριβής αλλά και για την σηµαντική βοήθεια που µου πρόσφερε για την εκπόνηση του πρακτικού µέρους της διατριβής, τόσο στην Ελλάδα όσο και στο εξωτερικό µε την έγκριση εκπαιδευτικής άδειας. Ιδιαίτερη ευγνωµοσύνη χρωστώ στο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της ΜΕΘ ΓΠΝ Παπαγεωργίου που συνέβαλε στην ολοκλήρωση του πρακτικού µέρους της διατριβής. Ευχαριστώ από καρδιάς την αγαπητή µου συνάδελφο, Επιµελήτρια Α της ΜΕΘ ΓΠΝ Παπαγεωργίου, Συννεφάκη Ελένη, χωρίς τη βοήθεια της οποίας δεν θα µπορούσα συλλέξω έγκαιρα τα απαραίτητα για τη µελέτη στοιχεία των ασθενών µε τη µορφή ερωτηµατολογίων. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τα µέλη της επταµελούς επιτροπής, Καθηγήτρια Μικροβιολογίας του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, Βαβάτση Χρηστάκη Νόρµα, την Καθηγήτρια του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης και ιευθύντρια του Α Μικροβιολογικού Εργαστηρίου ΑΧΕΠΑ, Αλεξίου- ανιήλ Στυλιανή, τον Καθηγητή του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης και ιευθυντή της Α Πανεπιστηµιακής Χειρουργικής Κλινικής ΓΠΝ Παπαγεωργίου, Κισκίνη ηµήτριο και τον Αναπληρωτή Καθηγητή Αναισθησιολογίας και Εντατικής Θεραπείας του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, Σκούρτη Χαρίσιο για τη συµµετοχή τους στην επιτροπή αξιολόγησης αλλά και για τις εύστοχες και πολύτιµες παρατηρήσεις και υποδείξεις τους. Η εκπόνηση της διατριβής αυτής δεν θα ήταν δυνατή χωρίς την πολύτιµη και απρόσκοπτη βοήθεια του ιευθυντή Μοσκοφίδη Ματθαίου, των γιατρών και των παρασκευαστών του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του ΓΠΝ Παπαγεωργίου. Εκφράζω την απεριόριστη ευγνωµοσύνη µου στις Επιµελήτριες Α του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του ΓΠΝ Παπαγεωργίου, Κουλουρίδα Βασιλική και Μάρτζιου Ελένη, που πίστεψαν στην αξία της διατριβής αυτής, διεκπεραίωσαν πλήθος δειγµάτων, συνεργάστηκαν µαζί µου για την καλύτερη δυνατή καταγραφή των µικροβιολογικών αποτελεσµάτων και 12

εξασφάλισαν άρτια φύλαξη των στελεχών που αποµονώθηκαν για περαιτέρω ανάλυση. Στον Καθηγητή Κλινικής Μικροβιολογίας του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου στο Παρίσι Bichat-Claude Bernard, Antoine Andremont, στον Αναπληρωτή Καθηγητή του ίδιου τµήµατος Raymond Ruimy και στην παρασκευάστρια µοριακής βιολογίας Jacqueline Mohler του Ερευνητικού κέντρου INSERM, Universite Paris VII, εκφράζω τη βαθειά ευγνωµοσύνη µου για τη βοήθεια που µου προσέφεραν στην πραγµατοποίηση της µοριακής ανάλυσης των στελεχών που αποµονώθηκαν. Τόσο η πολύτιµη συµµετοχή τους στο πρακτικό µέρος της διατριβής, όσο και η απρόσκοπτη από µέρους τους προσφορά γνώσεων και επιστηµονικών εµπειριών θα µου µείνουν αξέχαστες. Η πραγµατοποίηση της µοριακής ανάλυσης των στελεχών της µελέτης δεν θα ήταν δυνατή χωρίς την ευγενική προσφορά µέρους του αναγκαίου χρηµατικού ποσού από την φαρµακευτική εταιρεία Wyeth Hellas, την οποία και ευχαριστώ ιδιαίτερα. Στο σχεδιασµό της µελέτης πολύτιµη ήταν η προσφορά του συζύγου µου και συναδέλφου, Επιµελητή Β στη Β ΜΕΘ ΓΠΝ Παπανικολάου, Λαθύρη ηµητρίου. Τον ευχαριστώ, επίσης, ιδιαίτερα για τη διεκπεραίωση του δύσκολου και απροσπέλαστου από εµένα θέµατος της στατιστικής ανάλυσης των στοιχείων που συλλέχτηκαν αλλά και για την πολύτιµη βοήθεια που µου πρόσφερε στην παρουσίαση των δεδοµένων αυτής. Ευχαριστώ από βάθους καρδιάς τον αγαπητό µου φίλο, Σακελλαρίου Θεόδωρο, που µου αφιέρωσε αρκετό από τον πολύτιµο χρόνο του για τη µορφοποίηση του παρόντος συγγράµµατος µε τις εξαιρετικές ικανότητές του στην πληροφορική. 13

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ο MRSA ήταν ο πρώτος πολυανθεκτικός µικροοργανισµός που εντάχθηκε σε πρόγραµµα επιτήρησης στη Μονάδα µας. 35% των ασθενών βρέθηκαν θετικοί για MRSA είτε σε ρινικά επιχρίσµατα είτε σε κλινικά δείγµατα κατά την αρχική 7µηνη λειτουργία. Κατά τους επόµενους 8 µήνες εφαρµόσαµε συγκεκριµένα µέτρα µε στόχο τη µείωση της επίπτωσης του MRSA: ανίχνευση ρινικής φορείας σε όλους τους εισαγόµενους ασθενείς, παρακολούθηση των ασθενών µε εβδοµαδιαία ρινικά επιχρίσµατα για την ανίχνευση απόκτησης φορείας στη ΜΕΘ, εφαρµογή αποµόνωσης επαφής (contact isolation precautions) στους φορείς MRSA. Εντός 8µήνου από την εφαρµογή των παραπάνω µέτρων παρατηρήθηκε µείωση της επίπτωσης του MRSA (16% των ασθενών). Επρόκειτο για µετατροπή της αρχικής επιδηµικής κατάστασης σε ενδηµία µε χαµηλότερα αλλά και πάλι υψηλά ποσοστά φορείας. Θεωρήσαµε σκόπιµο, λοιπόν, να συνεχίσουµε την επιτήρηση του MRSA µε µια επιδηµιολογική προοπτική µελέτη (cohort study) που θα κατέγραφε συστηµατικά φορεία MRSA και παράγοντες κινδύνου για αυτήν. Με την ίδια µελέτη, θα αναζητούσαµε το ενδεχόµενο επιδηµικής διασποράς µε µοριακή ανάλυση των στελεχών του MRSA και ταυτόχρονα θα αποκτούσαµε ενδείξεις αποτελεσµατικότητας των µέτρων που ήδη εφαρµόζαµε. Στον αντίποδα της σχετικά πετυχηµένης προσπάθειας µείωσης του MRSA, βρίσκονταν τα ολοένα και υψηλότερα ποσοστά λοιµώξεων από Αb και η εµφάνιση πολυανθεκτικών στελεχών µε φαινοτυπικές οµοιότητες (παρόµοιο αντιβιόγραµµα). Το γεγονός αυτό έθεσε την υπόνοια επιδηµίας στελέχους ή τουλάχιστον ενδηµίας µε υψηλά ποσοστά λοιµώξεων. Η παρούσα µελέτη θα έδινε τη δυνατότητα καταγραφής εισαγόµενης και αποκτώµενης φορείας A. baumannii ενώ ταυτόχρονα θα ανίχνευε την πιθανότητα επιδηµίας στελέχους στη ΜΕΘ. Στους στόχους της µελέτης συµπεριλαµβανόταν η αντιµετώπιση µιας τέτοιας ενδεχόµενης επιδηµίας και η λήψη συµπληρωµατικών µέτρων προς την κατεύθυνση της µείωσης της ενδηµικής παρουσίας του A. baumannii. 14

