ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΒΑΣΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΒΑΣΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΚΛΙΝΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Π.Ι.ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ Η ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣΗΣ ΜΕ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΕΡΕΘΙΣΜΟ ΤΩΝ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΩΝ ΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΜΕΣΩ ΤΗΣ SPECT ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ. ΠΑΣΧΑΛΗ Ν. ΑΝΝΑ ΠΥΡΗΝΙΚΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ ΙΟΥΛΙΟΣ 2012 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Φεβρωνία Αγγελάτου: Επιβλέπων, Αναπληρωτής Καθηγητής, εργαστήριο Νευροφυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών. Παύλος Βασιλάκος: Καθηγητής Πυρηνικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών, Διευθυντής Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών. Κωνσταντίνος Κωνσταντογιάννης: Επίκουρος Καθηγητής Νευροχειρουργικής Πανεπιστημίου Πατρών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών. ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Χρόνη Ελισσάβετ: Καθηγήτρια Νευρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Ελούλ Ιωάννης: Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Αποστολόπουλος Δημήτριος: Αναπληρωτής Καθηγητής Πυρηνικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Φωτόπουλος Ανδρέας: Αναπληρωτής Καθηγητής Πυρηνικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων 2

Στον Ηλία, τον Παναγιώτη τους γονείς μου και την αδερφή μου, ελάχιστο δείγμα αγάπης και εκτίμησης 3

Ευχαριστίες Η παρούσα Διδακτορική Διατριβή εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών, «Παναγία η Βοήθεια», από τον Ιανουάριο του 2008 έως τον Οκτώβριο του 2010. Αποτελλεί συνέχεια του Μεταπτυχιακού προγράμματος των Βασικών Ιατρικών Επιστημών (κατεύθυνση Νευροεπιστημών) της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών. Για την ολοκλήρωση αυτής της Διατριβής έχουν συμβάλλει πολλοί αξιόλογοι άνθρωποι, με τους οποίους είχα την τύχη και την χαρά να συνεργαστώ. Πρωτίστως θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή της Πυρηνικής Ιατρικής και Διευθυντή του Εργαστηρίου της Πυρηνικής Ιατρικής του Π.Γ.Ν.Π. κ. Παύλο Βασιλάκο, για την καθοδήγηση και την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου σε όλη την διάρκεια της ειδίκευσής μου στο Εργαστήριο. Θέλω να τον ευχαριστήσω γιατί όταν του ζήτησα να ξεκινήσω τις μεταπτυχιακές σπουδές, χωρίς δεύτερη σκέψη, με προέτρεψε να υποβάλλω την αίτησή μου στο πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών των Βασικών Ιατρικών Επιστημών και μου προσέφερε απλόχερα πολύτιμες συμβουλές για την φοίτησή μου σε αυτές. Η συμβολή του στην υλοποίηση της Διατριβής ήταν καθοριστική, γιατί κατάφερε να με προσανατολίσει σε κρίσιμες περιόδους της έρευνας, να δώσει λύσεις σε πολλές περιπτώσεις που φάνταζαν ως αδιέξοδο με τελικό αποτέλεσμα την ολοκλήρωση της προσπάθειάς μου. Ένα μεγάλο Ευχαριστώ οφείλω και στα άλλα μέλη του εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Π.Γ.Ν.Π, τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Δημήτρη Αποστολόπουλο, και τους επιμελητές κ. Τρύφων Σπυριδωνίδη, κ. Κώστα Γιαννάκενα και κ. Βελισάριο Λακιώτη για τις γνώσεις και την εμπειρία που μου μετέδωσαν όλα αυτά τα χρόνια. Αποτελεί μεγάλη μου τιμή και χαρά που συνεργάστηκα μαζί τους. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια του τμήματος Βασικών Ιατρικών Επιστημών και επιβλέπουσα της διατριβής μου, κ. Φεβρωνία Αγγελάτου η οποία τόσο κατά τις μεταπτυχιακές μου σπουδές όσο και ως υποψήφια διδάκτορα, πάντα με το χαμόγελο στα χείλη, ήταν διαθέσιμη να μου δώσει κάθε δυνατή επιστημονική βοήθεια. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω επίσης όλα τα μέλη ΔΕΠ του Μεταπτυχιακού προγράμματος των Βασικών Ιατρικών Επιστημών, που με την αγάπη τους στο αντικείμενο, ανοίγουν νέους ορίζοντες και αποτελούν έμπνευση για τους νέους επιστήμονες. Νιώθω μεγάλη ευγνωμοσύνη απέναντι στον Επίκουρο Καθηγητή Νευροχειρουργικής του Π.Γ.Ν.Π και εισηγητή του τμήματος Λειτουργικής Νευροχειρουργικής, κ. Κωνσταντίνο Κωνσταντογιάννη, για την ειλικρινή υποστήριξή του στην οργάνωση του πρωτοκόλου, τις χρήσιμες συμβουλές του, την ευθύτητα των λόγων και πράξεών του και για το πραγματικό ενδιαφέρον που επέδειξε σε ό,τι αφορά την πρόοδο της διατριβής μου. Οφείλω επίσης ένα θερμό ευχαριστώ στους συναδέλφους μου κ. Σωτηρία Αλεξίου, κ. Νίκο Παπανδριανό, κ. Παναγιώτα Μπάρλα και κ. Χρήστο Σαββόπουλο, για την ηθική συμπαράσταση και για την βοήθεια που μου προσέφεραν ο καθένας με τον δικό του τρόπο. Ευχαριστώ επίσης τον υπεύθυνο Ακτινοφυσικό του τμήματος κ.θοδωρή Σκούρα, που μεριμνούσε για την καλή λειτουργία της γ-κάμερας μέσω των ποιοτικών ελέγχων και την κ. Ελένη Μελίστα που φρόντιζε πάντα για την απρόσκοπτη και άμεση προμήθεια των ραδιοφαρμάκων του πρωτοκόλλου. Τέλος, ένα μεγάλο ευχαριστώ οφείλω στην οικογένειά μου, η οποία στήριξε και εμψύχωσε την προσπάθειά μου με κάθε δυνατό τρόπο και ανέχτηκε τις ιδιαιτερότητές μου αβίαστα όλο αυτό το διάστημα.και όχι μόνο! Αννα Ν. Πασχάλη 4

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 1. Γενικό μέρος 1.1 Νευρικό Σύστημα 12 Νευρικό κύτταρο 12 Ανατομία του εγκεφάλου 13 Λειτουργική οργάνωση του φλοιού οργάνωση της 14 κίνησης Παρεγκεφαλίδα 16 Βασικά γάγγλια, συνδέσεις των βασικών γαγγλίων- νευροδιαβίβαση Τοπογραφική οργάνωση του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων Ο ρόλος των βασικών γαγγλίων στη ρύθμιση των 20 κινήσεων 1.2 Ανατομία αγγειακού συστήματος και μικροκυκλοφορίας του εγκεφάλου 21 Αρτηριακή αιμάτωση εγκεφάλου 21 Αυτορρύθμιση αιματικής εγκεφαλικής ροής 22 1.3 Νόσος του Πάρκινσον 23 Ιστορικά στοιχεία 23 Επιδημιολογικα Στοιχεία 24 Παθογένεια της νόσου Parkinson 25 Μη ντοπαμινεργική παθολογία της νόσου Παρκινσον 26 Η τροποποίηση του κυκλωματος των βασικών γαγγλίων στη νόσο Parkinson Κλινική συμπτωματολογία - στάδια εξέλιξης κλίμακες εκτίμησης Διάγνωση της νόσου Πάρκινσον Διαφορική Διάγνωση Φαρμακευτική αντιμετώπιση της νόσου Parkinson 33 Χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου Parkinson 34 Ιστορική ανασκόπηση Χειρουργικών τεχνικών 35 Εν τω βάθει ηλεκτρικός ερεθισμός (DBS- deep brain stimulation) Μηχανισμός δράσης του εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού Επιλογή είδους χειρουργικής επέμβασης 38 Κριτήρια επιλογής ασθενών για DBS 39 Κριτήρια αποκλεισμού από την χειρουργική θεραπεία 39 5 16 19 27 28 32 35 36

Χειρουργική τεχνική εν τω βάθη εγκεφαλικού ερεθισμού Επιπλοκές του DBS 40 Μετεγχειρητικός προγραμματισμός DBS 41 1.4 Δυστονίες 42 Παθοφυσιολογία της δυστονίας 45 Κλίμακες αξιολογησης δυστονίας 45 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της δυστονίας 47 Χειρουργική αντιμετώπιση της δυστονίας 47 1.5 Πυρηνική Ιατρική 49 Ιστορικά στοιχεία 50 Συστήματα απεικόνισης στην πυρηνική ιατρική 51 γ-καμερα 51 Τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (Single Photon Emission Computed Tomography SPECT) Κάμερα ΡΕΤ- Αρχές λειτουργίας 55 Ραδιοφάρμακα 57 Ραδιοφάρμακα μελέτων SPECT στη Νευρολογιά. 58 Ιώδιο-123-Ιοφλουπάνιο 59 Ραδιοφάρμακα για τη μελέτη αιμάτωσης του εγκεφάλου 61 9 9m T c - Ραδιοφάρμακα μελέτης της εγκεφαλικής αιματικής ροής Απεικόνιση SPECT της αιμάτωσης του εγκεφάλου με 99mTc-ECD Ποσοτική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης απεικόνισης της αιματικής εγκεφαλικής ροής με SPECT Σύγκριση της αιμάτωσης ενός ασθενούς με βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων Σύγκριση δύο SPECT μελετών του ίδιου ασθενούς 69 2. Ειδικό μέρος Σκοπός της εργασίας 71 2Α. Ακεραιότητα της μελανοραβδωτής οδού και αιματική εγκεφαλική ροή στα διάφορα στάδια της νόσου Parkinson. 2Α1 Ασθενείς - Μεθοδολογία 72 2Α2 Περιγραφή αποτελεσμάτων 76 2Α3 Συζήτηση των αποτελεσμάτων, συμπεράσματα 83 2Β. Μελέτη αιμάτωσης εγκεφάλου στην εκτίμηση της κνητικής βελτίωσης ασθενών με ιδιοπαθή νόσο Parkinson μετά από χειρουργική επέμβαση 6 40 54 63 65 66 68 72 87

με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό. 2Β1 Ασθενείς-Μεθοδολογία 87 2Β2 Περιγραφή αποτελεσμάτων 89 2B3 Συζήτηση αποτελεσμάτων-συμπεράσματα 97 2Γ. Η εκτίμηση με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου του χειρουργικού 102 αποτελέσματος με εν τω βάθη εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS) σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυστονία. 2Γ1 Ασθενείς-Μεθοδολογία 102 2Γ2 Περιγραφή αποτελεσμάτων 107 2Γ3 Συζήτηση αποτελεσμάτων-συμπεράσματα 116 Συντμήσεις AC -Anterior Comissure -πρόσθιος σύνδεσμος Br - πεδία ή περιοχές του Brodmann DBS- Deep Brain Stimulation- εν τω βάθη εγκεφαλικός ερεθισμός EPSP- Excitatory Postsynaptic Potentials -διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά GABA- γ-αμινοβουτυρικό οξύ Glu-γλουταμικό οξύ GPe & GPi -Globus Pallidus external & internal HFS-High Frequency Stimulation IPSP -Ιnhibitory Postsynaptic Potentials -ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά PET- Pozitron Emission Tomography PMC- Primary Motor Cortex -πρωτοταγής κινητικός φλοιός Pre MC- Pre Motor Cortex- προκινητικός φλοιός PPN -pedunculopontine nucleus -σκελαιο-γεφυρικός πυρήνας του στελέχους PD-Parkinson Disease PC-Posterior Commissure- οπίσθιος σύνδεσμος rcbf -regional Cerebral Blood Flow περιοχική αιματική εγκεφαλική ροή SPECT- Single Photon Emission Computed Tomography SMA -Supplementary Motor Area- συμπληρωματική κινητική περιοχή SNpc - Substantia Nigra pars Compacta -συμπαγής μοίρα της μέλαινας ουσίας SNr - Substantia Nigra Reticulata -δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας STN -Subthalamic Nucleus- υποθαλάμιος πυρήνας VTA -Ventral Tegmental Area -κοιλιακή καλύπτρα 7

Γέννηση της Αθηνάς Παλλάδας (Michael Meier, Atlanta Fugiens, hoc est, Emblemata Nova de Secretis Naturae, Oppenheim, 1618). O πρώτος νευροχειρουργός στην ελληνική μυθολογία ήταν ο Ήφαιστος, ο θεός της φωτιάς και της χειρουργικής. Ο ασθενής στον πίνακα αυτό είναι ο Δίας. Από τη στιγμή που το να δίνεις ζωή ήταν το μόνο αληθινό στοιχείο θεϊκής φύσης στις αρχαίες πεποιθήσεις, οι πρώτοι άρρενες θεοί που διεκδικούσαν ο- ποιοδήποτε στοιχείο θεϊκής φύσης, έπρεπε επίσης να διεκδικήσουν την ικανότητα να δίνουν ζωή. Ελλείψει γυναικείου οργάνου γέννησης, πολλοί άρρενες θεοί σε διάφορες μυθολογίες προσπάθησαν να δώσουν γέννηση από διάφορα μέλη του σώματός τους. Οι Aρχαίοι Έλληνες υποστήριζαν ότι ο νέος τους πατέρας, ο Δίας, έδωσε ζωή στην θεά Αθηνά από το κεφάλι του. Η αληθινή μητέρα της Αθηνάς ήταν η Μέθη. Μέθη σημαίνει γυναικεία φαντασία. Ήταν πηγή της γυναικείας τέχνης του να γιατρεύει και το όνομά της είναι συνδεδεμένο με τη λέξη ιατρική. Κατά τη μυθολογία ήταν η μητέρα της Αθηνάς και ενσωματώθηκε στην παράδοση του Δία υποστηρίζοντας ότι ο Δίας την άφησε έγκυο και μετά την κατάπιε, αφού η ίδια μεταμορφώθηκε σε μέλισσα έτσι ο τρόπος σκέψης της έγινε τμήμα του Δία. Αυτός ο γυναικείος τρόπος σκέψης πρέπει να ήταν πολύ βαρύς για το κεφάλι του Δία, μιας και υπέφερε από δυνατούς πονοκεφάλους. Ο Ερμής κάλεσε τον Ήφαιστο να εκτελέσει την πρώτη νευροχειρουργική επέμβαση στην Ελληνική Μυθολογία, με το να βοηθήσει το Δία να γεννήσει την Αθηνά μέσα από το κεφάλι του. Στο φόντο είναι η Αφροδίτη με τον Άρη (θεό του πολέμου). Τα παιδιά τους ονομάζονται Αρμονία και τα δίδυμα, Φόβος (πανικός) και Δείμος (φόβος), ονόματα τα οποία, με ενδιαφέρον διαπιστώνουμε ότι σχετίζονται με την ψυχολογία κατά τις χειρουργικές επεμβάσεις. 8

Εισαγωγή «Πρέπει να υποθέσουμε ότι υπάρχει μια ευαίσθητη ρύθμιση, με την οποία η αιματική ροή ακολουθεί την εγκεφαλική δραστηριότητα. Το αίμα πολύ πιθανώς κινείται τόσο γρήγορα σε κάθε περιοχή του εγκεφάλου όσο πιο δραστήρια γίνεται η περιοχή αυτή. Αλλά γι αυτό εμείς δε γνωρίζουμε τίποτα». William James, 1890 Για τη μελέτη του Νευρικού Συστήματος και ειδικότερα του εγκεφάλου έχουν αναπτυχθεί διάφορες απεικονιστικές μέθοδοι οι οποίες χωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: - Αυτές της ανατομικής απεικόνισης, με προεξάρχων την Αξονική Τομογραφία (Computerized Tomography-CT) και την Μαγνητική Τομογραφία (Magnetic Resonance Imaging-MRI). - Αυτές της λειτουργικής απεικόνισης με προεξάρχων την λειτουργική Μαγνητική Τομογραφία (functional MRI-fMRI), την Μαγνητοεγκεφαλογραφία (MEG), την τομογαφία εκπομπής ποζιτρονίων (Pozitron Emission Tomography-PET) και την τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (Single Photon Emission Computed Tomography-SPECT). Με αυτές τις απεικονιστικές τεχνικές δίνεται η δυνατότητα να προχωρήσουμε ένα βήμα πιο πέρα από την ανατομία, δηλαδή σε επίπεδο κυτταρικό-μοριακό (νευροδιαβιβαστών) και να αποκαλύψουμε παθολογικές καταστάσεις στις οποίες δεν είναι εμφανής κάποια ανατομική βλάβη. Η PET, SPECT απεικόνιση ανήκουν στην ειδικότητα της Πυρηνικής Ιατρικής μιας και απαιτείται η χορήγηση μιας ραδιενεργού ουσίας για να ληφθεί η ιατρική εικόνα. Οι κύριες εφαρμογές τους όσον αφορά την λειτουργική νευροαπεικόνιση εστιάζονται στη μέτρηση/απεικόνιση της περιοχικής αιματικής εγκεφαλικής ροής (regional Cerebral Blood Flow-rCBF) καθώς και στη μελέτη νευροδιαβιβαστώνυποδοχέων-μεταφορέων του εγκεφάλου, όπως είναι και ο μεταφορέας της ντοπαμίνης (dopamine transporter-dat). H απεικόνιση PET υπάρχει εδώ και περισσότερο από 20 χρόνια και έχει μια ενδιαφέρουσα ιστορία ανάπτυξης. Κύριο μειονέκτημά της αποτελλεί το υψηλό κόστος της, και η μικρή διαθεσιμότητα της μεθόδου σε νοσηλευτικά και ερευνητικά κέντρα, ιδιαίτερα στην Ελληνική επικράτεια. Σε αντίθεση με το PET, το SPECT (single photon emission tomography) έχει μικρότερο κόστος λειτουργίας και μια πληθώρα κλινικών εμπειριών που συνεχώς εμπλουτίζονται, χαρακτηριστικά που το κάνουν πολύτιμο ερευνητικό και διαγνωστικό εργαλείο στην καθημερινή κλινική πράξη. Σημαντικές πρόοδοι έχουν γίνει στην λειτουργική απεικόνιση του εγκεφάλου με την εισαγωγή της νέας απεικονιστικής τεχνολογίας του PET και την ευρεία εφαρμογή του SPECT. Η χαρτογράφηση του εγκεφάλου με την απεικόνιση της εγκεφαλικής αιματικής ροής (regional Cerebral Blood Flow - rcbf) είναι μια πραγματικότητα. Νέα ραδιοφάρμακα και καινούριος μηχανολογικός εξοπλισμός για την μελέτη του εγκεφαλικού παρεγχύματος έχουν εισαχθεί στην πυρηνική πρακτική και έρευνα. Σαν αποτέλεσμα 9

των νέων δεδομένων, έχει αναπτυχθεί ραγδαία η μελέτη της rcbf σε διάφορες παθολογικές εγκεφαλικές καταστάσεις. Επιπροσθέτως, μια πληθώρα ερευνών και αποτελεσμάτων εστιάζονται στην εισαγωγή της rcbf / SPECT μελέτης στην κλινική πράξη. Αυτό έχει οδηγήσει σε νέες γνώσεις για το ρόλο της rcbf / SPECT ως αξιόπιστη μέθοδο στην εκτίμηση των ασθενών σε ένα ευρύ πεδίο της Νευρολογίας Νευροχειρουργικής - Ψυχιατρικής. Ειδικότερα, η βιβλιογραφία είναι πλούσια με τις εφαρμογές του SPECT στα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, στο τραύμα στην ισχαιμία, στην επιληψία, στην Parkinson, στην κατά πλάκας σκλήρυνση, στην άνοια, στη νόσο του Alzheimer, στις κινητικές διαταραχές (π.χ. Huntington s disease), στην σχιζοφρένεια, στο AIDS, στην επίδραση μιας σειράς νευροτρόπων φαρμάκων στους εγκεφαλικούς νευρώνες. Αν και υπάρχουν πολλές δυνατότητες και μεγάλες ευκολίες για την εκτέλεση του SPECT εγκεφάλου στην καθημέρα κλινική πράξη, αυτό στην πραγματικότητα δεν συμβαίνει. Οι κλινικοί γιατροί απαιτούν μεγαλύτερο όγκο πληροφοριών για τη σχέση SPECT / νόσου. Είναι λοιπόν αυτονόητο ότι περισσότερες κλινικές μελέτες απαιτούνται για να καθιερωθεί το rcbf / SPECT ως διαγνωστική μέθοδος κλινικά εφαρμόσιμη. Στην παρούσα εργασία θελήσαμε να ασχοληθούμε με την απεικόνιση της αιματικής εγκεφαλικής ροής στις εξωπυραμυδικές κινητικές διαταραχές και συγκεκριμένα στην Ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και τη δευτεροπαθή Δυστονία, τόσο μεμονομένα όσο και στην εκτίμηση του χειρουργικού αποτελέσματος με εν τω βαθει εγκεφαλικό ερεθισμό (Deep Brain Stimulation-DBS). Οι δύο αυτές παθολογικές οντότητες παρουσιάζουν εξαιρετιικό ενδιαφέρων καθότι στη μία περίπτωση (Ιδιοπαθής νόσος Parkinson) πρόκειται για ένα υποκινητικό σύνδρομο, ενώ η δεύτερη περίπτωση (Δυστονία) χαρακτηρίζεται από υπερκινησίες (άσκοπες, ανοργάνωτες κινήσεις). Και στις δύο αυτές παθολογικές καταστάσεις εφαρμόζεται με επιτυχία ο εν τω βάθει εγκεφαλικός ερεθισμός (Deep Brain Stimulation-DBS) με τοποθέτηση του ηλεκτροδίου στον υποθαλάμιο πυρήνα του εγκεφάλου (Subthalamic Nucleus STN) στην νόσο Parkinson και στην έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας (Globus Pallidus interni-gpi) είτε στο θάλαμο στην περίπτωση της δυστονίας. Το γεγονός λοιπόν ότι οι δύο αυτές παθολογικές καταστάσεις φαίνονται να έχουν ένα εντελώς διαφορετικό μηχανισμό νευρωνικής δραστηριότητας, ωστόσο όμως αντιμετωπίζονται χειρουργικά επιλέγοντας κάποιον πυρήνα στόχο μας έδωσε το έναυσμα να εξετάσουμε την αιματική εγκεφαλική ροή στις εγκεφαλικές περιοχές ατόμων που πάσχουν από Ιδιοπαθή νόσο Parkinson και Δυστονία τόσο πριν όσο και μετά τη χειρουργική παρέμβαση με DBS. Το Γενικό Μέρος της παρούσας μελέτης περιλαμβάνει μια σύντομη ιστορική αναδρομή των εξωπυραμυδικών διαταραχών (νόσος Parkinson, Δυστονία), καθώς και των εφαρμογών της Πυρηνικής Ιατρικής στην απεικόνιση του εγκεφάλου. Παρουσιάζονται οι φαρμακευτικές και χειρουργικές μέθοδοι αντιμετώπισης και ειδικότερα η αντιμετώπιση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS). Επίσης παρουσιάζεται η λειτουργική διάταξη των βασικών γαγγλίων και ο ρόλος τους στον έλεγχο των κινήσεων, καθώς και η ανατομία και παθοφυσιολογία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και της αγγειακής εγκεφαλικής αυτορρύθμισης. Τέλος, γίνεται εισαγωγή στην ιατρική τεχνολογία του SPECT και ειδικότερα στις νεότερες μεθόδους ποσοτικοποίησης της αιματικής εγκεφαλικής ροής. Στο Ειδικό Μέρος παρουσιάζονται το υλικό και η ανάλυση της μεθόδου, τα κλινικά, ακτινολογικά και σπινθηρογραφικά αποτελέσματα και η συζήτησή τους, καθώς επίσης η σύγκριση της μεθόδου με τις ήδη υπάρχουσες. Τέλος αναφέρονται τα συμπεράσματα της μελέτης και ακολουθεί η περίληψη αυτής. 10

1. Γενικό μέρος 1.1 Νευρικό Σύστημα 1.2 Ανατομία αγγειακού συστήματος και μικροκυκλοφορίας του εγκεφάλου 1.3 Νόσος του Πάρκινσον 1.4 Δυστονίες 1.5 Πυρηνική Ιατρική 11

1.1Νευρικό Σύστημα Νευρικό κύτταρο Το νευρικό σύστημα είναι ένα δίκτυο δομών και χωρίζεται ανατομικά στο κεντρικό (εγκέφαλος και νωτιαίος μυελός) και το περιφερικό νευρικό σύστημα (εγκεφαλικά και νωτιαία νεύρα). Βασική μονάδα του νευρικού συστήματος αποτελεί ο νευρώνας ή αλλιώς νευρικό κύτταρο. Τα βασικά ανατομικά χαρακτηριστικά του νευρώνα είναι το σώμα, οι δενδρίτες και ο άξονας με τις προσυναπτικές απολήξεις. Οι δενδρίτες παραλαμβάνουν τα ηλεκτρικά ερεθίσματα από την περιφέρεια ή άλλους νευρώνες και τα μεταβιβάζουν προς το κυτταρικό τους σώμα.ο νευρίτης μεταβιβάζει αυτό το ερέθισμα προς την αντίθετη κατέυθυνση,δηλαδή από το κυτταρικό σώμα σε άλλους δενδρίτες άλλων. Τα σημεία στα οποία γίνεται η μεταβίβαση του ηλεκτρικού ερεθίσματος από τον έναν νευρώνα στον άλλον λέγονται συνάψεις. Το νευρικό κύτταρο σε κατάσταση ηρεμίας είναι πολωμένο. Η κυτταρική μεμβράνη χαρακτηρίζεται από μία εκλεκτική διαπερατότητα σε ιόντα τόσο του ενδοκυττάριου όσο και του εξωκυττάριου χώρου. Η εξωτερική της επιφάνεια είναι θετικά φορτισμένη λόγω περίσσειας ιόντων Να + σε αντίθεση με το εσωτερικό της που είναι αρνητικά φορτισμένο λόγω περίσσειας ιόντων Cl -. Η τιμή του δυναμικού ηρεμίας για τους νευρώνες κυμαίνεται από -40 έως -75 mv. Ανάλογα με τις συνθήκες η αντλία Κ+/Να+ και τα κανάλια ιόντων τα οποία βρίσκονται πάνω στην κυτταρική μεμβράνη ανοίγουν για βραχύτατα χρονικά διαστήματα,ενεργοποιημένα είτε από ειδικούς νευρομεταβιβαστές είτε από διαφορές δυναμικού και επιτρέπουν τη μετακίνηση ιόντων από τον ενδοκυττάριο στον εξωκυττάριο χώρο και αντίστροφα. Το γεγονός αυτό μεταβάλλει το δυναμικό ισορροπίας της κυτταρικής μεμβράνης,το οποίο εξαρτάται από τη διαβατότητά της,από τα πρανή συγκέντρωσης των ιόντων (κυρίως του K+) και από τις ηλεκτροστατικές δυνάμεις που εφαρμόζονται πάνω σ αυτά (1). Κατά την ενεργοποίηση ενός νευρώνα, επέρχονται μεταβολές στη διαβατότητα της μεμβράνης (βασικώς όσον αφορά στα ιόντα Κ+ αλλά και του Να+) με αποτέλεσμα αναστροφή της διπλοστοιβάδας και παραγωγή δυναμικών τα οποία αθροίζονται χωροχρονικά μέχρις ότου φθάσουν, βάσει του νόμου ουδέν ή όλον, τον ουδό δημιουργίας του δυναμικού ενεργείας (action potential), οπότε ο νευρώνας εκπολούται. Αυτό το δυναμικό ενεργείας,το οποίο αποτελεί ένα μέσο διανευρωνικής σύνδεσης, άγεται κατά μήκος του νευροάξονα μέχρι το συναπτικό επίπεδο μεταβιβάζοντας ουσιαστικά την πληροφορία. Στη συνέχεια η μεταβίβαση της πληροφορίας από τον έναν νευρώνα στον άλλο μέσω του συναπτικού χάσματος γίνεται με χημική διαδικασία δηλαδή με την απελευθέρωση νευρομεταβιβαστικών ουσιών. Ορισμένοι νευρομεταβιβαστές όταν συνδεθούν με το μετασυναπτικό υποδοχέα προκαλούν διέγερση ή αποπόλωση ή εκπόλωση (excitation,depolarization), ενώ άλλοι προκαλούν αναστολή ή υπερπόλωση (inhibition,hyperpolarization). Οι ηλεκτρικές μεταβολές που προκαλούνται από τους διεγέρτεςνευρομεταβιβαστές στη μετασυναπτική μεμβράνη έχουν σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία των λεγομένων διεγερτικών μετασυναπτικών δυναμικών (Excitatory Postsynaptic Potentials,EPSP) τα οποία με τη σειρά τους αθροίζονται χωροχρονικά, προκαλούν διέγερση του μετασυναπτικού νευρώνα. Κατ αναλογίαν τα 12

μετασυναπτικά δυναμικά που δημιουργούνται από τη σύνδεση ενός ανασταλτικού νευρομεταβιβαστή με τον υποδοχέα του ονομάζονται ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά (Ιnhibitory Postsynaptic Potentials,IPSP)και έχουν τις ίδιες ιδιότητες με τα προηγούμενα.τόσο τα διεγερτικά όσο και τα ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά,ονομάζονται συναπτικά δυναμικά (1). Ανατομία του εγκεφάλου Το εγκεφαλικό παρέγχυμα αποτελείται από τον φλοιό, τους πυρήνες και τη λευκή ουσία. Ο φλοιός και οι πυρήνες έχουν χρώμα φαιό,διότι εκεί υπάρχει μεγάλη συγκέντρωση κυτταρικών σωμάτων. Τα σημεία αυτά αναφέρονται με το όνομα φαιά ουσία. Το εσωτερικό του εγκεφάλου και το εξωτερικό τμήμα του νωτιαίου μυελού έχουν μεγάλη συγκέντρωση νευριτών που έχουν χρώμα λευκό,γι αυτό και ονομάζονται λευκή ουσία. Ο ανθρώπινος εγκεφαλικός φλοιός έχει πάχος 2-4mm και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο σε όλες τις ανώτερες εγκεφαλικές λειτουργίες όπως η μνήμη, η προσοχή, η αντιληψη, η σκέψη, η γλώσσα και η συνείδηση. Ο εγκέφαλος αποτελείται από τα ημισφαίρια, την παρεγκεφαλίδα και το στέλεχος. Τα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια χωρίζονται, ατελώς, το ένα από το άλλο με την επιμήκη σχισμή του εγκεφάλου και από την παρεγκεφαλίδα με την εγκάρσια σχισμή του εγκεφάλου. Ένα από τα πιο χαρακτηριστικά, μορφολογικά γνωρίσματα του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων είναι η παρουσία ελίκων, οι οποίες χωρίζονται η μία από την άλλη με αύλακες. Οι αύλακες χωρίζουν τα εγκεφαλικά ημισφαίρια σε τέσσερις λοβούς που φέρονται γύρω από τη νήσο του εγκεφάλου (ή νήσο του Reil ή κεντρικό λοβό). Οι αύλακες που χωρίζουν τα εγκεφαλικά ημισφαίρια σε τέσσερις λοβούς είναι: α) η κεντρική αύλακα (ή αύλακα του Rolando) που χωρίζει το μετωπιαίο από το βρεγματικό λοβό, β) η πλάγια σχισμή του εγκεφάλου (ή αύλακα του Sylvious) που χωρίζει το μετωπιαίο από τον κροταφικό λοβό και γ) η βρεγματοϊνιακή σχισμή που χωρίζει το βρεγματικό από τον ινιακό λοβό. Σε κάθε εγκεφαλικό ημισφαίριο διακρίνουμε: α) τον μετωπιαίο λοβό (αποτελεί το πρόσθιο τμήμα του εγκεφαλικού ημισφαιρίου, στον οποίο υπάρχει ο προμετωπιαίος φλοιός, ο προκινητικός φλοιός και ο κινητικός φλοιός), β) τον βρεγματικό λοβό (αποτελεί το άνω - έξω τμήμα του εγκεφαλικού ημισφαιρίου στον οποίο υπάρχει ο πρωτεύοντας, ο δευτερεύοντας και ο τριτεύοντας σωματοαισθητικός φλοιός), γ) τον ινιακό λοβός (αποτελεί το οπίσθιο-έξω τμήμα του εγκεφαλικού ημισφαιρίου στον οποίο υπάρχει ο πρωτεύοντας και ο δευτερεύοντας οπτικό φλοιός), τον κεντρικό λοβό στο βάθος του εγκεφάλου (ή νήσος του εγκεφάλου ή νήσος του Reil), που καλύπτεται από πάνω από το μετωπιαίο και το βρεγματικό λοβό και από κάτω από τον κροταφικό λοβό. (2,3). Για τη μελέτη της λειτουργίας του εγκεφαλικού φλοιού χωρίζουμε το κάθε εγκεφαλικό ημιφαίριο σε 47 μέρη τα οποία παρουσιάζουν την ίδια κυτταροαρχιτεκτονική (ιστολογική) εικόνα στο μικροσκόπιο και επιτελούν την ίδια λειτουργία. Τα μέρη αυτά τα ονομάζουμε πεδία (ή περιοχές του Brodmann) και τα συμβολίζουμε διεθνώς με αραβικούς αριθμούς από το 1 ως το 47. Οι περιοχές αυτές καθορίστηκαν και αριθμήθηκαν αρχικά από τον Korbinian Brodmann (1868-1918) με βάση την οργάνωση των νευρώνων που παρατηρούσε στον εγκεφαλικό φλοιό (4). 13

Λειτουργική οργάνωση του φλοιού οργάνωση της κίνησης Η κίνηση, όσο απλή και αρμονική και αν φαίνεται στην εκτέλεση της, είναι ένα πολύπλοκο και σύνθετο φαινόμενο. Αρκεί να αναλογιστεί κάποιος ότι για την εκτέλεση ακόμα και της πιο απλής δεξιότητας, ο εγκέφαλος πρέπει να ενεργοποιήσει ταυτόχρονα πολλαπλούς μύες, οι οποίοι με την σειρά τους μέσω της σύσπασης προκαλούν την κίνηση των μελών. Η διαδικασία αυτή δεν είναι τυχαία, αλλά αντίθετα υπόκειται σε κανόνες λειτουργίας, οργάνωσης και συντονισμού. Τα συστήματα που εμπλέκονται στον έλεγχο της κίνησης είναι πολλά και λειτουργούν συντονισμένα και ταυτόχρονα. Χωρίζονται σε δύο βασικές κατηγορίες με βάση την λειτουργία τους: α) τα αισθητικά-αισθητηριακά συστήματα, β) τα κινητικά συστήματα. Τα κινητικά συστήματα δέχονται μια συνεχή ροή αισθητηριακών πληροφοριών από το περιβάλλον (τη θέση και τη στάση του σώματος και το βαθμό σύσπασης των μυών) και την επίδραση δύο ανεξάρτητων υποφλοιικών συστημάτων: της παρεγκεφαλίδας και των βασικών γαγγλίων. Το ανώτερο εγκεφαλικό κέντρο ελέγχου της κίνησης είναι ο φλοιός του εγκεφάλου, ο οποίος χωρίζεται στον σωματο-αισθητικό και στον κινητικό φλοιό. Ο κινητικός φλοιός ελέγχει δύο θεμελιώδη χαρακτηριστικά της εκούσιας κίνησης: α) οι εκούσιες κινήσεις προγραμματίζονται σύμφωνα με τον στόχο της κίνησης, β) οι εκούσιες κινήσεις προσαρμόζονται στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του περιβάλλοντος. Ο σωματο-αισθητικός φλοιός αποτελείται από α) τον πρωτοταγή σωματοαισθητικό φλοιό και β) τον οπίσθιο βρεγματικό φλοιό. Οι περιοχές του σωματοαισθητικού φλοιού λαμβάνουν και επεξεργάζονται τα ερεθίσματα (πληροφορίες) από το περιβάλλον. Η πρώιμη και ενδιάμεση επεξεργασία των σωματοαισθητικών πληροφοριών γίνεται στον πρωτοταγή σωματοαισθητικό φλοιό. Η ανώτερη επεξεργασία και σύνθεση πληροφοριών γίνεται στον οπίσθιο βρεγματικό φλοιό. Οι σωματοαισθητικές συνειρμικές περιοχές του βρεγματικού λοβού προβάλλουν τα σχέδια κίνησης και τις πληροφορίες που επεξεργάζονται σε δύο κύριες κινητικές περιοχές του κινητικού φλοιού: την πρωτοταγή κινητική περιοχή και την προκινητική κινητική περιοχή. Ο σωματοαισθητικός φλοιός παρουσιάζει σωματοτοπική οργάνωση. Αυτό σημαίνει ότι οι νευρώνες από διαφορετικά μέρη (μέλη) του σώματος καταλήγουν σε αντίστοιχες περιοχές στο φλοιό του εγκεφάλου. Η χωρική οργάνωση των νευρώνων του φλοιού είναι ίδια με αυτή των περιοχών του σώματος (χάρτης σώματος). Μόνο που κάποιες περιοχές του σώματος όπως είναι τα χέρια και το πρόσωπο απεικονίζονται πιο ενισχυμένες στον φλοιό. Ο κινητικός φλοιός χωρίζεται επίσης α) στον πρωτοταγή κινητικό φλοιό ή βασική κινητική περιοχή (Primary Motor Cortex-PMC), β) στον προκινητικό φλοιό (Pre Motor Cortex) και γ) στην συμπληρωματική κινητική περιοχή (Supplementary Motor Area-SMA). Ο πρωτοταγής φλοιός είναι υπεύθυνος για την εκτέλεση της κίνησης. Είναι επίσης θεμελιώδης για την οργάνωση των κινήσεων στις οποίες αισθητικές- αισθητηριακές πληροφορίες παίζουν σημαντικό ρόλο για τον έλεγχο της κίνησης π.χ. χειρισμός ενός αντικειμένου. Ο ηλεκτρικός ερεθισμός περιοχών του βασικού κινητικού φλοιού (Brodman 4) προκαλεί σύσπαση των μυών της αντίθετης πλευράς του σώματος. Οι νευρώνες του πρωτοταγούς 14

κινητικού φλοιού μεταβάλλουν την δραστηριότητα τους πριν από την κίνηση και πληροφορούνται για τις συνέπειες της κίνησης από τον σωματοαισθητικό φλοιό. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι οι νευρώνες του πρωτοταγούς κινητικού φλοιού κωδικοποιούν την ισχύ (ένταση) και την κατεύθυνση της κίνησης κάτι το οποίο γίνεται από πληθυσμούς νευρώνων και όχι από μεμονωμένους νευρώνες. Πρόκειται για μία συνδυασμένη δραστηριότητα ενός νευρωνικού πληθυσμού στον οποίο επιμέρους νευρώνες μπορούν να ενεργοποιήσουν ταυτόχρονα πολλούς μύες, η δραστηριότητα επιμέρους νευρώνων μεταβάλλεται ανάλογα με την κατεύθυνση της κίνησης ενώ ένας αριθμός νευρώνων που ανήκουν σε μία λειτουργική ομάδα μπορεί να ελέγχει την δραστηριότητα ενός μυός. Τέλος, οι νευρώνες του πρωτοταγούς κινητικού φλοιού ελέγχουν την ένταση της δραστηριοποίησης των μυών και όχι την μετατόπιση που παράγεται λόγω της κίνησης μέσω της συχνότητας εκπόλωσης τους. Ο προκινητικός φλοιός και η συμπληρωματική περιοχή δέχονται πληροφορίες από τον σωματοαισθητικό φλοιό και οπίσθιο βρεγματικό φλοιό και προβάλλουν στον πρωτοταγή κινητικό φλοιό. Ο προκινητικός φλοιός είναι υπεύθυνος για τον σχεδιασμό και τον έλεγχο των κινήσεων του χεριού (κοντινές κινήσεις) προς συγκεκριμένο στόχο. Είναι επίσης υπεύθυνος για σύνθετες κινήσεις που απαιτούν προγραμματισμό. Ο ηλεκτρικός ερεθισμός των νευρώνων του προκινητικού φλοιού προκαλεί συντονισμένες μυϊκές συσπάσεις σε πολλές αρθρώσεις ταυτόχρονα. Η συμπληρωματική κινητική περιοχή είναι υπεύθυνη για την εκτέλεση σύνθετων κινήσεων αλληλουχίας, αμφίπλευρων κινήσεων και τον έλεγχο κοντινών προς το σώμα και αξονικών μυών. Δέχεται οπτικές και σωματοαισθητικές πληροφορίες για τον έλεγχο της κίνησης από τον σωματοαισθητικό φλοιό. Οι κινητικές περιοχές του φλοιού είναι και αυτές οργανωμένες σωματοπολογικά, δηλαδή οι κινήσεις γειτονικών μερών του σώματος ελέγχονται από γειτονικές μοίρες του φλοιού του εγκεφάλου. Διαφορετικές περιοχές του βασικού κινητικού φλοιού ελέγχουν διαφορετικά μέρη του σώματος (πόδι, χέρι, κεφάλι). Στον κινητικό χάρτη του βασικού κινητικού φλοιού του εγκεφάλου, η αντιπροσώπευση των μελών του σώματος είναι ανάποδα (από κάτω-κεφάλι προς τα πάνω-πόδι). Τα μέρη του σώματος που εκτελούν κινήσεις που απαιτούν ακρίβεια και επιδεξιότητα (πρόσωπο, χέρι) έχουν μεγαλύτερη αντιπροσώπευση στον κινητικό χάρτη του φλοιού του εγκεφάλου (5-8). Εικόνα 1. Κινητικός φλοιός: περιοχή Brodmann 4 (Primary motor cortexπρωτοταγής κινητικός φλοιός), Br 6 (Συμπληρωματική κινητική περιοχή - SMA), Br 8 (PreMotor Cortex- Προκινητικός φλοιός). 15