Η P. aeruginosa αποτελούσε τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία λοίµωξης για τους ασθενείς της Μονάδας µας µετά το A. baumannii και έδινε την εντύπωση ενδηµικής παρουσίας. Τα περισσότερα στελέχη της ήταν ευαίσθητα στα συνήθη για ΜΕΘ αντιβιοτικά αλλά παρουσίαζαν φαινοτυπικές οµοιότητες (παρόµοιο αντιβιόγραµµα), δηµιουργώντας την εντύπωση επιδηµίας. Ταυτόχρονα, πολυανθεκτικά στελέχη P. aeruginosa, αν και σπάνια, παρουσιάζονταν σε ασθενείς της ΜΕΘ που προέρχονταν συνήθως από άλλα τµήµατα του νοσοκοµείου ή και από άλλο νοσοκοµείο. Η βαρύτητα των λοιµώξεων από αυτά τα στελέχη επέβαλλε συνταγογράφηση ευρέως φάσµατος αντιβιοτικών και µάλιστα µε συνδυασµένες διάφορες κατηγορίες, ενώ η οµοιότητα στις δοκιµασίες ευαισθησίας ήταν υπαρκτή και έθετε προβληµατισµούς για ενδεχόµενη διασπορά ανθεκτικού στελέχους, έστω και σε µικρή κλίµακα. Θεωρήσαµε χρήσιµη την αναζήτηση φορείας P. aeruginosa, µε ταυτόχρονη αναζήτηση παραγόντων κινδύνου για φορεία αλλά και τη διερεύνηση ενδεχόµενης επιδηµίας. Μεταξύ των στόχων της µελέτης, ήταν η έγκαιρη αναγνώριση διασποράς πολυανθεκτικού στελέχους και η διατήρηση όσο το δυνατόν χαµηλότερων ενδηµικών ποσοστών P. aeruginosa µε λήψη µέτρων που θα εφαρµόζονταν σε πρώιµο στάδιο, πριν δηλαδή την εµφάνιση επιδηµικών φαινοµένων, παρόµοιων µε αυτό του A. baumannii. Πρωταρχικός σκοπός της µελέτης υπήρξε η διερεύνηση των τοπικών επιδηµιολογικών δεδοµένων (δεδοµένων της δικής µας αποκλειστικά ΜΕΘ) των τριών κυρίαρχων, από πολλαπλή σκοπιά, µικροοργανισµών, ώστε να είναι δυνατή η µεγαλύτερη µείωση του MRSA, η αναστολή περαιτέρω διείσδυσης της P. aeruginosa και µάλιστα ανθεκτικών στελεχών αυτής και κυρίως ο έλεγχος του A. baumannii, πριν την εµφάνιση σοβαρής επιδηµίας λοίµωξης (από πολυανθεκτικά στελέχη A. baumannii) που θα επηρέαζε αρνητικά την επιβίωση των ασθενών ή θα απαιτούσε ακόµη και αναστολή λειτουργίας της ΜΕΘ. 15

Συνοπτικά οι στόχοι της διατριβής ήταν οι παρακάτω: Υπολογισµός επίπτωσης φορείας των τριών πολυανθεκτικών µικροοργανισµών, µε ξεχωριστή καταγραφή εισαγόµενης και αποκτώµενης στη ΜΕΘ φορείας Ανίχνευση παραγόντων κινδύνου για εισαγόµενη και αποκτώµενη στη ΜΕΘ φορεία Έλεγχος για επιδηµία από τους τρεις πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς µε µοριακή ανάλυση στελεχών (αναζήτηση πηγής ή δεξαµενής επιδηµίας, έλεγχος για οριζόντια διασπορά στελέχους) Εξαγωγή συµπερασµάτων για την αποτελεσµατικότητα του συνολικού προγράµµατος πρόληψης των νοσοκοµειακών λοιµώξεων στη ΜΕΘ Εκτίµηση της αναγκαιότητας λήψης επιπρόσθετων µέτρων για τη µείωση των νοσοκοµειακών λοιµώξεων από τους τρεις πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς και την αντιµετώπιση επιδηµιών από αυτούς 16

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Νοσοκοµειακές λοιµώξεις Στη Μονάδα µας, κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων ετών λειτουργίας, η πνευµονία σε µηχανικό αερισµό (Ventilator-associated pneumonia, VAP) και η λοίµωξη από κεντρικό φλεβικό καθετήρα (Λ-ΚΦΚ, CVC-I) αποτέλεσαν τις δύο συχνότερες νοσοκοµειακές λοιµώξεις (ΝΛ). Επιπλέον, πολυανθεκτικοί µικροοργανισµοί, µε κυρίαρχους τον ανθεκτικό στη µεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA) και το Acinetobacter baumannii (A.baumannii - Ab) αποµονώθηκαν µε σχετικά αυξηµένη συχνότητα σε επιχρίσµατα φορείας και σε κλινικά δείγµατα της ίδιας περιόδου. Tέλος, λοιµώξεις από ανθεκτικά στελέχη ψευδοµονάδας (Pseudomonas aeruginosa, P.aeruginosa - Pa), αν και σπάνιες, έδιναν την εντύπωση ότι προέρχονται από οριζόντια διασπορά και ότι συνοδεύονται από αυξηµένη νοσηρότητα. Η αιτιολογική προσέγγιση των παραπάνω απαίτησε την πραγµατοποίηση επιδηµιολογικής µελέτης µε τελικό σκοπό τη µείωση των ΝΛ από τους συχνότερους και σηµαντικότερους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς της κλινικής (Α. baumannii, MRSA, P. aeruginosa) αν όχι σε ιδανικά επίπεδα, τουλάχιστον σε επίπεδα που θα εξασφάλιζαν την ασφαλέστερη δυνατή νοσηλεία των ασθενών µε τη µικρότερη δυνατή επιδηµική διασπορά πολυανθεκτικών µικροοργανισµών. Οι Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) ανήκουν στα τµήµατα του νοσοκοµείου µε τα υψηλότερα ποσοστά νοσοκοµειακών λοιµώξεων ΝΛ και µάλιστα λοιµώξεων από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς. Αίτια για το παραπάνω είναι η βαρύτητα των ασθενών που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ, η αυξηµένη κατανάλωση αντιβιοτικών λόγω συχνών λοιµωδών αιτιών νοσηλείας και το υψηλό ποσοστό εισαγόµενων φορέων πολυανθεκτικών µικροοργανισµών. Στους προαναφερόµενους αιτιολογικούς παράγοντες προστίθεται η έκθεση σε επεµβατικές τεχνικές όπως ο µηχανικός αερισµός, οι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες (ΚΦΚ) και οι ουροκαθετήρες. 17

Η κατανόηση στην πορεία του χρόνου των παραγόντων κινδύνου για ΝΛ από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς οδήγησε στο διαχωρισµό των µέτρων πρόληψης σε δύο κατηγορίες: σε αυτά που στοχεύουν στη µείωση της οριζόντιας διασποράς των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών (διασπορά από ένα ασθενή-φορέα σε άλλο ασθενή) και στα µέτρα που αποσκοπούν στην ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών. Και οι δύο κατηγορίες µέτρων πρέπει να στηρίζονται σε τοπικά (για κάθε κλινική ή νοσοκοµείο) επιδηµιολογικά δεδοµένα όπως η επίπτωση φορείας, αποικισµού και λοίµωξης από τους σηµαντικότερους για κάθε κλινική πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, οι παράγοντες κινδύνου για φορεία και λοίµωξη από τους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, τα επιµέρους επιδηµιολογικά χαρακτηριστικά του κάθε πολυανθεκτικού µικροοργανισµού και τα ποσοστά µικροβιακής αντοχής ανά µικροοργανισµό. Τέτοια δεδοµένα προκύπτουν µόνο από επιδηµιολογικές προοπτικές µελέτες (prospective cohort studies) και όχι από αµιγή µικροβιολογικά δεδοµένα που περιγράφουν απλώς ποσοστά αντοχής µεταξύ των στελεχών ενός µικροοργανισµού, χωρίς να διαχωρίζουν τον αποικισµό από τη λοίµωξη ή να αναγνωρίζουν επιδηµία στελέχους. Στα πλαίσια της παρούσας διατριβής, κρίθηκε σκόπιµη η παρουσίαση των γενικών χαρακτηριστικών των νοσοκοµειακών λοιµώξεων και µάλιστα αυτών που σχετίζονται µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς. Γενικές έννοιες: - φυσιολογική µικροβιακή χλωρίδα - τροποποιηµένη µικροβιακή χλωρίδα - µετάβαση από τον αποικισµό στη λοίµωξη Φυσιολογική µικροβιολογική χλωρίδα Εκτός από τους φυσιολογικούς και άλλοι µικροοργανισµοί µπορεί να ανιχνεύονται στο δέρµα και τους βλεννογόνους υγιών ατόµων. Έτσι, ενώ στο δέρµα ανιχνεύονται φυσιολογικά µόνο ελάχιστα παθογόνοι µικροοργανισµοί 18

όπως οι αρνητικοί στην πηκτάση σταφυλόκοκκοι, ο µικρόκοκκος, τα κορυνοβακτηρίδια και στελέχη Candida, ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος (Staphylococcus aureus, S. Aureus) µε τη γνωστή λοιµογόνο δύναµη και παθογονικότητα του απαντάται σε ένα 25% του γενικού πληθυσµού (υγιείς φορείς). Ταυτόχρονα, ο στοµατοφάρυγγας υγιούς ατόµου περιλαµβάνει κυρίως gram θετικούς κόκκους, ενώ όταν εµπεριέχει στελέχη ψευδοµονάδας (Pseudomonas sp.) και εντεροβακτηριδίων, σχεδόν πάντα αυτά υπάρχουν σε µικρές αναλογίες. Τα προαναφερόµενα gram αρνητικά βακτηρίδια είναι ευρέως διαδεδοµένα στο περιβάλλον και ιδιαίτερα στα είδη διατροφής, δεν αποτελούν, όµως, φυσιολογική χλωρίδα του ανθρώπινου οργανισµού αφού αναστέλλονται συνεχώς από τους gram θετικούς µικροοργανισµούς. Τέλος, η χλωρίδα του γαστρεντερικού συστήµατος αποτελείται κυρίως από αναερόβια µικρόβια και σε πολύ µικρότερη έκταση από εντεροβακτηρίδια και gram θετικούς µικροοργανισµούς δυνητικά παθογόνους (εντερόκοκκος). Τροποποιηµένη µικροβιολογική χλωρίδα (νοσοκοµειακή) Η τροποποίηση της φυσιολογικής µικροβιακής χλωρίδας συµβαίνει συχνά σε νοσηλευόµενους ασθενείς και ιδιαίτερα σε ασθενείς των ΜΕΘ 1. Για παράδειγµα, η χλωρίδα του στοµατοφάρυγγα των ασθενών που νοσηλεύονται στα νοσοκοµεία τροποποιείται από τη δράση των αντιβιοτικών, ακόµη και αν αυτά χορηγούνται για λίγες µέρες. Επιπλέον, χρόνιες παθήσεις όπως η νεφρική ανεπάρκεια, ο σακχαρώδης διαβήτης, τα χρόνια αναπνευστικά νοσήµατα, η καχεξία, η χρόνια κατάχρηση αλκοόλ αλλά και η προχωρηµένη ηλικία αποτελούν σηµαντικό παράγοντα κινδύνου για τροποποίηση της φυσιολογικής χλωρίδας. Σε όλες τις προηγούµενες περιπτώσεις αυξάνεται ο συνολικός αριθµός των gram αρνητικών βακτηριδίων µε κύριους εκπροσώπους την κλεµπσιέλλα (Klebsiella sp.), το κολοβακτηρίδιο (E.coli) και το εντεροβακτηρίδιο (Enterobacter sp). 19

Μετάβαση από τον αποικισµό στη λοίµωξη Ο αποικισµός µε παθογόνους µικροοργανισµούς, συνήθως, προηγείται της λοίµωξης, είτε αυτή προέρχεται από οριζόντια µετάδοση ενός πολυανθεκτικού µικροοργανισµού είτε προκύπτει από την πρωτογενή εµφάνιση ενός πολυανθεκτικού µικροοργανισµού υπό την πίεση των αντιβιοτικών 2. Ωστόσο, η µετάβαση από τον αποικισµό στη λοίµωξη δεν υφίσταται πάντα, είτε επειδή ο ασθενής παραµένει αποικισµένος και δεν παρουσιάζει ποτέ λοίµωξη, είτε επειδή το στάδιο του αποικισµού πραγµατικά δεν υφίσταται ή δεν ανιχνεύεται. Τρεις παράγοντες ευνοούν τη µετάβαση από τον αποικισµό στη λοίµωξη: το µέγεθος του µικροβιακού φορτίου (inoculum), η λοιµογόνος δύναµη των µικροοργανισµών (virulence) και η άµυνα του ξενιστή (defence). Για παράδειγµα, στους ασθενείς της ΜΕΘ, ο ενδοτραχειακός σωλήνας (για τη διασωλήνωση ή την τραχειοστοµία) βοηθά τη µετάβαση των µικροοργανισµών του στοµατοφάρυγγα στην τραχεία. Επιπλέον, µικροοργανισµοί προερχόµενοι από το ανώτερο πεπτικό ή τα ιγµόρεια άντρα συµµετέχουν στην τροποποίηση της χλωρίδας των διασωληνωµένων ασθενών. Έτσι προκύπτει και η δυσκολία διαφορικής διάγνωσης ανάµεσα στην πραγµατική νοσοκοµειακή πνευµονία ή πνευµονία σε µηχανικό αερισµό (Ventilator-associated pneumonia, VAP) και τον απλό αποικισµό του τραχειοβρογχικού δέντρου, αλλά και η πολύχρονη διαµάχη ανάµεσα στους οπαδούς της διάγνωσης της VΑP µε µικροβιολογικές ποσοτικές µεθόδους και τους οπαδούς της αµιγώς κλινικής διάγνωσης. Μικροοργανισµοί µε ιδιαίτερη επιδηµιολογική σηµασία Ως τέτοιοι θεωρούνται ο Ανθεκτικός στη Μεθικιλλίνη Χρυσίζων Σταφυλόκοκκος (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), ο ανθεκτικός στη βανκοµυκίνη εντερόκοκκος (Vancomycin-resistant Enterococcus, VRE) και αρνητικά κατά gram βακτηρίδια όπως η πολυανθεκτική Pseudomonas aeruginosa και το πολυανθεκτικό Acinetobacter baumannii. 20