Παρεγκεφαλίδα Η παρεγκεφαλίδα δέχεται ίνες από την περιφέρεια (απευθείας από αισθητικούς υποδοχείς μέσω του νωτιαίου μυελού) και τον κινητικό φλοιό και προβάλλει ίνες στις κινητικές περιοχές του φλοιού και του εγκεφαλικού στελέχους. Επιδρά στο εγκεφαλικό στέλεχος και στις κινητικές περιοχές του φλοιού παρέχοντας διαρκώς αισθητική ανατροφοδότηση σε σχέση με την κίνηση. Με αυτό τον τρόπο τροποποιεί έμμεσα τις κινητικές εντολές των κατιόντων συστημάτων (κινητικά προγράμματα). Η παρεγκεφαλίδα είναι υπεύθυνη για την ακρίβεια των κινήσεων, τον έλεγχο της στάσης, την ρύθμιση της ισορροπίας, τον μυϊκό τόνο, τον συντονισμό κινήσεων άκρων- ματιών (κινήσεις οφθαλμών κατά την στάση ή βάδιση, αιθουσο-οφθαλμικό αντανακλαστικό) και την χρονική έναρξη των κινήσεων. Θεωρείται το κατ εξοχήν όργανο που εμπλέκεται στην διαδικασία της κινητικής μάθησης συγκρίνοντας τις κατιούσες εντολές κίνησης με αισθητικές πληροφορίες σχετικά με το αποτέλεσμα της κίνησης. Κάθε φορά που ένα σύστημα κινητικών εντολών (σχέδιο κίνησης) διαχέεται από τον κινητικό φλοιό προς την περιφέρεια για εκτέλεση, ένα «αντίγραφο» του σχεδίου ενημερώνει την παρεγκεφαλίδα. Το «αντίγραφο» αυτό συγκρίνεται με το αποτέλεσμα της κίνησης για το οποίο επίσης ενημερώνεται η παρεγκεφαλίδα μέσω της αισθητικήςαισθητηριακής ανατροφοδότησης από τα νεύρα της περιφέρειας. Μέσα από αυτή την σύγκριση παράγονται οι νέες κινητικές εντολές για την διόρθωση της κίνησης. Για τον λόγο αυτό η παρεγκεφαλίδα είναι η πιο πλούσια σε νευρικά κύτταρα περιοχή του εγκεφάλου, ενώ η δραστηριότητα των νευρώνων της μεταβάλλεται ως συνάρτηση της κινητικής εμπειρίας. Εκφυλισμός των κυττάρων της παρεγκεφαλίδας συνδέεται με κινητικές βλάβες όπως είναι η αταξία και η δυσμετρία (9). Βασικά γάγγλια, συνδέσεις των βασικών γαγγλίων- νευροδιαβίβαση Τα βασικά γάγγλια είναι υποφλοιϊκές δομές στον πρόσθιο εγκέφαλο, διεγκέφαλο και μεσεγκέφαλο. Αποτελούνται από πέντε πυρήνες με εκτεταμένες διασυνδέσεις: τον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος, την ωχρά σφαίρα, τον υποθαλάμιο πυρήνα και τη μέλαινα ουσία (1,10). Ο κερκοφόρος πυρήνας και το κέλυφος αναπτύσσονται από την ίδια περιοχή του προσθίου εγκεφάλου και κατά συνέπεια αποτελούνται από τα ίδια είδη κυττάρων. Το κέλυφος συνδέεται στο κοιλιακό του τμήμα με το έσω τμήμα της κεφαλής του κερκοφόρου πυρήνα στο επίπεδο του επικλινούς πυρήνα. Οι δύο αυτοί πυρήνες είναι τα στοιχεία εισόδου των βασικών γαγγλίων και αποτελούν μαζί το νεοραβδωτό ή ραβδωτό (striatum). Ο κύριος πληθυσμός νευρώνων του ραβδωτού σώματος αποτελείται σε ποσοστό 95% από ακανθώδεις GABAεργικούς νευρώνες εξόδου (GABA: γ- αμινοβουτυρικό οξύ). Οι δενδρίτες των νευρώνων αυτών εμφανίζουν μεγάλη πυκνότητα τοπικών διογκώσεων / ακάνθων (spines) και δέχονται νεύρωση από παράπλευρους άξονες νευρώνων του ίδιου τύπου. Οι ακανθώδεις νευρώνες προβολής του ραβδωτού σώματος διακρίνονται σε 2 κατηγορίες: σε αυτούς που εκφράζουν περισσότερο τους D2 υποδοχείς της ντοπαμίνης και προβάλλουν στη GPe (έμμεση οδός), και σε αυτούς εκφράζουν περισσότερο τους D1 υποδοχείς της ντοπαμίνης και 16

προβάλλουν στη έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και την δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας (GPi και SNr) (άμεση οδός). Εκτός από τους ακανθώδεις νευρώνες εξόδου, το ραβδωτό σώμα περιλαμβάνει και μη ακανθωτούς ενδονευρώνες. Αυτοί είναι GABAεργικοί, χολινεργικοί ή σωματοστατινεργικοί. Όλες σχεδόν οι προσαγωγές ίνες για τα βασικά γάγγλια καταλήγουν στο ραβδωτό σώμα (κερκοφόρος πυρήνας και κέλυφος). Αυτοί οι πυρήνες εισόδου δέχονται ίνες από δύο κύριες πηγές: α) γλουταμινεργικές ίνες (διεγερτικές) από τον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και β) από τους ενδοπετάλιους πυρήνες του θαλάμου. Δέχονται επίσης ντοπαμινεργικές ίνες από τη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας (μελανοραβδωτή οδός). Κάθε περιοχή του φλοιού προβάλλει σε διαφορετικό πυρήνα του νεοραβδωτού και κάθε πυρήνας έχει συγκεκριμένη συμπεριφορική λειτουργία. Παραδείγματος χάριν, το κέλυφος έχει σχέση κυρίως με τον κινητικό έλεγχο, ο κερκοφόρος πυρήνας μετέχει στον έλεγχο των οφθαλμικών κινήσεων και σε ορισμένες γνωστικές λειτουργίες και το κοιλιακό ραβδωτό έχει σχέση με άλλες περιοχές του φλοιού οι οποίες διεκπεραιώνουν τις επιδράσεις του συναισθήματος κατά τη συμπεριφορά. Η απαγωγός πληροφορία από το ραβδωτό σώμα (κέλυφος και κερκοφόρος) είναι ανασταλτική (με νευροδιαβιβαστή το GABA) και καταλήγει στον θάλαμο μέσω δύο οδών. Η άμεση οδός διέρχεται από την έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας ή την δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας και από εκεί στον θάλαμο, ενώ η έμμεση οδός διέρχεται πρώτα από την έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας και τον υποθαλάμιο πυρήνα και καταλήγει στην έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας ή την δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας και από εκεί στον θάλαμο. Η ωχρά σφαίρα προέρχεται από τον διάμεσο εγκέφαλο και διαιρείται σε εξωτερική και εσωτερική μοίρα (Globus Pallidus external & internal, GPe & GPi). Η έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας, που αντιστοιχεί στον ενδοσχινοειδή πυρήνα στα τρωκτικά, αποτελεί μαζί με την δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας (SNpr) τις κύριες εξόδους του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων προς το θάλαμο. Αποτελείται από GABAεργικά κύτταρα, οι ίνες των οποίων προβάλλουν στον πρόσθιο κοιλιακό και τον πλευροκοιλιακό πυρήνα του θαλάμου. Οι νευρώνες της έσω μοίρας της ωχράς σφαίρας δέχονται τόσο GABAεργική νεύρωση από το ραβδωτό σώμα και την έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας, όσο και γλουταμινεργική νεύρωση κυρίως από τον υποθαλάμιο πυρήνα. Η ισορροπία μεταξύ αυτών των 2 νευροδιαβιβαστικών συστημάτων με αντίθετη δράση καθορίζει τη λειτουργική δραστηριότητα αυτού του πυρήνα (11,12). Τα κύτταρα της έξω μοίρας της ωχράς σφαίρας είναι κυρίως GABAεργικά και προβάλλουν στον υποθαλάμιο πυρήνα, στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας (SNpc), στη GPi, ενώ έχουν παρατηρηθεί GABAεργικές προβολές της έξω μοίρας της ωχράς σφαίρας και στη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας (SNr). Η GPe δέχεται GABAεργική νεύρωση από το ραβδωτό και γλουταμινεργική απο τον υποθαλάμιο πυρήνα. Επίσης φαίνεται ότι δέχεται ντοπαμινεργική νεύρωση από παράπλευρες ίνες της μελαινοραβδωτής οδού (13). 17

ευροδιαβιβαστές: DA: ντοπαμίνη, Glu: γλουταμινικό οξύ, GABA: γ-αμινοβουτυρικό οξύ Ο υποθαλάμιος πυρήνας (Subthalamic Nucleus, STN), βρίσκεται κάτω από τον θάλαμο, στο όριο μεταξύ θαλάμου και μέσου εγκεφάλου. Ο υποθαλάμιος πυρήνας θεωρείται το ρολόι των βασικών γαγγλίων, περιέχει 560.000 κύτταρα και o όγκος του είναι 240 mm 3 στον άνθρωπο (μέγεθος φακής). Χωρίζεται σε 3 τμήματα (14,15): α. Οπισθοπλάγιο τμήμα (2/3 πυρήνα) : σωματοκινητικό β. Διάμεση κοιλιακή μοίρα (1/3 πυρήνα): συμπληρωματικό γ. Έσω τμήμα: σύνδέεται με limbic system. Οι νευρώνες του υποθαλάμιου πυρήνα, κατέχουν στρατηγική θέση στο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων, καθώς είναι είναι οι μόνοι με διεγερτική δράση (Glu-εργική έξοδος), δέχονται προσαγωγές ίνες από τον κινητικό φλοιό, προβάλλουν σε όλους του πυρήνες των βασικών γαγγλίων (αν και σε μικρότερο βαθμό στο ραβδωτό) και συνδέονται αμφίδρομα με GPe και νευρώνες του σκελαιο-γεφυρικού πυρήνα του στελέχους (pedunculopontine nucleus, PPN). Τέλος, έχει περιγραφεί ότι ο υποθαλάμιος πυρήνας δέχεται και ντοπαμινεργική νεύρωση από τη SNpc (16,17,18). Δέχεται προσαγωγές ίνες από : την εξωτερική ωχρή σφαίρα GPe (ανασταλτικές-gabaεργικές ίνες), PF [παραδεσµικό (parafascicularis)] και CM [κεντρικός - έσω (centromedian) πυρήνας] πυρήνες του θαλάμου (γλουταματεργικές) SNc (ντοπαμινεργικές) PPN (γλουταματεργικές) απευθείας από τον πρωτοταγή κινητικό και προκινητικό φλοιό φλοιό (γλουταματεργικές), παρέχοντας έτσι ένα ακόμη μέσο για τον έλεγχο των απαγωγών ινών των βασικών γαγγλίων. Νευροδιαβίβαση των βασικών γαγγλίων Χορηγεί απαγωγές ίνες (γλουταματεργικέςδιεγερτικές) για : ωχρή σφαίρα, δικτυωτή μοίρα μέλαινας ουσίας (GPe GPi, SNr), σκελαιογεφυρικούπυρήνα του στελέχους (PPN) Εικόνα 2.Το κινητικό κύκλωμα των βασικών γαγγλίων νευροδιαβίβαση. Διεγερτικές συνδέσεις με πράσινα βέλη, ανασταλτικές συνδέσεις με κόκκινα και τροποποιητικές ντοπαμινεργικές συνδέσεις με μαύρο βέλος. ιεγερτικές συνδέσεις με πράσινα βέλη, ανασταλτικές συνδέσεις με κόκκινα και ροποποιητικές ντοπαμινεργικές συνδέσεις με πρασινο-κόκκινο βέλος. 18

Η μέλαινα ουσία βρίσκεται στον μέσο εγκέφαλο και εμφανίζει δύο μοίρες : τη δικτυωτή μοίρα (Substantia Nigra Reticulata, SNr) και τη συμπαγή μοίρα (Substantia Nigra pars Compacta, SNc), που αποτελείται από ντοπαμινεργικούς νευρώνες των οποίων τα κυτταρικά σώματα περιέχουν νευρομελανίνη. Στη σκοτεινόχρωμη αυτή χρωστική, ένα πολυμερές της ντοπαμίνης, οφείλει η μέλαινα ουσία την ονομασία της, διότι στον άνθρωπο η μοίρα αυτή εμφανίζεται με μαύρη απόχρωση στις τομές. Η SNpc περιλαμβάνει τα σώματα των ντοπαμινεργικών νευρώνων, που προβάλλουν στο ραβδωτό σώμα και σχηματίζουν τη μελαινοραβδωτή οδό. Τα ντοπαμινεργικά κύτταρα της SNpc εκτείνουν τους δενδρίτες τους στη SNpr. Η δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας και η εσωτερική μοίρα της ωχρής σφαίρας μοιάζουν εντυπωσιακά ως προς την κυτταροαρχιτεκτονική, τις συνδέσεις και τη λειτουργία τους, έτσι, οι δύο αυτοί πυρήνες είναι δυνατόν να θεωρηθούν ως μία δομή η οποία χωρίζεται συμβατικά από την έσω κάψα. Η ωχρή σφαίρα και η δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας αποτελούν τους κύριους πυρήνες εξόδου των βασικών γαγγλίων νευρώνοντας τον πλευροκοιλιακό και τον πρόσθιο κοιλιακό πυρήνα του θαλάμου (10). Η μελαινοραβδωτή οδός αποτελεί τμήμα του γενικότερου ντοπαμινεργικού συστήματος του μεσοτελεγκεφάλου, το οποίο περιλαμβάνει επίσης τη μεσομεταιχμιακή και τη μεσοφλοιϊκή οδό. Εκτός από τη SNpc, τα σώματα των ντοπαμινεργικών κυττάρων εντοπίζονται επίσης στην κοιλιακή καλύπτρα (Ventral Tegmental Area VTA) και στον ερυθροειδή πυρήνα. Εικόνα 3. Στεφανιαία τομή στο επίπεδο των Βασικών Γαγγλίων Τοπογραφική οργάνωση του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων Τα βασικά γάγγλια δια μέσου των πυρήνων εισόδου δέχονται συνεχώς πληροφορίες από το φλοιό και αποστέλλουν επίσης στο φλοιό διά μέσου των πυρήνων εξόδου και του θαλάμου. Η συνεχής αυτή ροή πληροφοριών είναι σωματοποιημένη. Έτσι το ραβδωτό με βάση τη λειτουργική εξειδίκευση των υποπεριοχών αυτού διακρίνεται σε κινητικό (motor), συνειρμικό (associative) και μεταιχμιακό (limbic). Επίσης η ντοπαμινεργική προβολή στο ραβδωτό σώμα είναι σωματοποιημένη, το κινητικό ραβδωτό λαμβάνει είσοδο κυρίως από την πλευρική SNpc, το συνειρμικό ραβδωτό σώμα δέχεται είσοδο από τη μέση SNpc και το VTA ενώ το μεταιχμιακό ραβδωτό λαμβάνει κυρίως από τη VTA και μια μικρή συνδρομή από τη μέση SNpc. Η τοπογραφική οργάνωση είναι χαρακτηριστικό του κυκλώματος βασικών γαγγλίων-φλοιού. Έτσι το έσω τμήμα της ωχράς σφαίρας (GPi) προβάλλει κυρίως σε περιοχές του 19

κινητικού φλοιού [lateral premotor cortex, supplementary motor area (SMA),και primary motor cortex], το ραχιαίο τμήμα του κελύφους προβάλλει κυρίως στην συμπληρωματική κινητική περιοχή (SMA), το ραχιαίο τμήμα του κερκοφόρου πυρήνα προβάλλει κυρίως στις ραχιαίες προμετωπιαίες περιοχές (dorsolateral prefrontal cortex) και το κοιλιακό ραβδωτό (ventral striatum) προβάλλει κυρίως στο πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου (anterior cingulate cortex) και στον orbitofrontal cortex (Br11). Έχουν περιγραφεί πέντε κυκλώματα, δια μέσου των οποίων τα βασικά γαγγλια, μέσω του κοιλιακού (ventral) και μέσου-ραχιαίου (dorsomedial) τμήματος του θαλάμου καταλήγουν: Α) σε κινητικες και προκινητικές περιοχές του φλοιού ( motor circuit ), Β) στην περιοχή 8 κατά Brodmann του μετωπιαίου φλοιού ( oculomotor circuit ), Γ) στην περιοχή 9,10 κατά Brodmann του μετωπιαίου φλοιού (dorsolateral prefrontal cortex - DLPFC circuit ), Δ) στην περιοχή 11 κατά Brodmann (orbitofrontal cortex - OFC circuit ) και Ε) στο πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου (anterior cingulate cortex - ACC circuit ). Εικόνα 4. Κυκλώματα Βασικών γαγγλίων-φλοιού Ο ρόλος των βασικών γαγγλίων στη ρύθμιση των κινήσεων Η ροή της πληροφορίας δια μέσω του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων ξεκινάει από την ενεργοποίηση των γλουταμινεργικών κυττάρων του φλοιού που προβάλλουν στο ραβδωτό σώμα και ενεργοποιούν τόσο την άμεση όσο και την έμμεση οδό. Η ενεργοποίησητης άμεσης οδού αναστέλλει τους GABAεργικούς νευρώνες των πυρήνων εξόδου των βασικών γαγγλίων που προβάλλουν στο θάλαμο και έτσι ενεργοποιούνται οι θαλαμοφλοιϊκοί νευρώνες με αποτέλεσμα να επιτελείται η κίνηση. Αντίθετα, η ενεργοποίηση της έμμεσης οδού οδηγεί σε αναστολή των ανασταλτικών νευρώνων της GPe που προβάλλουν στον STN, οπότε οι γλουταμινεργικοί νευρώνες του STN δεν αναστέλλονται και ενεργοποιούν τους GABAεργικούς νευρώνες των πυρήνων εξόδου των βασικών γαγγλίων οι οποίοι 20

αναστέλλουν τους θαλαμοφλοιϊκούς νευρώνες. Κατά συνέπεια, η άμεση και η έμμεση οδός ασκούν αντίθετη ρυθμιστική δράση στη ροή της πληροφορίας από το κύκλωμα των βασικών γαγγλίων προς τον κινητικό φλοιό. Σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της λειτουργίας των βασικών γαγγλίων στη ρύθμιση της κίνησης παίζει η ντοπαμίνη που ενισχύει την άμεση οδό και μειώνει την ανασταλτική δράση της έμμεσης οδού του συστήματος των βασικών γαγγλίων και επάγει την κινητική δραστηριότητα. Ο ρόλος των βασικών γαγγλίων στη ρύθμιση της κίνησης είναι να επεξεργάζονται και τροποποιούν την πληροφορία που δέχονται από το φλοιό, για να την επαναδιοχετεύσουν και πάλι μέσω του θαλάμου στο φλοιό παίζοντας έτσι το ρυθμιστικό τους ρόλο στην εκτέλεση της κίνησης. Υπάρχουν τρεις υποθέσεις για την συμμετοχή των βασικών γαγγλίων στον έλεγχο της κίνησης: Δεν ξεκινούν την κίνηση, αλλά συμμετέχουν στην αυτόματη εκτέλεση της κινητικής αλληλουχίας (περιέχουν το πρόγραμμα για την συμπλήρωση της αλληλουχίας) παράλληλοι οδοί που προσαρμόζουν την αναστολή της εξόδου από την ωχρή σφαίρα ώστε να αυξάνουν ή να μειώνουν την κίνηση. Επιτρέπουν τις επιθυμητές κινήσεις και αναστέλλουν τις μη επιθυμητές ανταγωνιστικές κινήσεις. 1.2 Ανατομία αγγειακού συστήματος και μικροκυκλοφορίας του εγκεφάλου. Ο ανθρώπινος εγκέφαλος αποτελείται από 10 15 νευρώνες και πιθανώς από δέκα φορές περισσότερα υποστηρηκτικά κύτταρα. Λαμβάνει περίπου το 1/8 (12,5%) του καρδιακού όγκου εξώθησης (750 m /min) και καταναλώνει το 1/5 (20%) του οξυγόνου, ενώ αποτελεί μόνο το 1/40 (2,5%) του ανθρωπίνου σώματος. Τα νευρικά και τα υποστηρικτικά του κύτταρα έχουν υψηλή μεταβολική δραστηριότητα. Οι νευρώνες έχουν από τη μια ένα εκτεταμένο μικροσωληνώδες σύστημα που είναι υπεύθυνο για την αξονική μεταφορά πληροφoριών και από την άλλη έχουν μια μεγάλη κυτταρική μεμβράνη, υπεύθυνη για την ομοιόστασή τους. Και τα δυο αυτά στοιχεία απαιτούν συνεχή παροχή ενέργειας για να διατηρήσουν ακέραια την χημική και ηλεκτρική λειτουργική δραστηριότητά τους. Η ενέργεια αυτή γενικά παρέχεται από την οξειδωτική φωσφορυλίωση της γλυκόζης. Η κατανάλωση της γλυκόζης είναι πολύ γρήγορη (0,3 mmol / min, 60mg / min) και η αποθήκευσή της στο περιβάλλον των νευρώνων είναι εξαιρετικά μικρή (επαρκεί μόνο για δύο λεπτά). Η επιτυχία ή αποτυχία της πολυπλοκότητας της εγκεφαλικής λειτουργίας εξαρτάται από την ικανότητα του αγγειακού συστήματος να προσαρμόζεται (αυτορρύθμιση) και να παρέχει πλήρως τις μεταβολικές απαιτήσεις (20,21). Αρτηριακή αιμάτωση εγκεφάλου Ο εγκέφαλος αιματώνεται από δυο πηγές, ήτοι από τις δυο έσω καρωτίδες και τις δυο σπονδυλικές αρτηρίες. Πρόκειται για δυο ανεξάρτητα συστήματα αγγείων, τα οποία όμως συνδέονται μέσω του αρτηριακού κύκλου (αρτηριακός κύκλος του Willis). Η δεξιά κοινή καρωτίδα είναι κλάδος της δεξιάς ανωνύμου αρτηρίας, στο ύψος δε του λάρυγγα διαιρείται στη δεξιά έσω και έξω καρωτίδα. Η αριστερή κοινή καρωτίδα είναι κλάδος του αορτικού τόξου και διχαζόμενη δίνει την αριστερή έσω και έξω καρωτίδα. Οι σπονδυλικές αρτηρίες ξεκινούν σε 21

κάθε πλευρά από την υποκλείδιο αρτηρία, προχωρούν προς τα πάνω και στο ύψος του ινιακού τρήματος φτάνουν στον υπαραχνοειδή χώρο και έτσι εισχωρούν στο εσωτερικό του κρανίου. Στο ύψος του κατώτερου τμήματος της γέφυρας οι δυο σπονδυλικές αρτηρίες ενώνονται σχηματίζοντας τη βασική αρτηρία, η οποία στο άνω χείλος της γέφυρας χωρίζεται στις δυο οπίσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες. Ο αρτηριακός κύκλος του Willis παριστάνει ένα αγγειακό δακτύλιο μέσα στον υπαραχνοειδή χώρο της βάσης του εγκεφάλου που συνδέει μεταξύ τους τα αγγεία αμφότερων των πλευρών του καρωτιδικού και σπονδυλοβασικού συστήματος. Εκτός από τον αρτηριακό κύκλο του Willis υπάρχει και μια σειρά άλλων παράπλευρων κυκλοφοριών και αναστομώσεων. Τα μεγάλα αρτηριακά στελέχη του εγκεφάλου, χωρίς εξαίρεση, πορεύονται στην επιφάνεια του εγκεφάλου. Οι μικρές αρτηρίες και τα αρτηρίδια εισέρχονται κάθετα μέσα στην εγκεφαλική ουσία και εκεί αποσχίζονται σε μικρότερους κλαδίσκους. Το τριχοειδικό δίκτυο είναι πολύ πυκνό στη φαιά ουσία και αραιότερο στη λευκή ουσία, εξαρτώμενο από τις μεταβολικές ανάγκες της κάθε περιοχής. Η μέση αιματική ροή στον εγκέφαλο (Cerebral Blood Flow-CBF) ενός ενήλικα είναι περίπου 55 ml / 100g / min. Φυσιολογικά ποικίλει μεταξύ 60-80 ml / 100g / min. Η φαιά ουσία με το πυκνό δίκτυο έχει CBF μεταξύ 80-100 ml / 100g / min αντανακλώντας τις υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις του, ενώ η λευκή ουσία έχει CBF 20-25 ml / 100g / min. H χρήση του οξυγόνου που μεταφέρεται με την αιματική ροή είναι κατά μέσο όρο 6ml / 100g / min στο φλοιό (φαιά ουσία) και 2ml / 100g / min στη λευκή ουσία και αυτό αντανακλά την πυκνότητα των νευρώνων, τη λειτουργικότητα κάθε περιοχής, καθώς επίσης επηρεάζεται και από την πυκνότητα των άλλων κυττάρων (μακρογλοία, και μικρογλοία). Οι εγκεφαλικές αρτηρίες θεωρούνται λειτουργικές τελικές αρτηρίες αν και ανατομικά έχουν βρεθεί αναστομώσεις μεταξύ των διαφόρων κλάδων (22). Αυτορρύθμιση αιματικής εγκεφαλικής ροής Το αγγειακό δέντρο του εγκεφάλου δεν είναι ένα άκαμπτο σύνολο σωληναρίων αλλά ένα συνεχώς μεταβαλλόμενο, ανάλογα με τις μεταβολικές απαιτήσεις, λειτουργικό δίκτυο. Η αυτορρύθμιση της CBF ορίζεται ως ένας ενδογενής μηχανισμός του αγγειακού εγκεφαλικού συστήματος που προκαλεί αγγειοδιαστολή ή αγγειοσυστολή των αρτηριολίων, με στόχο να διατηρήσει σταθερή την αιματική ροή, αντιδρώντας στις αλλαγές της εγκεφαλικής πίεσης διήθησης (CPP). H αυτορρύθμιση λειτουργεί επαρκώς όταν η μέση αρτηριακή πίεση (MAP) κυμαίνεται μεταξύ 60mmHg και 150mmHg. H αυτορρύθμιση λειτουργεί με τέτοιο τρόπο ώστε να διατηρεί μια σταθερή σχέση μεταβολικών απαιτήσεων (rcmro2) και αιματικής ροής (rcbf) σε μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Αυτό επιτυγχάνεται με δυο ανατροφοδοτικούς μηχανισμούς (feedback): 1) έναν ευαίσθητο στη αύξηση της τάσης του CO2 και της συγκέντρωσης των H+ και 2) έναν ευαίσθητο στη πτώση της τάσης του Ο2. Μια αύξηση της δραστηριότητας σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου απαιτεί και μια ανάλογη περιοχική αύξηση του αναγκαίου μεταβολικού υποστρώματος (γλυκόζης και Ο2). Σε φυσιολογικές συνθήκες τα υποπροϊόντα του μεταβολισμού (CO2, και τα Η+ -χημικοί παράγοντες) δίνουν το έναυσμα για τη 22

διαστολή των τοπικών αρτηριολίων και κατά συνέπεια την αύξηση της rcbf. Oι χημικοί αυτοί παράγοντες παραμένουν σε υψηλά επίπεδα όσο διαρκεί η τοπική μεταβολική δραστηριότητα και αυτό γιατί το διάμεσο υγρό του εγκεφαλικού παρεγχύματος δεν έχει επαρκές ρυθμιστικό σύστημα (poor buffering system) για την εξουδετέρωσή τους. Mε αυτόν τον ευαίσθητο χημικό μηχανισμό η αιματική ροή αυξάνεται γρήγορα και αποτελεσματικά μόνο σε περιοχές που βρίσκονται σε λειτουργία και έχουν μεταβολικές απαιτήσεις (rcbf). Στις περιπτώσεις που ο πρώτος ανατροφοδοτικός μηχανισμός (CO2, H+) δεν επαρκεί για να καλύψει τις μεταβολικές απαιτήσεις, ο δεύτερος ανατροφοδοτικός μηχανισμός (O2) επεμβαίνει σαν συμπληρωματικός ρυθμιστικός παράγοντας. Αυτός ο μηχανισμός είναι εντελώς ξεχωριστός, ελέγχεται από τις μεταβολές της ποσότητας του διαθέσιμου οξυγόνου που μεταφέρεται στον εγκέφαλο -και όχι άμεσα από την PaO2. Η μέση αρτηριακή πίεση πρέπει να πέσει σημαντικά, κάτω από 60 mmhg, πριν αρχίσει η CBF να αυξάνεται. Μια περαιτέρω πτώση του PaO2 κάτω από τα 50 mmhg προκαλεί μια πολύ έντονη διαστολή των εγκεφαλικών αγγείων. Ο ακριβής μηχανισμός αυτής της αντίδρασης στην μεταβαλλόμενη απελευθέρωση του οξυγόνου στο εγκεφαλικό παρέγχυμα δεν είναι ακόμη γνωστός, αλλά εντοπίζεται τοπικά στα μικρά αγγεία (23-26). 1.3 Νόσος του Πάρκινσον Ιστορικά στοιχεία Η νευροεκφυλιστική νόσος του Πάρκινσον «συντροφεύει» το ανθρώπινο είδος από αρχαιοτάτων χρόνων: η πρώτη περιγραφή της εντοπίζεται σε αρχαία ινδικά κείμενα, ενώ στη δυτική Ιατρική την πρωτοαναφέρει ο Γαληνός σε κείμενο του 175 μχ. Η πλήρης ωστόσο περιγραφή της νόσου δεν έγινε παρά το 1817, από τον βρετανό γιατρό Τζέιμς Πάρκινσον (James Parkinson), ο οποίος δημοσίευσε ένα άρθρο με τίτλο «An Essay on the Shaking Palsy» (Πραγματεία πάνω στην τρομώδη παράλυση). Στην εξήντα σελίδων αναφορά του σε έξι ασθενείς περιέγραφε τα συμπτώματα, τη διαφορική διάγνωση, την πιθανή αιτιολογία, πιθανούς τρόπους αντιμετώπισης και προοπτικές για μελλοντική μελέτη. Στα πρώτα δύο κεφάλαια της πραγματείας του ο Parkinson δίνει την κλινική περιγραφή της νόσου θεωρόντας ότι τα δύο βασικά παθογνωμονικά χαρακτηριστικά αυτής είναι ο τρόμος και η διαταραχή βάδισης. Στη συνέχεια περιγράφει ανάγλυφα τη φυσική εξέλιξη της νόσου τονίζοντας και άλλα σημεία όπως το ανέκφραστο προσωπείο, οι διαταραχές ύπνου, λόγου και γραφής, η δυσκαταποσία, η δυσκοιλιότητα και η σιελόρροια. Όπως χαρακτηριστικά περιγράφει τόσο ελαφρά και σχεδόν ανεπαίσθητη είναι η εισβολή της νόσου και τόσο εξαιρετικά βραδεία η πορεία της, ώστε ο ασθενής να μην μπορεί να ανακαλέσει την έναρξή της, τα πρώτα συμπτώματα είναι συνήθως μια αίσθηση αδυναμίας με τάση προς τρόμο συνηθέστερα στο ένα άνω άκρο και σε λιγότερο από 12 μήνες η επίδραση της νόσου γίνεται αντιληπτή και σε κάποιο άλλο τμήμα, μετά από μερικούς μήνες ο ασθενής δυσκολεύεται να διατηρήσει όρθια στάση, το βάδισμα μετατρέπεται σε λειτουργία που απαιτεί ιδιαίτερη φροντίδα για να αποφευχθούν οι συχνές πτώσεις, αργότερα η τάση για πρόσθια κλίση γίνεται ακατανίκητη και ο ασθενής εκτελεί πολύ ταχεία και μικρότερα βήματα οσάν τρέχοντα βηματισμό (27). 23

Ένας σημαντικός αριθμός δημοσιεύσεων ακολούθησε την πραγματεία του Parkinson εως ότου το 1879 ο διάσημος Γάλλος νευρολόγος Ζαν-Μαρτέν Σαρκό (Jean-Martin Charcot) διαχώρισε τα τέσσερα κύρια συμπτώματα της νόσου τον τρόμο, την δυσκαμψία, τη βραδυκινησία και τις διαταραχές στάσης και βάδισης. Επιπροσθέτως, αντιλαμβανόμενος τη σημασία της εργασίας του Τζειμς Πάρκινσον, ο Σαρκό πρότεινε και πέτυχε τη μετονομασία της τρομώδους παράλυσης σε νόσο του Πάρκινσον. Το 1893 ο Brissaud υπέθεσε ότι η μέλαινα ουσία μπορεί να αποτελεί την υποκείμενη περιοχή βλάβης. Το 1912 ο Friedriech Lewy περιέγραψε τα ενδοκυτταροπλασματικά ηωσινοφιλικά έγκλειστα στο ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού, τα οποία έλαβαν αργότερα την ονομασία σωμάτια Lewy, μεσα στα πλαίσια των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Το 1957 ανακαλύφθηκε ότι τα πρόδρομα μόρια της ντοπαμίνης αναστρέφουν τον οφειλόμενο στη ρεσερπίνη παρκινσονισμό, και την ίδια δεκαετία αναγνωρίσθηκε ο αιτιοπαθογενετικός ρόλος της ένδειας κατεχολαμινών από τους Ehringer και HornyKiewicz και περιγράφηκε η μελανοραβδωτή και φλοιοραβδωτή εκφύλιση. Στα τέλη της δεκαετίας του '60, ο Έλληνας γιατρός Γιώργος Κοτζιάς χορήγησε πρώτος στην Αμερική σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον την ουσία λεβοντόπα, αλλάζοντας για πάντα την ζωή των ανθρώπων που έπασχαν από τη νόσο.η θεραπεία αυτή παραμένει ακόμη σε ισχύ για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της νόσου. Τη δεκαετία του 1970 ανακαλύφθηκαν οι υποδοχείς ντοπαμίνης έκτοτε σημειώθηκε έντονη εξέλιξη στους τομείς της διερεύνησης της αιτιοπαθογένειας και φαρμακοθεραπείας της νόσου (28). Εικόνα 5. James Parkinson (1755 1824), Jean-Martin Charcot (1825-1893), Friedrich Lewy (1885-1950) Επιδημιολογικα Στοιχεία Σήμερα η νόσος του Πάρκινσον είναι η δεύτερη συχνότερη νευροεκφυλιστική διαταραχή μετά τη νόσο του Αλτσχάιμερ και προσβάλλει περίπου 2% του πληθυσμού με ηλικία άνω των 65 ετών και πάνω από 3% του πληθυσμού ηλικίας άνω των 80 ετών. Υπολογίζεται ότι πάσχουν περίπου 4.000.000 άτομα στον κόσμο. Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι υπάρχουν 1.000.000 ασθενείς με νόσο Πάρκινσον, ενώ καταγράφονται 60.000 νέες περιπτώσεις κατ έτος. Επειδή ο μέσος όρος ζωής αυξάνεται, υπολογίζεται ότι η συχνότητα της νόσου θα αυξηθεί 4 φορές έως το 2040. Η μέση ηλικία εμφάνισης του προβλήματος είναι τα 60 έτη (29). 24

Παθογένεια της νόσου Parkinson Η νόσος Parkinson προκαλλείται από την προοδευτική εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας. που παράγουν την απαραίτητη ντοπαμίνη για την ρύθμιση λειτουργίας των βασικών γαγγλίων. Απαιτείται 60-70% εκφύλιση των νευρώνων αυτών ώστε να εμφανιστεί κλινικά η νόσος. Η σποραδική μορφή της νόσου εμφανίζεται συχνότερα ενώ μόνο ποσοστό 15-20% ασθενών με ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον έχει ανευρεθεί θετικό οικογενειακό ιστορικό. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αιτία που προκαλεί τη νόσο είναι άγνωστη, αν και ποικίλοι περιβαλλοντικοί, γενετικοί, τραυματικοί και ενδογενείς παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί. α) Γενετικοί παράγοντες. Όσον αφορά τη κληρονομική προδιάθεση, θεωρείται ότι οι συγγενείς 1ου βαθμού ασθενών με νόσο του Πάρκινσον διατρέχουν 3 ως 4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (29). Υπέρ της κληρονομικής προδιάθεσης αποτελεί μία μελέτη του μεταβολισμού της ντοπαμίνης με τη χρήση PET σε διδύμους, η οποία έδειξε ότι το 75% των ασυμπτωματικών μονοζυγωτικών διδύμων των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον παρουσίαζαν στοιχεία δυσλειτουργίας του ραβδωτού σώματος ενώ μόνο ένα μικρό ποσοστό των διζυγωτικών διδύμων εμφάνιζαν παρόμοιες αλλοιώσεις (30). Η έρευνα στο πεδίο της γενετικής έχει καταδείξει τουλάχιστον 9 ανεξάρτητες θέσεις γενετικών μεταλλάξεων (PARK1-9, πινακας) που είναι υπεύθυνες για ποικίλους τύπους της οικογενούς μορφής της νόσου (31). Έτσι, ο αυτοσωμικός επικρατητικός τύπος με έναρξη στην ενήλικη ζωή συνδέεται σε μια περιοχή στο χρωμόσωμα 4q21 στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη alpha-synuclein (PARK1) (32), ενώ το γονίδιο για τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο νεανικό τύπο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 6q που κωδικοποιεί την πρωτεινη parkin (PARK2) (33). Υπάρχουν επίσης μεταλλάξεις και σε άλλα γοίδια που κωδικοποιούν άλλες πρωτεινες όπως η Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1 -UCH-L1- (PARK 5), η DJ-1 (PARK7) και η PINK1 (PARK6) (πινακας 1). Μέχρι τώρα έχουν βρεθεί 5 διαφορετικές θέσεις γενετικών μεταλλάξεων, οι οποίες προκαλούν νόσο του Πάρκινσον που κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατητικό χαρακτήρα (PARK 1,3,4,5,8). Γενικά είναι σπάνιες, αν και μια περίπτωση, η PARK8, έχει περιγραφεί σε περίπου 5% οικογενειών με νόσο του Πάρκινσον που έχει επικρατητικό πρότυπο κληρονομικής μετάδοσης. Επίσης, είναι γνωστές 4 μορφές που κληρονομούνται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα (PARK 2,6,7,9). Από αυτές η PARK2 μπορεί να ευθύνεται για την εμφάνιση της πρώιμης μορφής της νόσου (34,35). Πίνακας 1. Γενετικοί παράγοντες στη νόσο Parkinson (AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive) Locus Χρωμοσωμική περιοχή Πρωτεινη Κληρονομικότητα PARK1 4q21 a-synuclein AD PARK2 6q25.2-q27 Parkin AR PARK3 2p13 Unknown AD PARK4 4p15 Unknown AD PARK5 4p14 UCH-L1 AD PARK6 1p36 PINK1 AR PARK7 1p36 DJ-1 AR PARK8 12p11.2-q13.1 Unknown AD PARK9 1p36 Unknown AR 25

β) Τραυματικοί παράγοντες. Η νόσος του Πάρκινσον μπορεί να προκαλείται από κάποιο είδος τραυματισμού με απότοκο τη βλάβη του μελαινοραβδωτού ντοπαμινεργικού συστήματος. γ) Περιβαλλοντικοί παράγοντες. Το 1979 βρέθηκε μια περιβαλλοντική νευροτοξίνη, η τοξίνη MPTP (1-μεθυλ 1-4- φαινυλ 1-1,2,3,6-τετραυδροπυριδίνη), η οποία μέσω της μετατροπής σε ένα μεταβολίτη καταστρέφει εκλεκτικά τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας. Η MPTP συνδέεται με τη μονοαμινοξειδάση Β με αποτέλεσμα την παραγωγή του MPP+ (1-μεθυλ 1-4-φαινυλ-πυριδίνιο). Το MPP+ συσσωρεύεται ενεργητικά στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και προκαλεί αναστολή του μιτοχονδριακού ενεργειακού μεταβολισμού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια ενδοκυττάριου ATP, τη μείωση των ποσών της γλουταθειόνης, τη μεταβολή των ενδοκυττάριων επιπέδων ασβεστίου και την πρόκληση κυτταρικού θανάτου. Επίσης, η MPTP μετατρέπεται σε MPP+ με αντίδραση δύο σταδίων, η οποία παράγει αυξημένα επίπεδα τοξικών ελεύθερων ριζών οξυγόνου με αποτέλεσμα την περαιτέρω καταστροφή των κυττάρων της μέλαινας ουσίας (36). Σε αρκετές μελέτες έχει δειχθεί ότι αυξημένος κίνδυνος σχετίζεται με την έκθεση σε εντομοκτόνα, ζιζανιοκτώνα (παρακουάτ) και βαρέα μέταλλα (σίδηρος, υδράργυρος, μαγνήσιο, μαγγάνιο), τη διαβίωση σε αγροτικές περιοχές, την κατανάλωση ύδατος από πηγάδια και τη συστηματική βρώση ξηρών καρπών και σπόρων. Πολλές αναφορές διατυπώνουν την υπόθεση ότι η συχνότητα της νόσου είναι μειωμένη σε άτομα με ιστορικό καπνίσματος, αλλά τα στοιχεία αυτά γενικά αμφισβητούνται. (37,38) δ) Ενδογενείς παράγοντες. Ο σίδηρος έχει ενοχοποιηθεί, μια που σε παθολογοανατομικές μελέτες ανευρέθησαν αυξημένα επίπεδα αυτού στη μέλαινα ουσία. Τα αυξημένα επίπεδα σιδήρου μπορεί να ενεργοποιούν την παραγωγή ελεύθερων ριζών και να επιταγχύνουν τον θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρώνων (39). ε) Μεταβολή του ελέγχου πρωτεϊνικής σύνθεσης. Αποδίδεται στη δυσλειτουργία του συστήματος πρωτεάσης της ουμπικουϊτίνης με αποτέλεσμα την άθροιση α- συνουκλεϊνης στη μέλαινα ουσία, στο ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού, στον οσφρητικό βολβό και στον υπομέλανα τόπο. Σε μεταγενέστερα στάδια η α-συνουκλεϊνη εναποτίθεται και σε φλοιϊκές περιοχές (40). στ) Διαταραχή στη μιτοχονδριακή λειτουργία και ιδιαίτερα στο σύμπλεγμα Ι της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, η οποία οδηγεί στη γένεση ελευθέρων ριζών (41) ζ) Παρεκκλίνουσα λειτουργία κινασών. Σύμφωνα με μία ενοποιημένη θεωρία οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να μεταβάλλουν την ικανότητα των ντοπαμινεργικών κυττάρων να εκφράζουν το γενετικό τους κώδικα. Πιθανόν, η μεταβολή αυτή να αφορά την ικανότητα των κυττάρων να παράγουν αγγελιοφόρο RNA (messenger RNA). Μη ντοπαμινεργική παθολογία της νόσου Παρκινσον Αν και η κύρια παθολογοανατομική διαταραχή στη νόσο είναι η ντοπαμινεργική μελαινοραβδωτή εκφύλιση, η νευροεκφύλιση και ο σχηματισμός των σωματίων Lewy παρατηρούνται επίσης στο νοραδρενεργικό (locus coerulus), σεροτονινεργικό (πυρήνες της ραφής), χολινεργικό (nucleus basalis of Meynert, dorsal motor nucleus of vagus nerve) σύστημα και στον εγκεφαλικό φλοιό, στον οσφρητικό βολβό και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Η εκφύλιση του ιπποκάμπου και των χολινεργικών ινών, που εισέρχονται στο φλοιό, πιθανόν εξηγεί την άνοια που παρατηρείται στη νόσο Parkinson, ειδικά στους ασθενείς προχωρημένης ηλικίας. Επίσης, η συμπαθητική νεύρωση της καρδιάς εκφυλίζεται σε ασθενείς της νόσου, ενώ παρατηρούνται και βιοχημικές ανωμαλίες στη λειτουργία εξουδετέρωσης τοξικών ουσιών 26