Πρόσφατα καταγράφηκαν λοιµώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο µε ενδιάµεση ευαισθησία στη βανκοµυκίνη (Vancomycin-intermediate S. aureus, VISA), ενώ οι γνώµες των ειδικών συγκλίνουν στην άποψη ότι τέτοια στελέχη θα διαδοθούν ευρέως στο εγγύς µέλλον 3. Οι συχνότερες νοσοκοµειακές λοιµώξεις στη ΜΕΘ Πνευµονία σε µηχανικό αερισµό Η επίπτωση της πνευµονίας σε µηχανικό αερισµό (VAP) ποικίλλει από ΜΕΘ σε ΜΕΘ και από χώρα σε χώρα, στις περισσότερες, ωστόσο, σχετικές µελέτες η VAP κατατάσσεται ανάµεσα στις τρεις συχνότερες νοσοκοµειακές λοιµώξεις στη ΜΕΘ 4. Σε καναδική µελέτη το 1998, VAP διαγνώστηκε στο 17,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε µηχανικό αερισµό για περισσότερο από 48 ώρες, µε 14,8 επεισόδια/1000 µέρες µηχανικού αερισµού 5. Σηµαντικοί παράγοντες κινδύνου για VAP θεωρούνται η διάρκεια του µηχανικού αερισµού, τα υποκείµενα χρόνια αναπνευστικά νοσήµατα και το σύνδροµο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS) 6, 7. Επιπλέον, παράγοντες κινδύνου για VAP θεωρήθηκαν από ικανό αριθµό µελετών και οι παρακάτω: οι χειρισµοί επί των αναπνευστικών οδών (επαναδιασωλήνωση, τραχειοστοµία, απουσία υπογλωττιδικής αναρρόφησης εκκρίσεων), το γαστρεντερικό σύστηµα (καθετήρας εντερικής σίτισης), η οριζόντια θέση του ασθενούς επί της κλίνης και τα φάρµακα που τροποποιούν το ph του στοµάχου 8, 9, 10, 11, 12, 13. Όπως και για τις άλλες ΝΛ, ο ρόλος των αντιβιοτικών στη VAP παρουσιάστηκε διττός και αµφιλεγόµενος από τη διεθνή βιβλιογραφία: είτε προστατευτικός, εµποδίζοντας την εµφάνιση ή τη διάγνωση µιας πρώιµης, κυρίως, VAP (µιας VAP που εµφανίζεται σε λιγότερο από 5 µέρες µηχανικού αερισµού) 14, 15, 16, 17, 18, 19,είτε επιβαρυντικός, µέσω της τροποποίησης που προκαλούν τα αντιβιοτικά στη µικροβιακή χλωρίδα του ασθενούς και της συµβολής τους στην επικράτηση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών 20, 21. 21

Λοιµώξεις που σχετίζονται µε κεντρικό φλεβικό καθετήρα Οι περισσότερες µελέτες που αφορούν τις λοιµώξεις που σχετίζονται µε κεντρικό καθετήρα (Λ-ΚΦΚ) στη ΜΕΘ, είναι πολυκεντρικές λόγω του µεγάλου αριθµού περιστατικών που απαιτείται για την εξαγωγή ασφαλών συµπερασµάτων. Σύµφωνα µε ιταλική µελέτη του 1994, οι Λ-ΚΦΚ προσέγγιζαν το 9% των νοσοκοµειακών λοιµώξεων (ΝΛ) 22, ενώ σε παλαιότερη γαλλική µελέτη οι Λ-ΚΦΚ πλησίαζαν το 24% των ΝΛ ή τα 32 επεισόδια/1000 µέρες καθετηριασµού 23. Πιο πρόσφατη γαλλική πολυκεντρική µελέτη επίπτωσης των ΝΛ στη ΜΕΘ, παρουσίασε 3,5 Λ-ΚΦΚ/1000 µέρες καθετηριασµού, κάνοντας φανερή για ακόµη µια φορά τη διακύµανση της συχνότητας των Λ-ΚΦΚ από µια χρονική περίοδο σε άλλη ακόµη και στην ίδια χώρα 24. Οι συχνότερα αναφερόµενοι παράγοντες κινδύνου για Λ-ΚΦΚ είναι η διάρκεια του καθετηριασµού και η θέση του καθετήρα 25, 26, 27. Βακτηριαιµίες Οι νοσοκοµειακές βακτηριαιµίες αποτελούν υποκατηγορία των νοσοκοµειακών λοιµώξεων (ΝΛ) αφού έχουν σαν αίτιο - πηγή µια από τις προαναφερόµενες λοιµώξεις (συνηθέστερα µια VAP, µια ουρολοίµωξη ή µια Λ- ΚΦΚ) ή και κάποια άλλη λοίµωξη, όπως για παράδειγµα µια µετεγχειρητική περιτονίτιδα. Οι νοσοκοµειακές βακτηριαιµίες είναι οι λοιµώξεις των οποίων η επίπτωση υπολογίζεται ευκολότερα, σε σχέση µε τις άλλες ΝΛ, µε τη βοήθεια απλών µικροβιολογικών δεδοµένων. Η γνώση της επίπτωσης των νοσοκοµειακών βακτηριαιµιών είναι ιδιαίτερα σηµαντική αφού απεικονίζει σε κάθε χρονική στιγµή τη µικροβιολογική χλωρίδα που ενδηµεί στις διάφορες κλινικές ενός νοσοκοµείου και κατ επέκταση µιας χώρας. Η επίπτωση της νοσοκοµειακής βακτηριαιµίας ποικίλει αισθητά από χώρα σε χώρα και από χρόνο σε χρόνο. Οι Brun-Buisson και συνεργάτες, σε γαλλική πολυκεντρική µελέτη που περιλάµβανε 85.750 εισαγωγές ασθενών σε ΜΕΘ και άλλες κλινικές του νοσοκοµείου, κατέγραψαν 9,8 βακτηριαιµίες/1000 ασθενείς. Οι συχνότερες 22

πηγές βακτηριαιµιών ήταν η ουρολοίµωξη (21%), η ενδοκοιλιακή λοίµωξη (18%) και ο πνεύµονας (16%), ενώ οι κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες ευθύνονταν µόνο για το 11% των επεισοδίων αυτών 28. Σε πιο πρόσφατη µελέτη, οι Safdar και συνεργάτες κατέγραψαν πολύ λιγότερα επεισόδια βακτηριαιµίας από ΚΦΚ, 5,9/1000 µέρες καθετηριασµού, πιθανότατα λόγω διαφορετικού πληθυσµού της µελέτης, διαφορετικού τρόπου καταγραφής των επεισοδίων και διαφορετικών προγραµµάτων πρόληψης 29. Επιπτώσεις των νοσοκοµειακών λοιµώξεων Η αρνητική επίπτωση των νοσοκοµειακών λοιµώξεων (ΝΛ) της ΜΕΘ στη νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών αλλά και στη διάρκεια και το 30, 31, κόστος νοσηλείας, έχει καταγραφεί σε αρκετές µελέτες σε ΗΠΑ και Ευρώπη 32, 33, 34, 35. Οι ΝΛ αποτελούν προγνωστικό παράγοντα θανάτου, µε σχετιζόµενη θνητότητα 4% όταν πρόκειται για λοιµώξεις που συµβαίνουν σε παθολογικούς ασθενείς και 23% όταν πρόκειται για µετεγχειρητική βακτηριαιµία 36, ενώ οι περισσότεροι θάνατοι από ΝΛ οφείλονται σε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς 37, 38. Σηµαντική είναι, εξάλλου, και η επίπτωση των ΝΛ στο φαινόµενο της µικροβιακής αντοχής. Εξαιτίας της ολοένα µεγαλύτερης ανοσοκαταστολής των ασθενών που νοσηλεύονται στις ΜΕΘ αλλά και των επιθετικών διαγνωστικών και θεραπευτικών παρεµβάσεων που εφαρµόζονται, οι ασθενείς αυτοί γίνονται µεταξύ άλλων ευάλωτοι και σε λοιµώξεις. Καθώς χρησιµοποιούνται όλο και περισσότερα αντιβιοτικά για την αντιµετώπιση των λοιµώξεων αυτών, αυξάνεται η µικροβιακή αντοχή και έτσι δηµιουργείται ένας φαύλος κύκλος από την υπερβολική χρήση των αντιβιοτικών και την συνεχώς αυξανόµενη (εκ νέου) µικροβιακή αντοχή 39, 40, 41, 42. 23