του ήπατος. Το σύνολο των γεγονότων που αποτελούν την παθολογία της ΝΠ δε συμβαίνει ταυτόχρονα, αλλά ακολουθεί μία συγκεκριμένη χρονική αλληλουχία κατά την εξέλιξη της νόσου (42,43,44). Η τροποποίηση του κυκλωματος των βασικών γαγγλίων στη νόσο Parkinson Η εκφύλιση των ντοπαμινεργικών κυττάρων της SNpc στη ΝΠ οδηγεί σε μία λειτουργική αναδιοργάνωση του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων. Το κύριο παθοφυσιολογικό γνώρισμα που χαρακτηρίζει το κύκλωμα είναι η αυξημένη δραστηριότητα των πυρήνων εξόδου των βασικών γαγγλίων που καταλήγει στην υπέρμετρη αναστολή της θαλαμο-φλοιϊκής πληροφορίας. Η αναστολή αυτή πιστεύεται ότι αποτελεί τη βάση των κινητικών συμπτωμάτων που παρατηρούνται στη ΝΠ. Συγκεκριμένα, η απώλεια της ντοπαμινεργικής νεύρωσης του ραβδωτού σώματος οδηγεί στη μείωση της ρυθμιστικής δράσης της ντοπαμίνης που ασκείται μέσω της δέσμευσής της στους D1 και D2 υποδοχείς της στους GABAεργικούς νευρώνες του ραβδωτού σώματος. Κατά συνέπεια, στη ΝΠ παρατηρείται μειωμένη ενεργοποίηση της άμεσης οδού και μειωμένη αναστολή της έμμεσης οδού. Πιο αναλυτικά, στην άμεση οδό η μειωμένη διέγερση των GABAεργικών νευρώνων προκαλεί μείωση της ανασταλτικής τους δράσης στους ανασταλτικούς νευρώνες των πυρήνων εξόδου και άρα οδηγεί σε αναστολή της θαλαμοφλοιϊκής οδού. Στην έμμεση οδό, η μειωμένη αναστολή των GABAεργικών νευρώνων που προβάλλουν στη GPe έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή των GABAεργικών νευρώνων της GPe που νευρώνουν το STN και τη δυσαναστολή (υπερδιέγερση) του STN, οδηγώντας τελικά στην αυξημένη ενεργοποίηση των ανασταλτικών νευρώνων των πυρήνων εξόδου και την αναστολή των θαλαμοφλοιϊκών νευρώνων. Συνοπτικά, η έλλειψη της ντοπαμίνης στη ΝΠ προκαλεί τη διαταραχή της φυσιολογικής ισορροπίας μεταξύ έμμεσης και άμεσης οδού, οδηγώντας σε απώλεια της ικανότητας ρύθμισης και εκτέλεσης της κίνησης. Συνεπώς σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, στη νόσο Parkinson λόγω της μείωσης της ντοπαμίνης υπάρχει απόσχιση (deafferentation) συγκεκριμένων περιοχών του φλοιού κυρίως του κινητικού, όπως έχει περιγραφεί ανωτέρω στις συνδέσεις των βασικών γαγγλίων. - Prefrontal Insular STN - GPe + + Cingulate Sensory Motor + Striatum D2 - + + Normal Cortex D1 SNc SNr GPi + - - Suppl. Motor Premotor + + Thalamus VA/VL - Premotor Prefrontal + - + = excitatory - = inhibitory Brainstem SC a6να 5. Η τροποποίηση του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων στη νόσο Parkinson. Εικόνα 6. Η τροποποίηση του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων στη νόσο Parkinson. 27 -- Prefrontal Insular STN - GPe ++ Parkinson s Disease Cingulate Sensory Motor Cortex Suppl. Motor Premotor + Striatum + + Thalamus D2 D1 VA/VL - + - - SNc ++ SNr - ++ GPi - + Premotor Prefrontal + - - + = excitatory - = inhibitory Brainstem SC

Κλινική συμπτωματολογία νόσου Parkinson- στάδια εξέλιξης κλίμακες εκτίμησης Τα κύρια συμπτώματα της νόσου είναι τέσσερα: Α) ο τρόμος ο οποίος είναι ακούσιος, περισσότερο έντονος στην ηρεμία και μειώνεται κατά την εκούσια κίνηση, Β) η δυσκαμψία ή ακαμψία που προκαλείται από αύξηση του μυϊκού τόνου Γ) η βραδυκινησία (αργή κινητικότητα, μειωμένη επιδεξιότητα, ελαττωμένο ανοιγοκλείσιμο βλεφάρων, ανέκφραστο προσωπείο), Δ) η αστάθεια (τάση για πτώση). Άλλα συμπτώματα που μπορεί να εμφανιστούν και χαρακτηρίζονται ως δευτερεύοντα είναι η διαταραχή της αίσθησης της όσφρησης, η REM διαταραχή του ύπνου, η μικρογραφία, η δυσκοιλιότητα, η δυσκαταποσία, η σιελόρροια, διαταραχές του Αυτονόμου Νευρικού Συστήματος καθώς και νοητικές διαταραχές έως και άνοια σε προχωρημένα στάδια που αποτελλεί ξεχωρίστή μορφή άνοιας, ορίζεται ως η παρουσία άνοιας η οποία κρίνεται ότι αποτελεί άμεση παθοφυσιολογική συνέπεια της νόσου και ονομάζεται άνοια της νόσου Πάρκινσον. Πάντως η άννοια δεν αποτελεί αναπόφευκτη συνέπεια της νόσου. Η παρουσία γνωστικών διαταραχών είχε αμφισβητηθεί από τον ίδιο τον James Parkinson το 1817. Ο Charcot το 1875 ήταν ο πρώτος ο οποίος επιβεβαίωσε ότι στη νόσο μπορεί να παρουσιαστούν διαταραχές από τις γνωστικές λειτουργίες, πιθανότατα σε προχωρημένα στάδια αυτής (45). Τα γνωστικά ελλείματα τα οποία κυρίως σχετίζονται με την ανεπαρκή χρήση των μνημονικών αποθηκών και την εκδήλωση ενός δυσεκτελεστικού συνδρόμου, μπορεί να παρουσιαστούν από τα αρχικά στάδια της νόσου, ωστόσο μπορεί να μην είναι κλινικά εμφανή και ανιχνεύονται με κατάλληλες νευροχυψολογικές διαδικασίες (46,47). Σύμφωνα με την 4 η έκδοση του Διαγνωστικού και Στατιστικού εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, DSM IV) στη νόσο του Παρκονσον παρατηρούνται δευτερογενώς ποικίλες ψυχικές διαταραχές όπως κατάθλιψη, δυσθυμία, αγχώδεις διαταραχές, ψυχωτικά συμπτώματα, ψευδαισθήσεις και μεταβολές προσωπικότητας. Η κατάθλιψη αποτελλεί τη συχνότερη και προσβάλλει το 40% των παρκινσινικών ασθενών (48). Κατά τα πρώιμα στάδια της νόσου τα συμπτώματα είναι αβληχρά (ακαθόριστο αίσθημα κόπωσης, τοπικά άλγη, αισθητριακές διαταραχές όπως καύσος, αιμωδίες, γνωστική επιβάρυνση, διατραχές ύπνου κτλ) και εξελίσσονται αργά με την πάροδο εβδομάδων ή μηνών. Αυτό το αργό και προοδευτικό πρότυπο εγκατάστασης είναι χαρακτηριστικό της νόσου. Επομένως ο ασθενής μπορεί επι μακρών να μην αντιληφθεί την εισβολή της νόσου και να μην αναζητήσει κατάλληλη ιατρική βοήθεια. Στις περισσότερες 28

των περιπτώσεων η συμπτωματολογία-σημειολογία αρχίζει ετερόπλευρα ή προεξάρχει η ετερόπλευρη εντόπιση με αδεξιότητα ενός χεριού ή ελαφρά δυσχέρεια στη κίνηση ενός κάτω άκρου. Ο τρόμος αποτελεί το πιο συχνό αρχικό σύμπτωμα. Τυπικά, η μία πλευρά του σώματος προσβάλλεται πρωϊμότερα από την άλλη με αποτέλεσμα ο τρόμος να είναι αρχικά ασύμμετρος, ενώ τελικά καθίσταται συνήθως αμφοτερόπλευρος. Ο τρόμος δεν αποτελεί σταθερό σύμπτωμα της νόσου, μια που υπολογίζεται ότι το 25% των ασθενών δεν εκδηλώνουν ποτέ τρόμο. Πρόκειται για τρόμο ηρεμίας, ο οποίος πρωταρχικά προσβάλλει τα άκρα: τις άκρες χείρες και βραχίονες, τους άκρους πόδες, τη κάτω γνάθο, τα χείλη, τη γλώσσα, τα βλέφαρα ενώ σπάνια περιλαμβάνει την ίδια την κεφαλή. Έχει χαρακτηριστικά υψηλό εύρος και σταθερή συχνότητα της τάξης των 4-6 Hz. Ο τρόμος του αντίχειρα και των δακτύλων με μορφή «μέτρησης κερμάτων» συναντάται σε μικρό αριθμό ασθενών και τυπικά παρουσιάζεται όταν το χέρι είναι ακίνητο, δηλαδή δεν χρησιμοποιείται στην επιτέλεση εκούσιας κίνησης. Η πλήρης χαλάρωση (π.χ κατά τον ύπνο) μειώνει σημαντικά ή καταργεί τον τρόμο και η εκούσια κίνηση τον αμβλύνει στιγμιαία. Μπορεί να εκλύεται ή να επιδεινώνεται με το στρες, το άγχος ή τη κόπωση ή να εμφανίζεται κατά τη στήριξη βάρους με το πάσχον άκρο, όπως για παράδειγμα η εμφάνιση τρόμου στο βραχίονα κατά την έγερση από βαθύ κάθισμα. Γίνεται συχνά εμφανής κατά τη βάδιση, ενώ μπορεί να γίνει εντονότερος εφόσον ζητηθεί από τον ασθενή να εκτελέσει ταχείες κινήσεις με το αντίθετο άκρο (π.χ ταχεία σύσφιξη και διάνοιξη γροθιάς). Ο τρόμος θεωρείται ότι προέρχεται από την δράση «ταλάντωσης» των θαλαμοφλοιϊκών κυκλωμάτων, η οποία είναι ανεξάρτητη από το κύκλωμα των βασικών γαγγλίων. Πρόσφατα ευρήματα εμπλέκουν και τον υποθαλάμιο πυρήνα. Επιπρόσθετα του τρόμου ηρεμίας, οι περισσότεροι ασθενείς εκδηλώνουν και στατικό τρόμο, ο οποίος είναι εμφανής όταν τα άνω άκρα βρίσκονται σε έκταση (49,50). Η δυσκαμψία ορίζεται ως «η αντίσταση στη παθητική κίνηση», η οποία προκαλεί αύξηση του μυϊκου τόνου σε όλο το εύρος της κίνησης της άρθρωσης. Η δυσκαμψία στη νόσο του Πάρκινσον παρουσιάζει μεγάλη ποικιλία στη σοβαρότητα και την κατανομή της. Μπορεί να είναι ελαφρά και εντοπισμένη σε ένα βραχίονα ή μια κνήμη ή να είναι βαρειά και γενικευμένη, καθιστώντας τον ασθενή εντελώς ακίνητο. Προσβάλλει τυπικά τους καμπτήρες και τους εκτείνοντες μύες στον ίδιο βαθμό και μπορεί να είναι «πλαστική» ή τύπου «μολυβδοσωλήνα», δηλαδή να είναι ομοιόμορφου βαθμού σε όλη τη διάρκεια της παθητικής κίνησης, ή τύπου «οδοντωτού τροχού», δηλαδή να υποχωρεί και να επανέρχεται σε όλη την έκταση της κίνησης. Ο «οδοντωτός τροχός» είναι ουσιαστικά μία κυμαινόμενη αύξηση του μυϊκού τόνου, της οποίας ο ρυθμός ανταποκρίνεται μάλλον στη συχνότητα του στατικού τρόμου και όχι του τρόμου ηρεμίας. Η δυσκαμψία «δίκην μολυβδοσωλήνα» παρουσιάζεται επί απουσίας εμφανούς τρόμου. Η δυσκαμψία εκτιμάται καλύτερα κλινικά στον αυχένα και στους καρπούς. Εφοσόν είναι μόλις διακριτή, μπορεί να εκλυθεί μέσω της ενεργοποίησης μυών από κάποιο άλλο τμήμα του σώματος. Για παράδειγμα μπορεί να εκλυθεί στον καρπό εάν ζητηθεί από τον ασθενή να κινήσει ταυτόχρονα το αντίθετο άκρο (π.χ να σχεδιάσει ένα φανταστικό κύκλο στον αέρα ή να αγγίξει ξεχωριστά το κάθε δάκτυλο με τον 29

αντίχειρα). Κατά την ορθοστάτιση, η υπερτονία κυριαρχεί στους καμπτήρες του κορμού και των άκρων με αποτέλεσμα την εμφάνιση της χαρακτηριστικής καμπτικής στάσης του ασθενούς. Το κέντρο βάρους φαίνεται να έχει μετατοπιστεί προς τα εμπρός προκαλώντας αδυναμία στον ασθενή να σταθεί όρθιος χωρίς να παραπαίει. Συχνά τα τενόντια αντανακλαστικά είναι αυξημένα σε μέτρια δύσκαμπτα άκρα. Τα συμπτώματα της βραδυκινησίας επίσης ποικίλλουν. Αρχικά, οι ασθενείς μπορεί να παραπονούνται για αίσθημα κοπώσεως, για απώλεια της ικανότητας επιτέλεσης επιτήδειων κινήσεων ή ελέγχου των κινήσεων. Ο ακραίος βαθμός της βραδυκινησίας είναι η ακινησία. Συνήθως, η βραδυκινησία είναι ασύμμετρη κατά την έναρξη της νόσου. Η συμμετοχή των άνω άκρων οδηγεί στην επιβράδυνση των λεπτών, επιδέξιων κινήσεων. Οι ασθενείς αναφέρουν μεταβολή στη ταχύτητα ένδυσης και σιτισής τους. Παρατηρείται βραδύτητα ή δυσχέρεια στην έγερση από την καθιστική θέση, τη μεταβολή της θέσης του σώματος στη κλίνη και τη βάδιση. Υπάρχει τυπική έλλειψη των αυτόματων κινήσεων αιώρησης των άνω άκρων και περιορισμένη ικανότητα προσαρμογών της θέσης του σώματος και των άκρων. Ο ασθενής βαδίζει με μικρά συρόμενα βήματα (μικροβηματισμός) και απαιτούνται περισσότερα βήματα για την επίτευξη αλλαγής κατεύθυνσης. Καθώς η νόσος επιδεινώνεται, παρατηρείται απώλεια της κορμικής περιστροφής όταν ο ασθενής αλλάζει κατεύθυνση. Υπάρχεί ακούσια επιτάχυνση της βάδισης με μικρούς βηματισμούς, δίνοντας την εντύπωση ότι ο ασθενής «κυνηγά το βήμα του» (προσθιοώθηση). Οι ασθενείς παρουσιάζουν επίσης διαταραχές των διορθωτικών τους αντιδράσεων με αποτέλεσμα να χάνουν την ισορροπία τους με μία απλή ώθηση και να εμφανίζουν συχνές πτώσεις. Σε προχωρημένα στάδια παρατηρείται «πάγωμα» της κίνησης (freezing), δηλαδή παροδική αδυναμία κίνησης των κάτω άκρων, η οποία είναι περισσότερο εμφανής όταν ο ασθενής πρόκειται να διέλθει από στενές εισόδους ή διαδρόμους με αποτέλεσμα συχνά να εγκλωβίζεται πίσω από έπιπλα. Η πλήρης ακινησία εμφανίζεται συνήθως στα τελικά στάδια. Σπανιότερα εγκαθίσταται ακαθησία, δηλαδή κινητική ανησυχία και ακαταμάχητη τάση για κίνηση (38). Κλίμακες εκτίμησης νοητικών λειτουργιών Τα εργαλεία που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της άννοιας ή για τον προσδιορισμό της βαρύτητας αυτής συνήθως είναι αυτά της 4 ης έκδοσης του Διαγνωστικού και Στατιστικού εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, DSM IV) (48) καθώς και το Mini Mental State Examination (MMSE) με το οποίο αξιολογούμε αδρά και γρήγορα (η διάρκεια της συγκεκριμένης δοκιμασίας κυμαίνεται μεταξύ 5-10 λεπτών) τις γνωστικές λειτουργίες. Το MMSE αποτελλείται από 10 θέματα και συνολικά 30 ερωτήσεις που εξετάζουν τον προσανατολισμό σε χρόνο, χώρο, την άμεση καταγραφή, τη βραχεία μνήμη (ανάκληση), την προσοχή, την ικανότητα επιτέλεσης αριθμητικών πράξεων, τον προφορικό και γραπτό λόγο και την αντιγραφή. Κάθε ερώτημα βαθμολογείται με 0 ή 1. Επομένων η ανώτερη βαθμολογία είναι το 30. Με βάση τη βαθμολογία οι εξεταζόμενοι γενικά ομαδοποιούνται στις εξεής κατηγορίες: 1) 0-10: σοβαρή ανοική διαταραχή, 2)10-20: μέτρια ανοικη 30

διαταραχή, 3) 20-24: ελαφρά ανοικη διαταραχή 4)24-27: ένδειξη γνωστικής ανεπάρκειας η οποία χρήζει περαιτέρω νετροψυχολογικής διερεύνησης και 5) 27-30: απουσία γνωστικής έκπτωσης. Η κλιμακα Hoehn and Yahr Τα στάδια της εξέλιξης της νόσου του Πάρκινσον, κατά Hoehn and Yahr, είναι τα ακόλουθα πέντε: Στάδιο 1: Τα συμπτώματα εμφανίζονται μόνο στη μια μεριά του σώματος Στάδιο 2: Τα συμπτώματα εκδηλώνονται και στις δύο μεριές του σώματος Στάδιο 3: Οι ασθενείς αρχίζουν να χάνουν την αίσθηση της ισορροπίας τους Στάδιο 4: Οι ασθενείς χρειάζονται βοήθεια για να περπατήσουν ενώ τα υπόλοιπα συμπτώματα επιδεινώνονται Στάδιο 5: Οι ασθενείς χρειάζονται αναπηρικό καροτσάκι Η κλίμακα Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Η κλίμακα UPDRS εισήχθη το 1987 από μία ομάδα ερευνητών με στόχο τον όσο το δυνατόν ακριβή ποσοτικό προσδιορισμό του συνολικού φάσματος των συμπτωμάτων της νόσου. Αποσκοπεί στην εκτίμηση της κλινικής βαρύτητας και της εξέλιξης της νόσου μέσα στο χρόνο καθώς και του βαθμού ανταπόκρισής της στην αντιπαρκινσονική αγωγή. Είναι περισσότερο ακριβής και εμπεριέχει παλαιότερες κλίμακες όπως η Hoehn and Yahr και η Schwab and England Activities of Daily Living (51,52). Για την ακριβή συμπλήρωσή της απαιτείται τόσο η λήψη του ιστορικού από τον ασθενή και ορισμένες φορές από τους φροντιστές του, όσο και η ενδελεχής κλινική εξέταση. Η UPDRS αποτελείται από τις εξής κατηγορίες-τμήματα: Ι. Νοητική κατάσταση, συμπεριφορά, διάθεση, ΙΙ. Δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, ΙΙΙ. Κινητικότητα, IV. Επιπλοκές της θεραπείας, VI. Hoehn and Yahr Stage και VII. Schwab and England Activities of Daily Living Scale. Οι κατηγορίες Ι-ΙΙΙ περιλαμβάνουν 44 ερωτήσεις η κάθε μία από τις οποίες βαθμολογείται σε πενταβάθμια κλίμακα από 0, βαθμός ο οποίος υποδηλώνει την απουσία αναπηρίας, έως 4, ο οποίος χαρακτηρίζει το μέγιστο επίπεδο αναπηρίας για την εκάστοτε ερώτηση. Επομένως η μείωση του συνολικού αποτελέσματος δεικνύει τη βελτίωση της κλινικής εικόνας του ασθενή. Οι τρεις πρώτες κατηγορίες περιγράφονται συνοπτικά ως εξής: Ι) Αδρός έλεγχος των γνωστικών λειτουργιών, της διάθεσης, των συνοδών ψυχικών διαταραχών και της συμπεριφοράς. Οι επιμέρους 4 ερωτήσεις αφορούν κατά σειρά: τη γνωστική έκπτωση, την παρουσία αγχώδους διαταραχής, την κινητοποίηση-κίνητρο και την παρουσία κατάθλιψης. ΙΙ) Καθημερινές δραστηριότητες όπως λαμβάνονται από το ιστορικό και περιλαμβάνουν: ομιλία, σιελόρροια, κατάποση, γραφή, κοπή τροφίμων, ικανότητα ένδυσης, ατομική υγιεινή και αυτοφροντίδα, πτώσεις, πάγωμα κίνησης, βάδιση, τρόμος, αισθητικές διαταραχές. 31

ΙΙΙ) Εξέταση κινητικής λειτουργίας. Περιλαμβάνει τις εξής λειτουργίες: ομιλία, έκφραση προσώπου, τρόμος ηρεμίας στην κεφαλή και τα άκρα, στατικός τρόμος, δυσκαμψία δίκην οδοντωτού τροχού, ελαφρά πρόσκρουση δαχτύλων (finger taps), διαδοχική διάνοιξη και σύγκλειση δακτύλων χειρών, πρηνισμός-υπτιασμός άνω άκρων, ευκινησία κάτω άκρων, έγερση από καθιστή θέση, παρατηρηση όρθιας στάσης, βάδιση, ορθοστάτιση, βραδυκινησία σώματος. Η τέταρτη κατηγορία που αφορά τις επιπλοκές της θεραπείας περιλαμβάνει τις εξής ερωτήσεις: διάρκεια δυσκινησίας, βαθμός αναπηρίας δυσκινησίας, επώδυνη δυσκινησία, πρωινή δυστονία, αναμενόμενα και μη off φαινόμενα και διάρκεια αυτών, συμπτώματα από το γαστρενερικό, διαταραχές ύπνου και ορθοστατική υπόταση. Το εύρος βαθμολόγησης της κατηγορίας αυτής κυμαίνεται από 0 ως 23. Διάγνωση της νόσου Πάρκινσον Διαφορική Διάγνωση Η διάγνωση της νόσου στηρίζεται στην κλινική εξέταση και τις πληροφορίες από το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς καθώς δεν υπάρχει κάποιος βιοχημικός ή άλλος δείκτης που να έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να βοηθήσει. Η νόσος Parkinson χαρακτηρίζεται ως: α) εν δυνάμει (Possible PD) όταν υπάρχουν δύο από τα τέσσερα κύρια συμπτώματα της νόσου συν την απουσία άτυπων συμπτωμάτων, συν την καλή ανταπόκριση του ασθενούς στη levo-dopa ή τους αγωνιστές ντοπαμίνης β) πιθανή (Probable PD), όταν υπάρχουν τρία από τα τέσσερα κύρια συμπτώματα της νόσου συν την απουσία άτυπων συμπτωμάτων, συν την καλή ανταπόκριση του ασθενούς στη levo-dopa ή τους αγωνιστές ντοπαμίνης και όταν η διάρκεια των συμπτωμάτων είναι μεγαλύτερη των τριών ετών. γ) σίγουρη διάγνωση (Definite PD) όταν υπάρχουν και τα τέσσερα κύρια συμπτώματα της νόσου συν την απουσία άτυπων συμπτωμάτων, συν την καλή ανταπόκριση του ασθενούς στη levo-dopa ή τους αγωνιστές ντοπαμίνης, συν η διάρκεια των συμπτωμάτων να είναι μεγαλύτερη των τριών ετών και να υπάρχει ιστοπαθολογική επιβεβαίωση (53). Όπως προκύπτει λοιπόν για την ακριβή διάγνωση της νόσου είναι απαραίτητη η ιστοπαθολογική ανάδειξη της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας. Βασιζόμενος στην κλινική εικόνα και το ιστορικό του ασθενούς, ο κλινικός γιατρός θα πρέπει ιδιαίτερα στα αρχικά της στάδια θα πρέπει να αποκλείσει άλλου είδους διαταραχές που μιμούνται τη νόσο, όπως ο ιδιοπαθής τρόμος, ο φαρμακολογικός παρκινσονισμός, ο ψυχογενής τρόμος, τοξικά και μεταβολικά αίτια καθώς και όγκοι ΚΝΣ. Πράγματι μόνο το 75% των κλινικών διαγνώσεων της ν.parkinson έχει επιβεβαιωθεί στην αυτοψία και χαρακτηριστικά λέγεται: Not everything that shakes is Parkinson. Γενικά χρησιμοποιείται ο όρος Παρκινσονισμός για να συμπεριλάβει ένα μεγάλο εύρος παθολογικών διαταραχών με συμπτώματα 32

παρόμοια με αυτά της νόσου Πάρκινσον. Επίσης υπάρχει μια μεγάλη κατηγορία κινητικών διαταραχών που περιλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση και ονομάζονται Parkinson Plus σύνδρομα, αυτά είναι: 1) η πολλαπλή συστηματική ατροφία -Multiple system atrophy (MSA), 2) η προοδευτική υπερπυρηνική παράλυση -Progressive supranuclear palsy (PSP), 3) η φλοιοβασική εκφύλιση - Corticobasal degeneration (CBD) και 4) η άνοια σωματίων Lewy (Dementia Lewy Bodies). Τα επιπλέον χαρακτηριστικά των Parkinson Plus συνδρόμων που επιτρέπουν τελικά τον διαχωρισμό τους από την Ιδιοπαθή νόσο Πάρκινσον είναι: για την MSA η παρεγκεφαλιδική αταξία και η ανεπάρκεια του Αυτόνομου Ν.Σ. (παλαιότερα γνωστό και ως Shy Drager syndrome) για την PSP η αδυναμία εκτέλεσης της κάθετης κίνησης των οφθαλμικών βολβών και η γρήγορη εμφάνιση άνοιας, για την CBD, η γρήγορη εμφάνιση νοητικών διαταραχών, η απραξία και ο μυόκλωνος και για την DLB, η γρήγορη εμφάνιση άνοιας και οι οπτικές ψευδαισθήσεις. Παθολογοανατομικά, χαρακτηρίζεται από την διάχυτη παρουσία των σωματίων Lewy στον φλοιό και στους υποφλοιώδεις πυρήνες, κυρίως στη μέλαινα ουσία. Τα σωμάτια Lewy είναι ενδοκυτταροπλασματικά, ηωσινοφιλικά, ενδονευρωνικά έγκλειστα σωμάτια (54). Γενικά όμως τα Parkinson-plus σύνδρομα εξελίσσονται πιο γρήγορα από την ιδιοπαθή ν.πάρκινσον και έχουν μικρότερη ανταπόκριση στην αντι-παρκινσονική αγωγή. Η αξονική και η μαγνητική τομογραφία των παρκινσονικών ασθενών είναι συνήθως φυσιολογικές. Ωστόσο αυτές οι εξετάσεις ζητούνται ώστε να αποκλεισθούν αίτια δευτεροπαθούς παρκινσονισμού (πχ αγγειακός παρκινσονισμός, εγκεφαλικοί όγκοι, λοιμώξεις κτλ). Τα τελευταία χρόνια με την εξέλιξη της έρευνας και της επιστήμης της ραδιοφαρμακολογίας, η ειδικότητα της Πυρηνικής Ιατρικής έχει συνεισφέρει σημαντικά στον τομέα της Νευρολογίας, με τη χρήση νέων ραδιοφαρμάκων που συνδέονται εκλεκτικά σε υποδοχείς των νευρικών κυττάρων. Συγκεκριμένα πρόσφατα έχει πάρει έγκριση και χρησιμοποιείται στην καθημερινή ιατρική πρακτική το ραδιφάρμακο 123 -I-Ιοφλουπάνιο (DaTSCAN) για την απεικόνιση του προσυναπτικού τμήματος του ντοπαμινεργικού νευρώνα. Εκτενής αναφορά θα γίνει παρακάτω, αξίζει όμως να αναφέρουμε ότι με τη χρήση του DaTSCAN απεικονίζεται η ακεραιότητα των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μελανοραβδωτής οδόυ και συνεπώς συμβάλλει καθοριστικά στη διαφορική διάγνωση της ιδιοπαθούς νόσου Parkinson από τον ιδιοπαθή τρόμο και άλλες αιτίες δευτεροπαθούς παρκινσονισμού. Φαρμακευτική αντιμετώπιση της νόσου Parkinson Σήμερα δεν υπάρχει θεραπεία για την πρόληψη ή την αποτροπή της προοδευτικής επιδείνωσης της νόσου του Πάρκινσον. Υπάρχουν όμως φάρμακα που μειώνουν αισθητά τη σοβαρότητα των σημείων και 33

συμπτωμάτων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μόνα τους, είτε σε συνδυασμό, προκειμένου να ελέγξουν τα συμπτώματα της νόσου (55). Οι στόχοι της φαρμακολογικής θεραπείας είναι: 1. Αντικατάσταση του ελλείμματος ντοπαμίνης στον εγκέφαλο με τη χορήγηση λεβοντόπα. Η λεβοντόπα εισέρχεται στον εγκέφαλο και μετατρέπεται σε ντοπαμίνη. Η καρβιντόπα ή βενσεραζίδη χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη λεβοντόπα ώστε να προληφθεί η διάσπασή της έξω από τον εγκέφαλο. 2. Βελτιστοποίηση της προσφοράς της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο μέσω του αποκλεισμού του ενζύμου της COMT στο πεπτικό σύστημα που τη μεταβολίζει. 3. Αναστολή του ενζύμου της MAO-B που διασπά τη ντοπαμίνη στον εγκέφαλο. 4. Χορήγηση ουσιών που μιμούνται τη ντοπαμίνη, όταν συνδέονται με τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. 5. Μείωση της δράσης της ακετυλοχολίνης, ούτως ώστε να εξισορροπηθούν τα επίπεδα της ντοπαμίνης και της ακετυλοχολίνης. 6. Μείωση της υπερβολικής δράσης του γλουταμινικού. Μετά από κάποιο χρόνο σε φαρμακευτική αγωγή, οι ασθενείς μπορεί να παρατηρήσουν μείωση της δραστικότητας της κάθε θεραπευτικής δόσης προτού ληφθεί η επόμενη (wearing-off φαινόμενο), ή μεγάλες διακυμάνσεις στη δραστικότητα της κάθε δόσης (on-off φαινόμενο). Άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια που οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν με τον χρόνο είναι η υπερκινησία-δυσκινησία, δηλαδή ανεπιθύμητες μυοκλονικές ή ταλαντευτικές κινήσεις του σώματος που τυπικά συμβαίνουν στις μέγιστες δόσεις. Χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου Parkinson Σήμερα μπορούν να χειρουργούνται όχι μόνο δομές και μάζες, όπως είναι τα αιματώματα, οι όγκοι ή τα ανευρύσματα, αλλά και ολόκληρα δίκτυα του εγκεφάλου. Ο εγκέφαλος διαθέτει τρισεκατομμύρια δίκτυα εκ των οποίων έχουμε κατανοήσει τη λειτουργία πολύ λίγων. Προφανώς, σε αυτές τις περιπτώσεις τα θεραπευτικά αποτελέσματα μπορεί να είναι πολύ θεαματικά. Έτσι έχουν εισαχθεί οι όροι: Λειτουργική Νευροχειρουργική: Ο όρος «λειτουργική νευροχειρουργική» σημαίνει τη χειρουργική με σκοπό τη διόρθωση διαταραγμένων λειτουργιών (δυσλειτουργιών) και όχι την αφαίρεση μαζών ή αιματωμάτων. Το θεωρητικό υπόβαθρο βασίζεται στη γνώση ότι κάθε σύστημα στο σώμα και στον εγκέφαλο έχει μηχανισμούς αυτορρύθμισης. 'Οταν η αυτορρύθμιση χαθεί για κάποιον λόγο, τότε έχουμε υπερλειτουργία ή υπολειτουργία μερικών δικτύων ή συστημάτων. Αυτό προκαλεί την πάθηση κι ο γιατρός επεμβαίνει για να επαναφέρει την απολεσθείσα φυσιολογική αυτορρύθμιση. Λειτουργική Νευροτροποίηση: Ο όρος «νευροτροποποίηση» ή «neuromodulation» υπάρχει ήδη στη φύση, στη νευροφυσιολογία, αλλά εδώ πρόκειται για την επεμβατική ή χειρουργική νευροτροποποίηση, δηλαδή για την επέμβαση στο νευρικό σύστημα με την εμφύτευση συσκευών που βελτιώνουν τη νευρομεταβίβαση, για καλύτερη σωματική λειτουργία και θεραπεία. 34

Όταν η φαρμακευτική αντιμετώπιση αποτύχει λόγω διακυμάνσεων στην ανταπόκριση, ελλείψει αποτελεσματικότητας ή εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως δυσκινησιών, μπορεί να εξεταστούν και τρόποι χειρουργικής αντιμετώπισης της κατάστασης. Αυτοί περιλαμβάνουν την καταστροφή υπερδραστήριων περιοχών του εγκεφάλου ή τον έλεγχό τους με ηλεκτρική διέγερση. Ιστορική ανασκόπηση Χειρουργικών τεχνικών Η ενασχόληση των νευροχειρουργών με την νόσο του Πάρκινσον άρχισε το 1912 με τον Γάλλο Leriche ο οποίος πραγματοποιούσε διατομή των οπισθίων αυχενικών ριζών με σκοπό την βελτίωση του τρόμου σε παρκινσονικούς ασθενείς (56). Δύο δεκαετίες αργότερα οι Bucy και Buchanan εστίασαν το ενδιαφέρον τους στον κινητικό φλοιό, και η πρακτική τους ήταν να αφαιρούν μέρος του κινητικού φλοιού του εγκεφάλου σε ασθενείς με ν.πάρκινσον, αθέτωση, ή άλλο είδος τρόμου. Ο ρόλος των βασικών γαγγλίων στη παθογένεια της ν. Πάρκινσον εδραιώθηκε μετά το 1940, οπότε έγιναν οι πρώτες προσπάθειες χειρουργικής προσπέλασης στην περιοχή των βασικών γαγγλίων (57). Την ίδια εποχή ο Narabayashi παρουσίασε περιπτώσεις ασθενών με αρκετά καλά αποτελέσματα μετά απο στερεοτακτική ένεση προκαίνης στην ωχρά σφαίρα, και το 1952 o Mundinger πραγματοποίησε τις πρώτες επιτυχημένες στερεοτακτικές επεμβάσεις θαλαμοτομής σε ασθενείς με ν. Πάρκινσον (58). Τα επόμενα έτη αρκετοί ασθενείς με ν. Πάρκινσον και με κυρίαρχο σύμπτωμα τον τρόμο θεραπεύτηκαν μετά απο στερεοτακτικές επεμβάσεις με στόχο την δημιουργία βλάβης θερμοτομής στην περιοχή της ωχράς σφαίρας ή διαφόρων πυρήνων του θαλάμου. Με την εισαγωγή στην κυκλοφορία της L-dopa το 1968, οι επεμβάσεις αυτές εγκαταλήφθηκαν σχετικά γρήγορα. Αναγέννηση του ενδιαφέροντος για τις επεμβάσεις αυτές παρουσιάστηκε μετά την δημοσίευση από τους Laitinen και Hariz (1992) των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ν. Πάρκινσον, με ακριβή στόχο αυτή την φορά την οπίσθια-κοιλιακή περιοχή της ωχράς σφαίρας (59). Έκτοτε μεγάλος αριθμός ασθενών υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση με θεαματικά αποτελέσματα. Καθορίστηκε δε σταδιακά η ωχροτομή σαν κύρια επέμβαση για την βελτίωση της βραδυκινησίας και των δυσκινησιών (που προκαλούνται απο την L-dopa) καθώς και η θαλαμοτομή για την βελτίωση του τρόμου. Πειραματικά δεδομένα ανέδειξαν επίσης (1990) την καθοριστική σημασία του υποθαλάμιου πυρήνα (STN) στην ρύθμιση της λειτουργίας των βασικών γαγγλίων και αρχικά η DeLong παρουσίασε επιτυχή αποτελέσματα της θερμοτομής του υποθαλάμιου πυρήνα σε πειραματόζωα (60). Εν τω βάθει ηλεκτρικός ερεθισμός (DBS- deep brain stimulation) Η επανάσταση στα αποτελέσματα της χειρουργικής της ν. Πάρκινσον έγινε στην δεκαετία του 90, με την εισαγωγή της Μαγνητικής τομογραφίας και την βελτίωση της τεχνολογίας των βηματοδοτών. Ο εν τω βάθη εγκεφαλικός ερεθισμός (Deep Brain Stimulation) με υψηλής συχνότητας ηλεκτρικά ερεθίσματα (high frequency stimulation ) αποτελεί πλέον μια ταχύτατα αναπτυσσόμενη χειρουργική τεχνική για την συμπτωματική θεραπεία των κινητικών παθήσεων (ν.πάρκινσον, δυστονίαs, ιδιοπαθούς τρόμου). Το ηλεκτρικό ερέθισμα έχει συγκεκριμένη συχνότητα (90-180 Hz), ένταση (0,1-10 mvolts) και εύρος (60-35

450 msec). Η τεχνολογία αυτή βασίζεται στην εισαγωγή με στερεοτακτική μέθοδο και τοπική αναισθησία, ενός ηλεκτροδίου σε κάποιον πυρήνα του εγκεφάλου (θάλαμος, ή ωχρά σφαίρα, ή υποθαλάμιος πυρήνας) και την συνεχή διέγερση με ρεύμα που προέρχεται από ένα συσωρευτή (μπαταρία) τοποθετημένη στο πρόσθιο θωρακικό τοίχωμα (εικόνα 7). Το ηλεκτρόδιο έχει τέσσερις πόλους, καθένας απο τους οποίους δρά σαν άνοδος ή κάθοδος επιτρέποντας την εκπομπή ή την λήψη του ηλεκτρικού ερεθίσματος. Η αλλαγή της πολικότητας του ηλεκτροδίου (που γίνεται με φορητό υπολογιστή από τον θεράποντα) επιφέρει τροποποίηση των συμπτωμάτων του ασθενούς. Η εμφύτευση του ηλεκτροδίου γίνεται βάσει συντεταγμένων στην μαγνητική τομογραφία καθώς και με την βοήθεια διεγχειρητικής διέγερσης (corticospinal localization). Πρώτος ο Mundinger (1977) χρησιμοποίησε την εν τω βάθει ηλεκτρική διέγερση του εγκεφάλου και παρουσίασε τα πρώτα αποτελέσματα χρησιμοποιώντας ενδοεγκεφαλικά ηλεκτρόδια σε ασθενείς με ραιβόκρανο, χρόνιο πόνο και κινητικές παθήσεις (61). Αργότερα ο Benabid (1990) χρησιμοποίησε την θεραπευτική αυτή τεχνική για την συμπτωματική αγωγή του τρόμου, με τοποθέτηση του ηλεκτροδίου στον θάλαμο (Vim DBS) καθώς και άλλων παρκινσονικών συμπτωμάτων με τοποθέτηση του ηλεκτροδίου στον υποθαλάμιο πυρήνα. Η μέθοδος πήρε έγκριση από το FDA (Food and Drug Administration) για την θεραπεία της νόσου Parkinson το 2002 και της Δυστονίας το 2003. Εικόνα 7. Τα εμφυτευμένα ηλεκτρόδια στην μετεγχειρητική ακτινογραφία κρανίου. Μηχανισμός δράσης του εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού Ο μηχανισμός δράσης του εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού παραμένει άγνωστος. Υπάρχουν πολλές θεωρίες βασισμένες σε μελέτες σε πειραματόζωα και σε διεγχειρητική διέγεση σε ανθρώπους. Γενικά θεωρείται ότι η άσκηση υψηλής συχνότητας ηλεκτρικών ερεθισμάτων (HFS-High Frequency Stimulation) (στην περίπτωση του DBS η δράση αυτή είναι σε εξωκυτταρικό επίπεδο) έχει άλλη επίδραση στο σώμα του νευρώνα και άλλη στον νευράξονα/άξονες. Υπάρχουν οι εξής υποθέσεις που εξηγούν το θεραπευτικό αποτέλεσμα (62-66): Α) Η πρώτη και πιο αποδεκτή, υποστηρίζει ότι η δράση του DBS στους πυρήνες ασκείται μέσω νευρωνικής αναστολής, δηλαδή η δράση υψηλής συχνότητας ερεθισμάτων οδηγεί σε σφαιρική υπερπόλωση των κυτταρικών μεμβρανών του σώματος των νευρώνων με αποτέλεσμα να χάνουν τη 36

δυνατότητα της διέγερσης. Η δράση αυτή αναφέρεται ως μπλοκάρισμα της εκπόλωσης (depolarization block) και ουσιαστικά εισάγει την έννοια της λειτουργικής απενεργοποίησης (functional ablation), εξηγώντας έτσι, γιατί το αποτέλεσμα του DBS είναι παρόμοιο με αυτό των χειρουργικών τεχνικών που προκαλλούν βλάβες στους πυρήνες (lesion like effect). Β) Η δεύτερη υπόθεση υποστηρίζει ότι όταν διεγείρονται νευρωνικοί άξονες το αποτέλεσμα είναι η διέγερση ανεξάρτητα αν το ηλεκτρικό ερέθισμα είναι χαμηλής ή υψηλής συχνότητας. Συνεπώς αν το ηλεκτρόδιο τοποθετηθεί στον υποθαλάμιο πυρήνα, τότε θα διεγερθούν οι προσαγωγές ίνες από την εξωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας GPe (GABAergic) που ενισχύουν την αναστολή στον STN (Transsynaptic silencing of neuronal activity ή synaptic inhibition ή GABA release hypothesis). Παράλληλα όμως θα διεγερθούν και οι απαγωγοί άξονες των νευρωνων του STN που προβάλουν διεγερτικά (Glu) προς την ωχρά σφαίρα GPi (efferent axon of projection neurons). Έτσι λοιπόν, το αν η έξοδος από τον υποθαλάμιο πυρήνα είναι τελικά ανασταλτική ή διεγερτική, ουσιαστικά θα είναι η αφαίρεση των δύο ανωτέρω δράσεων. Αυτό εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως πχ η χειρουργική τεχνική και η ακριβής τοποθέτηση του ηλεκτροδίου, ο προσανατολισμός και η διεύθυνση των νευραξόνων. Σύμφωνα λοιπόν με αυτή τη θεωρία, το τελικό λειτουργικό αποτέλεσμα που προκύπτει δεν εξαρτάται τόσο από τη νευρωνική αναστολή στο σώμα των νευρικών κυττάρων, αλλά από τη δράση των υψηλής συχνότητας ερεθισμάτων στους άξονες Γ) Μία τρίτη θεωρία υποστηρίζει ότι το DBS δρα ως βηματοδότης που διακόπτει το παθολογικό νευρωνικό κύκλωμα και το ρυθμίζει σε έναν πιο αρμονικό ρυθμό/ τόνο (stimulation-induced disruption of pathological network activity). Η θεωρία αυτή δεν αναιρεί τις προηγούμενες, αλλά κατά κάποιο τρόπο υποστηρίζει ότι όποιος και αν είναι ο μηχανισμός δράσης, το τελικό αποτέλεσμα της θεραπεύτικής δράσης του DBS οφείλεται στο γεγονός ότι δίνει ένα νέο εναρμονισμένο τόνο στο παθολογικό κύκλωμα και το βοηθάει να εναρμονιστεί. Δ) τα υψηλής συχνότητας ερεθίσματα στον υποθαλάμιο πυρήνα συνοδεύονται από απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, όπως Glu και ντοπαμίνης στην μέλαινα ουσία και το ραβδωτό αντίστοιχα. Η αυξημένη απελευθέρωση ντοπαμίνης θα μπορούσε να είναι επίσης ένας επιπρόσθετος μηχανισμός της βελτίωσης των παρκινσονικών συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια του STN DBS. Η θεωρία της συναπτικής εξάντλησης (synaptic depression) που είχε περιγραφεί παλαιότερα, παρότι μπορεί να συμβαίνει σε κάποιο βαθμό, ωστόσο δε φαίνεται να επαληθεύεται στο θεραπευτικό αποτέλεσμα του DBS. Όπως προκύπτει ο μηχανισμός δράσης του DBS είναι σύνθετος και παρότι η νευρωνική καταστολή στον υποθαλάμιο πυρήνα (decrease of neuronal activity ή ακόμα και depolarization block) παραμένει η κύρια δράση του DBS, η γένεση δυναμικών ενεργείας (generation of action potentials) και η απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών εμπλέκονται επίσης στο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η πιο αποδεκτή θεωρία δράσης συγκλίνει στο ότι αν και γίνεται λόγος για ηλεκτρικό ερεθισμό, στην ουσία με το ρεύμα (υψηλής συχνότητας ερεθίσματα, >50 Hz, 130 180 Hz) δε γίνεται διέγερση, αλλά αναστολή της 37

λειτουργίας κάποιων εγκεφαλικών πυρήνων (ωχρά σφαίρα, θάλαμος, υποθαλάμιος πυρήνας). Σαν γενικό συμπέρασμα, τα αποτέλεσματα του DBS είναι παρόμοια με αυτά των χειρουργικών τεχνικών που προκαλλούν βλάβη στους πυρήνες (lesion like effect), χωρίς όμως το αποτέλεσμα να είναι μόνιμο, αλλά αναστρέψιμο, με τη διακοπή της λειτουργίας του (DBS off). O εν τω βάθει εγκεφαλικός ερεθισμός χρησιμοποιείται ευρύτατα εκτός από την ν. Πάρκινσον και στην θεραπεία άλλων παθήσεων όπως της δυστονίας, του τρόμου (ιδιοπαθούς τρόμου ή παρεγκεφαλιδικού) καθώς και σε ψυχικές παθήσεις (κατάθλιψη, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, σύνδρομο Tourette) και σε χρόνιο φαρμακοανθεκτικό άλγος. Εικόνα 8. Υπόθεση της δράσης του STN DBS. Μέσα στον STN συνυπάρχουν δύο περιοχές ενεργοποίησης που προκαλούνται από το εφαρμοζόμενο πεδίο. Η μικρότερη περιοχή (volume 1) αντιπροσωπεύει τη δραστηριοποίηση των προβαλλόμενων νευρώνων. Η περιοχή volume 2 αντιπροσωπεύει την ενεργοποίηση των εισόδων στο STN. Η διαφορά μεταξύ αυτών των δύο περιοχών αντιπροσωπεύει μια περιοχή (volume 3) προβαλλόμενων νευρώνων που μπορούν να ενεργοποιηθούν από την άμεση εφαρμογή ηλεκτρικού πεδίου, τα οποία όμως αίρωνται από τις προκληθέμενες από διέγερση trans-synaptic εισόδους. Όμως οι περισσότεροι προβαλλόμενοι νευρώνες στη δεύτερη περιοχή θα παρουσιάσουν καταστολή της πυροδότησης των σωμάτων ανεξαρτήτως της προσαγωγού εξόδου τους. Με αυτόν τον τρόπο η εν τω βάθει διέγερση θα προκαλέσει αλλαγές στη νευρωνική δραστηριότητα σε όλο το παθολογικό νευρωνικό δίκτυο. Επιλογή είδους χειρουργικής επέμβασης Η εν τω βάθει διέγερση της ωχράς σφαίρας (Gpi-DBS) ενδείκνυται στις υπερκινησίες και στην δυστονία, είναι δε λιγότερο αποτελεσματική στον τρόμο και την βραδυκινησία. Στην χρόνια διέγερση της ωχράς σφαίρας πιθανολογείται η δράση μέσω ορθο-και αντίδρομου ερεθισμού των προσαγωγών αξόνων ή και ερεθισμός των απαγωγών αξόνων (activation of inhibitory structures). Η διέγερση του θαλάμου (Vim-DBS) ενδείκνυται για την καταστολή του Παρκινσονικού τρόμου. Στην περίπτωση χρόνιας διέγερσης του θαλάμου πιθανολογείται η διακοπή του κυκλώματος που προκαλεί τον τρόμο (jamming of the feedback loop). Η αμφοτερόπλευρη διέγερση του υποθαλάμιου πυρήνα έχει αναδειχθεί σαν επέμβαση εκλογής σε πολλά κέντρα στην Ευρώπη, Καναδά και πρόσφατα στις ΗΠΑ. Σύμφωνα με το μοντέλο που περιγράψαμε παραπάνω, στην ν. Πάρκινσον ο υποθαλάμιος πυρήνας θεωρείται ότι βρίσκεται σε υπερδιέγερση και διεγείρει (γλουταματεργική δράση) την ωχρά σφαίρα και την μέλαινα ουσία (SNr). Η αναστολή της υπερδιέγερσης με τη χρήση χρόνιου ηλεκτρικού ερεθίσματος προσφέρει στους ασθενείς βελτίωση της 38

δυσκαμψίας (50-68% σε κατάσταση -off και 30-50% σε κατάσταση -on), βελτίωση της βραδυκινησίας (25-71% σε -off και 12% σε -on), βελτίωση του τρόμου (74-97% σε -off και 43% σε -on), με μέση βελτίωση του κινητικού σκέλους του UPDRS 60-75% σε κατάσταση -off και 10-80% σε κατάσταση on. Επιτρέπει την σταδιακή μείωση της L-dopa κατά 40-55% (67,68,69). Σαν συμπέρασμα μπορούμε να πούμε ότι η χρόνια διέγερση του υποθαλάμιου πυρήνα βελτιώνει κυρίως τα συμπτώματα στις off περιόδους του ασθενή, και επιτρέπει μείωση της δοσολογίας των αντιπαρκινσονικών φαρμάκων που απαιτούνται. Ο υποθαλάμιος πυρήνας θεωρείται σήμερα ο πιο αποτελεσματικός εγχειρητικός στόχος γιατί βελτιώνει όλα τα συμπτώματα της νόσου (τρόμου, δυσκαμψίας, βραδυκινησίας). Κριτήρια επιλογής ασθενών για DBS Η επιλογή του κατάλληλου ασθενούς απαιτεί συνεργασία του νευρολόγου, του νευροχειρουργού και του ψυχιάτρου. Ο νευρολόγος αρχικά είναι υπεύθυνος για να προτείνει έναν ασθενή ως υποψήφιο για χειρουργική θεραπεία. Στην συνέχεια ο ψυχίατρος θα πρέπει να αποκλείσει τους ασθενείς που παρουσιάζουν άνοια ή ψυχική νόσο. Τέλος, ο νευροχειρουργός θα πάρει την ευθύνη και θα αποφασίσει αν η επέμβαση είναι εφικτή και θα καθορίσει τον τύπο της χειρουργικής επέμβασης (χρόνια διέγερση του εγκεφάλου ή θερμοτομή και πρόκληση μόνιμης βλάβης σε κάποιον πυρήνα). Θα πρέπει επίσης να εξηγήσει στον ασθενή τα ωφέλη και τις πιθανότητες επιπλοκών από το χειρουργείο. Λαμβανομένου υπόψιν ότι, 4-8 % των ασθενών που παραπέμπονται σε οργανωμένα κέντρα με αρχική διάγνωση ν. Πάρκινσον πάσχουν από άλλα ακινητικά σύνδρομα (ν. Steele-Richardson, ατροφία πολλαπλών συστημάτων, αγγειακής αιτιολογίας ν. Πάρκινσον, κτλ), ο νευρολόγος και ο νευροχειρουργός πρέπει να έχουν εμπειρία σε ασθενείς με διαταραχές κινητικότητας (70). Οι υποψήφιοι για την χειρουργική θεραπεία πρέπει να πληρούν τις εξής προυποθέσεις: 1. Διάγνωση ιδιοπαθούς ν. Πάρκινσον 2. Καλή αρχική ανταπόκριση του ασθενούς στην θεραπεία με L-dopa. 3. Σοβαρά προβλήματα μετά από μακρόχρονη (> 5 έτη) αγωγή με L-dopa (δυσκινησίες, σοβαρά on-off φαινόμενα, τουλάχιστον 3 ώρες ημερησίως σε κατάσταση-off). 4. Μη αποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή (αφού έχουν εξαντληθεί όλα τα προτεινόμενα σχήματα φαρμάκων) 5. Hoehn-Yahr στάδιο 2-4 (μέτρια-σοβαρή διαταραχή, ο ασθενής να μπορεί να βαδίσει σε on κατάσταση). 6. Ηλικία μικρότερη από τα 75 έτη (με σπάνιες εξαιρέσεις). 7. Ασθενείς χωρίς γνωστικές διαταραχές ή ψυχική νόσο χωρίς αγωγή. Κριτήρια αποκλεισμού από την Χειρουργική θεραπεία Πρέπει να υπολογίσει κανείς ότι μόνο 5-10% των ασθενών με ν. Πάρκινσον επιλέγονται τελικά για χειρουργική θεραπεία. Τα κυριότερα κριτήρια αποκλεισμού από την χειρουργική θεραπεία είναι τα εξής: 1. Δευτεροπαθής Παρκινσονισμός 2. Περιορισμένη ανταπόκριση με L-dopa test (<30%). 39

3. Σοβαρή καρδιακή ή πνευμονική νόσος, μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση, διαταραχές πηκτικότητας, κακόηθες νόσημα. 4. Ιστορικό άνοιας ή κατάθλιψης ανθεκτικής σε φαρμακευτική αγωγή. 5. Ασθενείς με κυριότερο σύμπτωμα διαταραχές ομιλίας ή βάδισης. 6. Το προσδόκιμο επιβίωσης. Μερικά κέντρα περιορίζουν τους υποψήφιους σε ηλικία μικρότερη των 75 ετών. 7. Η προεγχειρητική MRI πρέπει να αποκλείει την ύπαρξη σημαντικής ατροφίας του εγκεφαλικού φλοιού. 8. Ασθενείς ή συγγενικό περιβάλλον που συνεργάζονται με δυσκολία με τους ιατρούς. Χειρουργική τεχνική εν τω βάθη εγκεφαλικού ερεθισμού Το προεγχειρητικό πρωτόκολλο περιλαμβάνει νευροφυσιολογικό έλεγχο, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, L-dopa test, UPDRS σε on και off κατάσταση, ψυχιατρική εκτίμηση, και τέστ γνωστικών λειτουργιών. Το εγχειρητικό πρωτόκολλο που ακολουθείται περιλαμβάνει : τοποθέτηση στερεοτακτικού πλαισίου (Radionics) (εικόνα 9), εντοπισμός του στόχου-πυρήνα στον μαγνητικό τομογράφο, επιβεβαίωση του στόχου με άτλαντα και σύστημα νευροπλοήγησης (Stealthstation) (εικόνα 9), διεγχειρητική χαρτογράφηση με μικροηλεκτρόδια και computer (Lead point), έλεγχος διεγχειρητικός αποτελεσματικότητας ηλεκτρικής διέγερσης και παρενεργειών και εμφύτευση ηλεκτροδίου. Η επέμβαση πραγματοποιείται με τον ασθενή ξυπνητό (υπό τοπική αναισθησία), ώστε να ελέγχεται περιοδικά η ανταποκρισή του στην διεγχειρητική ηλεκτρική διέγερση και να προλαμβάνονται τυχόν παρενέργειες. Μετεγχειρητικά επιβεβαιώνεται η σωστή θέση των ηλεκτροδίων με αξονική τομογραφία και ακτινογραφίες. Εικόνα 9. Το στερεοτακτικό πλαίσιο CRW, που προσφέρει εντόπιση του ενδοκράνιου πυρήνα στόχου, με βάση την στερεοτακτική μεθοδολογία. Χαρακτηρηστική εικόνα από το σύστημα νευροπλοήγησης Stealth station neuronavigation (με ενσωματωμένο άτλαντα βασικών γαγγλίων εγκεφάλου). Επιπλοκές του DBS Θα πρέπει να υπολογίσει κανείς ότι η εμφύτευση μόνιμων εγκεφαλικών ηλεκτροδίων και του νευροδιεγέρτη αυξάνει το κόστος της επέμβασης και προσθέτει έναν επιπλέον κίνδυνο επιπλοκών (6-40

13%) που σχετίζονται με το μηχανικό μέρος της μεθόδου (φλεγμονή, μετακίνηση ηλεκτροδίου, διακοπή του κυκλώματος). Οι επιπλοκές αυτές θεωρούνται ήπιες και αντιμετωπίζονται σχετικά εύκολα. Ως αναστρέψιμες και παροδικές επιπλοκές της διέγερσης του συγκεκριμένου πυρήνα αποτελούν οι διαταραχές της ψυχικής σφαίρας (μανία ή κατάθλιψη), διαταραχές της οφθαλμοκινητικότητας, σύγχυση περιεγχειρητική, βαλλιστικές κινήσεις, δυσκινησίες, συσπάσεις μυικών ομάδων (λόγω ερεθισμού της έσω κάψας). Λιγότερο αναστρέψιμες θεωρούνται η επίδραση στην φωνή (επιβάρυνση της υποφωνίας λόγω της ελάττωσης μετεγχειρητικά της L-dopa) και η βλεφαρόπτωση (eyelid apraxia). Ο ασθενής που θα επιλεγεί να υποβληθεί σε εμφύτευση νευροδιεγέρτη πρέπει να είναι συνεργάσιμος και υπομονετικός. Η ομαλοποίηση των συμπτωμάτων του θα απαιτήσει χρόνο 1-3 μηνών. Στο διάστημα αυτό ο νευρολόγος ή ο νευροχειρουργός θα πρέπει να βρουν αρχικά το συνδυασμό της πολικότητας των ηλεκτροδίων που είναι κατάλληλος για τον συγκεκριμένο ασθενή, κατόπιν να ελαττώσει σταδιακά την L-dopa ώστε να αποφύγει τις δυσκινησίες, και να αυξήσει την ισχύ του ηλεκτρικού ερεθίσματος ώστε να επιτύχει την ελάττωση της ακινησίας και του τρόμου. Μετεγχειρητικός προγραμματισμός DBS Αμέσως μετά τη χειρουργική επέμβαση είναι απαράιτητη η έναρξη της αντιπαρκινσονικής αγωγής. Αντιθέτως η ενεργοποίηση και ο προγραμματισμός του DBS γίνεται συνήθως 1 με 2 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση διότι η εμφύτευση των ηλεκτροδίων μπορεί να προκαλέσσει μικροβλάβες στον πυρήνα στόχο, με αποτέλεσμα την παροδική βελτίωση της συμπτωματολογίας και άρα μία ψευδής βάση έναρξης του προγραμματισμού. Ο προγραμματισμός του DBS πραγματοποιείται σε δύο διαφορετικά στάδια: Στο πρώτο στάδιο, προτεραιότητα αποτελλεί ο καθορισμός του ιδανικού πόλου, μέσα από τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας και των επιπλοκών του κάθε πόλου χωριστά. Θεωρητικά ιδανικός πόλος είναι εκέινος που παρουσιάζει το μεγαλύτερο θεραπευτικό παράθυρο, δηλαδή το μεγαλύτερο διάστημα μεταξύ του μικρότερου ηλεκτρικού δυναμικού που απαιτείται για να έχουμε κλινική βελτίωση και του υψηλότερου δυναμικού που μπορεί να προκαλέσει επιπλοκές. Για τη διοχέτευση ηλεκτρικού ρεύματος επιλέγεται γενικά ο μονοπολικός ερεθισμός. Για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και των παρενεργειών κάθε πόλου, γίνονται δοκιμές αυξάνοντας σταδιακά την ένταση του ηλεκτρικού ερεθισμούς σε συγκεκριμένες σταθερές τιμές εύρους και συχνότητας κι έτσι επιλέγεται ο πόλος με τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και τις λιγότερες επιπλοκές. Στο δεύτερο στάδιο πραγματοποιείται έλεγχος της κλινικής κατάστασης του ασθενούς και αναπροσαρμογή της θεραπείας και των παραμέτρων του ερεθισμού. Στόχος του χρόνιου ηλεκτρικού ερεθισμού είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων και η βελτίωση των φαινομένων on-off και των δυσκινησιών. Η χρήση Levodopa και ο ερεθισμός του STN έχουν παρόμοια και συνεργικά αποτελέσματα, αλλά ο ερεθισμός του STN έχει το πλεονέκτημα του συνεχούς και μη κυμαινόμενου ελέγχου των συμπτωμάτων. Ο ιδανικός στόχος είναι η σταδιακή μείωση των φαρμάκων με το βέλτιστο 41

ερεθισμό. Όσον αφορά τη χρονική διάρκεια για την επίτευξη αυτού του στόχου, θεωρείται ότι σε έξι μήνες από τη χειρουργική επέμβαση και με τη στενή παρακολούθηση των ρυθμίσεων του ερεθισμού, επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα. 1.4 Δυστονίες Οι δυστονίες αποτελούν ευρεία σειρά ετερογενών παθήσεων, που χαρακτηρίζονται από ακούσιες κινήσεις, κατά τις οποίες διαταράσσεται τόσο η θέση του σώματος όσο και η αρμονική κινητική συμπεριφορά του ατόμου, λόγω παρατεταμένων και ενίοτε επώδυνων συσπάσεων συναγωνιστών και ανταγωνιστών μυών. Οι συνηθέστερες δυστονίες είναι αυτές που αναφέρονται στους μιμικούς μύες του προσώπου, στους μύες του αυχένα, στα άκρα ή ακόμη και σε όλο το σώμα. Επιδημιολογικά υπολογίζεται ότι στην Ελλάδα υπάρχουν 8-12.000 δυστονικοί ασθενείς. Με βάση την αιτιολογία η δυστονία διακρίνεται σε πέντε κύριες κατηγορίες (71): - Ιδιοπαθή -Πρωτοπαθή, - Σύνθετη δυστονία, - Δευτεροπαθής, - Κληρονομο-εκφυλιστική και - Ψυχογενετική δυστονία. Ενώ ως προς την κατανομή τους οι δυστονίες διακρίνονται σε (71,72): α) εστιακές, όταν προσβάλεται ένα μόνο μέρος του σώματος π.χ. βλεφαρόσπασμος. Χαρακτηριστικό παράδειγμα εστιακής δυστονίας παρουσίασε ο Schumman στο 4ο δάκτυλο του αριστερού του χεριού. Το πρόβλημα αυτό τον ανάγκασε να παραιτηθεί από την ιδιότητα του εκτελεστή και να ασχοληθεί με την σύνθεση. β) τμηματικές, όταν προσβάλλονται δύο ή περισσότερα γειτονικά τμήματα του σώματος π.χ. ο αυχένας και ένα ή και τα δυο άκρα. γ) ημιδυστονίες, όταν αφορά το ήμισυ του σώματος δ) πολυεστιακές, όταν προσβάλλονται δύο ή περισσότερα μη γειτονικά τμήματα του σώματος και ε) γενικευμένες, όταν έχουμε συμμετοχή των κάτω άκρων καθώς και κάθε άλλου τμήματος του σώματος ή συμμετοχή του ενός κάτω άκρου και του κορμού συν μία άλλη περιοχή). Η ιδιοπαθής ή πρωτοπαθής δυστονία χαρακτηρίζεται από δυστονία ως τη μόνη νευρολογική ανωμαλία εκτός από τον τρόμο και είναι μια κλινικά και γενετικά ετερογενής διαταραχή (Πίνακας 2). Οι περισσότερες περιπτώσεις πρωτοπαθούς γενικευμένης δυστονίας συνδέονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο 42

DYT1 που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 9q34. Το γονίδιο DYT1 που επίσης είναι γνωστό ως torsin A, κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα με διεισδυτικότητα 30-40%. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί τουλάχιστον δεκαπέντε μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου που ανάλογα με το πότε ανακαλύφθηκαν πήραν την ονομασία DYT 1 έως DYΤ 15 (73,74,75). Η πρωτοπαθής δυστονία με έναρξη σε νεαρή ηλικία, που οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου DYT1, αποτελεί την πιο σοβαρή μορφή κληρονομικής δυστονίας (DYT1 δυστονία). Η συχνότητα της νόσου είναι υψηλότερη σε Ashkenazi Εβραϊκό πληθυσμό και εκτιμάται 1:16000-1:20000, ενώ σε μη Εβραϊκό πληθυσμό η συχνότητα είναι περίπου 5 φορές χαμηλότερη (74). Η DYT1 δυστονία εκδηλώνεται κατά την παιδική ή εφηβική ηλικία. Το αρχικό σύμπτωμα είναι συνήθως μια εστιακή δυστονία όπου εμπλέκεται ένα από τα άκρα (δυστονία των γραφέων, δυστονία κατά τη βάδιση με αντιστροφή ή αναστροφή του κάτω άκρου). Στη συνέχεια, η δυστονία εξαπλώνεται με συμμετοχή και άλλων περιοχών του σώματος, γίνεται λιγότερο ειδική και μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και σε κατάσταση ηρεμίας (γενικευμένη δυστονία). Οι ασθενείς που εμφανίζουν αρχικά δυστονία στο κάτω άκρο έχουν συνήθως πρώιμη έναρξη (μέση ηλικία: 9 ετών) και καταλήγουν με γενικευμένη δυστονία μετά από μήνες ή χρόνια. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δυστονία στο άνω άκρο έχουν μεταγενέστερη έναρξη (μέση ηλικία: 15 ετών), ενώ η γενίκευση της δυστονίας είναι λιγότερο συχνή. Η δυστονία μπορεί επίσης να ξεκινήσει στον αυχένα ή στους κρανιακούς μύες. Σε αυτούς τους ασθενείς η πορεία της νόσου είναι πιο ευμετάβλητη και η δυστονία μπορεί να παραμείνει εστιακή ή τμηματική (73). Συνολικά, μέχρι το 65% των ασθενών με DYT1 δυστονία εμφανίζουν γενικευμένη δυστονία, με τα κάτω άκρα τις πιο συχνές εμπλεκόμενες περιοχές, ενώ οι κρανιακοί μύες συμμετέχουν λιγότερο συχνά, περίπου στο 11 με 18% των ασθενών. Τα μέλη της οικογένειας που έχουν προσβληθεί μπορεί να έχουν έναρξη στην ενήλικο ζωή, συχνότερα με συμμετοχή του αυχένα. Εχουν επίσης αναφερθεί ασυνήθιστοι φαινότυποι, όπως ο μεμονωμένος βλεφαρόσπασμος και η μονόπλευρη μυοκλονική δυστονία. Μερικοί ασθενείς με DYT1 δυστονία μπορεί να παρουσιάσουν κατά τη διάρκεια της πορεία της νόσου μια δραματική επιδείνωση της δυστονίας που ονομάζεται '' κατάσταση δυστονίας''. Ο όρος σύνθετη δυστονία (dystonia plus) αναφέρεται σε σύνδρομα που χαρακτηρίζονται από δυστονία σε συνδυασμό με άλλες κινητικές διαταραχές και περιλαμβάνει δύο κύριες κατηγορίες: τη δυστονία που απαντά στην L-DOPA και τη μυοκλονική δυστονία Τα σύνδρομα που απαντούν στην L-DOPA αποτελούν ένα ευρύ φάσμα νευρολογικών παθήσεων που χαρακτηρίζονται από διαφορετικά είδη κινητικών διαταραχών. Αυτές οι διαταραχές προκύπτουν ως αποτέλεσμα δυσλειτουργίας σε ένα από τα ένζυμα που συμμετέχουν στη σύνθεση της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης, και για το λόγο αυτό αναφέρονται και ως διαταραχές νευροδιαβιβαστών. Η δυστονία που απαντά στην L-DOPA (doparesponsive dystonia) είναι μια αυτοσωματική επικρατής νόσος και συνήθως εμφανίζεται στην παιδική ή εφηβική ηλικία. Η μυοκλονική δυστονία είναι μια αυτοσωματική επικρατής νόσος που χαρακτηρίζεται από μυόκλονους κυρίως στο πάνω μέρος του σώματος, οι οποίοι μπορεί να συνοδεύεται από εστιακή ή τμηματική δυστονία του αυχένα, των άνω άκρων και του προσώπου. Η έναρξη της διαταραχής είναι συνήθως στην παιδική ή την εφηβική ηλικία και η εξέλιξη της είναι αργή, ήπιας μορφής και συνήθως με 43

περιορισμένη αναπηρία. Πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά αποτελούν οι ψυχιατρικές διαταραχές και η θετική απόκριση στην πρόσληψη αλκοόλ. Παρότι η νόσος αυτή είναι γενετικά ετερογενής, μεγάλο ποσοστό των περιπτώσεων προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο SGCE που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q21 και κωδικοποιεί την ε-σαρκογλυκάνη (ε-sarcoglycan). Πίνακας 2. Γενετική ταξινόμηση πρώιμης πρωτοπαθούς δυστονίας Τύπος δυστονίας Κληρονομικότητα Χρωμοσωματική θέση Πρωτεινη DYT1, έναρξη σε νεαρή ΑΕ 9q34 Τορσίνη α ηλικία DYT 2, έναρξη σε νεαρή ΑΥ Άγνωστη Άγνωστη ηλικία DYT 4, δυσφωνία ΑΕ Άγνωστη Άγνωστη DYT 6, έναρξη σε νεαρή ΑΕ 8p21-8p22 άγνωστη ηλικία και ενήλικο ζωή σύνθετου φαινότυπου DYT 13, έναρξη σε ΑΕ 1p36 Άγνωστη νεαρή ηλικία και ενήλικη ζωή DYT 16, έναρξη σε νεαρή ηλικία ΑΥ 2q31 Ενεργοποιητής πρωτεινικής κινάσης Η δευτεροπαθής ή συμπτωματική δυστονία ορίζεται ως επίκτητο δυστονικό σύνδρομο που οφείλεται σε περιβαλλοντικά αίτια. Τα αίτια αυτά καταγράφονται στον πίνακα 3. Οι ασθενείς με δευτεροπαθή δυστονία συνήθως έχουν δυστονία που σχετίζεται με άλλα νευρολογικά χαρακτηριστικά και συμπτώματα, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις, η δυστονία μπορεί να είναι η μόνη νευρολογική ανωμαλία, προσομοιάζοντας την με πρωτοπαθής δυστονία (71). Οι επίκτητες-δευτεροπαθείς δυστονίες εμφανίζονται συνήθως μετά την δεύτερη δεκαετία της ζωής με συμπτώματα στα άνω άκρα ή τον κορμό και συνήθως συνοδεύονται από κάποια ανωμαλία στην απεικόνιση του εγκεφάλου με MRI ή απο γνωστό ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου, κάκωσης ή λήψης φαρμάκου. Η δευτεροπαθής παροξυσμική δυσκινησία που εντάσσεται στην κατηγορία της δευτεροπαθούς δυστονίας αποτελεί το 26% του συνόλου των παροξυσμικών δυσκινησιών (76). Πίνακας 3. Αίτια Δευτεροπαθούς δυστονίας Περιγεννητική εγκεφαλική προσβολή Λοιμώδεις ή μεταλοιμώδεις εγκεφαλοπάθειες Πυρηνικός ίκτερος Τραύμα (περιφερικό ή κεντρικό) Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Εγκεφαλικοί όγκοι Τοξίνες Επαγώμενη από φάρμακα 44

Η κληρονομο-εκφυλιστική δυστονία συνδέεται με ένα ευρύ φάσμα νευροεκφυλιστικών διαταραχών (Πίνακας 4) και η διάγνωση της απαιτεί μια σύνθετη διαδικασία πολλαπλών κριτηρίων. Η δυστονία συνήθως συνδυάζεται με άλλα νευρολογικά συμπτώματα (συμπτώματα της πυραμιδικής οδού, παρκισονισμός, άνοια, επιληψία, διαταραχές της όρασης), μπορεί να είναι ένα εξέχων χαρακτηριστικό ή μπορεί να συμβεί στα τελευταία στάδια της νόσου ή ακόμη να μην εμφανιστεί καθόλου. Πίνακας 4. Κληρονομο-εκφυλιστική δυστονία 1. Οσφυαλγία 7. Νόσος Wilson 2. Κώφωση-δυστονία 8. Ομοκυστινουρία 3. Νεανικός παρκινσονισμός 9. Μιτοχονδριακές νόσοι 4. Νόσος Huntington 10. Lesch-Nyhan syndrome 5. Νωτιαιοπαρεγκεφαλιδική αταξία 11. Γαγγλιοσίδωση 6. Ατροφία πολλαπλών συστημάτων 12. Μεταγχρωματική λευκοδυστροφία Παθοφυσιολογία της δυστονίας Όσον αφορά την παθοφυσιολογία της δυστονίας, δεν μας είναι ακόμη πλήρως γνωστή. Ωστόσο υπάρχουν πολλαπλές ενδείξεις ότι τα βασικά γάγγλια παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην παθογένεση της δυστονίας. Οι δυστονίες αποτελούν εκδήλωση δυσλειτουργίας του εξωπυραμιδικού συστήματος και επομένως οι θέσεις βλάβης εντοπίζονται στα βασικά γάγγλια, τον ερυθρό πυρήνα, την μέλαινα ουσία καθώς και στην πορεία των πολυάριθμων νευρωνικών κυκλωμάτων που αναπτύσσονται με το φλοιό των ημισφαιρίων, την παρεγκεφαλίδα και το δικτυωτό σχηματισμό. Οι δευτεροπαθείς δυστονίες συχνά σχετίζονται με βλάβες στο κέλυφος και την ωχρά σφαίρα (77). Το παθοφυσιολογικό μοντέλο των βασικών γαγγλίων για τη δυστονία εστιάζει στην ανώμαλη και μειωμένη ενεργότητα του έσω τμήματος της ωχράς σφαίρας (GPi). Αυτό οδηγεί σε μειωμένες και ανώμαλες ανασταλτικές ώσεις προς το θάλαμο και εν συνεχεία σε αυξημένη και ανώμαλη διέγερση του κινητικού φλοιού με αποτέλεσμα τις ακανόνιστες και μη συνεργικές κινήσεις. Σύμφωνα με ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα ανώμαλες εκφορτίσεις εξόδου από την ωχρά σφαίρα οδηγούν σε υπερδιέγερση των θαλαμο-φλοιωδών κινητικών κυκλωμάτων και αυτό φαίνεται να παίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη αυτής της υπερκινητικής κατάστασης (78,79,80). Ωστόσο είναι πιθανό ότι η παθοφυσιολογική βλάβη να μην εμπλέκει μόνο ένα νευρωνικό κύκλωμα-μοντέλο αλλά να είναι το αθροιστικό αποτέλεσμα διαφόρων ανώμαλων κυκλωμάτων που ακόμα δεν μας είναι γνωστά. Η έλλειψη γνώσεων σχετικά με την παθοφυσιολογία της νόσου είναι ακόμα μεγαλύτερη σε σχέση με τη δευτεροπαθή δυστονία. Κλίμακες αξιολογησης δυστονίας Η πιο συχνά χρησιμοποιημένη κλίμακα για την αξιολόγηση της δυστονίας είναι η Fahn-Marsden (BFM) Scale. Η κλίμακα αυτή έχει δύο σκέλη: το κινητικό (movement scale) το οποίο προκύπτει από την 45

νευρολογική εξέταση και το σκέλος της ανικανότητας (disabilty scale), το οποίο προκύτει βάση της γνώμης του ίδιου του ασθενούς σχετικά με τις δραστηριότητες που μπορεί να επιτελέσει στην καθημερινότητά του. Το κινητικό σκέλος αξιολογεί όλες τις παραμέτρους κινητικότητας ανά τμήματα: οφθαλμοκινητικότητα, κινητικότητα γναθοπροσωπικής χώρας, αυχένα, άκρων και κορμού βαθμολογόντας κάθε περιοχή με βάση έναν συντελεστή έκλυσης (provoking factor) από 0-4. Η βαθμολογία κάθε τμήματος πολλαπλασιάζεται με έναν συντελεστή βαρύτητας από 0-4. Το μέγιστο αποτέλεσμα κινητικής δυσκινησίας που προκύπτει είναι 120. Η κλίμακα της ανικανότητας αξιολογεί επτά δραστηριότητες της ζωής του ασθενούς με βάση τη δική του αντίληψη: λόγος, γραφή, διατροφή, λήψη τροφής, προσωπική υγιηνη, ντύσιμο και περπάτημα, από 0-4 (0 φυσιολογικό, 1 ήπια δυσκολία, 2 μερική δυσκολία, 3 αξιοσημείωτη δυσκολία και 4 σοβαρή δυσκολία, ανικανότητα να πραγματοποιήσει την ενέργεια) και για το περπάτημα από 0-6 (με το 6 να παριστά την καθήλωση σε αναπηρικό καροτσάκι). Το μέγιστο άθροισμα ανικανότητας που προκύπτει από αυτή την κλίμακα είναι 30. 46

Φαρμακευτική αντιμετώπιση της δυστονίας Η αντιμετώπιση της δυστονίας εξαρτάται από τον τύπο και τη σοβαρότητα της διαταραχής και συνήθως είναι φαρμακευτική κατά την έναρξη της νόσου (αντιχολινεργικά, ενέσεις Botox, αγωνιστές της ντοπαμίνης-σε περιπτώσεις dopa responsive dystonia) αλλά κατά τη διάρκεια της προόδου της δυστονίας καθίσταται αναποτελεσματική και μπορεί να προκαλλέσσει πλήθος παρενεργειών. Η θεραπεία με botulinum τοξίνη (ενέσεις Botox) για παράδειγμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο σε περιπτώσεις εστιακής ή τμηματικής δυστονίας και σίγουρα όχι στη γενικευμένη μορφή. Χειρουργική αντιμετώπιση της δυστονίας Ακριβώς επειδή η αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής θεραπείας είναι περιορισμένη, η λειτουργική νευροχειρουργική με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS) θεωρείται η πλέον ενδεδειγμένη εναλλακτική λύση. Η χειρουργική αντιμετώπιση της δυστονίας περιλαμβάνει επίσης μυοτομές και ενδοθηκική χορήγηση μπακλοφένης για κάποιες περιπτώσεις εστιακής δυστονίας (81). Ιστορικά οι πρώτες αναφορές για την αντιμετώπιση της δυστονίας με DBS δημοσιεύτηκαν το 1977 (82), ενώ το 1999 προτάθηκε σαν πρώτης γραμμής αντιμετώπιση της δυστονίας λόγω της αναστερψιμότητας και των πολλών βαθμών τροποποίησης της μεθόδου ως προς το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Βεβαίως είχε προηγηθεί η εμπειρία χρήσης της μεθόδου σε ασθενείς με Parkinson, που βελτίωνε τα δυστονικά τους ενοχλήματα. Στις μέρες μας χρησιμοποιείται μετά την αποτυχία της φαρακευτικής θεραπείας (83). Το DBS σε ασθενείς με πρωτοπαθή γενικευμένη δυστονία (πχ οφειλόμενη στο γονίδιο DYT 1-11) έχει τυπικά πολύ καλά αποτελέσματα. Δυστονικές κινήσεις μπορεί να βελτιωθούν αμέσως ή λίγο μετά το DBS, ενώ οι παγιωμένες αλλαγές στη στάση του κορμού απαιτούν μεγαλύτερο χρόνο διόρθωσης (από μερικές βδομάδες, μήνες) σε συνδυασμό πάντα με φυσική αποκατάσταση, ή μπορεί να είναι ανθεκτικές στη θεραπεία (84). Αντίθετα στη δευτεροπαθή δυστονία τα αποτελέσματα του DBS ποικίλλουν (89). Ο πιο συχνά προτειμόμενος πυρήνας στόχος στην περίπτωση της γενικευμένης δυστονίας είναι η ωχρά σφαίρα (Gpi-DBS) (85,86). Η επιλογή της ωχράς σφαίρας βασίζεται στο γεγονός ότι στη δυστονία το κύκλωμα των βασικών γαγγλίων και οι συνδέσεις του με το φλοιό παρουσιάζουν διαταραχή. Στην πρωτοπαθή δυστονία, σύμφωνα με ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα από καταγραφές διεγχειρητικά, έχει αποδειχθεί ότι η ωχρά σφαίρα παρουσιάζει συνολικά μειωμένη ενεργότητα με ανώμαλες εκφορτίσεις εξόδου (πολλαπλές κατά ριπάς εκφορτίσεις που ακολοθούνται από μεγάλες περιόδους παύσεων) με αποτέλεσμα να οδηγεί σε ανώμαλη και μειωμένη GABAεργική ρύθμιση του θαλάμου και σε υπερδιέγερση των θαλαμο-φλοιωδών κινητικών κυκλωμάτων με αποτέλεσμα την υπερ-δυσκινησία (80). Όπως έχει αναφερθεί στο αντίστοιχο κεφάλαιο της νόσου Parkinson, ο μηχανισμός του εν τω βάθη εγκεφαλικού ερεθισμού παραμένει άγνωστος, ωστόσο υπάρχουν πολλές θεωρίες που εξηγούν το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μια θεωρία υποστηρίζει ότι υψηλής συχνότητας ερεθίσματα προκαλούν αναστολή σε πυρήνες (ωχρά σφαίρα, θάλαμος, υποθαλάμιος πυρήνας), ενώ χαμηλής συχνότητας ερεθίσματα προκαλούν διέγερση. Όταν διεγείρονται νευρωνικοί άξονες το αποτέλεσμα είναι διέγερση 47

ανεξάρτητα αν το ηλεκτρικό ερέθισμα είναι χαμηλής ή υψηλής συχνότητας. Στην χρόνια διέγερση της ωχράς σφαίρας πιθανολογείται η δράση μέσω ορθο-και αντίδρομου ερεθισμού των προσαγωγών αξόνων ή και ερεθισμός των απαγωγών αξόνων (activation of inhibitory structures). Δηλαδή η δράση της εφαρμογής υψηλής συχνότητας ερεθισμάτων στο έσω τμήμα της ωχράς σφαίρας είναι τελικά η διέγερση της ανασταλτικής εξόδου (GABA) προς το θάλαμο, είτε άμεσα, μέσω της διέγερσης των απαγωγών αξόνων προς το θάλαμο, είτε μέσω της διέγερσης προσαγωγών αξόνων (Glu) από τον STN. Οπότε τελικά αίρεται η μειωμένη ενεργότητα της ωχράς σφαίρας με αποτέσμα να στέλνει ρυθμικά ανασταλτικές ώσεις προς το θάλαμο και να μειώνεται ή καλύτερα να νορμαλοποιείται η ώση από το θάλαμο προς το φλοιό με αποτέλεσμα την άρση της υπερκινησίας. Η διέγερση του θαλάμου έχει προταθεί από κάποιους σαν εναλλακτικός πυρήνας στόχος στη δυστονία, ιδίως σε περιπτώσεις ισχαιμικών ή άλλων αλλοιώσεων στην ωχρά σφαίρα (87). Οι δομικές βλάβες του εγκεφάλου είναι συχνό αίτιο της δευτερογενούς δυστονίας, και μάλιστα όταν οι βλάβες εντοπίζονται στην ωχρά σφαίρα (GPi), αποτελλούν από μόνες τους το αίτιο της δυστονίας με το να χάνεται η ανασταλτική ρύθμιση του θαλάμου και να προκαλλείται έτσι η υπερκινητική κατάσταση. Στις περιπτώσεις αυτές ως στόχος επιλέγεται ο πυρήνας ventralis oralis anterior (Voa), ακριβώς επειδή το κύριο ερέθισμα της GPi γίνεται μέσω του Voa και του centromedian-parafascicular πυρήνα. Στοχεύοντας λοιπόν στον Voa με υψηλής συχνότητας ερεθίσματα, αναστέλλεται η υπερλειτουργία του και επαναρυθμίζεται το κινητικό κύκλωμα. Η επιλογή άλλων πυρήνων του θαλάμου ως στόχο (πχ Vim) μπορεί να επιτείνει τα δυστονικά ενοχλήματα (88). Εικόνα 10. Ο υποθαλάμιος πυρήνας (STN) και οι γειτονικές δομές. VIM: ventrointermedius, VOP: ventralis oralis posterior, VOA: ventralis oralis anterior, ZI: zona incerta, FH: field of Forel H, RN: red nucleus, SN: substantia nigra, STN: subthalamic nucleus, AC: anterior commissure, PC: posterior commissure, and III third ventricle. Οι λεπτομέρειες σχετικά με την εγχειρητική τεχνική της διέγερσης της ωχράς σφαίρας και του θαλάμου περιγράφονται στο προηγούμενο κεφάλαιο για την χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου Parkinson. Όπως στη νόσο Parkinson έτσι και στη δυστονία η επιλογή του κατάλληλου ασθενούς απαιτεί συνεργασία του νευρολόγου, του νευροχειρουργού, του νευροψυχολόγου και του ψυχιάτρου. Τελικά ο νευροχειρουργός θα πάρει την ευθύνη και θα αποφασίσει αν η επέμβαση είναι εφικτή και θα καθορίσει τον τύπο της χειρουργικής επέμβασης και τον πυρήνα στόχο (GPi, Voa). 48

Τα κριτήρια αποκλεισμού από την Χειρουργική θεραπεία είναι σε γενικές γραμμές τα ίδια με αυτά που αναφέρθηκαν στη νόσο Parkinson και περιλαμβάνουν τη συννοσηρότητα (σοβαρή καρδιακή ή πνευμονική νόσος, μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση, διαταραχές πηκτικότητας, κακόηθες νόσημα), ιστορικό άνοιας ή κατάθλιψης ανθεκτικής σε φαρμακευτική αγωγή, προσδόκιμο επιβίωσης, (μερικά κέντρα περιορίζουν τους υποψήφιους σε ηλικία μικρότερη των 75 ετών), η προεγχειρητική MRI πρέπει να αποκλείει την ύπαρξη σημαντικής ατροφίας του εγκεφαλικού φλοιού και οι ασθενείς ή το συγγενικό περιβάλλον να συνεργάζονται με δυσκολία με τους ιατρούς. Τα ποσοστα κλινικής βελτίωσης της επέμβασης Gpi-DBS κυμαίνονται από 60-70% στη διεθνή βιβλιογραφία (90). Δύο μεγαλες πολυκεντρικές προοπτικές, διπλα-τυφλά, τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές έχουν ανεβάσει τη χρήση του αμφοτερόπλευρου DBS της ωχράς σφαίρας σε κλάσης Ι κλινική ένδειξη για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς δυστονίας (91,92). Το DBS σε ασθενείς με δευτεροπαθή γενικευμένη δυστονία παρουσιάζει πολύ διαφορετικά αποτελέσματα και εξαρτάται από πολλούς παράγοντες (89). Διάφοροι παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της χειρουργικής επέμβασης, όπως η αιτιολογία της πάθησης (πχ αν πρόκειται για εγκεφαλίτιδα, φάρμακα ή περιγεννητική βλάβη) καθώς και το αν υπάρχουν χρόνιες και παγιωμένες στάσεις, αλλά πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν μεγάλη βελτίωση στη λειτουργία των άκρων τους και απολαμβάνουν μείωση του πόνου που μπορεί να συνοδεύει τις μυικές κράμπες (93,94). Στη διαγνωστική προσέγγιση των δυστονιών σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η ποζιτρονική τομογραφία, με την οποία καθίσταται εφικτή α) η μελέτη της αιματικής ροής των περιοχών του εγκεφάλου και ο έλεγχος της μεταβολικής δραστηριότητας κάθε περιοχής β) η εκτίμηση των ντοπαμινεργικών νευρωνικών απολήξεων και γ) η εκτίμηση του βαθμού των μετασυναπτικών υποδοχέων της ντοπαμίνης. Εκτός όμως από την ποζιτρονιακή τομογραφία (PET) περισσότερο ευρέως διαθέσιμη είναι η τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (SPECT), με την οποία μπορούμε να απεικονίσουμε την αιματική ροή περιοχών του εγκεφάλου και συνεπώς τη μεταβολική δραστηριότητα της κάθε περιοχής. Και οι δύο απεικονιστικές τεχνικές (PET, SPECT) αποτελλούν μέρος της ειδικότητας της Πυρηνικής Ιατρικής, που θα αναλύσουμε στη συνέχεια. 1.5 Πυρηνική ιατρική Η Πυρηνική Ιατρική είναι η ειδικότητα που χρησιμοποιεί τις ιδιότητες του πυρήνα ραδιενεργών ισοτόπων για διαγνωστικούς (in vivo και in vitro) και θεραπευτικούς σκοπούς. Στην απεικονιστική Πυρηνική Ιατρική το ραδιοφάρμακο που αποτελεί την πηγή της ακτινοβολίας χορηγείται συνήθως ενδοφλέβια στον ασθενή και κατανέμεται στο όργανο το οποίο εξετάζεται. Αυτό αποτελεί και την θεμελειώδη διαφορά σε σχέση με τις βασικές αρχές λειτουργίας της Ακτινοδιαγνωστικής (Κλασσική, Αξονική Τομογραφία), όπου η πηγή της ακτινοβολίας βρίσκεται έξω από το σώμα (λυχνία), και ονομάζονται τεχνικές διέλευσης (transmission techniques), σε αντιδιαστολή με τις τεχνικές εκπομπής (emission techniques) της Πυρηνικής Ιατρικής. 49