Γενικά επιδηµιολογικά χαρακτηριστικά των νοσοκοµειακών λοιµώξεων Οι νοσοκοµειακές λοιµώξεις (ΝΛ) και ιδιαίτερα αυτές που προκαλούνται από ανθεκτικούς µικροοργανισµούς παρουσιάζονται στα νοσοκοµεία µε τη µορφή ενδηµίας ή επιδηµίας. Η ενδηµική παρουσία των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στο νοσοκοµείο ή στην κλινική, διατηρείται σταθερή στο χρόνο µέσω µιας συνεχούς εισροής των µικροοργανισµών αυτών, από τους νέους κάθε φορά ασθενείς-φορείς. Ακολουθεί η οριζόντια διασπορά των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών από ασθενή σε ασθενή και η µετάδοση τους στη συνέχεια από το νοσοκοµείο στην κοινότητα. Η ενδηµία µετατρέπεται σε επιδηµία όταν για κάποιο λόγο τα ποσοστά επίπτωσης των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών ξεπεράσουν τα συνήθη για κάθε κλινική ή νοσοκοµείο όρια (επιδηµικές εξάρσεις ή επιδηµίες, outbreaks). Προγράµµατα επιτήρησης και ελέγχου των νοσοκοµειακών λοιµώξεων Η επιτήρηση (surveillance) των νοσοκοµειακών λοιµώξεων (ΝΛ) είναι απαραίτητη προϋπόθεση για κάθε πρόγραµµα πρόληψης αυτών. Σχεδόν 90% του συνόλου των ΝΛ εµφανίζονται µε τη µορφή ενδηµιών και µάλιστα ενδηµιών από πολυανθεκτικών µικροοργανισµών 43, γι αυτό και πρωταρχικός σκοπός των προγραµµάτων επιτήρησης είναι η καταγραφή των (ενδηµικών) ποσοστών επίπτωσης των µικροοργανισµών αυτών. Ειδικά για τη ΜΕΘ, είναι δύσκολη τόσο η καταγραφή όσο και η αιτιολογική διερεύνηση των αυξηµένων ποσοστών των ΝΛ, γεγονός που δικαιολογεί εν µέρει και τη δυσκολία εφαρµογής των προγραµµάτων πρόληψης. Για τα παραπάνω ευθύνονται ελλείψεις ή αδυναµίες της σύγχρονης κλινικής πρακτικής, όπως: η απουσία απλών και φθηνών µέσων για το διαχωρισµό της ενδογενούς λοίµωξης (λοίµωξης που προέρχεται από την ενδογενή χλωρίδα του ασθενούς και σχετίζεται µε τη βαρύτητα αυτού) από την εξωγενή λοίµωξη (λοίµωξη που προέρχεται από οριζόντια διασπορά και οφείλεται σε πληµµελή 24

εφαρµογή των προγραµµάτων πρόληψης), η δυσκολία γενίκευσης ελέγχου ασυµπτωµατικής φορείας µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς (screening procedures, carriage screening) στο σύνολο των ασθενών ενός νοσοκοµείου και η δυσκολία στη διαφορική διάγνωση αποικισµού και λοίµωξης. Η ταυτοποίηση της εξωγενούς προέλευσης µιας ΝΛ αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της αναγνώρισης και αντιµετώπισης επιδηµίας από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, απαιτεί, όµως, ακριβές και εξειδικευµένες µεθόδους µοριακής βιολογίας (π.χ µεθόδους που καταγράφουν το γονιδιακό αποτύπωµα, DNA fingerprinting methods). Επί απουσίας γενετικών διαφορών µεταξύ στελεχών που αποµονώνονται από διαφορετικούς, αλλά συνδεδεµένους επιδηµιολογικά ασθενείς, µπορεί να συµπεράνει κανείς ότι η ΝΛ προέρχεται από οριζόντια (επιδηµική) διασπορά 44. Τέλος, για την πρόληψη και αντιµετώπιση ενδηµιών και επιδηµιών από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, απαιτείται η κατανόηση όλων, ή τουλάχιστον των περισσοτέρων επιδηµιολογικών χαρακτηριστικών των µικροοργανισµών αυτών, κάτι που δεν συνέβη σε ικανοποιητικό βαθµό µέχρι σήµερα, ακόµη και σε χώρες όπως οι ΗΠΑ µε εξαιρετικές δυνατότητες αντιµετώπισης επιδηµιών. Τα τελευταία είκοσι χρόνια, οι περισσότερες στρατηγικές ελέγχου των ΝΛ και µάλιστα των ΝΛ από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, εστίασαν στην παραγωγή κατευθυντηρίων οδηγιών για την ορθή χρήση των αντιβιοτικών και την πρόληψη της οριζόντιας διασποράς από ασθενή σε ασθενή και από το προσωπικό στους ασθενείς. Ωστόσο, η κατάσταση φορείας µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, κατά την χρονική στιγµή της εισόδου του ασθενούς στο νοσοκοµείο, µπορεί να είναι ο σηµαντικότερος (ή ο πρώτος στην αλληλουχία των γεγονότων) παράγοντας για τη δηµιουργία και διατήρηση µιας ενδηµίας 1. Σε µελέτη ασθενών µε βακτηριαιµία από MRSA και VRE, διαπιστώθηκε απρόσµενα αυξηµένος αριθµός κρουσµάτων εντός 48ώρου από την εισαγωγή των ασθενών στο νοσοκοµείο 45. Τελικά, το γεγονός αυτό αποδόθηκε σε αυξηµένο ποσοστό κρυφών φορέων πολυανθεκτικών µικροοργανισµών ήδη από την εισαγωγή στο νοσοκοµείο. Μαθηµατικό µοντέλο που περιέγραψε τη δυναµική διασποράς (transmission dynamics) του VRE 25

απέδειξε ότι η εξάλειψη αυτού είναι εφικτή κυρίως µε µείωση των εισαγόµενων φορέων 46. Το ίδιο µοντέλο απέδειξε ότι η 100% συµµόρφωση του προσωπικού µε τους κανόνες υγιεινής των χεριών και η 1:1 αναλογία νοσηλευτή : ασθενών µείωσαν σηµαντικά τη συνολική επίπτωση του VRE, τελικά όµως, µόνο η αναστολή εισόδου νέων φορέων VRE στην κλινική οδήγησε στη λήξη της επιδηµίας. Λαµβάνοντας υπ όψη τα παραπάνω, κρίνεται σκόπιµο να γνωρίζουµε τα επιδηµιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών που διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να είναι φορείς ή να νοσούν από τους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, ήδη από την χρονική στιγµή της εισαγωγής τους στην κλινική ή/και για µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα, από την χρονική στιγµή της εισόδου στο νοσοκοµείο. Η γνώση, εντέλει, των παραγόντων κινδύνου για φορεία µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, θα επιτρέπει, οι δειγµατοληψίες για την ανίχνευση φορέων των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών να περιορίζονται µόνο σε οµάδες υψηλού κινδύνου και όχι σε όλους τους ασθενείς, πρακτική που θα µειώνει το εργασιακό φορτίο για το µικροβιολογικό εργαστήριο και το νοσηλευτικό προσωπικό αλλά και το κόστος της αντιµετώπισης επιδηµιών και της νοσηλείας στο σύνολό της. Κατευθυντήριες οδηγίες, γραπτά πρωτόκολλα και κατάλληλα εκπαιδευµένο προσωπικό είναι απαραίτητες συνιστώσες ενός προγράµµατος ελέγχου των ΝΛ, µε ιδιαίτερης σηµασίας παραµέτρους την τήρηση των κανόνων υγιεινής των χεριών, τον κατάλληλο αρχιτεκτονικό σχεδιασµό, τα πρωτόκολλα καθαρισµού και απολύµανσης επιφανειών και περιβάλλοντος χώρου, τους κανόνες τοποθέτησης και διαχείρισης των κάθε µορφής καθετήρων 47. 2. Εισαγωγικά για τους τρεις πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς Οι πολυανθεκτικοί µικροοργανισµοί όπως ο ανθεκτικός στη µεθικιλλίνη ή οξακιλίνη χρυσίζων σταφυλόκοκκος (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA), ο ανθεκτικός στη βανκοµυκίνη εντερόκοκκος (Vancomycin Resistant Enterococcus, VRE) και ορισµένα αρνητικά κατά Gram βακτηρίδια όπως η Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa, P. aeruginosa) και το 26