Σήμερα, η πυρηνική ιατρική γνωρίζει ραγδαία ανάπτυξη και αυτό το οφείλει τόσο στη θεαματική τεχνολογική εξέλιξη στον τομέα των υπολογιστών (hardware, software) και των σύγχρονων απεικονιστικών διατάξεων όσο και στην ανάπτυξη νέων εξειδικευμένων ραδιοφαρμάκων, τα οποία αλληλεπιδρούν σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο με το βιολογικό υπόστρωμα, παρέχοντας τη δυνατότητα απεικόνισης όχι μόνο της παθοφυσιολογίας αλλά και της in vivo βιοχημείας των παθήσεων και συνεπώς της πρώιμης ανίχνευσης των παθολογικών ευρημάτων πολύ πριν εντοπιστούν από τις άλλες, κλασικές διαγνωστικές μεθόδους. Ιστορικά στοιχεία Η Πυρηνική Iατρική έχει μακρά ιστορία με την καταγωγή της να βρίσκεται το 1896 όταν ο Henry Becquerel και το ζεύγος Curie ήταν οι πρώτοι που ανακάλυψαν το φαινόμενο της ραδιενέργειας δουλεύοντας με τα στοιχεία Ουράνιο, Ράδιο και Πολώνιο (φυσικώς ραδιενεργά νουκλίδια). Επόμενος μεγάλος σταθμός είναι η ανακάλυψη του τεχνητίου (Tc) από τους Emiliio G Segre και Carlo Perrier καθηγητές στο πανεπιστήμιο του Palermo το 1937. Οι ερευνητές ονόμασαν το νέο αυτό στοιχείο τεχνήτιο, από την ελληνική λέξη τεχνητός, δεδομένου ότι ήταν το πρώτο στοιχείο που δημιουργήθηκε από τον άνθρωπο, χωρίς να έχει βρεθεί μέχρι την ανακάλυψή του στη φύση (96). Με την ανακάλυψη της τεχνητής ραδιενέργειας άνοιξε ο δρόμος για την παραγωγή μιας τεράστιας ποικιλίας από ραδιενεργές ουσίες. Η πρώτη κλινική χρήση της τεχνητής ραδιενέργειας εφαρμόσθηκε το 1937 για την θεραπεία ασθενούς με λευχαιμία στο πανεπιστήμιο Berkeley της Καλιφόρνια. Ορόσημο στην ιστορία της πυρηνικής ιατρικής είναι το 1946 όταν το ραδιενεργό ιώδιο χρησιμοποιήθηκε για την θεραπεία ασθενούς με καρκίνο θυρεοειδούς. Η ευρεία εφαρμογή στη κλινική πράξη άρχισε στην δεκαετία του 1960, ενώ την επόμενη δεκαετία άρχισε η απεικόνιση των οργάνων του σώματος (σπλήνας, ήπαρ, εγκέφαλος, γαστρεντερικό, κ.λπ.). Μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1960 η ανίχνευση και κατανομή της ακτινοβολίας γινόταν με την χρήση γραμμικού σπινθηριστή, με τοποθέτησή του πλησίον στο υπό εξέταση όργανο επάνω στο σώμα του εξεταζόμενου και κάνοντας «σαρωτική» κίνηση με σκοποπό να καλύψει όλη την επιφάνεια, ενώ οι μετρήσεις καταγράφονταν πάνω σε ένα λευκό χαρτί. Το 1957 ο Hal Anger περιέγραψε σε δημοσίευσή του στο περιοδικό Rewiew of Scintific Instruments ένα στατικό σύστημα ραδιοϊσοτοπικής απεικόνισης, τη γ-κάμερα, στην αρχή λειτουργίας της οποίας βασίζονται τα απεικονιστικά συστήματα της Κλασσικής Πυρηνικής Ιατρικής που βρίσκονται σε χρήση στα Νοσοκομεία σήμερα. 50

Η πρώτη ΡΕΤ camera με εφαρμογή σε κλινικές μελέτες αναπτύχθηκε το 1974 στο Washington University, St. Louis από τους Michael E. Phelps και Michel Ter-Pogossian. Ο τελευταίος θεωρείται και ο πατέρας της τεχνικής ΡΕΤ αφού η ερευνητική του εργασία την δεκαετία του 1950 υπήρξε καταλυτική για την ανάπτυξη της μεθόδου. Παρακάτω θα περιγραφούν συντόμως τα απεικονιστικά συστήματα στην Πυρηνική Ιατρική (γκάμερα, PET κάμερα) και οι βασικές αρχές λειτουργίας τους. Εικόνα 11. Ο Hal Anger και η πρώτη γ-κάμερα. Σύγχρονη δικέφαλη γ-κάμερα. Διάγραμμα λειτουργίας γ-κάμερα. Συστήματα απεικόνισης στην πυρηνική ιατρική Η γ-κάμερα Η γ- κάμερα είναι το σύστημα ανίχνευσης της κατανομής του ραδιοφαρμάκου στον εξεταζόμενο. Το κύριο τμήμα της κάμερας είναι η ανιχνευτική κεφαλή, που απαρτίζεται από τον κατευθυντήρα, τον κρύσταλλο, τους φωτοπολλαπλασιαστές και τα ηλεκτρονικά κυκλώματα καθορισμού θέσης και έντασης παλμού. Ανάλογα με τον αριθμό των κεφαλών μιλάμε για μονοκέφαλα, δικέφαλά και τρικέφαλα απεικονιστικά συστήματα. Τα λοιπά μέρη του συστήματος είναι τα στηρικτικά μέρη (βραχίονες, δακτύλιος περιστροφής, σύστημα στήριξης στο έδαφος) και η ειδική εξεταστική κλίνη. Κάθε γ-κάμερα είναι συνδεδεμένη με ηλεκτρονικό υπολογιστή για το σχηματισμό και την επεξεργασία της ιατρικής εικόνας. α). Κατευθυντήρας (collimator) Είναι μολύβδινη κατασκευή, που φέρει οπές, για τη διέλευση των γ-φωτονίων που εκπέμπονται απο την οργανική δομή που πρόκειται να απεικονισθεί. Ο συνηθέστερα χρησιμοποιούμενος τύπος κατευθυντήρα είναι αυτός των παραλλήλων οπών που επιτρέπεται τη διέλευση των φωτονίων που έχουν διεύθυνση κάθετη προς την επιφάνεια του κατευθυντήρα, ενώ τα φωτόνια με λοξή κατεύθυνση απορροφώνται από τα μολύβδινα διαφράγματα μεταξύ των οπών. Κατευθυντήρες με πολλές, μικρές οπές προσφέρουν μεγαλύτερη διακριτική ικανότητα (high resolution collimators), ενώ αυτοί με αραιότερες και φαρδύτερες οπές επιτρέπουν τη δίοδο περισσότερων φωτονίων και προσφέρουν μεγαλύτερη ευαισθησία στο σύστημα (high sensitivity collimators), σε βάρος της διακριτικής ικανότητας. Ανάλογα με το είδος της εξέτασης χρησιμοποιείται ο ένας ή ο άλλος τύπος κατευθυντήρα. Για ραδιοϊσότοπα χαμηλής σχετικά ενέργειας 51

(όπως το Tc-99m, το Ι-123, το ΤΙ-201) χρησιμοποιούνται κατευθυντήρες λεπτού πάχους μολύβδου (low energy collimators) ενώ για ισότοπα που εκπέμπουν φωτόνια υψηλής ενέργειας (όπως το 1-131, το Ga- 67, το ln-111) οι κατευθυντήρες είναι μεγαλύτερου πάχους (high energy collimators). Υπάρχουν κατευθυντήρες με άλλη, πλην της παράλληλης, γεωμετρίας οπών, όπως συγκλίνοντες, αποκλίνοντες, λοξών οπών κλπ, που χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά. Για την απεικόνιση μικρών οργάνων, όπως του θυρεοειδούς ή σε παιδιατρικούς ασθενείς, προτιμάται ένας ειδικός τύπος κατευθυντήρα, αυτός της μονήρους οπής (pinhole collimator). β). Κρύσταλλος Nal(TI) Στο απεικονιστικό σύστημα της γ- κάμερας πίσω από τον κατευθυντήρα βρίσκεται ο σπινθηριστής. Η πλειονότητα αυτών των συστημάτων χρησιμοποιεί κρύσταλλο ιωδιούχου νατρίου με ενεργοποιητή θάλλιο ΝαΙ (Tl). Ο σπινθηριστής αποτελεί την καρδιά ενός απεικονιστικού συστήματος καθώς ο ρόλος του είναι να ανιχνεύει και να μετράει φωτόνια γ. Αυτό επιτυγχάνεται με το φαινόμενο του φθορισμού σύμφωνα με το οποίο φωτόνια γ μετατρέπονται σε ορατά φωτόνια μέσω της αλληλεπίδρασης με τον κρύσταλλο. Ο αριθμός των φωτονίων που παράγονται από τον σπινθηριστή είναι ανάλογος προς την ενέργεια των φωτονίων γ που αποτίθεται στον σπινθηριστή. Οι κρύσταλλοι NaI(Tl) χρησιμοποιούνται ευρύτατα στα απεικονιστικά συστήματα πυρηνική ιατρικής γιατί έχουν μια σειρά από ευνοϊκές φυσικές ιδιότητες: - υψηλό ατομικό αριθμό Ζ, - υψηλή πυκνότητα ρ, - υψηλό γραμμικό συντελεστή απορρόφησης στα 150 kev, - φάσμα εκπομπής κοντά στα 410 nm (πράσινο μπλε) που σημαίνει ότι ο ίδιος ο κρύσταλλος είναι διαφανής στα φωτόνια σπινθηρισμού που παράγει αλλά επιπλέον και η φασματική κατανομή τους είναι μέσα στα όρια ευαισθησίας των συνήθων τύπων φωτοκαθόδου, - ο χρόνος αποδιέγερσης του κρυστάλλου είναι 230 nm τιμή που επιτρέπει την καταμέτρηση ρυθμών της τάξης των 10 23 counts/sec, - H ενεργειακή διακριτική ικανότητα είναι της τάξης του 10-12% στα 150 kev. Στα μειονεκτήματα των κρυστάλλων NaI(Tl) μπορούν να καταμετρηθούν η μέτρια ενεργειακή διακριτική ικανότητα, η δυσκολία στην κατασκευή μεγάλων κρυστάλλων και το γεγονός ότι είναι εύθραυστοι και υγροσκοπικοί. Επειδή ο δείκτης διάθλασης του NaI(Tl) είναι αρκετά υψηλός μεταξύ της επιφάνειας εξόδου του κρυστάλλου και των φωτοπολλαπλσιαστών υπάρχει οδηγός φωτός, διαφανής και με κατάλληλο δείκτη διάθλασης με σκοπό την καλύτερη οπτική σύζευξη κρυστάλλου και PMT. Tέλος ολόκληρος ο κρύσταλλος θωρακίζεται με ανοξείδωτο χάλυβα ή αλουμίνιο. Η ευαισθησία του κρυστάλλου εξαρτάται και από το πάχος του. Όσο αυξάνει το πάχος αυξάνει και η ευαισθησία δηλ η ικανότητα να σταματάει τα φωτόνια αλλά μειώνεται η διακριτική ικανότητα. Τα 52

συστήματα γ- κάμερας έχουν πάχος 3/8 (9,5cm). Μεγαλύτερa πάχη κρυστάλλου (5/8 & 1 ) χρησιμοποιούνται σε υβριδικά συστήματα SPECT / PET συστήματα τα οποία έχουν την δυνατότητα απεικόνιση της κατανομής ραδιενεργών ουσιών εκπομπής ποζιτρονίων. γ). Συστοιχία φωτοπολλαπλασιαστών Σε επαφή με τον κρύσταλλο διατάσσεται μια συστοιχία φωτοπολλαπλασιαστών (ΦΤΠ), που καλύπτει όλη την επιφάνεια του κρυστάλλου και που ο αριθμός τους διαφέρει σε κάθε μοντέλο γ-κάμερα (συνήθως 37-91). Oι φωτοπολλαπλασιαστές (PMT) είναι ηλεκτρονικά συστήματα τα οποία μετατρέπουν φωτόνια συγκεκριμένου μήκους κύματος που προσπίπτουν στην είσοδο (φωτοκάθοδο) σε ενισχυμένο ηλεκτρικό παλμό ικανό να καταμετρηθεί. Ο κάθε PMT παράγει τον ίδιο παλμό εξόδου για το ίδιο ποσό ενέργειας που απορροφάται στην αντίστοιχη περιοχή του κρυστάλλου. Έτσι τα δεδομένα μπορούν να ψηφιοποιηθούν και να αποθηκευτούν σε υπολογιστή για περαιτέρω ανάλυση. δ). Ηλεκτρονικό κύκλωμα καθορισμού θέσης και έντασης παλμού. Επιλογή παλμών. Σχηματισμός εικόνας. Μετά από τον συνδυασμό και την ηλεκτρονική επεξεργασία των σημάτων που προέρχονται από τους ΦΤΠ, προκύπτουν τελικά τρία σήματα, Χ,Υ, και Ζ. Τα δύο πρώτα καθορίζουν τη θέση που συνέβη η πρόσπτωση του γ-φωτονίου στον κρύσταλλο, ενώ το τρίτο αντιστοιχεί στην ένταση του παλμού, που είναι ανάλογη της ενέργειας του γ-φωτονίου. Από τα γ-φωτόνια που ανιχνεύονται, επιλέγονται αυτά που δίδουν σήμα Ζ που αντιστοιχεί στην ενέργεια του ραδιοϊσοτόπου που απεικονίζεται (κάνοντας αποδεκτές μικρές μόνο αποκλίσεις), ενώ τα υπόλοιπα που συνήθως προέρχονται από σκέδαση και έχουν μικρότερη ενέργεια, απορρίπτονται. Έτσι, επιλέγεται εκ των προτέρων ένα ενεργειακό παράθυρο, που αντιστοιχεί στην ενέργεια του ισοτόπου που έχει χορηγηθεί στον ασθενή (±)10-20% (πχ 140 KeV ±10%για το Tc- 99m, 364±20% για το 1-1 31, 160 KeV ± 1 5% για το 1-123, κ.ο.κ.) εντός του οποίου και μόνο γίνονται αποδεκτά τα γ-φωτόνια που ανιχνεύονται. ε). Ηλεκτρονικός Υπολογιστής συνδεδεμένος με τη γ-κάμερα Τα σήματα Χ,Ψ,Ζ αποθηκεύονται στη μνήμη ηλεκτρονικού υπολογιστή που είναι σε κατάλληλη διασύνδεση (interface) με τη γ-κάμερα, ενώ παράλληλα στην οθόνη του υπολογιστή καταγράφεται μια φωτεινή κουκίδα, στις αντίστοιχες συντεταγμένες θέσης (Χ,Ψ). Καθώς συνεχίζεται η ανίχνευση διαδοχικών γ-φωτονίων που προσπίπτουν στον κρύσταλλο, χτίζεται προοδευτικά στην οθόνη η εικόνα, ενώ ταυτόχρονα αποθηκεύεται στη μνήμη. Σήματα που καταγράφονται στην ίδια θέση με προηγούμενα, αθροίζονται. Μετά από την πάροδο χρόνου μερικών λεπτών, έχει συγκεντρωθεί αρκετός αριθμός παλμών-σημάτων ώστε αυτά να συνθέτουν μια ικανοποιητική σε ποσότητα πληροφορίας εικόνα. Η διαδικασία λήψης της σπινθηρογραφικής εικόνας λέγεται πρόσκτηση δεδομένων (acquisition). Tα δεδομένα αυτά είναι αποθηκευμένα στη μνήμη, είναι επομένως δυνατόν να ανακτηθούν οποιαδήποτε στιγμή και να υποβληθούν σε κατάλληλη επεξεργασία, με ειδικό λογισμικό, ανάλογα με τις απαιτήσεις κάθε εξέτασης. Η επεξεργασία αυτή μπορεί να περιλαμβάνει διάφορες διορθώσεις, μετρήσεις, κατασκευή 53

γραφημάτων, ανακατασκευή τομών (αν πρόκειται για τομογραφική μελέτη), ψηφιακή προσθεση ή αφαίρεση εικόνων κλπ. Τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (Single Photon Emission Computed Tomography SPECT) Η γ-καμερα παρέχει τόσο δισδιάστατες εικόνες (planar imaging) όσο και τρισδιάστατες με την τεχνική της υπολογιστικής τομογραφίας μονοφωτονιακής εκπομπής (Single Photon Emission Computed Tomography SPECT). Η ανάπτυξη της τομογραφίας τόσο στην ακτινολογία όσο και στην Πυρηνική Iατρική έχει μελετηθεί με λεπτομέρεια από τον Steve Webb. Η εισαγωγή του SPECT, δηλαδή της τομογραφίας στην πυρηνική ιατρική, έγινε πρώτη φορά το 1963 από τους Kuhl και Εdwards (97,98,99). Η τομογραφική απεικόνιση σχετίζεται βασικά με την ανακατασκευή μιας εικόνας από τις προβολές της. Πολλοί διαφορετικοί αλγόριθμοι ανακατασκευής εικόνας υπάρχουν και οι περισσότεροι από αυτούς κατατάσσονται σε δυο κατηγορίες : φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (filtered back projection FBP) και επαναληπτικής ανακατασκευής (iterative reconstruction IR). Οι δυο αυτές ομάδες αλγορίθμων ανακατασκευής διαφοροποιούνται όσον αφορά την ακρίβεια των αποτελεσμάτων και τον χρόνο υπολογισμού που χρειάζονται. Οι αλγόριθμοι φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής έχουν μικρότερες υπολογιστικές απαιτήσεις, ενώ οι επαναληπτικοί αλγόριθμοι παράγουν γενικώς λιγότερα λάθη κατά την ανακατασκευή αλλά με μεγαλύτερο κόστος σε πόρους και χρόνο. Η τεχνική της μονοφωτονιακής τομογραφίας εκπομπής (Single Photon Emission Computerised Tomography-SPECT) είναι μια μέθοδος ιατρικής απεικόνισης που συνδυάζει τις συμβατικές τεχνικές απεικόνισης της πυρηνικής ιατρικής με τις μεθόδους ανακατασκευής της εικόνας. Μια ή περισσότερες κεφαλές της γ-κάμερα περιστρέφονται γύρω από τον ασθενή με σκοπό να παραχθούν οι SPECT εικόνες. Συλλέγονται προβολές της κατανομής του ραδιοφαρμάκου στην υπό μελέτη περιοχή κατά τη διάρκεια της περιστροφής, συνήθως ανά 3-6 μοίρες. Στις περισσότερες περιπτώσεις μια ολόκληρη περιστροφή 360 μοιρών χρησιμοποιείται για να επιτευχθεί η ιδανική ανακατασκευή. Για την ανακατασκευή μίας τομογραφικής εικόνας από τις συλλεγόμενες προβολές, ο πιο απλός τρόπος είναι η οπισθοπροβολή. Δημιουργούμε μια εικόνα οπισθοπροβάλοντας μια προβολή σε κάθε γωνία σε όλα τα pixel στην κατεύθυνση της προβολής. Η διαδικασία αυτή φαίνεται στο σχήμα που ακολουθεί. Διαδοχικά οπισθοπροβάλλονται οι προβολές σε 3,5,9 και 18 γωνίες. Η εικόνα που σχηματίζεται από την άθροιση όλων των οπισθοπροβολών, προσεγγίζει σταδιακά το αντικείμενο. 54

Αυξάνοντας τις προβολές η ποιότητα της ανακατασκευής βελτιώνεται. Το μειονέκτημα της διαδικασίας αυτής είναι πως εκτός από το πραγματικό αντικείμενο στην ανακατασκευασμένη εικόνα υπάρχει υψηλός θόρυβος, ο οποίος οφείλεται στις οπισθοπροβολές και έχει την μορφή ακτινικών γραμμών (star artifacts). Επίσης, οι αιχμές της εικόνας δεν είναι σαφώς καθορισμένες και σε περιοχές ομοιομορφίας της εικόνας, η ανακατασκευασμένη εικόνα παρουσιάζει μη πραγματική ενίσχυση προς το κέντρο. Όσο πολυπλοκότερο είναι το προς ανακατασκευή αντικείμενο, τόσο πολυπλοκότερες είναι οι προβολές και κατά συνέπεια εντονότερος ο θόρυβος, με αποτέλεσμα η ανακατασκευή να είναι σε πολλές περιπτώσεις ανεπιτυχής. Ο αλγόριθμος της φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής (FBP) χρησιμοποιείται σε όλα τα κλινικά συστήματα τομογραφίας Αποτελείται από δύο βήματα: 1) Εφαρμογή ενός κατάλληλου φίλτρου h(t) στα δεδομένα προβολής και 2) Οπισθοπροβολή των διαμορφωμένων δεδομένων προβολής για τη δημιουργία της εικόνας. Το πρώτο βήμα υλοποιείται σε τρία στάδια: α) Μετασχηματισμός Fourier των δεδομένων προβολής στο χώρο των συχνοτήτων ω με τη χρήση μεθόδου FFT (Fast Fourier Transform), β) Πολλαπλασιασμός των κατά Fourier μετασχηματισμένων δεδομένων προβολής με μια κατάλληλη συνάρτηση H(ω), που είναι ο μετασχηματισμός Fourier της συνάρτησης φίλτρου h(t) και γ) Αντίστροφος μετασχηματισμός Fourier στο χώρο. Κάμερα ΡΕΤ- Αρχές λειτουργίας Η PET είναι η απεικονιστική σπινθηρογραφική μέθοδος που χρησιμοποιεί ραδιοϊσότοπα που εκπέμπουν ποζιτρόνια. Το ποζιτρόνιο είναι το αντισωμάτιο του ηλεκτρονίου επομένως παρουσιάζει τις ίδιες φυσικές ιδιότητες εκτός από το φορτίο του, το οποίο είναι θετικό. Η εκπομπή ποζιτρονίων γίνεται από ασταθή στοιχεία, με περίσσευμα πρωτονίων ή έλλειμα νετρονίων στον πυρήνα τους, τα οποία μεταπιπτουν σε σταθερή κατάσταση με την μετατροπή ενός πρωτονίου (p) σε νετρόνιο (n) και την εκπομπή ενός ποζιτρονίου (β + ) και ενός νετρίνου (ν), σύμφωνα με τη παρακάτω σχέση: p η + β + + ν Για παράδειγμα, το ισότοπο του άνθρακα 11C, είναι ασταθές και μεταπίπτει στο ισότοπο του βορίου 11Β με εκπομπή ενός ποζιτρονίου και ενός νετρίνου. Ενώ το νετρίνο διαφεύγει χωρίς αντιδράσεις με 55

τους γύρω ιστούς, το ποζιτρόνιο χάνει σταδιακά την ενέργεια του με σκεδάσεις με τα περιβάλλοντα ηλεκτρόνια των ατόμων που απαρτίζουν τους ιστούς του ασθενή. Η εμβέλεια του ποζιτρονίου είναι μικρή (της τάξης του χιλιοστού σε ιστό) και όταν χάσει όλη την κινητική του ενέργεια και βρεθεί σε κατάσταση ηρεμίας αντιδρά με ένα ατομικό ηλεκτρόνιο του περιβάλλοντος χώρου ιστού. Κατά την αντίδραση τα δύο σωματίδια εξαϋλώνονται και στην θέση τους γεννιούνται δύο φωτόνια γ-ακτινοβολίας. Για λόγους διατήρησης της ενέργειας και της ορμής του συστήματος, τα δύο φωτόνια μοιράζονται την ενέργεια που προήλθε από την εξαϋλωση (annihilation) η οποία είναι ίση με 1022 kev (E=mc 2, όπου m το άθροισμα της μάζας του ηλεκτρονίου και του ποζοτρονίου, ίσο με 1.8216 10-27 g), έχουν επομένως έκαστο ενέργεια 511 kev και οδεύουν προς αντιδιαμετρική κατεύθυνση. Η ανίχνευση-καταγραφή των δύο αυτών φωτονίων ταυτοχρόνως (ουσιαστικά μέσα σε ένα στενό, προκαθορισμένο χρονικό παράθυρο περίπου 12ns) γίνεται από ανιχνευτές που βρίσκονται αντιδιαμετρικά και επικοινωνούν μεταξύ τους μέσω κυκλώματος σύνδεσης (κύκλωμα σύμπτωσης). Μετά από ένα αποδεκτό σήμα, το σύστημα γνωρίζει ότι ένα φαινόμενο εξαΰλωσης έχει λάβει χώρα κάπου στην ευθεία που συνδέει τους δύο ανιχνευτές. Πολλαπλοί ανιχνευτές τοποθετούνται διαδοχικά σε κυκλική διάταξη, έτσι ώστε να σχηματίζεται ένας δακτύλιος. Κάθε ανιχνευτής συνδέεται με κύκλωμα σύμπτωσης, όχι με έναν, αλλά με έναν αριθμό απέναντι ευρισκόμενων ανιχνευτών. Ένα επόμενο φαινόμενο εξαϋλωσης, προερχόμενο από το ίδιο σημείο του χώρου, θα ενεργοποιήσει ένα νέο ζεύγος ανιχνευτών, διαφορετικών από το πρώτο, διότι η κατεύθυνση των δύο φωτονίων με αντίθετη φορά είναι τυχαία. Η θέση προέλευσης του φαινομένου εντοπίζεται τώρα με μεγαλύτερη πιθανότητα, στο σημείο που οι δύο ευθείες τέμνονται. Κατ' αυτόν το τρόπο, μετά από ανίχνευση πολλαπλών ζευγών γ-φωτονίων, τόσο από ένα σημείο του χώρου όσο και από τα γειτονικά του, ανακατασκευάζεται υπολογιστικά η εγκάρσια τομή του οργάνου που απεικονίζεται, στο επίπεδο του δακτυλίου των ανιχνευτών. Οι σύγχρονες PET κάμερες φέρουν πολλαπλούς διαδοχικούς δακτυλίους ανιχνευτών, χωρισμένους με φύλλα θωράκισης μεταξύ τους (διαφράγματα), έτσι ώστε να παράγονται ταυτόχρονα πολλαπλές εγκάρσιες τομές. Συνήθως χρησιμοποιούνται κρύσταλλοι από BGO (Bismuth Germanium Oxide) ή κρύσταλλοι LSO (Luthenium Orthosilikate) ή κρύσταλλοι NalTI. Ο κλασικός τύπος της PET είναι δακτυλιοειδής και στην εμφάνιση δεν διαφέρει από τους αξονικούς τομογράφους. Οι κρύσταλλοι τοποθετούνται δακτυλιοειδώς και αποτελούν την κεφαλή της PET. Τα κυριότερα ΡΕΤ ραδιονουκλίδια είναι: 11 C (t½= 20 min), 15 Ο (t½= 2 min), 13 Ν (t½= 10 min) και 18 F (t½= 110 min). Η ευρεία χρήση τους οφείλεται στο ότι αποτελούν ραδιονουκλίδια ενδογενών στοιχείων τα οποία απαντούνται σε πολλά οργανικά μόρια του ανθρώπινου σώματος. Επομένως, μπορούν να ενσωματώνονται απ ευθείας σε φυσικά βιομόρια χωρίς να αλλάζουν τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες. Τα συγκεκριμένα ραδιονουκλίδια μπορούν να αποτελέσουν την βάση για την ανάπτυξη μίας πλειάδας ραδιοϊχνηθετών ειδικών για διαφορετικές βιολογικές όπως ο μεταβολισμός της γλυκόζης ([ 18 F]φθορο-2-δεοξυ-D-γλυκόζη, [ 18 F]FDG), η σύνθεση μεμβρανών ([ 11 C]χολίνη), ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός ([ 18 F]φθοροθυμιδίνη, [18F]FLT), o σχηματισμός των οστών (ιόν [ 18 F]) και η αιματική ροή ([ 15 Ο]Η2Ο). 56

Τα ραδιονουκλίδια ΡΕΤ μπορούν να παραχθούν είτε με επιτάχυνση πρωτονίων σε επιταχυντή σωματιδίων, όπως το κυκλοτρόνιο, και πρόσκρουσή τους σε κατάλληλο στόχο (π.χ. εμπλουτισμένο 18Ο και Η2Ο ως στόχος για την παραγωγή 18F) είτε με διάσπαση ενός μακρόβιου μητρικού ραδιονουκλιδίου (παραγωγή 68Ga από την διάσπαση του 68Ge) χρησιμοποιώντας γεννήτρια ραδιονουκλιδίων. Τα περισσότερα ραδιονουκλίδια ΡΕΤ είναι παράγωγα κυκλοτρονίου και η ημιπερίοδος ζωής τους είναι σχετικά μικρή. Επομένως, ένα κλινικό κέντρο μελετών με ΡΕΤ απαιτεί, εκτός από την ΡΕΤ camera, ένα κυκλοτρόνιο για την παραγωγή των ραδιονουκλιδίων και ένα ραδιοφαρμακευτικό εργαστήριο για την ταχεία παρασκευή των ραδιοφαρμάκων. Είναι εμφανές λοιπόν ότι, η εκτεταμένη χρήση της ΡΕΤ στην κλινική πράξη περιορίζεται σημαντικά από προβλήματα κόστους, φροντίδας (logistics) και οργάνωσης των επιμέρους διαδικασιών. Η ΡΕΤ ξεκίνησε ως ερευνητικό εργαλείο του κενττρικού νευρικού συστήματος με τις μελέτες αιματικής εγκεφαλικής ροής με H 2 O 15. Ωστόσο σήμερα βρίσκει εφαρμογή στην διαγνωστική ογκολογία κυρίως με την χρήση του ραδιοφαρμάκου [18F]φθορο-2-δεοξυ-D-γλυκόζη (FDG). Ραδιοφάρμακα Τα ραδιοφάρμακα είτε είναι ισότοπα (99mTc, 131I) είτε ισότοπα συνδεδεμένα με ένα βιομόριο (αμινοξύ, πεπτίδιο, πρωτεΐνη, σάκχαρο, λιπίδιο κλπ) και δρουν στοχευμένα, συμμετέχοντας στον φυσιολογικό μηχανισμό του κυττάρου. Το συνηθέστερα χρησιμοποιούμενο ισότοπο για απεικόνιση στην πυρηνική ιατρική είναι το μετασταθερό τεχνήτιο (99m-Tc). Το τεχνήτιο ανήκει στην ομάδα VIIB του περιοδικού πίνακα. Κατά τη διάσπασή του το μετασταθερό Tc μεταπίπτει σε σταθερό με παράλληλη εκπομπή γ-ακτινοβολίας με ενέργεια στα 140KeV. Τα φυσικά χαρακτηριστικά του (Ε=140KeV, Τ1/2=6h) το καθιστούν κατάλληλο για την απεικόνιση με γ-καμερα. Επίσης είναι εύκολα διαθέσιμο καθώς μέσω της γεννήτριας Mo-Tc είναι δυνατή η καθημερινή παραγωγή του σε όλα τα εργαστήρια Πυρηνικής Ιατρικής. Εικόνα 12. Η πρώτη γεννήτρια Μο/Tc που δημιουργήθηκε. Σύγχρονη μορφή γεννήτριας. Άλλα ισότοπα που χρησιμοποιούνται στην απεικόνιση είναι το Ιώδιο 123 (123-Ι), το θάλλιο 201 (201- TL) το γάλλιο 67 (67-Ga) κ.α. Κοινό χαρακτηριστικό όλων των ισοτόπων που χρησιμοποιούνται στην 57

απεικόνιση είναι η εκπομπή μονήρους γ-φωτονίου από τον πυρήνα των ατόμων. Το ραδιοφάρμακο ενίεται ενδοφλεβίως στον ασθενή και ακολουθεί συγκεκριμένη βιοκατανομή. Στην συνέχεια η απεικονιστική διάταξη ανιχνεύει την γ-ακτινοβολία και παράγει τις εικόνες της κατανομής του ρ/φ στον οργανισμό. Ραδιοφάρμακα μελέτων SPECT στη Νευρολογιά. H πυρηνική ιατρική γενικά, είναι μια ασφαλής, ανώδυνη, μη επεμβατική και αποδοτική (χωρίς μεγάλο κόστος) εφαρμογή σε μια σειρά από νοσολογικές οντότητες κυρίως ογκολογικές, καρδιολογικές, ενδοκρινολογικές. Ωστόσο τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη των ραδιοφαρμάκων για την λειτουργική απεικόνιση του εγκεφάλου με το SPECT έχει γνωρίσει μεγάλη εξέλιξη και οι εφαρμογές λεχουν αυξηθεί κατά πολύ στο τομέα της νευρολογίας και της ψυχιατρικής. Δύο είναι οι κύριες κατήγορίες των ραδιοφαρμάκων: 1) Τα ρ/φ με εκλεκτική σύνδεση σε υποδοχείς της ντοπαμινεργικής σύναψης, και 2) Τα ρ/φ απεικόνισης της αιματικής εγκεφαλικής ροής Ραδιοφάρμακα με εκλεκτική σύνδεση σε υποδοχείς της ντοπαμινεργικής σύναψης Έχουν αναπτυχτεί πολλά ραδιοφάρμακα με εκλεκτική σύνδεση σε διάφορους υποδοχείς της ντοπαμινικής σύναψης τόσο για την τεχνολογία του PET (positron emitters) όσο και για την τεχνολογία του SPECT (photon emitters). Στην κλασσική πυρηνική ιατρική (SPECT) για κλινική διαγνωστική χρήση, άδεια στην Ευρωπαική Ένωση από τον Ιούλιο του 2000, έχει πάρει το ιοφλουπάνιο επισημασμένο με ιώδιο 123 ( 123 I-FP-β-CIT) με εμπορική ονομασία DaTSCAN (GE Healthcare), που θα περιγραφεί παρακάτω. Εικόνα 13. Ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται για την απεικόνιση της Ντοπαμινεργικής Σύναψης. Η ντοπαμινεργική απόληψη και ο μεταφορέας της ντοπαμίνης (DAT). Στο σχήμα απεικονίζεται η σύνθεση της ντοπαμίνης, η απελευθέρωσή της στη συναπτική σχισμή, η πρόσληψή της από μετασυναπτικούς υποδοχείς (Dreceptor), και η επαναπρόσληψή της από τον μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT). Απεικονίζονται τα ραδιοφάρμακα με ειδική σύνδεση στον DAT, που χρησιμοποιούνται στο SPECT & PET. 58

Ιώδιο-123-Ιοφλουπάνιο ( 123 I-FP-β-CIT, DaTSCAN ) Το ρ/φ με την εμπορική ονομασία DaTSCAN είναι ενέσιμο διάλυμα που περιέχει τη δραστική ουσία ιοφλουπάνιο η οποία έχει επισημανθεί με ιώδιο 123 ( 123 I), τη ραδιενεργή μορφή του χημικού στοιχείου ιωδίου. Το 123-Ιώδιο έχει φυσικό χρόνο υποδιπλασσιασμού 13,2 ώρες και αποικοδομείται εκπέμποντας γ-ακτινοβολία με κύρια ενέργεια τα 159 KeV. Το DaTSCAN παραγγέλνεται από το εργαστήριο της Πυρηνικής Ιατρικής στην εταιρεία παραγωγής (GE Healthcare) και έρχεται ως έτοιμο ενέσιμο διάλυμα βαθμονομημένο κατάλληλα για την ημέρα της χορήγησης. coccaine Το ιοφλουπάνιο, που είναι ανάλογο του μορίου της κοκκαίνης, προσκολλάται εκλεκτικά με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης (Dopamine transporter-dat), που βρίσκεται στις προσυναπτικές απολήξεις των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Ο ρόλος του μεταφορέα της ντοπαμίνης είναι ο έλεγχος των επιπέδων της ντοπαμίνης με την ενεργητική επαναπρόσληψη αυτής μετά τη δράση της στους υποδοχείς 123 μετασυναπτικά (100,101). Όταν το DaTSCAN χορηγείται ενδοφλεβίως στον ασθενή, το I - ιοφλουπάνιο διαχέεται στο σώμα μέσω της ροής του αίματος και συσσωρεύεται στο ραβδωτό σώμα (striatum), όπου προσκολλάται στις δομές που είναι υπεύθυνες για τη μεταφορά της ντοπαμίνης. Η προσκόλληση απεικονίζεται με την τομογραφία εκπομπής φωτονίων (SPECT) η οποία ανιχνεύει το ραδιενεργό ιώδιο-123. Εάν υπάρχει απώλεια νευρικών κυττάρων που περιέχουν ντοπαμίνη (όπως συμβαίνει συνήθως σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον) η προσκόλληση του DaTSCAN μειώνεται σε σημαντικό βαθμό, κάτι που μπορεί να αποτυπωθεί στη σάρωση. Η συμβολή της εξέτασης με DaTSCAN είναι κυρίως στη διαφορική διάγνωση των παθολογικών καταστάσεων που προκαλλούν τρόμο ο οποίος έχει ως αιτία την εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας (Ιδιοπαθής νόσο Πάρκινσον και Parkinson plus σύνδρομα), από περιπτώσεις τρόμου χωρίς ντοπαμινεργική εκφύλιση (Ιδιοπαθής τρόμος, αγγειακός, μεταβολικός και φαρμακογενής Παρκινσονισμός) (εικόνα 14). Η συνεισφορά αυτή είναι πολύ σημαντική διότι είναι γνωστό ότι με τα κλινικά κριτήρια και μόνο, ένα ποσοστό 20-25% των αρχικών διαγνώσεων της Πάρκινσον αποδεικνύεται ψευδώς θετικό. Ωστόσο δεν είναι δυνατή η διαφορική διάγνωση της ιδιοπαθούς νόσου Parkinson από τα Parkinson Plus σύνδρομα (Multiple System Atrophy, Corticobasal Degeneration, Progressive Supranuclear Pulsy) η οποία βασίζεται σε κλινικά και άλλα απεικονιστικά κριτηρια (MRI, CT). Επίσης είναι γνωστό ότι για να εκδηλωθεί κλινικά ο παρκισονισμός έχει προηγηθεί απώλεια έως και 60-70% των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας. Με την εξέταση DaTSCAN είναι δυνατή η διάγνωση της νόσου σε πρωιμότερα στάδια από απώλλεια μόλις 15-20% των 59

νευρώνων. Αυτό γεννά ελπίδες για το μέλλον με την ανακάλυψη ικανών νευροπροστατευτικών θεραπειών. Εικόνα 14. Δύο περιπτώσεις ασθενών, ο πρώτος (αριστερά) έχει ιδιοπαθή τρόμο (φυσιολογική απεικόνιση των ντοπαμινεργικών απολήξεων) και ο δεύτερος ασθενής (δεξιά) πάσχει από την νόσο του Parkinson (παθολογική απεικόνιση με εκφύλιση των ντοπαμινεργικών απολήξεων στα κελύφη άμφω). Απεικόνιση SPECT της σύνδεσης του 123Ι-Ιοφλουπανίου με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης Η κλινικά αποτελεσματική χορηγούμενη δόση είναι 111-185ΜΒq 123-Ιοφλουπάνιο. Η χορήγηση γίνεται αργά ενδοφλεβίως. Ο ασθενής θα πρέπει να έχει υποβληθεί σε κατάλληλη θεραπεία αποκλεισμού του θυρεοειδούς (120 mg ιωδιούχου καλλίου 1 έως 4 ώρες πριν τη χορήγηση DaTSCAN). Η SPECT απεικόνιση πρέπει να λαμβάνεται 3-6 ώρες μετά τη χορήγηση με τη χρήση κατευθυντήρα παραλλήλων οπών χαμηλής ενέργειας υψηλής ανάλυσης (Low Energy High Resolution-LEHR collimator) και ρύθμιση της κάμερας στην κορυφαία ενέργεια του 123-I (159 KeV). Η κεφαλή της γ-κάμερα θα πρέπει να ολοκληρώσει περιστροφή 360 μοιρών για μονοκέφαλα συστήματα, ενώ για δικέφαλα 180 μοίρες η κάθε κεφαλή. Η γωνία λήψης ορίζεται στις 3 μοίρες (δηλαδή συνολικά 120 προβολές για μονοκέφαλα συστήματα και 60 προβολές για κάθε κεφαλή δικέφαλου συστήματος) και ο χρόνος λήψης ανά προβολή είναι 30 sec (δηλαδή ο συνολικός χρόνος της εξέτασης είναι 1 ώρα σε μονοκέφαλο σύστημα και 30 λεπτά σε δικέφαλο). Ακολουθεί η ανασύσταση των προβολών με φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (FBP) σε υπολογιστικό σύστημα η επεξεργασία και τελικά η λήψη της τομογραφικής απεικόνισης σε τρεις άξονες (οβελιαίος, στεφανιαίος, εγκάρσιος). Οπτική εκτίμηση Η χαρακτηριστική απεικόνιση στη νόσο Parkinson είναι η ασύμμετρη προσβολή του ραβδωτού που ταιριάζει ετερόπλευρα με την περισσότερο προσβεβλημένη πλευρά του σώματος (πχ, προσβολή του αριστερού ραβδωτού τρόμος περισσότερο στη δεξιά πλευρά του σώματος). Επίσης είναι γνωστό ότι οι πλάγιες προβολές της μελανοραβδωτής οδού προς το κέλυφος ( dorsal putamen) εκφυλίζονται πρώτες στη νόσο Πάρκινσον. Η πρόσληψη του ρ/φ από το ραβδωτό σχετίζεται με τη διάρκεια και την σοβαρότητα της νόσου όπως αυτή καθορίζεται με την κλίμακα UPDRS αλλά και με την κλίμακα Hoehn & Yahr (102). 60

Ποσοτικοποίηση της σύνδεσης του 123Ι-Ιοφλουπανίου στον μεταφορέα της ντοπαμίνης Εκτός από την οπτική εκτίμηση γίνεται και ποσοτικοποίηση της εκλεκτικής σύνδεσης του 123Ι- Ιοφλουπανίου με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης. Αυτό γίνεται με τη σχεδίαση περιοχών ενδιαφέροντος (Regions Of Interest-ROIs) πάνω στις εγκάρσιες τομές του εγκεφάλου στο επίπεδο των βασικών γαγγλίων. Συγκεκριμένα επιλέγονται τρεις διαδοχικές τομές και σχεδιάζονται σε κάθε μία ROIs που αφορούν τον κερκοφόρο πυρήνα (caudate), το κέλυφος (putamen) (συνεπώς και το ραβδωτό striatumσυνολικά) καθώς επίσης και μία περιοχή αναφοράς (background) που συνήθως αντιστοιχεί στην περιοχή του ινιακού λοβού (εικόνα 15). Με τη χρήση ειδικού προγράμματος υπολογίζονται οι κρούσεις στα ROIs που σχεδιάσαμε καθώς και οι λόγοι των κρούσεων caudate/background, putamen/background και striatum/background. Από τις τρεις διαδοχικές τομές που επιλέξαμε για τη σχεδίαση των περιοχών ενδιαφέροντος, προκύπτει και ο μέσος όρος των λόγων caudate/background, putamen/background και striatum/background. Το πρόγραμμα μας δίνει και τις φυσιολογικές τιμές σύνδεσης του ρ/φ σε υγιείς ασθενείς, από όπου και μπορούμε να υπολογίσουμε το % ποσοστό απώλειας των ντποαμινεργικών απολήξεων στο ραβδωτό (103). Εικόνα 15. Σχεδίαση περιοχών ενδιαφέροντος (ROIs) γύρω από τους κερκοφόρους, τα κελύφη αλλά και στον ινιακό λοβό. Ραδιοφάρμακα για τη μελέτη αιμάτωσης του εγκεφάλου Τα ραδιοφάρμακα της κατηγορίας αυτής φυσιολογικά περνούν τον άθικτο αιματοεγκεφαλικό φραγμό και διανέμονται διάχυτα στον εγκεφαλικό φλοιό, ανάλογα με την τοπική αιματική ροή (rcbf). Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα της κατηγορίας αυτής είναι: 1) 133 Xenon, 2) 123 I-iodoamphetamine (IMP), 3) 99m Tc- HMPAO και 4) 99m Tc-ECD. Τα χαρακτηριστικά ενός ραδιοφαρμάκου για τη μελέτη της αιματικής εγκεφαλικής ροής είναι: α) η ικανότητα του μορίου να περνά ελεύθερα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (λιπόφιλο, χαμηλού ΜΒ, ουδέτερο φορτίο) β) να διαχέεται ανάλογα με την περιοχική αιματική εγκεφαλική ροή (rcbf). γ) να έχει υψηλή αρχική πρόσληψη (first pass extraction) 61

δ) να έχει υψηλή / παρατεταμένη κατακράτηση-παγίδευση (prolong trapped) στον εγκέφαλο. Καθώς το ραδιοφάρμακο περνά ελεύθερα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό προς τον εγκέφαλο θα μπορούσε επίσης ελεύθερα να ξαναμπεί στην συστηματική κυκλοφορία (back wash), καθιστώντας το ακατάλληλο για την απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου. Όμως υπάρχουν τουλάχιστον τέσσερις διαφορετικοί μηχανισμοί παγίδευσης (trapping) και συνεπώς κατακράτησής τους (retention) μέσα στον εγκέφαλο. Οι μηχανισμοί αυτοί είναι διαφορετικοί για κάθε ένα από αυτά και βασίζονται στις χημικές και βιοχημικές του ιδιότητες. ε) να έχει χαμηλή επανακατανομή (redistribution) για χρονικό διάστημα 20-60 λεπτών, ικανό για την απόκτηση επαρκών δεδομένων με το SPECT. στ) η κάθαρση (washout) από το εγκεφαλικό παρέγχυμα πρέπει να είναι αργή. Άλλα χαρακτηριστικά ενός ιδανικού ραδιοφαρμάκου είναι η διαθεσιμότητά του και τα φυσικά του χαρακτηριστικά, ώστε να είναι κατάλληλα για να δώσουν υψηλής ανάλυσης απεικόνιση. Το μόριο θα πρέπει επίσης να έχει γρήγορη, εύκολη και ασφαλή χρήση, χαμηλή ακτινοβολία στον ασθενή, χαμηλή ή καθόλου πρόσληψη από τους εξωεγκεφαλικούς και χαμηλό κόστος (104-107). Παρακάτω δίνονται μερικά χαρακτηριστικά στοιχεία των πιο σημαντικών και ευρέως χρησιμοποιούμενων ραδιοφαρμάκων. 1) X enon- 133 Το 133 Χenon είναι ένα αδρανές αέριο που όταν χορηγηθεί ενδοφλέβια ή όταν εισπνευσθεί μεταφέρεται μέσω του αίματος στον εγκέφαλο και διαχέεται άμεσα στον εγκεφαλικό φλοιό. Από τη στιγμή που φθάνει στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, αρχίζει γρήγορα η αποβολή του, η οποία έχει πολυεκθετική μορφή. Ο ρυθμός κάθαρσής του (clearance) είναι ανάλογος της αιματικής εγκεφαλικής ροής και χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της rcbf σε ml/min/100g ιστού. Έτσι λοιπόν το 133 Χenon SPECT αποτελεί το ιδανικό ραδιοφάρμακο (τo gold standard tracer) για την ποσοτική μέτρηση της rcbf. Το κύριο πλεονέκτημά του είναι είναι η μέτρηση της rcbf σε απόλυτες τιμές (ml/min/100g). Υπάρχουν όμως πολλά μειονεκτήματα/ περιορισμοί που έχουν περιορίσει τη χρήση του στην κλινική πρακτική. Πρώτον ο γρήγορος ρυθμός κάθαρσής (fast washout) του από το εγκεφαλικό παρέγχυμα, που απαιτεί γρήγορο ρυθμό λήψης της SPECT απεικόνισης και συνεπώς έχει σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη διακριτική ικανότητα της παραγώμενης εικόνας. Δεύτερον η χαμηλή ενέργεια της γ-ακτινοβολίας του 133 Χenon (81 kev) έχει σαν αποτέλεσμα η ποιότητα των εικόνων να είναι γενικά πολύ φτωχή ειδικά όσον αφορά τις εν τω βάθει δομές του εγκεφάλου. Η τεχνική της 133 Χenon SPECT με εισπνοή είναι τεχνικά δυσκολότερη σε σύγκριση με την τεχνική της ενδοφλέβιας χορήγησης των άλλων χρησιμοποιούμενων ραδιοφαρμάκων και απαιτεί την πολύ καλή συνεργασία του εξεταζόμενου. 2) 123-Iodine iodoamphetamine ( 1 23 Ι IMP) To πρώτο ραδιοφάρμακο που χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη της rcbf με περιστρεφόμενη κάμερα ήταν το 123 Ι-IMP (CIS Bio-International). Mετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το 123 I-ΙΜP περνά τον αθικτο αιματοεγκεφαλικό φραγμό και συνδέεται με τους υποδοχείς αμφεταμίνης στους νευρώνες. Στα πλεονεκτήματά του συγκαταλέγονται το υψηλό ποσοστό απόσπασης με την πρώτη δίοδο (first-pass 62

extraction fraction= 95%). Συνολικά 6-9% της χορηγούμενης δόσης εντοπίζεται στον εγκέφαλο. Η μέγιστη ενεργότητα του στον εγκέφαλο επιτυγχάνεται τουλάχιστον στα 20min από τη χορήγηση. Καλή συσχέτιση παρουσιάζει η αρχική κατανομή του ΙΜP στον εγκέφαλο με την μέθοδο αναφοράς για την μέτρηση της rcbf (133-Xenon). Μειονέκτημα αποτελλεί το γεγονός ότι παρουσιάζει επανακατανομή (redistribution) καθώς και μικρό χρόνο φλοιικής κατακράτησης (cortical clearance t1/2 = 1,5-2 ώρες), κάτι που καθιστά υποχρεωτική τη λήψη της απεικόνισης σε διάστημα 1 ώρας από τη χορήγηση, πριν δηλαδη χαθεί ο αφορισμός φαιάς από λευκής ουσίας. Όλα αυτά σε συνδυασμό με το υψηλό κόστος και τη χαμηλή διαθεσιμότητα δεν το καθιστούν ιδανικό στην καθημερινή κλινική πράξη. Έτσι το συγκεκριμένο ραδιοφάρμακο χρησιμοποιείται σε μικρό βαθμό στην Ευρώπη, στις Η.Π.Α. και σε μεγαλύτερο βαθμό στην Ιαπωνία (108). 3) 9 9m T c - Ραδιοφάρμακα μελέτης της εγκεφαλικής αιματικής ροής Tα ραδιοφάρμακα της κατηγορίας αυτής χρησιμοποιούνται από το 85%-90% των εργαστηρίων της Πυρηνικής Ιατρικής και είναι το 99m Tc-HMPAO και το 99m Tc-ECD. Και τα δύο αυτά ρ/φ είναι λιπόφιλα, μικρού μοριακού μεγέθους με ουδέτερο φορτίο και παρουσιάζουν υψηλού βαθμού πρόσληψη από το εγκεφαλικό παρέγχυμα ανάλογο της αιματικής εγκεφαλικής ροής. 99m Tc-HMPAO-99mTc-hexamethyl-Propylenamine Oxime (Ceretec) To 99mTc-HMPAO είναι το πρώτο ραδιοφάρμακο της κατηγορίας αυτής, με ουδέτερο φορτίο, μεγάλη λιποδιαλυτότητα και έχει ευρέως χρησιμοποιηθεί στην νευροαπεικόνιση με την τεχνική του SPECT. Λόγω των φυσικοχημικών του χαρακτηριστικών, περνά τον άθικτο αιματοεγκεφαλικό φραγμό εύκολα και γρήγορα και παρουσιάζει υψηλή αρχική πρόσληψη από τον εγκεφαλικό ιστό (first pass extraction fraction=80%). Συνολικά 3.5-7% της ενιέμενης δόσης παραμένει στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Η μέγιστη ενεργότητα στον εγκέφαλο παρουσιάζεται στο 2 ο -10 ο λεπτό μετά τη χορήγηση και δεν παρατηρείται το φαινόμενο της επανακατανομής (redistribution). Μέσα στα εγκεφαλικά κύτταρα αντιδρά με την ενδοκυττάρια γλουταθειόνη προς ένα υδρόφιλο μόριο το οποίο και παγιδεύεται στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Παρουσιάζει παρατεταμένη κατακράτηση στο φλοιό (φλοιϊκή κάθαρση t1/2 6h). Η πρόσληψη και κατακράτηση σχετίζεται πολύ καλά με την τοπική αιμάτωση διαφόρων περιοχών του εγκεφάλου, και παραμένει σταθερή για διάστημα 2 ωρών μετά τη χορήγησή του. Έτσι πληροί τα βασικά κριτήρια ενός χρήσιμου παράγοντα για την μέτρηση της rcbf. Όμως το μεγάλο μειονέκτημα του HMPAO είναι η in vitro αστάθειά του. Σημαντική αποσύνθεση του λιπόφιλου μορίου του σε υδρόφιλα παράγωγα γίνεται μέσα στην πρώτη μισή ώρα από την ανασύστασή του. Αυτό το μειονέκτημά του μπορεί να ξεπεραστεί με: - την χορήγησή του μέσα σε 20 min αμέσως μετά την προετοιμασία. - Την χρησιμοποίση φρέσκου εκλούσματος (<2h) Tc από τη γεννήτρια η οποία έχει εκλουστεί σε διάστημα μικρότερο των 24h 63

- Την αποφυγή κατά τη χορήγηση ανάμιξης του ρ/φ με αίμα, επειδή η λιπόφιλη ένωση του HMPAO εισέρχεται μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μία νέα σταθερή μορφή του μορίου HMPAO είναι πλέον εμπορικά διαθέσιμη για μελέτες αιμάτωσης εγκεφάλου (109). 99m Tc-ECD (Neurolite) - [Technetium-99m-ethyl cysteinate dimer] To 99m Tc-ECD έχει δυο ισομερή, το 99m Tc-L,L-ECD και το 99m Tc-D,D-ECD. Mετά την ενδοφλέβια χορήγηση και τη διάχυσή του στον εγκέφαλο, μόνο 99m Tc-L,LECD, μεταβολίζεται (υδρολύεται) σε πολικά παράγωγα, τα οποία παγιδεύονται μέσα στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Το D,D-ECD ισομερές δεν υδρολύεται και κατά συνέπεια δεν μπορεί να παγιδευτεί στο παρέγχυμα, καθιστώντας το μη χρήσιμο στην κλινική πρακτική και έρευνα. Το L,LECD ισομερές συνεπώς χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη επισημασμένο με 99m Tc. 99m Η υδρόλυση και παγίδευση του Tc-L,LECD στο εγκεφαλικό παρέγχυμα γίνεται μέσω μίας μεταβολικής διαδικασίας διεστεροποίησης (metabolic process of deesterification), ενω στην περίπτωση του HMPAO έχει προταθεί η αστάθεια της λιπόφιλης μορφής και η αλληλεπίδραση με το σύστημα της ενδοκυττάριας γλουταθειόνης. Το μεταβολικό στοιχείο λοιπόν που εισέρχεται στην απεικόνιση με Tc-L,LECD ίσως είναι υπεύθυνο για τις διαφορές στην απεικόνιση που παρατηρούνται μεταξύ των δύο ρ/φ ιδιαίτερα στις περιπτώσεις των οξέων ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων (10-113). Το 99m Tc- L,L-ECD (Neurolite) έχει υψηλή αρχική πρόσληψη (high first pass extraction fraction >70%), ενώ το 6-7% της χορηγούμενης δόσης παραμένει στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Η μέγιστη ενεργότητα στον εγκέφαλο επιτυγχάνεται κατά το 2 ο λεπτό μετά τη χορήγηση. Παρουσιάζει καλή κατακράτηση (deposition ) στον εγκέφαλο ανάλογη με την εγκεφαλική αιματική ροή δεν παρατηρείται ανακατανομή (redistribution) του ρ/φ. Η απομάκρυνση (washout), του 99m Tc-L,L-ECD από τον εγκέφαλο είναι πολύ αργή, και η κατανομή του φαρμάκου στο παρέγχυμα παραμένει σταθερή για τουλάχιστον 6 ώρες μετά την χορήγηση του κάτι που επιτρέπει και την παρατεταμένη απεικόνιση, αν οι συνθήκες συνεργασίας με τον εξεταζόμενο το απαιτούν. Η απομάκρυνση του 99m Tc-L,L-ECD από το περιφερικό αίμα είναι γρήγορη και μόνο το 5% της αρχικής χορηγούμενης δόσης παραμένει στο αίμα μία ώρα μετά την χορήγηση, συμβάλλοντας στην καλή δοσιμετρία του ρ/φ και επτρέποντας τη χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων. Η χρήση μεγαλύτερων δόσεων σε συνδυασμό με τον καλύτερο λόγο απεικόνισης φαιάς/λευκής ουσίας σε σχέση με το HMPAO προσδίδουν καλύτερα απεικονιστικά χαρακτητιστικά στην παραγόμενη εικόνα. Σε αντίθεση με το HMPAO το ECD παρουσιάζει σταθερότητα in vitro και η χρήση φρέσκου εκλούσματος Tc δεν είναι απαραίτητη για την ανασύστασή του (112,113). 99m 64

Παράμετρος 99mTc-HMPAO 99mTc-ECD Μέγιστη ενεργότητα στον εγκέφαλο 2min 2min Ποσοστό απόσπασης από το εγκεφαλικό παρέγχυμα (% 2-3% 4-7% injected dose) Έκπλυση από το εγκεφαλικό παρέγχυμα 12-15% over 15 min 12-14% the first hour, then 6%/h Απέκκριση (% at 48h post injection) 50% liver-gut, 40% 15% liver-gut, 75% kidneys kidneys Όργανα στόχοι gallbladder wall gallbladder wall Φαιά/Λευκή ουσία συγκέντρωση 2-3:1 4:1 Χρόνος απεικόνισης Up to 4h pi Up to 2h pi Για όλους τους παραπάνω λόγους είναι προτιμότερη η χρήση του 99mTc-ECD για την απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου. Το Neurolite είναι σε μορφή λυοφυημένης σκόνης και η επισήμανσή του γίνεται με το 99m-Tc γίνεται στο εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής. Η χορηγούμενη δόση είναι 740MBq και η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται υπό συνθήκες χαμηλού φωτισμού και όσο το δυνατό λιγότερων ηχητικών ερεθισμάτων. Η λήψη των σπινθηρογραφικών δεδομένων γίνεται μία ώρα αργότερα. Θα πρέπει να τονισθεί πως η απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου που λαμβάνουμε είναι αυτή κατά τη στιγμή της χορήγησης του ρ/φ (και όχι κατά τη στιγμή της απεικόνισης). Καθότι λόγω των ιδιοτήτων της βιοκατανομήςπου περιγράψαμε παραπάνω, 2 λεπτά μετά τη χορήγησή του, παρατηρείται η μέγιστη ενεργότητα στον εγκέφαλο και το μόριο LL-ECD δεσμεύεται από τα νευρικά κύτταρα. Γι αυτό και κατά τη χορήγηση προσπαθούμε να ελαχιστοποιήσουμε κατά το δυνατον τα εξωτερικά ερεθίσματα (ήχος,φως) ώστε να μην ενεργοποιούνται άλλες περιοχές του εγκεφάλου (κροταφικός και ινιακός λοβός). Απεικόνιση SPECT της αιμάτωσης του εγκεφάλου με 99mTc-ECD Η SPECT απεικόνιση πρέπει να λαμβάνεται 1-6 ώρες μετά τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου με τη χρήση κατευθυντήρα παραλλήλων οπών χαμηλής ενέργειας υψηλής ανάλυσης (Low Energy High Resolution- LEHR collimator) και ρύθμιση της κάμερας στην κορυφαία ενέργεια του 99m-Tc (140 KeV). Η κεφαλή της γ-κάμερα θα πρέπει να ολοκληρώσει περιστροφή 360 μοιρών για μονοκέφαλα συστήματα, ενώ για δικέφαλα, 180 μοίρες η κάθε κεφαλή. Η γωνία λήψης ορίζεται στις 3 μοίρες (δηλαδή συνολικά 120 προβολές για μονοκέφαλα συστήματα και 60 προβολές για κάθε κεφαλή δικέφαλου συστήματος) και ο χρόνος λήψης ανά προβολή είναι 20 sec (δηλαδή ο συνολικός χρόνος της εξέτασης είναι 40 λεπτά σε μονοκέφαλο σύστημα και 20 λεπτά σε δικέφαλο). Ακολουθεί η ανασύσταση των προβολών με φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (FBP) σε υπολογιστικό σύστημα η επεξεργασία και τελικά η λήψη της τομογραφικής απεικόνισης σε τρεις άξονες (οβελιαίος, στεφανιαίος, εγκάρσιος). 65

Ποσοτική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης απεικόνισης της αιματικής εγκεφαλικής ροής με SPECT. Η απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου με τη χρήση HMPAO ή ECD μέσω της τομογραφίας SPECT δεν μας επιτρέπει την εξαγωγή ποσοτικών δεδομένων για την αιματική εγκεφαλική ροή (rcbf) σε απόλυτες τιμές (ml/min/100g) όπως με τη μέθοδο αναφοράς με 133-Xenon. Συνήθως γίνεται ημιποσοτική ανάλυση των δεδομένων με το σχεδιασμό περιοχών ενδιαφέροντος (Regions of interest- ROIs) από διαφορετικές περιοχές του φλοιού και της παρεγκεφαλίδας όπου σχεδιάζονται για τουλάχιστον τρεις συνεχόμενες τομές. Ο ημιποσοτικός προσδιορισμός, ουσιαστικά είναι ο υπολογισμός του λόγου μεταξύ του μέσου όρου κρόυσεων ανά ROI του φλοιού προς την παρεγκεφαλίδα αντίστοιχα. Η παρεγκεφαλίδα συχνά χρησιμοποιείται σ αυτές τις μελέτες ως δομή αναφοράς. Αυτός ο τρόπος ποσοτικοποίησης ουσιαστικά μας δίνει τη σχέση της αιματικής εγκεφαλικής ροής μίας περιοχής του φλοιού προς την περιοχή αναφοράς. Βασισμένα σε αυτό το μοντέλο της ημιποσοτικοποίησης, έχουν αναπτυχθεί νέα προγράμματα, τα οποία βοηθούν στον καλύτερο τοπογραφικό προσδιορισμό της αιμάτωσης του εγκεφάλου. Ένα από τα προγράμματα που διαθέτει το εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Πανεπιστημιακόυ Νοσοκομείου Πατρών είναι το Neurogam GE Medical Systems. Το πρόγραμμα αυτό προσφέρει τις εξής δυνατότητες: 1. Την τοπογραφική οργάνωση και αναφορά της μελέτης αιμάτωσης SPECT με βάση τον άτλαντα Talairach. Η τοπογραφική οργάνωση μπορεί να γίνει βάσει οδηγών σημείων της SPECT μελέτης ή βάσει οδηγών σημείων από την MRI απεικόνιση του ίδιου ασθενούς. 2. Την κατά περιοχές (Brodmann, αρτηριακές, ή και περιοχές που μπορεί ο χρήστης να ορίσει) ημιποσοτικοποίηση της αιμάτωσης βάσει μία περιοχής αναφοράς (παρεγκεφαλίδα, περιοχές του φλοιού) 3. Σύγκριση της εγκεφαλικής αιμάτωσης ενός ασθενούς με βάση δεδομένων φυσιολογικών εγκεφάλων βάσει της ηλικίας και του φύλου. 4. Σύγκριση δύο μελετών αιμάτωσης του ίδιου ασθενούς σε διαφορετικές καταστάσεις (πχ πριν και μετά από κάποια θεραπευτική παρέμβαση ή σε διαφορετικές λειτουργικές ) Ορισμός των οδηγών σημείων για την τοπογραφική οργάνωση με βάση τον Άτλαντα Talairach Ο άτλαντας Talailarch, ονομάστηκε έτσι από τον νευροχειρουργό Jean Talairach (1911-2007), ο οποίος εισήγαγε ένα σύστημα στερεοταξίας του ανθρωπίνου εγκεφάλου οριζόμενο από δύο βασικά σημεία: πρόσθιος σύνδεσμος-anterior Comissure (AC) και οπίσθιος σύνδεσμος-posterior Commissure (PC), τα οποία ενώνονται με μία οριζόντια γραμμή (AC-PC line). Ο πρόσθιος σύνδεσμος-ac συνδέει τα δύο 66

ημισφαίρια και βρίσκεται μπροστά από την ψαλίδα (fornix) στη μέση γραμμή, ενώ ο οπίσθιος σύνδεσμος PC, ονομάζεται επίσης επιθαλαμικός σύνδεσμος (epithalamic commissure) και βρίσκεται στο ραχιαίο μέρος του άνω τελικού άκρου του υδραγωγού του εγκεφάλου. Με βάση αυτά τα σημεία μπορούν να περιγραφούν οι δομές του εγκεφάλου ανεξάρτητα από τις διαφορές μεγέθους σε κάθε άτομο. Επίσης με βάση τον άτλαντα Talailarch ορίζονται και οι περιοχές Brodmann τοπογραφικά και όχι βάση ιστολογικής ταξινόμησης. Έτσι λοιπόν χρησιμοποιώντας τα οδηγά σημέια μπορούν να αντιστοιχηθούν στον άτλαντα Talailarch, τόσο οι απεικονίσεις με MRI όσο και με PET και SPECT (114,115). Εικόνα 16. Τα δύο οδηγά σημεία: Anterior Comissure (AC, κόκκινο χρώμα) και Posterior Comissure (PC, κίτρινο χρώμα), βάση των οποίων γίνεται η τοποθέτηση των λειτουργικών εικόνων της αιμάτωσης του εγκεφάλου σύμφωνα με το άτλαντα Talailarch. Η τοποθέτηση (registration) μπορεί επίσης να γίνει υποβοηθούμε από τα οδηγά σημεία της MRI. Αρχικά φέρνουμε την SPECT εικόνα αιμάτωσης σε ανατομική θέση χωρίζοντας το αριστερό από το δεξιό τμήμα και διορθώνοντας τη θέση με βάση τον χάρτη που σχηματίζει ο υπολογιστής. 67

Χαρτογράφηση του εγκεφάλου και εξαγωγή των ποσοτικών στοιχέιων Με την τοποθετηση της λειτουργικής εικόνας της αιμάτωσης του εγκεφάλου πάνω σε έναν ανατομικό χάρτη μπορούμε να αντιστοιχήσουμε τις περιοχές της λειτουργικής απεικόνισης με αυτές της ανατομικής απεικόνισης. Στην εφαρμογή του προγράμματος Neurogam μπορούμε να επιλέξουμε από ένα πίνακα τις περιοχές κατά Brodmann που μας ενδιαφέρουν ή να σχεδιάσουμε πάνω στην SPECT απεικόνιση μια περιοχή ενδιαφέροντος (ROI). Η εξαγωγή των ποσοτικών στοιχείων γίνεται βάσει των κρόυσεων της περιοχής που επιλέξαμε ως ποσοστό επί της % βάσει κάποιας περιοχής αναφοράς. Ως περιοχή αναφοράς συνήθως επιλέγεται η παρεγκεφαλίδα. Εικόνα 17. Talairah vs Brodmann Σύγκριση της αιμάτωσης ενός ασθενούς με βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων Μία πολύ χρήσιμη δυνατότητα που μας παρέχει το συγκεκριμένο λογισμικό (Neurogam) είναι αυτή της στατιστικής επεξεργασίας της αιμάτωσης ενός ασθενούς και της σύγκρισης της με μία βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων ίδιας ηλικίας και φύλου. Η δυνατότητα αυτή είναι πολύ χρήσιμη διότι μπορεί να αναδείξει ποιες περιοχές του φλοιού υποαιματώνονται (πχ σε ΑΕΕ, άνοιες κτλ) ή υπεραιματώνονται (πχ κατά την επιληπτική κρίση ictal phase-) σε σύγκριση πάντα με την αιμάτωση ενός φυσιολογικού εγκεφάλου σε συνθήκες ηρεμίας. Έτσι σε κάθε μελέτη αιμάτωσης, αφού γίνει η σωστή τοποθέτηση (registration) των συντεταγμένων, βάσει ανατομικών οδηγών σημείων, το πρόγραμμα κάνει μια στατιστική επεξεργασία και υπολογίζει τη σταθερή απόκλιση (SD) μιας περιοχής ενδιαφέροντος του φλοιού σε σχέση με τη βάση δεδομένων των φυσιολογικών αιματώσεων. Ως παθολογική υπο- ή υπερ-αιμάτωση θεωρείται αυτή που είναι πάνω από 2 αρνητικές σταθερές αποκλίσεις σε πάνω από 50% των voxels της περιοχής που μελετάμε(>2sd in area>50% voxel). Εξαγωγή ποσοτικών στοιχείων μπορούμε να έχουμε για κάθε περιοχή που ορίσουμε (πχ ποσες σταθερές αποκλίσεις έχει ο κινητικός φλοιός του υπό εξέταση ασθενούς σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα αντίστοιχης ηλικίας και φύλου). Το πρόγραμμα επίσης χαρτογραφεί το φλοιό του υπό εξέταση ατόμου και παρουσιάζει τη σύγκριση με το φυσιολογικό χρησιμοποιώντας χρωματική κλίμακα. Έτσι έχουμε ένα αντικειμενικό και 68

επαναλήψιμο εργαλείο εκτίμησης της παθολογικής υπό- ή υπέρ-αιμάτωσης των εγκεφαλικών περιοχών ενός εξεταζόμενου. Εικόνα 18. Σύγκριση μελέτης αιμάτωσης εγκεφάλου ενός ασθενούς με βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων αντίσοτιχης ηλικίας και φύλου. Χρωματική κλίμακα και αναπαράσταση της σύγκρισης σε τρισδιάστατη δομή και επίπεδη τομογραφική απεικόνιση Σύγκριση δύο SPECT μελετών του ίδιου ασθενούς Το πρόγραμμα Neurogam μας δίνει επιπλέον τη δυνατότητα της σύγκρισης δύο διαδοχικών SPECT μελετών του ίδιου ασθενούς. Η μελέτη SPECT που θέλουμε να συγκρίνουμε-αφαιρέσουμε από μία άλλη ονομάζεται Test μελέτη, ενώ αυτή με την οποία τη συγκρίνουμε ονομάζεται Baseline μελέτη. Προυπόθεση είναι και οι δύο μελέτες να έχουν τοποθετηθεί με ακρίβεια βάσει των ανατομικών σημείων πάνω στον χάρτη του Talairach. Το προιόν της συγκρισης-αφαίρεσης ονομάζεται Delta. Το πρόγραμμα επιτρέπει την εξαγωγή ποσοτικών στοιχείων της σύγκρισης καθώς και τη δημιουργία μιας τρισδιαστατης παραμετρικής εικόνας όπου με βάσει χρωματική κλίμακα απεικονίζονται οι περιοχές με αυξημένη ή μειωμένη αιμάτωση. Στον Delta χάρτη της σύγκρισης που προκύπτει μπορούμε να αναζητήσουμε τις μεταβολές στην αιματική εγκεφαλική ροή στις περιοχές κατά Brodmann ή και σε ανατομικές περιοχές του εγκεφάλου (πχ Μετωπιαίος λοβός αριστερά, κροταφικός λοβός δεξία κτλ). Τα ποσοτικά δεδομένα υπολογίζονται βάσει της εξίσωσης: Di,j,k = (Ti,j,k Bi,j,k) / Νorm, όπου: Di,j,k = Η τιμή Delta στο voxel x=i, y=j, z=k Ti,j,k = Η τιμή Test στο voxel x=i, y=j, z=k Bi,j,k = Η τιμή Baseline στο voxel x=i, y=j, z=k Norm = Ένα σταθερό σημείο αιματικής εγκεφαλικής ροής (normalization) που συνήθως αντιστοιχεί στην αιματική ροή της παρεγκεφαλιδας του ατόμου. 69

2. Ειδικό μέρος 2Α. Ακεραιότητα της μελανοραβδωτής οδού και αιματική εγκεφαλική ροή στα διάφορα στάδια της νόσου Parkinson. 2Β. Μελέτη αιμάτωσης εγκεφάλου στην εκτίμηση της κνητικής βελτίωσης ασθενών με ιδιοπαθή νόσο Parkinson μετά από χειρουργική επέμβαση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό. 2Γ. Η εκτίμηση με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου του χειρουργικού αποτελέσματος με εν τω βάθη εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS) σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυστονία. 70

Σκοπός της εργασίας Η Λειτουργική Νευροχειρουργική αποτελεί την πιο σύγχρονη υποειδικότητα της Νευροχειρουργικής. Σχετίζεται με την επαναρρύθμιση νευρωνικών κυκλωμάτων του εγκεφάλου ή του νωτιαίου μυελού, που δυσλειτουργούν. Οι εφαρμογές της καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα νοσολογικών οντοτήτων. Στην Νευροχειρουργική Κλινική του Πανεπιστημιακού νοσοκομείου Πατρών εφαρμόζονται οι πιο σύγχρονες τεχνικές της Λειτουργικής Νευροχειρουργικής, και συγκεκριμένα ο εν τω βάθει εγκεφαλικός ερεθισμός του εγκεφάλου (Deep Brain Stimulation) για την αντιμετώπιση της Δυστονίας και της φαρμακοανθεκτικής μορφής της νόσου του Parkinson. Την τελευταία διετία έχουν πραγματοποιηθεί με επιτυχία περισσότερες από 50 επεμβάσεις εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού. Κάποιες από τις επεμβάσεις αυτές εφαρμόστηκαν για πρώτη φορά στην χώρα μας. Παράλληλα το εργαστήριο της Πυρηνικής Ιατρικής της Ιατρικής σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών έχει τα τελευταία χρόνια εισάγει και εφαρμόζει, κυρίως σε ερευνητικά προγράμματα, την νέα απεικονιστική τεχνολογία του SPECT στην μελέτη της αιμάτωσης του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Η χαρτογράφηση της εγκεφαλικής αιμάτωσης και των μεταβολών της στις διάφορες νοσολογικές οντότητες γνωρίζει ολοένα και αυξανόμενο ενδιαφέρον ως νέα απεικονιστική μέθοδος στις νευροεπιστήμες. Στην παρούσα εργασία θελήσαμε να ασχοληθούμε με την απεικόνιση της αιματικής εγκεφαλικής ροής στις Εξωπυραμυδικές κινητικές διαταραχές και συγκεκριμένα στην Ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και τη Δυστονία, τόσο μεμονομένα όσο και στην εκτίμηση του χειρουργικού αποτελέσματος με εν τω βαθει εγκεφαλικό ερεθισμό (Deep Brain Stimulation-DBS). Όπως αναφέρθηκε στην εισαγωγή και στο γενικό μέρος οι δύο αυτές παθολογικές οντότητες χαρακτηρίζονται από την απορρύθμιση των νευρωνικών κυκλωμάτων των Βασικών Γαγγλίων με το φλοιό, που στην περίπτωση της νόσου του Parkinson οδηγεί σε μειωμένη διέγερση του εγκεφαλικού φλοιού και συγκεκριμένα του κινητικού φλοιού (υποκινητικό σύνδρομο) ενώ στην Δυστονία συμβαίνει το αντίθετο, δηλαδή η ασυντόνιστη και άρρυθμη υπερδιέγερση του κινητικού φλοιού (υπερκινητικό σύνδρομο). Με την χειρουργική αντιμετώπιση του εν τω βαθει εγκεφαλικού ερεθισμού των διαταραχών αυτών στον κατάλληλο πυρήνα στόχο επιτυγχάνεται επαναρρύθμιση της νευρωνικής δραστηριότητας του φλοιού και σημαντική κλινική βελτίωση. Το γεγονός ότι η αιματική εγκεφαλική ροή συνοδεύει την νευρωνική δραστηριότητα (αυτορύθμιση) μας έδωσε το έναυσμα να μελετήσουμε την αιματική εγκεφαλική ροή σε αυτές τις παθολογκές οντότητες τόσο πρίν όσο και μετά την χειρουργική αντιμετώπιση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό. Με τις σκέψεις αυτές, σχεδιάστηκε μια κλινική προοπτική μελέτη, η οποία αποβλέπει στο: Α. Να μελετήσει την ακεραιότητα της μελανοραβδωτής οδού και την αιματική εγκεφαλική ροή κυρίως των κινητικών και προκινητικών περιοχών του εγκεφάλου στα διάφορα στάδια της νόσου του Parkinson Β. Να μελετήσει τις αλλαγές στην αιματική εγκεφαλική ροή των κινητικών και προκινητικών περιοχών του εγκεφάλου των ασθενών με νόσο Parkinson πριν και μετά τη χειρουργική αντιμετώπιση με DBS και να διαπιστωθεί εάν υπάρχει συσχέτιση με το χειρουργικό αποτέλεσμα. Γ. Να μελετήσει τις αλλαγές στην αιματική εγκεφαλική ροή των κινητικών και προκινητικών περιοχών του εγκεφάλου ήδη χειρουργημένων ασθενών με δυστονία σε on και off DBS κατάσταση. Πρωταρχικός στόχος της παρούσας μελέτης είναι η ανάδειξη μιας νέας μεθοδολογίας παρακολούθησης της θεραπευτικής πορείας με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό του ασθενούς με νόσο Parkinson και Δυστονία, με την βοήθεια της ποσοτικής σπινθηρογραφικής μελέτης με SPECT, η οποία σε συνάρτηση με τον κλινικό και ακτινολογικό έλεγχο, μπορεί να βοηθήσει στην πληρέστερη παρακολούθηση των ασθενών. Το πρωτόκολλο μελέτης έγινε αποδεκτό από την επιτροπή ηθικής και δεοντολογίας του ιδρύματός μας, όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς ενημερώθηκαν σχετικά με την διαδικασία του πρωτοκόλλου και συμπλήρωσαν το σχετικό έντυπο συμμετοχής στην μελέτη. 71

2Α. Ακεραιότητα της μελανοραβδωτής οδού και αιματική εγκεφαλική ροή στα διάφορα στάδια της νόσου Parkinson 2A1. Ασθενείς - Μεθοδολογία Για τη διερεύνηση της ακεραιότητας της μελανοραβδωτής οδού και αιματικής εγκεφαλικής ροής στα διάφορα στάδια της νόσου Parkinson, συμμετείχαν συνολικά 53 ασθενείς σε διάστημα 17 μηνών από τον 01/2008-05/2009. Όλοι οι συμμετέχοντες στα πλαίσια της συμβατικής τους σταδιοποίησης και κλινικής εξέτασης είχαν υποβληθεί σε MRI εγκεφάλου, πληρούσαν τα κριτήρια της Ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson και αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την κλίμακα Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) καθώς και την κλίμακα Hoehn-Yahr. Επίσης στο συμβατικό έλεγχο περιελάβαμε και την αδρή εκτίμηση των γνωστικών λειτουργιών των ασθενών με τη χορήγηση του Mini Mental State Examination (MMSE). Τα κριτήρια αποκλεισμού των ασθενών από τη μελέτη ήταν: -σημεία Parkinson Plus συνδρόμων -ιστορικό σοβαρής ψυχιατρικής διαταραχής -Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή σοβαρή κρανιοεγκεφαλική κάκωση -Άννοια σύμφωνα με τα κριτήρια της 4 ης έκδοσης του Διαγνωστικού και Στατιστικού εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, DSM IV) (48) -λήψη ψυχοτρόπων φαρμάκων εξαρτησιογόνων ουσιών. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 4 ομάδες σύμφωνα με την κλίμακα Hoehn-Yahr. Η πρώτη ομάδα περιελάμβανε τους ασθενείς σταδίου 1 (αριθμός: 9 άτομα), η ομάδα 2 τους ασθενείς σταδίου 2 (αριθμός:10 άτομα), η ομάδα 3 τους ασθενείς σταδίου 3 (αριθμός:19 άτομα) και η ομάδα 4 τους ασθενείς σταδίου 4 και 5 (αριθμός:15 άτομα). Από τους 53 ασθενείς οι 27 ήταν άνδρες και οι 26 γυναίκες, η μέση ηλικίας τους ήταν 62,5 χρόνια και η μέση τιμή της κλιμακας του κινητικού σκέλους UPDRS III ήταν 15,6. Τα δημογραφικά τους στοιχεία καθώς και πληροφορίες για τη χορηγούμενη δόση levodopa και την επίδοσή τους στο τεστ νοημοσύνης mini mental (MMSE) εικονίζονται αναλυτικά στον πίνακα Α1. Το πρωτόκολλο μελέτης των 53 ασθενών περιελάμβανε 2 απεικονιστικές εξετάσεις στο τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής: Α) το SPECT εγκεφάλου με το ραδιοφάρμακο 123 Ι- Ioflupane (DaTSCAN) για την ανάδειξη της εκφύλισης και του βαθμού εκφύλισης της μελανοραβδωτής οδού, και Β) το SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου με το ραδιοφάρμακο 99m Tc-ECD (Neurolite). Κατά τη διάρκεια όλων των εκτιμήσεων οι ασθενείς ελάμβαναν κανονικά την αντιπαρκινσονική τους αγωγή (on drug state). 72

Πίνακας Α1. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με νόσο Parkinson ομαδοποιημένων σύμφωνα με την κλίμακα Hoehn-Yahr Σύνολο ασθενών Hoehn-Yahr 1 Hoehn-Yahr 2 Hoehn-Yahr 3 Hoehn-Yahr 4&5 Αριθμός 53 9 10 19 15 Φύλο (Α/Γ) 27/26 2/7 6/4 12/7 7/8 Μέση ηλικία 62.5 (±8.9) 58.1 (±10) 63.7 (±10.5) 63 (±8) 63.8 (±8.1) (±SD) Μέση 9.6 (±5.6) 2.6 (±2.1) 6.2 (±2.9) 9.8 (±3.7) 15.6 (±3.7) διάρκεια νόσου (±SD) Μέση τιμή 15.6 (±8.7) 4.0 (±1.8) 9.2 (±3.4) 16.3 (±3.9) 26.0 (±4.6) κλίμακας UPDRS (III) (±SD) Μέση τιμή 25.4 (±2.9) 27.6 (±2.3) 26.3 (±1.4) 25.5 (±2.1) 24.6 (±2.0) κλίμακας MMSE (±SD) Μέση τιμή δοσολογίας L- dopa (mg) L-dopa 700mg + αγωνιστής υποδοχέων ντοπαμίνης L-dopa 400mg + αγωνιστής υποδοχέων ντοπαμίνης L-dopa 600mg + αγωνιστής υποδοχέων ντοπαμίνης L-dopa 800mg + αγωνιστής υποδοχέων ντοπαμίνης L-dopa 850mg + αγωνιστής υποδοχέων ντοπαμίνης Η διαδικασία των απεικονιστικών εξετάσεων με SPECT και τα βήματα του πρωτοκόλλου που εφαρμόστηκαν ήταν τα εξής: Αρχικά, σε κάθε ασθενή χορηγήθηκαν 5 mci (185MBq) 123 I-Ioflupane (DaTSCAN) ενδοφλεβίως. Η συσκευασία που χρησιμοποιήθηκε περιείχε ένα φιαλίδιο με 0,13 μg/ml επισημασμένου ιοφλουπάνιου με ενεργότητα 74MBq/ml, έτοιμο προς χρήση, την οποία προμηθεύει η εταιρεία GE Healthcare. Μετά την παρέλευση 3-6 ωρών από την χορήγηση του ραδιοφαρμάκου πραγματοποιήθηκε απεικόνιση σε δικέφαλη γ-κάμερα, η οποία είχε ενσωματωμένο αξονικό τομογράφο χαμηλής διακριτικής ικανότητας (SPECT/low resolution CT) της εταιρείας General Electric (Millenium VG with «Hawkeye» system, GE Medical Systems). Ο κατευθυντήρας που χρησιμοποιήθηκε ήταν χαμηλής ενέργειας υψηλής ανάλυσης (Low Energy High Resolution-LEHR collimator). Tο πρωτόκολλο απεικόνισης περιελάμβανε τομογραφική μελέτη του εγκεφάλου με τις εξής ρυθμίσεις για την SPECT: παράθυρο ενέργειας του 123-Ιωδίου (20% στα 159 KeV, μέγεθος μήτρας 128x128, 120 προβολές σε σύνολο 360 0 (κάθε προβολή λάμβανε χώρα ανά 73