Acinetobacter baumannii (A. baumannii, Ab) εµφανίζονται µε τη µορφή επιδηµιών, ενδηµιών ή σποραδικών κρουσµάτων σε νοσοκοµειακούς κατά κύριο λόγο ασθενείς. Απασχολούν για αυτό το λόγο συχνά τα προγράµµατα πρόληψης και αντιµετώπισης νοσοκοµειακών λοιµώξεων (ΝΛ) και ειδικότερα των λοιµώξεων στη ΜΕΘ. Η ολοένα αυξανόµενη τα τελευταία χρόνια εµφάνιση επιδηµιών λοιµώξεων από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς ενίσχυσε την εµπειρία που αποκτήθηκε σχετικά µε τις πηγές επιδηµίας, τις οδούς µετάδοσης και διασποράς και τους τρόπους αντιµετώπισης αυτών. Αν και οι ΜΕΘ θεωρούνται τα επίκεντρα (epicenters) τέτοιων επιδηµιών, τελικά, όλες οι κλινικές και τα τµήµατα ενός νοσοκοµείου αποτελούν µέρη εµφάνισης υψηλής επίπτωσης και επιδηµικής διασποράς των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών. Η λοίµωξη από τους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς ποικίλλει στη βαρύτητά της ανάλογα µε την κατηγορία των ασθενών που προσβάλλει και την κλινική στην οποία εµφανίζεται. Τα τµήµατα ενός νοσοκοµείου στο οποίο παρουσιάζονται οι πολυανθεκτικοί µικροοργανισµοί διαφέρουν σηµαντικά µεταξύ τους σε ποιοτικά, λειτουργικά και χωροταξικά χαρακτηριστικά (παθολογικά ή χειρουργικά τµήµατα, ΜΕΘ ενηλίκων και νεογνών, Μονάδες ειδικών παθήσεων, Μονάδες εγκαυµάτων, υπαρκτή ή όχι δυνατότητα αποµόνωσης ασθενών-φορέων, διαθέσιµο ή όχι εκπαιδευµένο και επαρκές προσωπικό). Έτσι, η πρόληψη και η αντιµετώπιση των λοιµώξεων από πολυανθεκτικών µικροοργανισµών καθίσταται δύσκολη και απαιτεί προσαρµογές και ειδικές για κάθε τµήµα και νοσοκοµείο ρυθµίσεις. Η πρόληψη ενδηµικών και επιδηµικών φαινοµένων από τους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς πρέπει να αποτελεί κεντρικό στόχο του όποιου εθνικού προγράµµατος Υγείας. Για τις ανάγκες αυτού του στόχου απαιτείται συνεργασία ειδικά καταρτισµένων επιστηµονικών και διοικητικών στελεχών που θα καταθέτουν και θα επιτηρούν προγράµµατα συνολικής προσέγγισης του προβλήµατος. Απολύτως αναγκαία θεωρείται, εξάλλου, και η διάθεση των απαιτούµενων οικονοµικών πόρων. Ειδικοί στο θέµα υποστηρίζουν ότι το προσωπικό των νοσοκοµείων, ιατρικό και νοσηλευτικό, εφαρµόζει πιστότερα τις οδηγίες πρόληψης των ΝΛ και τους κανόνες νοσοκοµειακής 27

υγιεινής όταν στο πρόγραµµα ελέγχου των νοσοκοµειακών λοιµώξεων και µάλιστα των λοιµώξεων από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς συµµετέχουν κεντρικοί φορείς όπως οι διοικήσεις των νοσοκοµείων και το Υπουργείο Υγείας της κάθε χώρας. Ορισµός και κλινική σηµασία των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών Πολυανθεκτικοί µικροοργανισµοί (Multi-Drug Resistant Organisms, MDROs): για επιδηµιολογικούς λόγους, ως τέτοιοι χαρακτηρίζονται οι µικροοργανισµοί που είναι ανθεκτικοί (Α ή R στο αντιβιόγραµµα ή δοκιµασία ευαισθησίας στα αντιβιοτικά) σε τουλάχιστον δύο κατηγορίες αντιβιοτικών. Αν και για κάποιους από αυτούς, όπως ο MRSA, το όνοµα περιγράφει την αντοχή σε µία µόνο κατηγορία, και αυτοί, ωστόσο, παρουσιάζουν πολύ συχνά αντοχή σε περισσότερες κατηγορίες αντιβιοτικών (όπως ο MRSA σε όλα τα β-λακταµικά αντιβιοτικά). Κλινική σηµασία των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών: στις περισσότερες περιπτώσεις οι λοιµώξεις από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς παρουσιάζονται µε την ίδια κλινική εικόνα όπως και οι λοιµώξεις από ευαίσθητους στα αντιβιοτικά µικροοργανισµούς. Οι θεραπευτικές επιλογές, όµως, για τους πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς είναι εξαιρετικά περιορισµένες, π.χ. για τον MRSA και τον VRE τα γλυκοπεπτίδια (βανκοµυκίνη, τεικοπλανίνη), για την πολυανθεκτική P. aeruginosa και τα περισσότερα στελέχη του Α. baumannii οι καρβαπενέµες (ιµιπενέµη, µεροπενέµη). Αν και νεότερα αντιβιοτικά διατίθενται σήµερα για τον MRSA και ειδικότερα για στελέχη αυτού µε ενδιάµεση ευαισθησία ή µε αντοχή στη βανκοµυκίνη (VISA-Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus και VRSA-Vancomycin Resistant Staphylococcus Aureus), ωστόσο, σε κάποια από αυτά τα αντιβιοτικά παρατηρήθηκε ήδη αντοχή και κλινική αποτυχία 48, 49, 50. Για τα πολυανθεκτικά στελέχη Αb και Ρa, σε αρκετές περιπτώσεις καταφεύγουµε σε παλαιότερα και σχετικά ξεπερασµένα αντιβιοτικά όπως η κολιστίνη µε αµφισβητούµενες, 28

µέχρι πρότινος τουλάχιστον, θεραπευτικές ιδιότητες ιδίως έναντι σοβαρών λοιµώξεων. Η χρήση τέτοιων τελικής γραµµής αντιβιοτικών µε τη σειρά της αλλοιώνει ή και εξαφανίζει τη φυσιολογική µικροβιακή χλωρίδα και καθιστά τον οργανισµό επιρρεπή σε (νέο) αποικισµό µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, όταν για κάποιο λόγο ο ασθενής εκτεθεί σε αυτούς (π.χ. επ ευκαιρία µιας επιδηµίας µέσω οριζόντιας διασποράς από άλλο ασθενή-φορέα). Πρόκειται για την πίεση επιλογής (antibiotic selection pressure) που ασκούν τα αντιβιοτικά στην εµφάνιση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών 51. ιαιωνίζεται µε αυτόν τον τρόπο ένας φαύλος κύκλος στον οποίο σηµαντικό και εναλλασσόµενο ρόλο διαδραµατίζουν τα ευρέως φάσµατος αντιβιοτικά και η επιδηµική συµπεριφορά των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών, µε την οριζόντια διασπορά ως κυρίαρχο επιδηµιολογικό χαρακτηριστικό. Οι λοιµώξεις από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, τέλος, πιθανότατα συνδέονται µε αύξηση του χρόνου και του κόστους νοσηλείας αλλά και της θνητότητας των ασθενών 52, 53, 54, 55, 56. Επιδηµιολογία των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών: επίπτωση και τρόποι µετάδοσης Επίπτωση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών Η επίπτωση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στους νοσοκοµειακούς ασθενείς διαφέρει από δεκαετία σε δεκαετία και από περιοχή σε περιοχή 57. Τα ποσοστά µικροβιακής αντοχής µεταξύ στελεχών των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών αυξήθηκαν στην πορεία του χρόνου, για να φτάσουν τις σηµερινές υψηλές τιµές που ποικίλουν ανάλογα µε το µέγεθος του νοσοκοµείου (αριθµός κλινών), το επίπεδο παροχής ιατρικών υπηρεσιών (δευτεροβάθµιο ή τριτοβάθµιο, δηµόσιο ή πανεπιστηµιακό) και την κατηγορία των ασθενών που νοσηλεύονται σε αυτά (ενήλικες-υπερήλικες, παιδιά-νεογνά, ανοσοκατασταλµένοι, εγκαυµατίες) 58, 59, 60, 61. Είναι γενικά αποδεκτό ότι οι ΜΕΘ 29

και ιδιαίτερα αυτές µεγάλων περιφερειακών νοσοκοµείων παρουσιάζουν πολύ υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης πολυανθεκτικών µικροοργανισµών από ότι τα υπόλοιπα τµήµατα ενός νοσοκοµείου 62, 63. Ωστόσο, αυξηµένα ποσοστά λοιµώξεων από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς και µάλιστα από MRSA παρατηρούνται και σε άλλα πλην των ΜΕΘ τµήµατα ενός νοσοκοµείου 64. Ειδικότερα για την ιστορική διαδροµή των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών, αξίζει να σηµειωθεί ότι κατά τις 4 τελευταίες δεκαετίες η επίπτωση τους στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη αυξήθηκε θεαµατικά 65, 66. Ο MRSA αποµονώθηκε για πρώτη φορά στις ΗΠΑ το 1968 και έκτοτε παρουσίασε συνεχή ανοδική πορεία. Στις αρχές της δεκαετίας του 90 ο MRSA αντιστοιχούσε στο 20%-25% των στελεχών του χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου (S. aureus) σε νοσοκοµειακούς ασθενείς 67, ενώ το 1999, πάνω από το 50% των στελεχών του S. aureus, σε ασθενείς των ΜΕΘ που συµµετείχαν στο Εθνικό Σύστηµα Επιτήρησης Νοσοκοµειακών Λοιµώξεων των ΗΠΑ (National Nosocomial Infection Surveillance - NNIS System) ήταν MRSA. Τελικά, το 2003, το 60% των στελεχών του S. aureus που αποµονώθηκαν από ασθενείς των ΜΕΘ του NNIS ήταν MRSA 68. Παροµοίως για την Ρ. aeruginosa, η αντοχή στις φλουοροκινολόνες αλλά και σε άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών (πολυαντοχή, multi-resistance) αυξήθηκε σηµαντικά µεταξύ 1999 και 2004, για ασθενείς ΜΕΘ στις ΗΠΑ 64, 69. Παρόµοια αυξητική πορεία παρουσίασε η πολυαντοχή µεταξύ στελεχών P. aeruginosa σε ευρωπαϊκό επίπεδο, µε ποσοστά που αγγίζουν το 35% 70, 71. Τρίµηνη µελέτη σε 15 νοσοκοµεία του Brooklyn το 1999, κατέδειξε ότι 53% των στελεχών του Α. baumannii παρουσίασαν αντοχή στις καρβαπενέµες 72, ενώ αξιοσηµείωτη είναι και η ταχύτητα µε την οποία αυξήθηκε η επίπτωση των πολυανθεκτικών στελεχών αυτού κατά την τελευταία πενταετία σε πολλές διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές του κόσµου 73, 74. 30

Τρόποι µετάδοσης των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών στο νοσοκοµείο και εκτός νοσοκοµείου Μόλις οι πολυανθεκτικοί µικροοργανισµοί εισαχθούν σε κάποιο νοσοκοµείο ή τµήµα αυτού, η παραµονή και η διασπορά τους σε αυτό εξαρτάται από την ευαισθησία των ασθενών που νοσηλεύονται (ενδογενείς παράγοντες ή παράγοντες κινδύνου των ασθενών), από την πίεση επιλογής που ασκούν τα αντιβιοτικά και από την αυξηµένη ή όχι δυνατότητα επιδηµικής διασποράς λόγω µεγάλου αριθµού αποικισµένων ή µολυσµένων µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς ασθενών (πίεση αποικισµού, colonization pressure ) και πληµµελούς εφαρµογής των κανόνων νοσοκοµειακής υγιεινής. Παράγοντες κινδύνου για αποικισµό και λοίµωξη από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς είναι η βαριά νόσος, οι επηρεασµένοι µηχανισµοί άµυνας, η πρόσφατη χειρουργική επέµβαση και η παρουσία ξένου σώµατος που τοποθετήθηκε για ιατρικούς λόγους (ουροκαθετήρας - Folley, ενδοτραχειακός σωλήνας, κεντρικός φλεβικός καθετήρας - ΚΦΚ - CVC) 75, 76. Οι νοσοκοµειακοί ασθενείς και ειδικά οι ασθενείς των ΜΕΘ, παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο αποικισµού και λοιµώξεων από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς σε σχέση µε τους εξωτερικούς ασθενείς, όχι µόνο για τους προαναφερόµενους λόγους (ενδογενείς παράγοντες κινδύνου), αλλά και για λόγους συγχρωτισµού µε άλλους ασθενείς-φορείς πολυανθεκτικών µικροοργανισµών (εξωγενείς παράγοντες κινδύνου). Η σηµασία των υψηλών ποσοστών φορέων πολυανθεκτικών µικροοργανισµών (δηλ. της πίεσης αποικισµού ή colonization pressure ) στη συχνότητα λοιµώξεων από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, καταγράφεται από τους Merrer και συνεργάτες σε µελέτη που αφορά τον MRSA 77 και από τους Bonten και συνεργάτες σε µελέτη που αφορά τον VRE 78. Αρκετά επιδηµιολογικά δεδοµένα συνηγορούν στο ότι οι πολυανθεκτικοί µικροοργανισµοί µεταδίδονται από ασθενή σε ασθενή µέσω των χεριών του προσωπικού των νοσοκοµείων 79, 80, 81. Τα χέρια του προσωπικού επιµολύνονται εύκολα µε άµεση επαφή κατά την παροχή φροντίδας και 31