3 o ) και διάρκεια 30 δευτερόλεπτα η κάθε προβολή, όπως ορίζεται και από την εταιρεία παραγωγής του ρ/φ. Δύο μέρες μετά την απεικόνιση με DaTSCAN ο ασθενής χορηγούνταν ενδοφλέβια με 20mCi (740 MBq) 99m Tc-ECD (Neurolite) από την εταιρεία Bristol-Myers Squibb Medical Imaging. Η χορήγηση του ραδιοφαρμάκου 99m Tc-ECD γινόταν υπό συνθήκες χαμηλού φωτισμού και απουσία ηχητικών ερεθισμάτων. Η συσκευασία που χρησιμοποιήθηκε περιείχε ένα φιαλίδιο με 0.9 mg Bicisate dihydrochloride (ECD) και ένα δεύτερο φιαλίδιο ανασύστασης. Η σήμανση του ραδιοφαρμάκου με Tc- 99m έγινε σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Μετά την παρέλευση 1 ώρας από την χορήγηση του ραδιοφαρμάκου πραγματοποιήθηκε απεικόνιση στην ίδια δικέφαλη γ-κάμερα (Millenium VG with «Hawkeye» system, GE Medical Systems) με τη χρήση κατάλληλων κατευθυντήρων (χαμηλής ενέργειας υψηλής ανάλυσης). Tο πρωτόκολλο απεικόνισης περιελάμβανε τομογραφική μελέτη του εγκεφάλου με τις εξής ρυθμίσεις για την SPECT: το παράθυρο ενέργειας (energy window) του 99m-Tc ορίστηκε 10% στα 140 kev, μέγεθος μήτρας 128x128, 120 προβολές σε σύνολο 360 0 (κάθε προβολή λάμβανε χώρα ανά 3 o ), ενώ οι ρυθμίσεις του χρόνου πρόσκτησης δεδομένων (acquisition time settings) ήταν: 20 δευτερόλεπτα για κάθε προβολή. Η επεξεργασία των δεδομένων και από τις δύο SPECT απεικονίσεις που ελήφθησαν πραγματοποιήθηκαν σε τερματικό υπολογιστή με περιβάλλον «Xeleris», έκδοση 1.0. Για την ανακατασκευή των τομών εφαρμόστηκε «αλγόριθμος φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής» (filtered backprojection). Εκτίμηση των απεικονίσεων των ντοπαμινεργικών απολήξεων με DaTSACN Η εκτίμηση των απεικονίσεων των ντοπαμινεργικών απολήξεων με DaTSACN έγινε τόσο ποιοτικά (οπτική παρατήρηση) αλλά και ποσοτικά με τη σχεδίαση περιοχών ενδιαφέροντος (Regions Of Interest, ROIs) στα κελύφη άμφω, στους κερκοφόρους πυρήνες άμφω και σε μία περιοχή του background (ορίζεται ως καταλληλότερη από τους σχεδιαστές του προγράμματος ο ινιακός λοβός), σύμφωνα με συγκεκριμένο λογισμικό του προγράμματος (GE Brain SPECT). Το πρόγραμμα υπολογίζει τις κρούσεις (mean counts) από τις περιοχές που σχεδιάσαμε (ROIs) σε τρεις διαδοχικές τομές και υπολογίζει το μέσο όρο. Στη συνέχεια υπολογίζει το λόγο: mean counts (ROI) / mean counts (background). Το πρόγραμμα επίσης περιέχει βάση δεδομένων φυσιολογικών απεικονίσεων από φυσιολογικούς ασθενείς (normal database) παρέχοντας αντίστοιχα τις φυσιολογικές τιμές για κάθε λόγο (striatum to occipital ratio-sor, caudate to occipital ratio-cor & putamen to occipital-por). Για κάθε ασθενή υπολογίστηκαν οι λόγοι των κρούσεων του ραβδωτού προς το background, (stiriatum to occipital ratio SOR), του αριστερού και δεξιού κελύφους προς το background (putamen left to occipital ratio PLOR, και putamen right to occipital ratio-pror) και του κερκοφόρου πυρήνα αντίστοιχα προς το background (caudate left to occipital ratio CLOR, και caudate right to occipital ratio- CROR). Στη συνέχεια υπολογίστικαν οι μέσοι όροι των τιμών αυτών για κάθε ομάδα ασθενών (ομάδα 1-74

4) και έγινε σύγκριση των αριθμητικών δεδομένων κατά ζεύγη τόσο μεταξύ των ομάδων όσο και με τις φυσιολογικές τιμές. Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων έγινε με το SPSS v.12 για τα Windows ενώ για τη σύγκριση των αριθμητικών δεδομένων εφαρμόστηκε μη παραμετρική μέθοδος κατά ζεύγη (Wilcoxon test). Εκτίμηση των απεικονίσεων της αιμάτωσης εγκεφάλου Οι μελέτες αιμάτωσης όλων των ασθενών εκτιμήθηκαν τόσο ποιοτικά (οπτική εκτίμηση) αλλά και ποσοτικά. Για την ποσοτική ανάλυση των δεδομένων μας χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα επεξεργασίας Neurogam GE Medical Systems το οποίο προσφέρει τη δυνατότητα της τοπογραφικής οργάνωσης και αναφορά της μελέτης αιμάτωσης SPECT με βάση τον άτλαντα Talairach. Το πρόγραμμα επίσης προσφέρει τη δυνατότητα της σύγκρισης της εγκεφαλικής αιμάτωσης ενός ασθενούς με βάση δεδομένων φυσιολογικών εγκεφάλων βάσει της ηλικίας και του φύλου. Έτσι σε κάθε μελέτη αιμάτωσης, αφού γίνει η σωστή τοποθέτηση (registration) των συντεταγμένων, βάσει ανατομικών οδηγών σημείων, το πρόγραμμα κάνει μια στατιστική επεξεργασία και υπολογίζει τη σταθερή απόκλιση (SD) μιας περιοχής ενδιαφέροντος του φλοιού σε σχέση με τη βάση δεδομένων των φυσιολογικών αιματώσεων. Ως παθολογική υπο- ή υπερ-αιμάτωση θεωρείται αυτή που είναι πάνω από 2 αρνητικές σταθερές αποκλίσεις σε πάνω από 50% των voxels της περιοχής ενδιαφέροντος που ορίζουμε (>2sd in area>50% voxel). Εξαγωγή ποσοτικών στοιχείων μπορούμε να έχουμε για κάθε περιοχή που ορίσουμε (πχ ποσες σταθερές αποκλίσεις έχει ο κινητικός φλοιός του υπό εξέταση ασθενούς σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα αντίστοιχης ηλικίας και φύλου). Το πρόγραμμα επίσης χαρτογραφεί το φλοιό του υπό εξέταση ατόμου και παρουσιάζει τη σύγκριση με το φυσιολογικό χρησιμοποιώντας χρωματική κλίμακα. Οι περιοχές ενδιαφέροντος που ορίσαμε προς σύγκριση σε κάθε μελέτη ήταν οι εξής: μετωπιαίος λοβός, βρεγματικός λοβός και κροταφικός λοβός. Στο μετωπιαίο φλοιό μελετήθηκαν ειδικότερα ο πρωτοταγής κινητικός φλοιός (Brodmann 4), η προκινητική και συμπληρωματική κινητική περιοχή (Brodmann 6) καθώς και περιοχές του προμετωπιαίου φλοιού (Brodmann 8,9,10-dorsolateral prefrontal cortex & frontopolar area) καθώς και η πρόσθια έλικα του προσαγωγίου (Br 24, 32). Η μελέτη κάθε ασθενούς συγκρίθηκε η κάθε μία ξεχωριστά με τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του προγράμματος (Neurogam) και εξήχθησαν ποσοτικά στοιχεία για κάθε περιοχή ενδιαφέροντος βάση των σταθερών αποκλίσεων από τη βάση δεδομένων (πχ για τον αριστερό μετωπιαίο λοβό ο ασθενής 1 75

παρουσίασε -1.2 σταθερές αποκλίσεις από τη βάση δεδομένων, ο ασθενής 2 παρουσίασε -2.5 σταθερές αποκλίσεις κ.ο.κ). Για τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων, αθροίστηκαν οι τιμές των ασθενών που απαρτίζουν την ομάδα, για κάθε περιοχή ενδιαφέροντος και χρησιμοποιήθηκαν οι μέσες τιμές ανά περιοχή ενδιαφέροντος (πχ στην ομάδα 1 που απαρτίζεται από 9 άτομα, για τον αριστερό μετωπιαίο λοβό, αθροίστηκαν οι 9 τιμές των ασθενών και στη συνέχεια υπολογίστηκε ο μέσος όρος). Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων έγινε με το SPSS v.12 για τα Windows, ενώ για τη σύγκριση των αριθμητικών δεδομένων εφαρμόστηκε μη παραμετρική μέθοδος κατά ζεύγη (Wilcoxon test). 2Α2. Περιγραφή Αποτελεσμάτων Ποσοτικοποίηση της σύνδεσης του ρ/φ 123 I-Ioflupane στον μεταφορέα της ντοπαμίνης (Dopamine Transporter-DAT) ανά στάδιο της νόσου. Στον πίνακα Α2 που ακολουθεί φαίνονται οι μέσες τιμές των λόγων σύνδεσης του ρ/φ 123 I-Ioflupane στον μεταφορέα της ντοπαμίνης (Dopamine Transporter-DAT) του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού νευρώνα ανά στάδιο της νόσου. Πίνακας Α2. Λόγοι σύνδεσης του ρ/φ 123Ι-Ioflupane ανά ομάδα ασθενών Ομάδα 1 Ομάδα 2 Ομάδα 3 Ομάδα 4 φ.τ. SOR 2.26 (±0.47) 1.85 (±0.39) 1.42 (±0.21) 1.03 (±0.28) 3.23 (±0.50) COR 3.64 (±0.53) CLOR 2.52 (±0.52) 2.09 (±0.51) 1.48 (±0.27) 1.04 (±0.34) CROR 2.50 (±0.55) 2.06 (±0.45) 1.53 (±0.25) 1.09 (±0.37) POR 3.02 (±0.56) PLOR 2.05 (±0.47) 1.50 (±0.30) 1.30 (±0.19) 0.95 (±0.19) PROR 1.98 (±0.42) 1.64 (±0.37) 1.35 (±0.18) 1.00 (±0.25) Από την σύγκριση της τιμής του λόγου σύνδεσης του ρ/φ 123 I-Ioflupane στο ραβδωτό προς την περιοχή αναφοράς (Striatum to Occipital Ratio-SOR) όλων των ομάδων με τις φυσιολογικές τιμές του πραγράμματος, προέκυψαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές (p<001). Επίσης είναι εμφανής και στατιστικά σημαντική (p<05) η μείωση της ειδικής σύνδεσης του ρ/φ με την αύξηση του σταδίου της νόσου. Αυτό αντανακλά την προοδευτική εκφύλιση του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού νευρώνα της μελανοραβδωτής οδού με την εξέλιξη της νόσου του Parkinson. Σύγκριση της εγκεφαλικής αιμάτωσης των παρκινσονικών ασθενών με τη βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων ανά στάδιο της νόσου. Τα αποτελέσματα της σύγκρισης των μελετών αιμάτωσης εγκεφάλου των παρκινσονικών ασθενών, ομαδοποιημένων με βάση την κλίμακα Hoehn & Yahr, ανά περιοχή ενδιαφέοντος που ορίσαμε, 76

καταγράφονται στον πίνακα Α3 και περιγράφονται αναλυτικά παρακάτω. Υπενθυμίζεται ότι σημαντική υποαιμάτωση θεωρείται αυτή που είναι μεγαλύτερη από 2 σταθερές αποκλίσεις (>2 sd, standard deviation) σε σχέση με τη φυσιολογική βάση δεδομένων. Πίνακας Α3. Μέση τιμή (±σταθερή απόκλιση) της αιμάτωσης σε φλοιικές περιοχές (περιοχές Brodmann) Ομάδα 1 Ομάδα 2 Ομάδα 3 Ομάδα 4 Αρ Μετωπιαίος λοβός -1.07 (±0.41) -1.22 (±0.63) -1.82 (±0.34) -2.54 (±0.55) Δε Μετωπιαίος λοβός -1.17 (±0.46) -1.36 (±0.52) -1.63 (±0.44) -2.38 (±0.44) Συμπληρωματική κινητική περιοχή Αρ (Br 6) Συμπληρωματική κινητική περιοχή Δε (Br 6) Προμετωπιαίος λοβός Αρ (Br 8,9,10) Προμετωπιαίος λοβός Δε (Br 8,9,10) Πρόσθια ελικα προσαγωγίου (Br 24,32) -1.12 (±0.60) -1.38 (±0.46) -1.83 (±0.42) -2.60 (±0.57) -1.31 (±0.62) -1.63 (±0.46) -1.71 (±0.47) -2.24 (±0.31) -1.69 (±0.66) -1.86(±0.65) -2.19 (±0.34) -2.71 (±0.48) -1.72 (±0.56) -1.87 (±0.54) -2.13 (±0.20) -2.41 (±0.37) -1.11 (±0.54) -1.30 (±0.48) -1.80 (±0.42) -2.32 (±0.59) DLPFC Αρ (Br 9,45,46) -1.16 (±0.50) -1.34 (±0.58) -1.90(±0.52) -2.60 (±0.60) DLPFC Δε (Br 9,45,46) -0.99 (±0.14) -1.04 (±0.16) -1.34 (±0.49) -2.09 (±0.65) Βρεγματικός λοβός Αρ -0.78 (±0.34) -0.96 (±0.11) -1.78 (±0.52) -2.28 (±0.28) Βρεγματικός λοβός Δε -0.93 (±0.29) -0.88 (±0.38) -1.64 (±0.55) -2.09 (±0.21) Κροταφικός λοβός Αρ -0.86 (±0.41) -1.36 (±0.51) -1.76 (±0.45) -2.00 (±0.39) Κροταφικός λοβός Δε -0.92 (±0.57) -1.10 (±0.37) -1.42 (±0.41) -2.20 (±0.35) Για τους ασθενείς της πρώτης ομάδας (H&Y στάδιο Ι) δεν προέκυψαν ευρήματα υποαιμάτωσης για τις περιοχές των βρεγματικών και κροταφικών λοβών άμφω. Ωστόσο προέκυψαν ευρήματα υποαιμάτωσης σε περιοχές των μετωπιαίων λοβών. Συγκεκριμένα 5 από τους 9 ασθενείς παρουσίασαν υποαιμάτωση στις περιοχές των προμετωπιαίων λοβών άμφω [dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC); Br 9 and orbitofrontal cortex; Br 10] ενώ δύο από αυτούς παρουσίασαν υποαιμάτωση και στην δεξιά συμπληρωματική κινητική περιοχή (SMA). 77

Παράδειγμα παρκινσονικού ασθενούς σταδίου Ι κατά Hoehn &Yahr. Στην εικόνα α. εικονίζεται η δημιουργία στατιστικού παραμετρικού χάρτη από το πρόγραμμα Neurogam, όπου με χρωματική κλίμακα απoδίδεται το αποτέλεσμα της σύγκρισης με ομάδα φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου (με πράσινο χρώμα αποδίδεται η υποαιμάτωση >2sd). Στο β. εικονίζεται σε εγκάρσια τομή η απεικόνιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων με το ρ/φ 123-Ι Ιοφλουπάνιο (DaTSCAN) του ίδιου ασθενούς. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει υποαιμάτωση στις προμετωπιαίες περιοχές άμφω (DLPFC) και στην δεξιά συμπληρωματική κινητική περιοχή (SMA) (κίτρινα βέλη). Στo DaTSCAN εικονίζεται η εκφύλιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων και κυρίως αυτών που προβάλλουν στα κελύφη άμφω και τον δεξιό κερκοφόρο πυρήνα (δείκτης SOR=2.37). Για τους ασθενείς της δεύτερης ομάδας (H&Y στάδιο ΙΙ) επίσης δεν προέκυψαν ευρήματα υποαιμάτωσης για τις περιοχές των βρεγματικών και κροταφικών λοβών άμφω. Ωστόσο προέκυψαν ευρήματα υποαιμάτωσης σε περιοχές των μετωπιαίων λοβών. Συγκεκριμένα 7 από τους 10 ασθενείς παρουσίασαν σημαντική υποαιμάτωση στις περιοχές των προμετωπιαίων λοβών άμφω ([dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC); Br 9 and orbitofrontal cortex; Br 10], ενώ πέντε από αυτούς παρουσίασαν υποαιμάτωση στην δεξιά συμπληρωματική κινητική περιοχή (supplementary motor area-sma). 78

Παράδειγμα παρκινσονικού ασθενούς σταδίου ΙI κατά Hoehn &Yahr. Στην εικόνα α. εικονίζεται η δημιουργία στατιστικού παραμετρικού χάρτη από το πρόγραμμα Neurogam, όπου με χρωματική κλίμακα απoδίδεται το αποτέλεσμα της σύγκρισης με ομάδα φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου (με πράσινο χρώμα αποδίδεται η υποαιμάτωση >2sd). Στο β. εικονίζεται σε εγκάρσια τομή η απεικόνιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων με το ρ/φ 123-Ι Ιοφλουπάνιο (DaTSCAN) του ίδιου ασθενούς. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει υποαιμάτωση στις προμετωπιαίες περιοχές άμφω, στην πρόσθια έλικα του προσαγωγίου (Anterior Cingulated Cortex, ACC) και στην δεξιά συμπληρωματική κινητική περιοχή (SMA) (κίτρινα βέλη). Στo DaTSCAN εικονίζεται η εκφύλιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων και κυρίως αυτών που προβάλλουν στα κελύφη άμφω και τον δεξιό κερκοφόρο πυρήνα (δείκτης SOR=2.12). Στους ασθενείς της τρίτης ομάδας (H&Y στάδιο ΙΙΙ) προέκυψαν τα εξής ευρήματα: Και οι 19 ασθενείς (100%) παρουσιάσαν υποαιμάτωση στις προμετωπιαίες περιοχές άμφω. Από τους 19 ασθενείς, οι 14 (74%) παρουσίασαν υποαιμάτωση στην αριστερή πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή PMC & SMA (Br 4, 6 Left), στην αριστερή lateral DLPFC (Br 9, 45, 46 Left), στην αριστερή πρόσθια έλικα του προσαγωγίου (Left ACC, Br 24, 32) και στους βρεγματικούς λοβούς άμφω. Επίσης 8 ασθενείς (42%) παρουσίασαν σημαντική υποαιμάτωση στην δεξιά πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή (right PMC & SMA) και την δεξιά πρόσθια έλικα του προσαγωγίου (Right anterior cingulated cortex, Br 24, 32 Right) 79

Παράδειγμα παρκινσονικού ασθενούς σταδίου ΙΙΙ κατά Hoehn &Yahr όπου α. απεικονίζεται o στατιστικός παραμετρικός χάρτης σύγκρισης της αιμάτωσης του εγκεφάλου με ομάδα φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου και β. η απεικόνιση SPECT με DaTSCAN. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει υποαιμάτωση στον αριστερό μετωπιαίο λοβό, στον δεξιό προμετωπιαίο λοβό και τους βρεγματικούς λοβούς άμφω (κίτρινα βέλη). Στo DaTSCAN εικονίζεται μεγάλου βαθμού εκφύλιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων κυρίως του αυτών που προβάλλουν στα κελύφη άμφω (ΑΡ>ΔΕ) και στους κερκοφόρους πυρήνες άμφω (δείκτης SOR=1.34). Στους ασθενείς της τέταρτης ομάδας (H&Y στάδιο ΙV/V) προέκυψαν ευρήματα υποαιμάτωσης στον εγκεφαλικο φλοιό καθολικά. 80

Παράδειγμα απεικόνισης παρκινσονικού ασθενούς σταδίου V κατά Hoehn &Yahr με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου και DaTSCAN. Στο α. εικονίζεται στατιστικός παραμετρικός χάρτης σύγκρισης μελέτης αιμάτωσης εγκφάλου με ομάδα φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου (Neurogam) και στο β. εγκάρσιες τομές εγκεφάλου στο επόπεδο των βασικών γαγγλίων όπου εικονίζεται η εκλεκτική σύνδεση του ρ/φ 123-Ι Ιοφλουπάνιο με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει καθολική υποαιμάτωση του εγκεφαικού φλοιού. Στo DaTSCAN εικονίζεται η μεγάλη εκφύλιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων κυρίως του αυτών που προβάλλουν στο αριστερό ραβδωτό και το δεξιό κάλυφος (δείκτης SOR=1.10). Σύγκριση μεταξύ των τεσσάρων ομάδων με βάση την αιματική εγκεφαλική ροή στις περιοχές ενδιαφέροντος. Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων έδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές σε διάφορες φλοιικές περιοχές του εγκεφάλου. Συγκεκριμμένα η ομάδα 4 (H&Y stage IV/V) διέφερε στατιστικώς σημαντικά από την ομάδα 1 (H&Y stage I) σε όλες τις φλοιικές περιοχές του εγκφάλου που μελετήσαμε (p<.005). Οι ομάδες 2 και 4 διέφεραν στατικώς σε όλες τις φλοιικές περιοχές του εγκεφάλου εκτός από την πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή δεξιά (right primary and supplementary motor cortex), την δεξιά πρόσθια έλεκα του προσαγωγίου (right anterior cingulate cortex), τον δεξιό προμετωπιαίο λοβό (right prefrontal cortex) και τον αριστερό κροταφικό λοβό (left temporal lobe). Οι ομάδες 1 και 2 δεν διέφεραν 81

LEFT PMC & SMA LEFT DLPFC LEFT PMC & SMA σημαντικά μεταξύ τους. Οι ομάδες 1 και 3 διέφεραν σημαντικά ως προς την περιοχική αιματική εγκεφαλική ροή στον αριστερό μετωπιαίο λοβό (left frontal lobe), τον αριστερό βρεγματικό λοβό (left parietal lobe) και τον αριστερό κροταφικό λοβό (left temporal lobe). Οι ομάδες 2 και 3 διέφεραν σημαντικά στον αριστερό βρεγματικό λοβό (left parietal lobe), (p<.001) και στον δεξιό βρεγματικό λοβό (right parietal lobe), (p=.003). Οι ομάδες 3 και 4 διέφεραν σημαντικά στους μετωπιαίους λοβούς άμφω (frontal lobes bilaterally), (p<.001), στην αριστερή πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή (left PMC and SMA), (p<.001) στην πλάγια περιοχή του προμετωπιαίου λοβού άμφω (dorsolateral prefrontal cortex) (p.005), στον αριστερό βρεγματικό λοβό (left parietal lobe), (p=.005) και τον δεξιό κροταφικό λοβο (right temporal lobe), (p<.001). Συσχετίσεις αιματικής εγκεφαλικής ροής και ακεραιότητας της μελανοραβδωτής οδού. Βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της ειδικής σύνδεσης του ρ/φ στον αριστερό κερκοφόρο πυρήνα και της αιματικής εγκεφαλικής ροής στην περιοχή DLPFC του προμετωπιαίου λοβού αριστερά (r=.75, p<.001), καθώς επίσης και μεταξύ της ειδικής σύνδεσης του ρ/φ στο αριστερό κέλυφος και της αιματικής εγκεφαλικής ροής στην πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή αριστερά (r=.69, p<.001). 0,0 0,00-1,0-1,00-2,0-2,00-3,0-3,00 R Sq Linear = 0,555 R Sq Linear = 0,469-4,0-4,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 DAT CAUDATE LEFT DAT PUTAMEN LEFT Επίσης βρέθηκε αρνητική συσχετιση μεταξύ της κλίμακας του motor UPRS (UPDRS III) και της αιμάτωσης στην πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή αριστερά (r=-.606, p<.001). 0,00-1,00-2,00-3,00 R Sq Linear = 0,367-4,00 0 10 20 30 40 mupdrs 82

Περιορισμοί της μελέτης Στην μελέτη μας επιχειρήσαμε να συγκρίνουμε την αιματική εγκεφαλική ροή σε κάθε έναν από τους 53 ασθενείς με νόσο Parkinson με βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου που περιέχεται στο πρόγραμμα Neurogam. Δεν σχηματίσαμε δική μας βάση δεδομένων από φυσιολογικούς εθελοντές για λόγους ακτινοπροστασίας. Επίσης οι μελέτες με DaTSCAN των ασθενών συγκρίθηκαν βάση των τιμών αναφοράς που περιέχει το πρόγραμμα Brain Spect των Xeleris I. Η δημιουργία από το εργαστήριό μας, βάσης δεδομένων φυσιολογικών ατόμων για την απεικόνιση των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων, θα ήταν ίσως ορθότερη, αφού θα αντιπροσώπευε τον ελληνικό πληθυσμό, ωστόσο δεν πραγματοποιήθηκε για λόγους ακτινοπροστασίας. 2Α3. Συζήτηση των αποτελεσμάτων, συμπεράσματα Η ιδιοπαθής νόσος του Parkinson σχετίζεται με την ανώμαλη ενεργότητα των νευρωνικών κυκλωμάτων βασικών γαγγλίων-φλοιού που σχετίζονται κυρίως με τον έλεγχο των κινήσεων αλλά και με νοητικές εκδηλώσεις (116). Στην παρούσα μελέτη προσπαθήσαμε να συσχετίσουμε την αιματική εγκεφαλική ροή στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου ασθενών σε διάφορα στάδια της νόσου με την ακεραιότητα της μελανοραβδωτής οδόυ όπως προκύπτει από την ειδική σύνδεση του ρ/φ 123-Ι- Ioflupane με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT) στο προσυναπτικό άκρο του ντοπαμινεργικού νευρώνα. Αρχικά συγκρίναμε την εγκεφαλική αιμάτωση κάθε ασθενούς με μία βάση δεδομένων υγιών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου όπως αυτή δίνεται από το πρόγραμμα Neurogam. Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης ανά ομάδα ασθενών, φαίνονται αναλυτικά στο αντίστοιχο παράρτημα συνοπτικά όμως αναφέρουμε ότι ακόμη στο πρώτο στάδιο της νόσου υπήρξε υποαιμάτωση στο 55% των ασθενών στους προμετωπιαίους λοβούς άμφω καθώς και στην πρωτοταγή κινητική και συμπληρωματική κινητική περιοχή δεξιά σε μικρότερο ποσοστό (22%). Αυτό το ποσοστό αυξήθηκε στο στάδιο ΙΙ της νόσου σε 70% και 50% αντίστοιχα. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι από τα πρώτα κιόλας στάδια της νόσου (Ι, ΙΙ κατά Hoehn & Yahr) εμφανίζεται υποαιμάτωση όχι μόνο στις κινητικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού, αλλά και στις προμετωπιαίες περιοχές που κατά κύριο λόγο έχουν να κάνουν με τη γνωσιακή διαδικασία, την προσωπικότητα και την προετοιμασία και τη σχεδίαση της κίνησης. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σε συμφωνία με τη θεωρία της διακοπής των νευρωνικών κυκλωμάτων βασικών γαγγλίων-μετωπιαίου λοβού νωρίς στην έναρξη της νόσου που έχει ώς αποτέλεσμα το μειωμένο μεταβολισμό άρα και την μειωμένη αιματική εγκεφαλική ροή περιοχών των μετωπιαίων λοβών ακόμη και στα πρώτα στάδια της νόσου. Έτσι εξηγήται και το γεγονός ότι γνωσιακές διαταραχές παρατηρούνται σε ασθενείς νωρίς κατά την εμφάνιση της νόσου Parkinson (117). Στο στάδιο ΙΙΙ της νόσου όλοι οι ασθενείς έδειξαν υποαιμάτωση στους προμετωπιαίους λοβούς άμφω καθώς και το 73% των ασθενών στους βρεγματικούς λοβούς άμφω. Στα τελικά στάδια της νόσου (IV/V) οι ασθενείς παρουσίασαν υποαιμάτωση σε όλες τις φλοιικές περιοχές. 83

Από αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαμε να προτείνουμε ένα πιθανό μοντέλο μεταβολισμού/αιμάτωσης του εγκεφάλου στη νόσο του Parknson. Έτσι λοιπόν φαίνεται ότι στα αρχικά στάδια της νόσου (στάδιο Ι, ΙΙ) προσβάλλονται (υποαιματώνονται) οι προμετωπιαίοι λοβοί και οι κινητικές περιοχές των μετωπιαίων λοβών. Καθώς η νόσος εξελίσεται σε σταδίου ΙΙΙ προσβάλλονται στο σύνολό τους οι μετωπιαιοι λοβοί καθώς και οι βρεγματικοί λοβοί και κυρίως οι συνειρμικές περιοχές αυτών. Στα τελικά στάδια της νόσου (στάδιο IV/V) η υποαιμάτωση αφορά σχεδόν όλες τις φλοιικές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτό το μοντέλο υποαιμάτωσης του φλοιού, θα μπορούσε να εξηγηθεί, τουλάχιστον στα αρχικά στάδια της νόσου, από την πρώιμη αποσύνδεση (διακοπή) των νευρωνικών κυκλωμάτων βασικών γαγγλίων- μετωπιαίου φλοιού (frontostriatal circuits), που έχει ως αποτέλεσμα τον υπομεταβολισμό και συνεπώς την υποαιμάτωση των μετωπιαίων λοβών που παρατηρείται στα στάδια Ι και ΙΙ. Η υποαιμάτωση στην περιοχή των προμετωπιαίων λοβών, ιδίως για τα αρχικά στάδια, θα μπορούσε επίσης να εξηγηθεί από το γεγονός ότι εκτός από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας, εκφύλιση παρατηρείται και στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μεσοφλοιώδους και μεσολιμβικού συστήματος (mesocortical, mesolimbic system) που προβάλλουν κυρίως από την περιοχή VTA (Ventral Tegmental Area) άμεσα προς περιοχές του προμετωπιαίου λοβού (Pre-Frontal Cortex). Τα κυκλώματα αυτά που διακόπτωνται κατά τα αρχικά στάδια της νόσου και σχετίζονται κυρίως με εκτελεστικές λειτουργίες και κυκλώματα ανταμοιβής. Έτσι εξηγούνται και οι γνωσιακές διαταραχές κυρίως των εκτελεστικών λειτουργιών (executive functions) που παρατηρούνται στη νόσο του Παρκινσον (118,119). α. β. Εικονα Α. α) Απεικονίζονται οι δύο κύριοι οδοί της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο με τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας που προβάλλουν προς το ραβδωτό σώμα (Μελανοραβδωτή οδός) και τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μεσοφλοιώδους και μεσολιμβικού συστήματος (mesocortical, mesolimbic system) που προβάλλουν κυρίως από την περιοχή VTA (Ventral Tegmental Area) άμεσα προς περιοχές του προμετωπιαίου λοβού (Pre-Frontal Cortex). β) Σχέση μεταξύ της ντοπαμινευρικής νεύρωσης του ραβδωτού και της αιμάτωσης στην περιοχή του προμετωπιαίου λοβού (PreFrontal Cortex PFC) και την κινητική και προκινητική περιοχή (Motor and Pre-Motor Area). Αριστερά: φυσιολογική ντοπαμινευρική νεύρωση του ραβδωτού σε υγιή ενήλικα και φυσιολογική αιματωση του μετωπιαιού φλοιού. Δεξιά: Παρκινσονικός ασθενής με μειωμένη ντοπαμινευρική νέυρωση του ραβδωτού (ΔΕ>ΑΡ) και υποαιμάτωση στις περιοχές του προμετωπιαίου λοβού (prefrontal cortex-pfc) καθώς και στις κινητικές και προκινητικές περιοχές (Motor and Pre-Motor Area). 84

Η διακοπή των συνδέσεων ραβδωτού-μετωπιαίου λόβου καθώς και η εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της περιοχής VTA, από μόνες τους δεν θα μπορούσαν να εξηγήσουν την υποαιμάτωση και τον υπομεταβολισμό που παρατηρείται στους βρεγματικούς και κροταφικούς λοβούς στα πιο προχωρημένα στάδια της νόσου Parkinson (ΙΙΙ, ΙV, V). Έτσι λοιπόν, καθώς η νόσος εξελλίσσεται εκτός από την προοδευτική εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας, παράλληλα προσβάλλονται και μη-ντοπαμινεργικοί νευρώνες όπως οι κατεχολαμινεργικοί νευρώνες του locus ceruleus, οι χολινεργικοί νευρώνες του πυρήνα basalis του Meynert και οι σεροτονινεργικοί νευρώνες των πυρήνων της ραφής (raphe nuclei). Εκτός λοιπόν από το έλλειμμα της ντοπαμίνης, παρατηρείται προοδευτική μείωση των επιπέδων και άλλων νευροδιαβιβαστών όπως νοραδρεναλίνης, ακετυλοχολίνης και σεροτονίνης, με συνέπεια να προσβάλλονται προοδευτικά και άλλες περιοχές του φλοιού και κυρίως οι βρεγματικοί και κροταφικόι λοβοί. Έτσι λοιπόν συμπεραίνουμε ότι στην εξέλιξη της νόσου του Παρκινσον παρεμβαίνουν περισσότεροι του ενός παραγόντων και συνεπώς εκτός από την προοδευτική εκφύλιση της μελανοραβδωτής οδού, εμπλέκεται και η εκφύλιση πολλών άλλων συστημάτων νευροδιαβιβαστών, κάτι που εξηγεί και τα εξελισσόμενα συμπτώματα της νόσου όχι μόνο στο κινητικό αλλά και στο νευροψυχιατρικό-γνωσιακό επίπεδο. Είναι γνωστό ότι παράλληλα με την κινητική δυσλειτουργία εξελίσσονται οι διαταραχές της μνήμης, του λόγου, της δυνατότητας λήψης αποφάσεων και καθορισμού προτεραιοτήτων καθώς, της δυνατότητας προσανατολισμού στο χώρο καθώς και μία σειρά διαταραχών του συναισθήματος που μπορεί να φθάσει έως και το σημείο της κατάθλιψης. Οι γνωσιακές διαταραχές εξελισσόμενες στα τελικά στάδια της νόσου μπορεί να φτάσουν και μέχρι το επίπεδο της άννοιας, η οποία αποτελλεί ξεχωριστή μορφή άννοιας πλέον και ονομάζεται άννοια της νόσου του Παρκινσον (120-123). Ένας ακόμη παράγοντας που προστίθεται όσον αφορά την νευροεκφύλιση είναι και η εναπόθεση των σωματίων του Lewy σε υποφλοιώδεις περιοχές και περιοχές του φλοιού και του λιμβικού συστήματος στα τελικά στάδια της νόσου. Τα σωμάτια του Lewy είναι ηωσονοφιλικά έγκλειστα που αναγνωρίζονται στους προσβεβλημένους νευρώνες. Σύμφωνα με την θεωρία που διετύπωσε ο Braak, η νόσος του Παρκινσον ξεκινά ως μία συνουκλεινοπάθεια (synucleinopathy) του κατωτέρου στελεχους στα πρώιμα στάδια και εξελίσσεται με την προσβολή του μεσεγκεφάλου (substantia nigra, locus coeruleus, the dorsal motor nucleus of the vagus, the nucleus basalis of Meynert) και στα τελικά στάδια της νόσου προσβάλλονται διάχυτα περιοχές του φλοιού. Έτσι λοιπόν η διάχυτη υποαιμάτωση του εγκεφαλικού φλοιού που παρατηρείται στα τελικά στάδια της νόσου θα μπορούσε να ενισχυθεί και από την εναπόθεση των σωματίων του Lewy στον εγκεφαλικό φλοιό (124,125,126). Όσον αφορά τη σύγκριση της εγκεφαλικής αιματικής ροής μεταξύ των ομάδων αξίζει να σημειωθεί ότι δεν προέκυψαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των σταδίων Ι και ΙΙ, ενώ μεταξύ του σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ βρέθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην αιμάτωση των βρεγματικών λοβών άμφω. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την διαταραχή στην ισορροπία που παρατηρείται στους ασθενείς σταδίου ΙΙΙ κατά Hoehn & Yahr. Επίσης μεταξύ των πρώιμων (Ι, ΙΙ) και των όψιμων σταδίων παρατηρήσαμε 85

στατιστικώς σημαντικές διαφορές στην αιμάτωση των μετωπιαίων λοβών και κυρίως της πλαγιοραχιαίας προμετωπιαίας περιοχή (DLPFC) καθώς και των κινητικών περιοχών (PMC & SMA). Τα ευρήματα αυτά είναι σύμφωνα και με άλλες μελέτες που συνέκριναν την αιματική εγκεφαλική ροή μεταξύ Παρκινσονινικών ασθενών διαφόρων σταδίων. Φαίνεται ότι η περιοχή DLPFC του προμετωπιαίου λοβού παρουσιάζει προοδευτική υποαιμάτωση με την εξέλιξη της νόσου και πιθανότατα να είναι υπεύθυνη για τις διαταραχές σε νευρο-γνωσιακό επίπεδο που παρατηρούνται με την εξέλιξη της νόσου (127,128). Στην παρούσα μελέτη παράλληλα με την σταδιακή έκπτωση στην αιμάτωση των μετωπιαίων λοβών, βρήκαμε και σταδιακή υποαιμάτωση των περιοχών του οπίσθιου (συνειρμικού) βρεγματικού λοβού. Υπάρχουν αρκετές προοπτικές μελέτες με FDG-PET που υποστηρίζουν το έυρημα και μάλιστα περιγράφουν τη σταδιακή έκπτωση στο μεταβολισμό των περιοχών του προμετωπιαίου και βρεγματικού λοβού σε συσχέτιση με το γνωσιακό προφίλ των ασθενών (PDCP-Parkinson Disease Cognitive Pattern) (129,130). Βρήκαμε επίσης σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κλίμακας UPDRS part III με την αιματική εγκεφαλική ροή στην αριστερή πρωτοταγή και συμπληρωματική κινητική περιοχή κάτι που σημαίνει ότι όσο μειώνεται η ροή αίματος στις κινητικές περιοχές του φλοιού, τόσο η κιντική διαταραχή (δυσκινησιά, υποκινησία) γίνεται εντονότερη. Ανάλογη συσχέτηση έχει βρεθεί και με το στάδιο της νόσου κατά Hoehn and Yahr (127). Όσον αφορά την μελέτη με την ποσοτικοποίηση της σύνδεσης του ρ/φ Ioflupane στο προσυναπτικό άκρο του ντοπαμινεργικού νευρώνα, που αντικατοπρτίζει την ύπαρξη των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μελανοραβδωτής οδού, αποδείχθηκε η προοδευτκή εκφύλιση αυτής με την αύξηση του σταδίου της νόσου. Βρέθηκε επίσης σημαντική συσχέτιση μεταξύ της σύνδεσης του ρ/φ στον αριστερό κερκοφόρο λοβό και στην αιμάτωση της αριστερής πλαγιοραχιαίας περιοχής του προμετωπιαίου λοβού (DLPFC) καθώς και της σύνδεσης στο αριστερό κέλυφος με την αιμάτωση της κινητικής και προκινητικής περιοχής αριστερά (PMC and SMA). Το εύρημα είναι σε συμφωνία με την παράλληλη οργάνωση των νευρωνικών κυκλωμάτων που συνδέουν τα βασικά γάγγλια με τον εγκεφαλκο φλοιό. Σύμφωνα λοιπόν με αυτή τη θεωρία το κέλυφος (putamen) από όπου και ξεκινα η εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη νόσο του Πάρκινσον, συνδέεται κυρίως με την κινητική και προκινητική περιοχή του μετωπιαίου λοβού, ενώ ο κερκοφόρος πυρήνας του ραβδωτού σώματος συνδέεται κυρίως με περιοχές των προμετωπιαίων λοβων και είναι υπεύθυνος για γνωσιακές και εκτελεστικές λειτουργίες (131,132). Συμπερασματικά λοιπόν μπορούμε να πούμε ότι με την αύξηση του σταδίου της νόσου παρατηρείται προοδευτική υποαιμάτωση περιοχών του εγκεφαλικού φλοιού, ξεκινώντας από τους μετωπιαιους λοβούς και εξελίσσονται προσβάλλοντας του βρεγματικούς λοβούς και στα τελικά στάδια όλο το φλοιό. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν μια πολυπαραγοντική διαδικασία στην νευροεκφύλιση της νόσου του Πάρκινσον, μιας και η εκφλυλιση της μελανοραβδωτής οδού της ντοπαμίνης από μόνη της δεν επαρκεί για να εξηγήσει το προφίλ της αιμάτωσης. 86

2Β. Μελέτη αιμάτωσης εγκεφάλου στην εκτίμηση της κνητικής βελτίωσης ασθενών με ιδιοπαθή νόσο Parkinson μετά από χειρουργική επέμβαση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό. 2Β1. Ασθενείς-μεθοδολογία Στο διάστημα από τον 10/2007 έως 12/2008 μελετήθηκαν συνολικά 21 ασθενείς με Ιδιοπαθή νόσο Parkinson που πληρούσαν τα κριτήρια για χειρουργική αντιμετώπιση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS). Οι ασθενείς ήταν 11 γυναίκες και 10 άνδρες, μέσης ηλικίας 63±8 χρόνια, μέσης διάρκειας της νόσου 11.5±4.8 και σταδίου 2.9±0.8 κατά Hoehn and Yahr. Συγκεκριμένα όσον αφορά το στάδιο της νόσου, 14 ασθενείς ήταν σταδίου ΙΙΙ, 3 ασθενείς σταδίου ΙΙ, 2 ασθενείς σταδίου ΙV, 1 ασθενής σταδίου Ι και 1 ασθενής σταδίου V (πίνακας αποτελεσμάτων). Οι 17 ασθενείς σταδίου ΙΙΙ, IV και V, παρουσίαζαν σοβαρές on-off διαταραχές, τρόμο, βαριά δυσκαμψία σε off κατάσταση, υπερκινησίες σε on κατάσταση και είχαν εξαντληθεί τα περιθώρια φαρμακευτικής παρέμβασης. Ο ένας ασθενής σταδίου Ι, παρουσίαζε τρόμο αριστερού άνω άκρου και ελαφρά δυσκαμψία, ενώ οι τρεις ασθενείς σταδίου ΙΙ παρουσίαζαν τρόμο άνω άκρων αμφοτερόπλευρα και δυσκαμψία άνω και κάτω άκρων. Σύμφωνα και με τα αποτελέσματα της προηγούμενης μελέτης η νόσος Parkinson χαρακτηρίζεται από την ανώμαλη λειτουργία των νευρωνικών κυκλωμάτων βασικών γαγγλίων φλοιού με αποτέλεσμα να παρατηρείται υπομεταβολισμός και υποαιμάτωση στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου με συνέπεια τη βραδυκινησία-δυσκινησία. Συγκεκριμένα θεωρείται οτι ο υποθαλάμιος πυρήνας (SubThalamic Nucleus- STN) υπερλειτουργεί με συνέπεια να στέλνει αυξημένες ανασταλτικές ώσεις προς τον Θάλαμο και αυτός με τη σειρά του να στέλνει μειωμένη διέγερση προς την κινητική περιοχή του φλοιού του εγκεφάλου. Στόχος της επέμβασης με εν τω βαθει εγκεφαλικό ερεθισμό είναι να άρει την υπερλειτουργία του STN και συνεπώς να αλλάξει το παθολογικό νευρωνικό κύκλωμα, επιτρέποντας την αυξημένη ροή νευρικών ώσεων προς τον κινητικό φλοιό. Στόχος της μελέτης μας ήταν να διαπιστώσουμε αν υπάρχει αλλαγή στην αιματική εγκεφαλική ροή των κινητικών περιοχών του εγκεφάλου των ασθενών μετά το DBS, και αν αυτή η αλλαγή σχετίζεται με την κινητική βελτίωση των ασθενών. Για το λόγο αυτό οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε 2 απεικονιστικές εξετάσεις με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου, η μία πριν από το χειρουργείο σε κατάσταση διακοπής των φαρμάκων τους (off-meds) και σε χρονική απόσταση 5±3 μέρες προ του χειρουργείου DBS, και η άλλη μετά το χειρουργείο (στους 6±2 μήνες) στην κατάσταση off-meds/on-stimulation, δηλαδή έχοντας διακόψει τη φαρμακευτική αγωγή για >12 ώρες και έχοντας το μηχάνημα ανοιχτό. Παράλληλα με την απεικονιστική εξέταση και υπό τις ίδιες συνθήκες γινόταν και εκτίμηση της κλίμακας UPDRS και Hoehn & Yahr καθώς και της δοσολογίας των ντοπαμινεργικών φαρμάκων (άθροιση της δόσης της ντοπαμίνης και των αγωνιστών ντοπαμίνης με την μετατροπή σε levodopa equivalent daily dose (LEDD). 87