νοσηλείας και κατά τη διενέργεια εξετάσεων στους ασθενείς και µετατρέπονται µε αυτόν τον τρόπο σε εργαλεία - µέσα οριζόντιας διασποράς των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών. Τα ίδια αυτά χέρια του προσωπικού γίνονται φορείς των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών, παροδικοί συχνότερα αλλά και µόνιµοι (σπανιότερα), όταν έρχονται σε επαφή µε τις επιµολυσµένες επιφάνειες του άµεσου περιβάλλοντος των ασθενών-φορέων, ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν ή εφαρµόζονται πληµµελώς τα µέτρα καθαρισµού και απολύµανσης των νοσοκοµειακών επιφανειών 82, 83, 84. Οι επιφάνειες αυτές µετατρέπονται σε δεξαµενές (reservoirs) των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών που τροφοδοτούν, µέχρι τη στιγµή που θα εξαλειφθούν, µια συνεχή διαδικασία διασποράς (έναν φαύλο κύκλο): αρχικός φορέας πολυανθεκτικών µικροοργανισµών, επιµόλυνση των χεριών του προσωπικού και των γύρω επιφανειών, γειτονικός ασθενής και άµεσο περιβάλλον αυτού κ.ο.κ. Απαραίτητες προϋποθέσεις µη διακοπής της αλληλουχίας αυτής των γεγονότων είναι η µη τήρηση των κανόνων υγιεινής που αφορούν την αντισηψία των χεριών, την αποµόνωση επαφής και τον καθαρισµό και απολύµανση των επιφανειών 83. Αν και συχνά το προσωπικό των νοσοκοµείων αποικίζεται µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς, σπάνια, µπορεί να τον εισάγει σε κάποιο τµήµα νοσοκοµείου και να προκαλέσει επιδηµία ή να αποτελέσει την αποκλειστική αιτία διατήρησης µιας ενδηµίας. Για να συµβεί κάτι τέτοιο από εργαζόµενο του νοσοκοµείου θα πρέπει εκτός από τον αποικισµό µε τον εν λόγω πολυανθεκτικό µικροοργανισµό να συντρέχουν και άλλοι λόγοι διευκόλυνσης διασποράς, όπως µια χρόνια παραρρινοκολπίτιδα 85, κάποια λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού 86 ή µια χρόνια δερµατίτιδα 87. Η µετάδοση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών εκτός του νοσοκοµείου είναι πλέον δεδοµένη για τον MRSA και οφείλεται, κατά κύριο λόγο, στη µετακίνηση των ασθενών-φορέων (ιδίως των χρόνιων φορέων) από το ένα νοσοκοµείο ή κέντρο παροχής ιατρικών υπηρεσιών στο άλλο, ενώ δεν είναι ασήµαντη και η συµβολή της νεοεισερχόµενης στα ιατρικά δρώµενα νοσηλείας κατ οίκον των χρόνιων ασθενών 88, 89. 32

Πρόληψη και αντιµετώπιση διασποράς των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών Γενικά για τα µέτρα πρόληψης και αντιµετώπισης Επιτυχής αντιµετώπιση επιδηµιών µε πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς έχει καταγραφεί ανά τον κόσµο µε συνδυασµό µέτρων όπως: 1) η επιτήρηση των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών (surveillance) µε τη µορφή ποσοστών επίπτωσης λοιµώξεων σε συγκεκριµένες κατηγορίες ασθενών (π.χ. σε ασθενείς ΜΕΘ) ή µε τη µορφή ποσοστών επίπτωσης µιας συγκεκριµένης κατηγορίας λοίµωξης (π.χ. βακτηριαιµιών) 2) η βελτίωση της υγιεινής των χεριών (hand hygiene) 3) η εφαρµογή της αποµόνωσης επαφής (contact isolation precautions) σε ασθενείς µε αποικισµό ή λοίµωξη από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς 4) η λήψη συστηµατικών καλλιεργειών από συγκεκριµένες ανατοµικές θέσεις για ανίχνευση φορέων πολυανθεκτικών µικροοργανισµών (active surveillance cultures, carriage screening) 5) προγράµµατα επιµόρφωσης του προσωπικού και παρακολούθησης της αποτελεσµατικότητας των µέτρων 6) η βελτίωση του καθαρισµού και της απολύµανσης των επιφανειών και του περιβάλλοντος χώρου των φορέων πολυανθεκτικών µικροοργανισµών και 7) η σήµανση µε ειδικά σήµατα και η ενηµέρωση - προειδοποίηση για τη διακοµιδή των φορέων από κλινική σε κλινική ή και από νοσοκοµείο σε νοσοκοµείο. Σε Ολλανδία, Βέλγιο, ανία και άλλες σκανδιναβικές χώρες επιτεύχθηκε µείωση της διασποράς του MRSA ύστερα από εφαρµογή συνεχούς επιθετικού προγράµµατος ελέγχου των πολυανθεκτικών µικροοργανισµών ( search and destroy strategy ). Το πρόγραµµα περιλάµβανε συστηµατική ανίχνευση φορείας κατά την εισαγωγή και κατά τη νοσηλεία των ασθενών, προφυλακτική αποµόνωση επαφής κατά την εισαγωγή των ασθενών αυξηµένου κινδύνου για φορεία MRSA και σε ορισµένες περιπτώσεις διακοπή της λειτουργίας ολόκληρης της κλινικής για έγκαιρη αντιµετώπιση επιδηµίας. Το πρόγραµµα στο σύνολό του βοήθησε στη διατήρηση επί σειρά ετών ιδιαίτερα χαµηλού ποσοστού MRSA µεταξύ των στελεχών του S. aureus στις χώρες αυτές 90, 91, 92, 93, 94. 33

Εξαφάνιση ενδηµικού MRSA επιτεύχθηκε σε δύο ΜΕΘ νεογνών µε συνδυασµό µέτρων. Η πρώτη ΜΕΘ εφάρµοσε µε επιτυχία τη συστηµατική ανίχνευση φορείας, την αποµόνωση επαφής, αλλαγές στο σύστηµα καταγραφής των νοσοκοµειακών λοιµώξεων, αυστηρότερη εφαρµογή των κανόνων υγιεινής και µείωση του αριθµού των φορέων που νοσηλεύονταν ταυτόχρονα στον ίδιο χώρο και χώρο (γεωγραφική αποµόνωση) 95. Η δεύτερη ΜΕΘ νεογνών εφάρµοσε συστηµατική ανίχνευση φορείας και αποµόνωση επαφής των φορέων, ενώ ταυτόχρονα επέβαλε την χρήση χειρουργικής µάσκας στα πλαίσια της αποµόνωσης επαφής 96. Αρκετές ακόµη µελέτες κατέγραψαν επιτυχηµένο πρόγραµµα διατήρησης χαµηλών ποσοστών MRSA για µεγάλο χρονικό διάστηµα (ως και για 5 συνεχή χρόνια), τόσο σε ΜΕΘ όσο και σε άλλες κλινικές µε αυξηµένη επίπτωση MRSA 97, 98, 99. Πολυανθεκτικά στελέχη A. baumannii εξαλείφθηκαν από µονάδα εγκαυµάτων σε διάστηµα 16 µηνών µε εφαρµογή πολυπαραγοντικού προγράµµατος που απέβλεπε στην καλύτερη εφαρµογή των κανόνων υγιεινής των χεριών, στην αποµόνωση επαφής και στον καθαρισµό του περιβάλλοντος χώρου, ενώ πλήρης έλεγχος της επιδηµίας συνέβη τελικά µετά από προσωρινή διακοπή λειτουργίας της ΜΕΘ 100. Σε άλλο νοσοκοµείο, η εξαφάνιση ανθεκτικών στην ιµιπενέµη στελεχών A. baumannii επετεύχθη µόνο ύστερα από εφαρµογή ποικίλων και αυστηρών µέτρων επί σειρά ετών 72. Ο επιτυχής έλεγχος επιδηµιών από πολυανθεκτικούς µικροοργανισµούς απαίτησε πολύ συχνά την ταυτόχρονη ή διαδοχική εφαρµογή πολλών διαφορετικών µέτρων. Η µεγάλη ποικιλία των κάθε φορά εφαρµοζόµενων προγραµµάτων πρόληψης και αντιµετώπισης επιδηµιών οφείλεται σε διαφορετικούς ορισµούς (αποικισµός λοίµωξη, επιδηµία ενδηµία), σε διαφορετικό κάθε φορά αρχικό σχεδιασµό και τελικό στόχο µελέτης και σε διαφορετικές παραµέτρους που µελετούνται κατά την περίοδο παρακολούθησης (follow-up) των ασθενών-φορέων. Κάποιες µελέτες περιγράφουν αντιµετώπιση επιδηµιών, άλλες προσπάθεια µείωσης ενδηµικής διασποράς ή σποραδικών κρουσµάτων, ενώ πολύ λιγότερες περιγράφουν αµιγή προληπτικά µέτρα ή παρακολουθούν προοπτικά κάποιον πολυανθεκτικό µικροοργανισµό πριν αυτός 34