Η κινητική βελτίωση που αναμένεται από την επέμβαση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό διατηρείται για χρόνια μετά την επέμβαση, ωστόσο επιλέξαμε το 6μηνο ως το διαστημα του επανελέγχου μετά την επέμβαση, διότι ύστερα από μία επιτυχημένη ρύθμιση της συχνότητας του DBS, αυτό θεωρείται ικανό διάστημα για την εκτίμηση του χειρουργικού αποτελέσματος. Η διαδικασία χορήγησης του ραδιοφαρμάκου 99m Tc-ECD (Neurolite), το πρωτόκολλο απεικόνισης και της τρισδιάστατης ανασύστασης των σπινθηρογραφικών δεδομένων έχει ήδη περιγραφεί στην προηγούμενη μελέτη. Στην παρούσα εργασία πραγματοποιήθηκε η σύγκριση των δύο SPECT μελετών του κάθε ασθενούς πριν και μετά το χειρουργείο (DBS) με το πρόγραμμα Neurogam, όπως περιγράφηκε στο γενικό μέρος. Έτσι λοιπόν για κάθε ασθενή συγκρίναμε την μελέτη SPECT στους 6 μήνες μετά το DBS (Test μελέτη ή post-dbs SPECT), με την μελέτη πριν το DBS (Baseline μελέτη ή pre-dbs SPECT). Προυπόθεση είναι και οι δύο μελέτες να έχουν τοποθετηθεί με ακρίβεια βάσει των ανατομικών σημείων πάνω στον χάρτη του Talairach. Το προιόν της συγκρισης-αφαίρεσης ονομάζεται Delta μελέτη. Το πρόγραμμα επιτρέπει την εξαγωγή ποσοτικών στοιχείων της σύγκρισης ως ποστό % διαφοράς, καθώς και τη δημιουργία μιας τρισδιαστατης παραμετρικής εικόνας όπου με βάσει χρωματική κλίμακα απεικονίζονται οι περιοχές με αυξημένη ή μειωμένη αιμάτωση. Στον Delta χάρτη της σύγκρισης που προκύπτει μπορούμε να αναζητήσουμε τις μεταβολές στην αιματική εγκεφαλική ροή στις περιοχές κατά Brodmann ή και σε ανατομικές περιοχές του εγκεφάλου (πχ Μετωπιαίος λοβός αριστερά, κροταφικός λοβός δεξία κτλ). Τα ποσοτικά δεδομένα υπολογίζονται βάσει της εξίσωσης: Di,j,k = (Ti,j,k Bi,j,k) / Νorm, όπου: Di,j,k = Η τιμή Delta sto voxel x=i, y=j, z=k Ti,j,k = Η τιμή Test στο voxel x=i, y=j, z=k Bi,j,k = Η τιμή Baseline στο voxel x=i, y=j, z=k Norm = Ένα σταθερό σημείο αιματικής εγκεφαλικής ροής (normalization) που συνήθως αντιστοιχεί στην αιματική ροή της παρεγκεφαλιδας του ατόμου. 88

Εικόνα Β1. Στο σχήμα εικονίζεται το προιον της αφαίρεσης (DELTA) της post-dbs SPECT μελέτης από την pre- DBS SPECT. Στον χάρτη που σχηματίζεται στη DELTA μελέτη εικονίζονται βάσει χρωματικής κλίμακας οι περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες η αιματική εγκεφαλικη ροή αυξάνεται ή μειώνεται >12%. Στην προκειμένη περίπτωση παρατηρείται σημαντική άυξηση της rcbf στην προκινητική και συμπληρωματική κινητική περιοχή δεξιά καθώς και στην DLPFC άμφω. Το προεγχειρητικό πρωτόκολλο περιελάμβανε νευροφυσιολογικό έλεγχο, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, L-dopa test, UPDRS σε on και off κατάσταση, ψυχιατρική εκτίμηση, και τέστ γνωστικών λειτουργιών. Όλοι οι ασθενείς που μελετήσαμε πληρούσαν τα κριτήρια για τη χειρουργική αντιμετώπιση με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό. Το εγχειρητικό πρωτόκολλο που ακολουθήσαμε περιελάμβανε : τοποθέτηση στερεοτακτικού πλαισίου (Cosman Roberts Wells head ring) και εντοπισμός του στόχου-πυρήνα στον μαγνητικό τομογράφο του νοσοκομείου μας (1-T MRI scanner, Philips, Gyroscan, Intera), καθορισμός των σημείων: anterior commissure (AC) και posterior commissure (PC) και επιβεβαίωση του στόχου με άτλαντα και σύστημα νευροπλοήγησης (Frame-Link v.4.0 software, the Stealthstation workstation Medtronic, and the Stealthenbraned and Wahren atlas) (133), διεγχειρητική χαρτογράφηση με μικροηλεκτρόδια και computer, έλεγχος διεγχειρητικός αποτελεσματικότητας ηλεκτρικής διέγερσης και παρενεργειών, εμφύτευση ηλεκτροδίων (model 3387-40, Medtronic, Minneapolis, MN) και νευροδιεγέρτη (Soletra or Kinetra, Medtronic, Minneapolis, MN). Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε αμφοτερόπλευρη τοποθέτηση ηλεκτροδίων στους υποθαλάμιους πυρήνες (bilateral STN DBS). Ο προγραμματισμός της λειτουργίας των ηλεκτροδίων έγινε μετά την 7η μετεγχειρητική ημέρα. Την ίδια ημέρα οι ασθενείς υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου για επανέλεγχο της ακριβούς θέσης των ηλεκτροδίων στον προεπιλεγμένο πυρήνα-στόχο του εγκεφάλου. Ως χρονικό σημείο για την εκτίμηση του χειουργικού αποτελέσματος ορίστηκαν οι 6 μήνες. 2Β2. Περιγραφή αποτελεσμάτων Όλοι οι ασθενείς ανέχθηκαν την επέμβαση χωρίς προβλήματα και δεν υπήρχαν επιπλοκές ή παρενέργειες μετεγχειρητικά. Στον πίνακα Β1 που ακολουθεί αναγράφονται τα αποτελέσματα της σύγκρισης των μελετών αιμάτωσης (ως ποσοστό διαφοράς επί τοις εκατό, %) για κάθε έναν από τους 21 ασθενείς που χειρουργήθηκαν για την περιοχή ενδιαφέροντος που ορίσαμε: συμπληρωματική κινητική και προκινητική περιοχή του μετωπιαίου λοβού (pre-sma & pre-motor area) καθώς και η μεταβολή του κινητικού σκκέλους της κλίμακας UPDRS (mupdrs) ως ποσοστό διαφοράς επί τοις εκατό (%), δηλαδή mupdrs (μετά το DBS-προ του DBS) / προ του DBS. Σημειώνεται ότι η εκτίμηση του UPDRS προ του DBS είναι σε κατάσταση off meds, ενώ μετά το DBS μετρήθηκε σε κατάσταση off meds/on DBS, δηλαδή έχοντας διακόψει τη φαρμακευτική αγωγή για >12 ώρες και έχοντας το μηχάνημα ανοιχτό. 89

Πίνακας Β1. Δημογραφικά στοιχεία των 21 ασθενών με νόσο Parkinson που χειρουρφήθηκαν με εν τω βάθη εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS),και η μεταβολή της κλίμακας mupdrs καθώς και της αιματικής εγκεφαλικής ροής (rcbf) των κινητικών περιοχών του εγκεφάλου. n Age (years) F/M Disease duration (years) Stage (H&Y) mupdrs change (%) rcbf change in Pre-SMA and Premotor area (%) 1 63 F 15 3-22 9.5 2 62 M 6 3-45 11.0 3 76 F 22 4-37 14.0 4 69 M 9 3-40 10.0 5 47 M 15 2-77 13.0 6 67 F 15 3-54 10.0 7 73 F 7 3-45 10.0 8 58 M 7 3-87 15.0 9 67 F 17 5-4 0.5 10 72 M 18 3-75 14.0 11 43 M 3 1-47 12.0 12 62 F 15 3-71 17.0 13 73 F 8 2-53 11.0 14 50 F 7 3-13 4.5 15 57 M 10 2-88 18.0 16 70 F 12 4-16 6.0 17 61 F 15 3-18 9.0 18 68 M 12 3-57 15.0 19 68 F 12 3-12.5 5.5 20 65 M 6 3-13 6.5 21 67 M 10 3-11 7.0 Από τους 21 ασθενείς που μελετήσαμε, οι 20 παρουσίασαν κλινική βελτίωση στο διάστημα επανελέγχου μετά το χειρουργείο (6±2 μήνες). Από τους ασθενείς αυτούς, οι 13 παρουσίασαν σημαντική κλινική βελτίωση, μειώνοντας την κλίμακα mupdrs >40%. Οι ασθενείς αυτοί και το άμεσο συγγενικό 90

τους περιβάλλον χαρακτήρισαν σαν απόλυτα βελτιωμένη την κατάσταση των ασθενών μετεγχειρητικά καθώς οι 9 ασθενείς σταδίου ΙΙΙ και IV, έχρηζαν βοηθείας από το συγγενικό τους περιβάλλον πολλές φορές κατά την διάρκεια της ημέρας προεγχειρητικά, ενώ ήταν απόλυτα ανεξάρτητοι μετεγχειρητικά). Οι 7 ασθενείς παρουσίασαν μετρίου βαθμού κλινική βελτίωση, μειώνοντας την κλίμακα mupdrs από 11 έως 22%, ενώ ένας ασθενής δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή της κινητικής του κατάστασης. Για τους 20 ασθενείς που παρουσίασαν κλινική βελτίωση, ο μέσος όρος της μείωσης της κλίμακας δυσκινησίας UPDRS III (mupdrs), ήταν 44% σε κατάσταση off-meds. Οι ασθενέις αυτοί παρουσίασαν σημαντική βελτίωση της βραδυκινησίας, μειώνοντας τις off περιόδους. Επίσης η ημερήσια χορηγούμενη δόση levodopa μειώθηκε σημαντικά από 850 ± 108 mg πριν το χειρουργείο σε 446 ± 188 mg κατά το διάστημα επανελέγχου. Επίσης παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της rcbf (p<005) στην προκινητική (pre-motor cortex) και συμπληρωματική κινητική περιοχή (pre-sma) κατά μέσο όρο 10.9%. Επίσης αύξηση της rcbf παρατηρήθηκε στην πλαγιοραχιαία περιοχή του προμετωπιαίου λοβού (DorsoLateral PreFrontal Cortex- DLPFC) καθώς και στις συνειρμικές και λιμβικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού (associative and limbic territories of the frontal cortex) κατά μέσο όρο 8.2%. Από τις περιπτώσεις με πολύ εντυπωσιακή βελτίωση ξεχωρίζουμε τους ασθενείς 8 και 15. Ο ασθενής 8 στον πίνακα, ηλικίας 58 χρονών με 7 χρόνια διάρκεια της νόσου του Parkinson από την εμφάνισή της και σταδίου ΙΙΙ κατά Η&Υ προ του χειρουργείου παρουσίασε σημαντική κλινική βελτίωση μειώνοντας την κλίμακα δυσκινησίας, mupdrs, κατά 87% στο 6μηνο από το DBS καθώς και τη δοσολογία της ντοπαμίνης κατά 50%. Παρουσίασε αύξηση της αιματικής ροής στον επανέλεγχο, 6 μήνες μετά το χειρουργείο, στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 15%. Ο ασθενής 15 στον πίνακα, ηλικίας 57χρονών με 10 χρόνια διάρκειας της νόσου και στάδιο ΙΙ κατά Η&Υ προ του χειρουργείου, παρουσίασε βελτίωση στο mupdrs κατά 88% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 18%. Επίσης η ασθενής νούμερο 12 στον πίνακα, ηλικίας 62 χρονών με 15 χρόνια διάρκεια της νόσου του Parkinson, σταδίου ΙΙΙ κατά Hoeh & Yahr πριν το χειρουργείο, με βραδυκινησία, ήπιο τρόμο, υπερκινησίες και δυστονίες σε οff κατάσταση, παρουσίασε σημαντική βελτίωση στο 6μηνο από το DBS με σημαντική μείωση της βραδυκινησίας, του τρόμου και των off περιόδων των φαρμάκων. Η μείωση της κινητικής κλίμακας δυσκινησίας mupdrs ήταν 71% και η αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου ήταν 17%. Ο ασθενής νούμερο 5 στον πίνακα, ηλικίας 47 χρονών με 15 χρόνια διάρκεια της νόσου και σταδίου ΙΙ κατά H&Y πριν το χειρουργείο, με δυσκαμψίες, βραδυκινησία, τρόμο κυρίως του αριστερού άνω άκρου και υπερκινησίες, παρουσίασε σημαντική κλινική βελτίωση με μείωση της κλίμακας δυσκινησίας 91

mupdrs κατά 77% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 13%. Ο ασθενής αυτός μείωσε τη δόση της χορηγούμενης ντοπαμίνης κατά 50%. Ο ασθενής νούμερο 21 στον πίνακα, 67 χρονών με 10 χρόνια διάρκεια από τη διάγνωση της νόσου και σταδίου ΙΙΙ κατά H&Y πριν το χειρουργείο, με βραδυκινησία, υπερκινησίες και ήπιο τρόμο, παρουσίασε μέτρια κλινική βελτίωση με μείωση της κλίμακας δυσκινησίας mupdrs κατά 11% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 5.5%. Συγκεκριμένα η κλίμακα mupdrs μειώθηκε από 36 (off meds pre DBS) σε 32 (off meds/on DBS). Το ποσοστό μείωσης των φαρμάκων σε αυτόν το ασθενή ήταν μικρό (15%). Η κλίμακα mupdrs σε κατάσταση on meds/on DBS ήταν 10. Η ασθενής νούμερο 19 στον πίνακα επίσης παρουσίασε μέτρια κλινική ανταπόκριση στο DBS. Πρόκειται για ασθενή 68 χρονών, με 12 χρόνια διάρκεια από τη διάγνωση της νόσου και σταδίου ΙΙΙ κατά H&Y πριν το χειρουργείο. Η κλίμακα mupdrs μειώθηκε από 58 (off meds pre DBS) σε 51 (off meds/on DBS), δηλαδή μείωση 12.5%. Η κλίμακα mupdrs σε κατάσταση on meds/on DBS ήταν 36. Το ποσοστό μείωσης των φαρμάκων σε αυτόν το ασθενή ήταν 44%. Η μοναδική ασθενής που δεν παρουσίασε κλινική βελτίωση από τους 21 που μελετήσαμε ήταν η ασθενής 9 του πίνακα, ηλικίας 67 χρονών, σταδίου V κατά Hoehn & Yahr με διάρκεια νόσου 17 χρόνων από τη διάγνωση. Η ασθενής αυτή είχε πολύ έντονη βραδυκινησία, σχεδόν ακινησία με ακαμψία των κάτω άκρων και μετακινούνταν με αναπηρικό καροτσάκι. Οι off περίοδοι μεταξύ των δόσεων των φαρμάκων ήταν πολύ μεγάλες και ουσιαστικά η ασθενής δεν ρυθμιζόταν φαρμακευτικά. Στους 6 μήνες μετά το DBS παρουσίασε ελάχιστη κλινική βελτίωση, το mupdrs μειώθηκε μόνο κατά 4% (από 63 σε 60), ενώ και η αιματική εγκεφαλική ροή στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του εγκεφαλου δεν παρουσίασε μεταβολή. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ του σταδίου της νόσου, ή της διάρκειας αυτής με το χειρουργικό αποτέλεσμα (μείωσης της κλίμακας UPDRS III) ή την αύξηση της αιματικής εγκεφαλικής ροής. Ωστόσο παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μείωσης της κλίμακας UPDRS III, δηλαδή της κινητικής βελτίωσης και της αύξησης της αιματικής εγκεφαλικής ροής στην προκινητική (pre-motor cortex) και συμπληρωματική κινητική περιοχή (pre-sma) (r=-.89, p<.001). 92

percent UPDRS 0,00-20,00-40,00-60,00-80,00 R Sq Linear = 0,803-100,00 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 percent perfusion Εικόνες perfusion brain SPECT προ και μετά το DBS 7 ασθενών. Στις πρώτες 2 περιπτώσεις εικονίζονται οι ασθενείς με εντυπωσιακή κλινική βελτίωση. Στις εικόνες προ DBS είναι εμφανή τα ελλείμματα αιμάτωσης τα οποία σε μεγάλη έκταση αποκαθίστανται μετά το χειρουργείο. Στην εικόνα 1 (pt1) αντιστοιχεί ο ασθενής 8 στον πίνακα (Η&Υ στάδιο ΙΙΙ προ του χειρουργείου) με βελτίωση στο mupdrs κατά 87% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 15%. Στην εικόνα 2 (pt2) αντιστοιχεί ο ασθενής 15 στον πίνακα (Η&Υ στάδιο ΙΙ προ του χειρουργείου) με βελτίωση στο mupdrs κατά 88% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 18%. Στις επόμενες 2 περιπτώσεις είναι χαρακτηριστική η υποαιμάτωση στις κινητικές και προκινητικές περιοχές καθώς και σε μικρότερη έκταση στους προμετωπιαίους λοβούς. Το SPECT μετά το χειροργείο δείχνει την αποκατασταση της αιματικής εγκεφαλικής ροής στις περιοχές αυτες. Στην εικόνα 3 (pt3) απεικονίζεται ο ασθενής 12 στον πίνακα (H&Y στάδιο ΙΙΙ πριν το χειρουργείο) με βελτίωση στο mupdrs κατά 71% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 17%. Στην εικόνα 4 (pt4), αντιστοιχεί ο ασθενής 5 στον πίνακα (H&Y στάδιο ΙΙ πριν το χειρουργείο) με βελτίωση στο mupdrs κατά 77% στο 6μηνο από το DBS και αύξηση της αιματικής ροής στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου κατά 13%. Στις επόμενες 2 περιπτώσεις εικονίζονται ασθενείς με μέτρια κλινική βελτίωση. Στην εικόνα 5 (pt5) αντιστοιχεί ο ασθενής 21 του πίνακα, και στην εικονα 6 (pt6) ο ασθενής 19. Και στις δύο αυτές περιπτώσεις δεν παρατηρείται μεγάλη αλλαγή στις εικόνες αιμάτωσης του εγκεφάλου πριν και μετά το DBS. Στην τελευταία περίπτωση, εικόνα 7(pt7) αντιστοιχεί ο ασθενής 9 στον πίνακα. Η εικόνα SPECT πριν το χειρουργείο δείχνει τα μεγάλα σε βαθμό και έκταση ελλείματα αιμάτωσης (όπως πρκύπτει και από τη σύγκριση με βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου). Η εικόνα SPECT μετά το χειρουργείο δεν διαφέρει σε σχέση με την predbs εικόνα. Σε αυτή την ασθενή το DBS απέτυχε να αποκαταστίσει τα ελλείμματα αιμάτωσης στις κινητικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού. Πρόκειται για τον μοναδικό ασθενή από τους 21 που μελετήθηκαν που δεν παρουσίασαν καμία κλινική βελτίωση (το mupdrs μειώθηκε κατά 4% στο 6μηνο μετά το χειρουργείο κάτι που αντιστοιχεί και στην μη βελτίωση της αιματικής εγκεφαλικής ροής στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του εγκεφαλου). 93

Pre-DBS SPECT Post-DBS SPECT Pt 1 Pt 2 Pt 3 94

Pt4 Pt5 Pt6 95

Pt7 Pt7 Περιορισμοί της μελέτης Η σύγκριση των δύο SPECT μελετών πριν και μετά το DBS, έγινε με το πρόγραμμα Neurogam. Το πρόγραμμα αυτό προσφέρει έναν αυτοματοποιημένο τρόπο σύγκρισης SPECT μελετών, με απαραίτητη προυπόθεση την ταυτόσιμη ανατομική τοποθέτησή τους σύμφωνα με τον άτλαντα Talairach. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται καταχώριση (registration). Η διαδικασία της καταχώρισης είναι πιο ακριβής όταν γίνεται με βάση τα ανατομικά δεδομένα από τη μαγνητική τομογραφία (MRI guided). Στην περίπτωση μας, δεν ήταν τεχνικά δυνατή η χρήση των δεδομένων από την MRI, και η καταχώριση έγινε με βάση τα οδηγά σημεία από τις λειτουργικές μελέτες SPECT. Βασικό κομμάτι της ανάλυσης αποτελλεί και η κανονικοποίηση των μελετών. Επιλέξαμε να γίνει η κανονικοποίηση με βάση την παρεγκεφαλίδα και για τις δύο μελέτες (πριν και μετά το DBS). Τελευταίο βήμα αποτελλεί η στατιστική ανάλυση, όπου το πρόγραμμα δημιουργεί στατιστικούς χάρτες, οι οποίοι προβάλλουν τα επιλεγμένα ογκοστοιχεία του εγκεφάλου που εκφεύγουν της μηδενικής υπόθεσης (η μηδενική υπόθεση είναι ότι οι εξεταζόμενες ομάδες εγκεφάλων δεν διαφέρουν μεταξύ τους). Επιλέξαμε ως στατιστικό όριο της σύγκρισης μεταξύ των ογκοστοιχείων voxels την τιμή p<0.05. Ωστόσο για τη στατιστική σύγκριση μελετών λειτουργικής απεικόνισης χρησιμοποιείται ευρύτερα το πρόγραμμα SPM Το SPM (Statistical Parametric Mapping Χαρτογράφηση Στατιστικών Παραμέτρων) είναι ένα λογισμικό που δημιουργήθηκε για να εφαρμόζεται στην τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου (PET), και τη λειτουργική μαγνητική απεικόνιση (fmri). Η κεντρική ιδέα της λειτουργίας του, είναι η προεπεξεργασία της ροής δεδομένων, ώστε να καταστούν πιο εύκολα στατιστικά επεξεργάσιμα. Η προεπεξεργασία των δεδομένων έχει, αρχικά, ως σκοπό, την ευθυγράμμιση των εγκεφαλικών τομών, ώστε αυτές να εμφανίζονται στον ίδιο ανατομικό χώρο και επιτυγχάνεται μέσω αλγόριθμων ταυτοποίησης και κανονικοποίησης, ο γνωστότερος των οποίων περιλαμβάνεται στο λογισμικό SPM, που λειτουργεί στα πλαίσια της MATLAB (Mathworks). Έτσι, επιτυγχάνεται η ένα προς ένα αντιστοίχηση των ομόλογων εγκεφαλικών περιοχών μεταξύ διαφορετικών εγκεφάλων. Βασικό κομμάτι της ανάλυσης με το λογισμικό SPM, είναι η κατάτμηση (segmentation), διαδικασία κατά την οποία μπορεί κάθε 96

ογκοστοιχείο να κατηγοριοποιηθεί σε μια κατηγορία εγκεφαλικού ιστικού τύπου, δηλαδή λευκή ουσία, φαιά ουσία κτλ). Η κατάτμηση βασίζεται συνήθως στην ένταση με την οποία εμφανίζονται τα διάφορα στοιχεία εικόνας, αλλά και στην κατανομή που αυτή εμφανίζει. Χρησιμοποιεί χάρτες πιθανοτήτων, εγγεγραμμένους στο πρόγραμμα, ενώ λαμβάνει επίσης υπ όψιν τις ατέλειες της εικόνας. Οι εγγενείς ανομοιογένειες της έντασης υφίστανται διόρθωση, αρκεί να είναι αρκετά χαμηλής χωρικής συχνότητας. Παρ όλο που πολλές ατέλειες δε θα γίνονταν αντιληπτές με γυμνό μάτι, είναι κεφαλαιώδους σημασίας ζήτημα να αφαιρεθούν πριν τη στατιστική επεξεργασία, δεδομένου ότι οι διαφορετικοί ιστοί διαχωρίζονται με βάση την ένταση του φωτός στην εικόνα. Επίσης, οι υποκείμενοι ιστοί θα έπρεπε να τοποθετούνται στο σαρωτή σε όμοιες θέσεις και αποστάσεις. Τελευταίο βήμα πριν τη στατιστική ανάλυση είναι η άμβλυνση (smoothing). Η άμβλυνση επιτυγχάνεται με την αντικατάσταση της έντασης κάθε στοιχείου με ένα συνδυασμό των εντάσεων των γύρω στοιχείων. Το σύνολο των γύρω στοιχείων που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό του κάθε στοιχείου εικόνας, ονομάζεται πυρήνας άμβλυνσης (smoothing kernel). Τέλος, μετά το πέρας όλων αυτών, το πρόγραμμα προβαίνει σε στατιστική ανάλυση. Κατά τη διάρκεια της στατιστικής ανάλυσης, οι ήδη αμβλείες εικόνες αναλύονται με παραμετρική στατιστική, χρησιμοποιώντας γενικά γραμμικά μοντέλα για κάθε ογκοστοιχείο. Η μηδενική υπόθεση είναι ότι οι εξεταζόμενες ομάδες εγκεφάλων δεν διαφέρουν μεταξύ τους. Το πρόγραμμα δημιουργεί στατιστικούς χάρτες, οι οποίοι προβάλλουν όλα τα ογκοστοιχεία του εγκεφάλου που εκφεύγουν της μηδενικής υπόθεσης. 2Β3. Συζήτηση αποτελεσμάτων-συμπεράσματα Από τη μελέτη μας προκύπτει ότι 6 μήνες μετά την εφαρμογή του εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού, υπάρχει βελτίωση-νορμαλοποίηση της αιματικής εγκεφαλικής ροής (rcbf) στην προκινητική (pre-motor cortex) και συμπληρωματική κινητική περιοχή (pre-sma) του εγκεφάλου και ότι αυτή η βελτίωση παρουσιάζει σημαντική συσχέτιση με την κινητική βελτίωση αυτών των ασθενών, κάτι που αντικατοπτρίζεται στη μείωση της κλίμακας UPDRS III. Τα ευρήματα αυτά είναι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες που δείχνουν ότι υπάρχει μία αυξηση στην αιματική ροή στις περιοχές pre-sma, PMC και DLPFC, στους πρώτους μήνες μετά το χειρουργείο (134-137). Συγκεκριμένα σύμφωνα με τη μελέτη των Sestini S et al, 2002, (134) στην οποία συμμετείχαν 10 ασθενείς με νόσο του Parkinson (6 άνδρες, 4 γυναίκες, μέσος όρος ηλικίας 59±8χρόνια, μέση διάρκεια νόσου 12± 4 χρόνια ) οι οποίοι υπεβλήθησαν σε SPECT αιμάτωσης εγκεφαλού με το ίδιο ραδιοφάρμακο (Neurolite), τόσο προεγχειρητικά όσο και μετεγχειρητικά (4.8±1.4 μήνες) σε κατάσταση DBS ΟΝ και OFF, βρέθηκε σημαντική αύξηση της αιματικής εγκεφαλικής ροής μετεγχειρητικά σε κατάσταση DBS ON στην συμπληρωματική κινητικη περιοχή, η οποία μάλιστα αντιστρέφοταν σε κατάσταση DBS OFF. Η αναστροφή αυτή της rcbf από την κατάσταση ON στην OFF, αποδεικνύει και την αναστρεψιμότητα του αποτελέσματος με εν τω βάθει εγκεφαλικό ερεθισμό, πλεονεκτόντας έτσι, σε σύγκριση με τις άλλες χειρουργικές τεχνικές που προκαλλούν μόνιμες βλάβες. Ο ίδιος συγραφέας μάλιστα σε μία πιο πρόσφατη προπτική μελέτη διάρκειας 4 ετών, Sestini S et al, 2005, (135) απέδειξε ότι η αύξηση στην αιματική εγκεφαλική ροή που παρατηρείται στις προκινητικές και προμετωπιαίες περιοχές στους 6 πρώτους μήνες μετά το DBS, διατηρείται και μάλιστα συνεχίζει η περαιτέρω αύξηση-νορμαλοποίηση της ροής, τόσο σε περιοχές του μετωπιαίου λοβού, όσο και σε υποφλοιώδεις περιοχές (θάλαμος, ωχρά σφαίρα). Έδειξε 97

επίσης ότι η αύξηση της αιματικής ροής στις περιοχές του κινητικού φλοιού συσχετίζεται με την κινητική βελτίωση των ασθενών. Τα ευρήματά μας μπορούν να εξηγηθούν βάσει του μηχανισμού δράσης του εν τω βάθη εγκεφαλικού ερεθισμού και της τοπογραφικής οργάνωσης των κινητικών κυκλωμάτων βασικών γαγγλίων φλοιού. Έτσι σύμφωνα και με τα προηγούμενα αποτελέσματα στη νόσο Parkinson παρατηρείται υπομεταβολισμός/υποαιμάτωση στις κινητικές και προκινητικές περιοχές λόγω αυξημένων ανασταλτικών ώσεων του θαλάμου προς τον κινητικό φλοιό. Αιτία αυτού θεωρείται η υπερλειτουργία του υποθαλάμιου πυρήνα (STN) που οδηγεί σε αυξημένη διέγερση του έσω τμήματος της ωχράς σφαίρας (Globus Pallidus interna - Gpi) και της δικτυωτής μοίρας της μέλαινας ουσίας (Substantia Nigra reticulata SNr). Από τις περιοχές αυτές (Gpi, SNr) παράγεται αυξημένη ανασταλτική ώση προς το θάλαμο και με τη σειρα του μειωμένη διέγερση του φλοιού. Με το DBS, μέσω της αναστολης της νευρωνικής εκφόρτισης (depolarization block), καταστέλλεται η υπερλειτουργία του STN και συνεπώς νορμαλοποιείται η δράση προς Gpi, SNr με αποτέλεσμα να μειώνεται η ανασταλτική δράση που ασκούσαν προς το θάλαμο και να νορμαλοποιούνται οι ώσεις που στέλνονται προς το φλοιό. Έχει δειχθεί επίσης ότι η θεραπεία με ντοπαμίνη προκαλλεί το ίδιο αποτέλσμα καταστέλλοντας την ενεργότητα του STN και των διεγερτικών του ώσεων προς GPi και SNpr (138). Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν ότι η δράση υψηλής συχνότητας ερεθισμάτων του DBS είναι ανασταλτική και όχι διεγερτική για τον υποθαλάμιο πυρήνα με αποτέλεσμα να παρατηρείται αποκατάσταση της αιματικής εγκεφαλικής ροής στις κινητικές και προκινητικές περιοχές του φλοιού. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί και από το γεγονός ότι η δράση των υψηλής συχνότητας ερεθισμάτων του DBS στους άξονες των νευρώνων είναι διεγερτική με αποτέλεσμα να γεννόνται δυναμικά τόσο αντίδρομα προς STN, κινητικό φλοιό, GPe και PPN, όσο και ορθόδρομα προς GPe, GPi, SNr, SNc, PPN (εικόνα). Έτσι λοιπόν οι κινητικές περιοχές του φλοιού επηρρεάζονται άμεσα (διεγείρονται) από τη δράση του STN-HFS και επιπρόσθετα επάγονται αλλαγές στο σώμα αλλά και στους άξονες των νευρώνων της περιοχής, επηρρεαζοντας επίσης και τις συνδέσεις τους (139). Φαίνεται λοιπόν ότι η δράση του DBS στον υποθαλάμιο πυρήνα τροποποιεί το παθολογικό κύκλωμα βασικών γαγγλίων -φλοιού, είτε μέσω νευρωνικής αναστολής είτε μέσω διέγερσης αξόνων (active axons and silent somas), δίνοντας την δυνατότητα στον εγκεφαλικό φλοιό μέσω της πλαστικότητας να αποκαταστίσει τις φυσιολογικές συνδέσεις σε κυτταρικό επίπεδο και ως εκ τούτου το μεταβολισμό και την αιματική εγκεφαλική ροή. Η απεικόνιση της αιμάτωσης με το SPECT ουσιαστικά είναι δείκτης εισόδου (input) της ενεργότητας των νευρώνων (interneuronal activity) σε μια περιοχή του φλοιού. 98

Προτεινόμενο λειτουργικό μοντέλο των βασικών γαγγλίων σε ασθενείς με νόσο Parkinson (A) και σχηματικό διάγραμμα του μηχανισμού μέσω του οποίου το STN-DBS παράγει το κλινικό του αποτέλεμα (B). Διεγερτικές συνδέσεις υποδηλώνονται με τα σκουρόχρωμα τόξα, ενώ οι ανασταλτικές συνδέσεις με τα ανοιχτόχρωμα. Με την παρούσα μελέτη αποδεικνύεται μέσω της λειτουργικής απεικόνισης το προτεινόμενο μοντέλο της επίδρασης του STN-DBS στο πάσχων κύκλωμα της PD. Έτσι 6 μήνες μετά το STN-DBS οι 20 από τους 21 ασθενείς στους οποίους υπήρχε κλινικό αποτέλεσμα (βελτίωση όλων των κύριων συμπτωμάτων του Πάρκινσον: βραδυκινησία, δυσκαμψία και τρόμο και βελτίωση των κινητικών διακυμάνσεων) μείωσαν κατά 30% περίπου τη δόση της levodopa, ενώ παρουσίασαν αύξηση της rcbf στην προκινητική (pre-motor cortex) και συμπληρωματική κινητική περιοχή (pre-sma) κατά μέσο όρο 10.9%. Η αυξηση αυτή συσχετίστηκε με την κινητική βελτίωση των ασθενών όπως φαίνεται και απο την βελτίωση στην κινητική κλίμακα UPDRS III. Με αυτό τον τρόπο φαίνεται ότι το STN-DBS αποκαθιστά λειτουργικά έστω εν μέρει το έλλειμμα της ντοπαμίνης και νορμαλοποιεί τη νευρική διέγερση στο θαλαμο-φλοιικό κύκλωμα. 99 Η εικόνα δείχνει την επίδραση του STN-HFS στο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων. Εκτώς της νευρωνικής αναστολής στα σώματα των νευρώνων του υποθαλάμιου πυρήνα, επίσης ενεργοποιούνται άξονες και γεννόνται δυναμικά τόσο αντίδρομα (μαύρα βέλη) προς STN, motor cortex, GPe and PPN somas, όσο και ορθόδρομα (άσπρα βέλη)προς GPe, GPi, SNr, SNc, PPN. Σαν αποτέλεσμα λοιπόν πυρήνες των βασικών γαγγλίων όπως SN και GP μαζί με κινητικές περιοχές του φλοιού επηρρεάζονται άμεσα από STN-HFS. Το ραβδωτό σώμα επηρρεάζεται έμμεσα μέσω της ρύθμισης/ τροποποίησης των ντοπαμινεργικών προσαγωγών ινών από τους νευρώνες της SNc καθώς και των προσαγωγών ινών από φλοιικές περιοχές. Όταν αντίδρομα δυναμικά γυρίζουν σε μία δομή πχ κινητικός φλοιός, τότε επάγουν αλλαγές στο σώμα αλλά και στους άξονες των νευρώνων της περιοχής, επηρρεαζοντας επίσης και τις συνδέσεις τους.

Ο μοναδικός ασθενής που δεν παρουσίασε κλινική βελτίωση στη μελέτη μας από τη δράση του DBS, δεν παρουσίασε αποκατάσταση των ελλειμμάτων ροής και απεικονιστικά. Προκειται για μία γυναίκα ασθενή 67 χρονών, σταδίου V κατά Hoehn & Yahr, με πορεία της νόσου 17 χρόνια πριν παραπεμφθεί για χειρουργείο εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού, με πολύ έντονη βραδυκινησία, σχεδόν ακινησία με ακαμψία των κάτω άκρων και μετακινούνταν με αναπηρικό καροτσάκι. Στην περίπτωση αυτή, πιθανόν, η χρονιότητα-σοβαρότητα της νόσου είχαν οδηγήσει σε παγίωση των φλιοικών βλαβών, κάτι που δεν μπόρεσε να αντιστραφεί μέσω του DBS. Στην μελέτη με SPECT των Antonini et al, 2003 (137) περγράφεται ότι 6 μήνες μετά το DBS η ομάδα των ασθενών με καλή ανταπόκριση στο DBS, παρουσίασε αναπλήρωση των ελλειμάτων αιμάτωσης στους μετωπιαίους λοβούς (προκινητικές περιοχές), ενώ στην ομάδα κακής ανταπόκρισης δεν υπήρξε καμία μεταβολή, παρότι οι δύο ομάδες δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ τους ως προς την ηλικία και τη διάρκεια της νόσου και την κλίμακα UPDRS III προ του χειρουργείου. Πιθανόν κάθε ασθενής παρουσιάζει διαφορετική πλαστικότητα και διαφορετικές εφεδρείες όσον αφορά την αποκατάσταση των νευρωνικών κυλωμάτων και κατά συνέπεια του μεταβολισμού και της αιματικής ροής του εγκεφάλου, κάτι που διαφοροποιεί το αποτέλεσμα της επέμβασης με DBS. Τα αίτια πιθανότατα κρύβονται στην παθοφυσιολογία της νόσου, τη συνοδό έλλειψη και άλλων νευροδιαβιβαστών (νοραδρεναλίνης, σεροτονίνης, ακετυλοχολίνης), τη συνοδό παρουσία άλλης παθολογίας, αλλά σίγουρα η χρονιότητα της πάθησης και η εγκατάσταση μόνιμων αγκυλώσεων και στάσεων επηρρεάζει το χειρουργικό αποτέλεσμα. Σε αυτό το σημείο είναι σημαντικό να τονίσουμε και τη σημασία της κινητικής επανεκπαίδευσης των ασθενών αυτών μετά το DBS, καθώς πρόκειται για ασθενείς που ζούσαν με ένα σημαντικό βαθμό αναπηρίας επί χρόνια, είχαν υιοθετήσει ένα ιδιόρυθμο τρόπο βάδισης (υπερκινητική βραδυκινησία), επιτελώντας εργώδεις προσπάθειες για να ανταπεξέλθουν στην καθημερινότητα, και ο εγκέφαλός τους είχε προσαρμοστεί σε αυτό το κινητικό πρότυπο. Το χειρουργείο (DBS) δρα καταλυτικά στη λύση του αυξημένου μυικού τόνου, στη θεραπεία της βραδυκινησίας και του τρόμου, θα πρέπει όμως να υπάρχει συνεχής κινητική εκπαίδευση μέσω φυσιοθεραπείας και εργοθεραπείας ώστε να υπάρχει ένα διαρκές feedback μυοσκελετικού συστήματος και εγκεφάλου και να υποστηριχθεί και να ενδυναμωθεί το αποτέλεσμα της θεραπείας με εν τω βάθη εγκεφαλικό ερεθισμό. Ωστόσο τα αποτελέσματα στη βιβλιογραφία σχετικά με το αποτέλεσμα της δράσης του DBS στην αιματική εγκεφαλική ροή και τον μεταβολισμό περιοχών του φλοιού του εγκεφάλου παραμένουν αντικρουόμενα. Υπάρχουν πολλές μελέτες κυρίως με PET που υποστηρίζουν ότι μετεγχειρητικά μειώνεται τόσο ο μεταβολισμός όσο και η αιματική εγκεφαλική ροή των κινητικών περιοχών του εγκεφάλου (141-148). Οι μελέτες αυτές υποστηρίζουν σαν κύριο μηχανισμό δράσης του DBS τη διέγερση και όχι την αναστολή του υποθαλάμιου πυρήνα. Το λειτουργικό αποτέλεσμα δηλαδή, της εφαρμογής υψηλής συχνότητας ερεθισμάτων στον STN επάγεται όχι τόσο διά της νευρωνικής αναστολής, αλλά μέσω της διέγερση απαγωγών αξόνων προς GPi και SNr με αποτέλεσμα να αυξάνουν παρά να μειώνουν τις εκφορτίσεις της ωχράς σφαίρα (increase discharge rate of GP)i, να αυξάνεται η 100

ανασταλτική έξοδος της ωχράς προς το θάλαμο και να μειώνεται η διέγερση του φλοιού από το θάλαμο (140). Επίσης υποστηρίζεται ότι ο ερεθισμός με υψηλής συχνότητας ερεθίσματα του υποθαλάμιου πυρήνα, οδηγεί σε μία κανονική ρύθμιση τόσο του υποθαλάμιου πυρήνα όσο και της ωχράς σφαίρας (induce regularity of GPi activity), αίροντας έτσι έτσι το μέχρι πρότινος ασύγχρονο και ακανόνιστο μοντέλο ενεργοποίησης του κινητικού φλοιού που είχε ως αποτέλεσμα τα κινητικά συμπτώματα (141-148). Αυτό το μοντέλο δράσης του DBS στηρίζεται περισσότερο στην ρυθμικότητα που αυτό εισάγει μέσω του ερεθισμού, στη λειτουργία του παθολογικού μοντέλου των βασικών γαγγλίων-φλοιού. Τα αντικρουόμενα αυτά αποτελέσμα πιθανών να οφείλονται στο διαφορετικό σχεδιασμό των μελετών και την μεθοδολογία που ακολουθήθηκε (οι ασθενείς ελάμβαναν ή όχι φαρμακευτική αγωγή, σε πιο χρόνο έγιναν αυτές οι μελέτες μετά το DBS, τη ρύθμιση των παραμέτρων του DBS, την απεικόνιση με PET ή SPECT, το ραδιοφάρμακο που χρησιμοποιήθηκε, τις ομάδες των ασθενών που μελετήθηκαν ως προς το στάδιο της νόσου και την ηλικία, τη στατιστική σύγκριση). Επίσης σε πολλές από τις παραπάνω μελέτες με PET το εγχειρητικό αποτέλεσμα συγκρίθηκε σε δύο καταστάσεις (DBS on/off), ανοιγοκλείνοντας το μηχάνημα μετά το χειρουργείο. Αν και στην παρούσα μελέτη στόχος μας ήταν να μελετήσουμε τις διαφορές στην αιματική εγκεφαλική ροή στον κινητικό φλοιό, ωστόσο αναφέρουμε ότι παραητρήθηκε αύξηση της rcbf στην πλαγιοραχιαία περιοχή του προμετωπιαίου λοβού (DorsoLateral PreFrontal Cortex- DLPFC) καθώς και στις συνειρμικές και λιμβικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού (associative and limbic territories of the frontal cortex). Ο υποθαλάμιος πυρήνας μέσω άμεσων ή έμμεσων συνδέσεων προβάλει σε συνειρμικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού, μάλιστα αυτές οι περιοχές φαίνεται να είναι υπεύθυνες για τις παρενέργειες σε επίπεδο νόσης παρουσιάζονται μετά το DBS. Σε μία μελέτη με SPECT από τους Haegelen et al, 2005 (149), σε έξι ασθενείς με νόσο Parkinson πριν (1 μήνα) και μετά (3 μήνες) από το DBS, βρέθηκε σημαντική αύξηση της αιματικής ροής στις προκινητικές και συνειρμικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού και ιδιαίτερα στην περιοχή DLPFC. Δεν συσχετίστηκε όμως το αποτέλεσμα με αλλαγές στην επίδοση των ασθενών αυτών σε νοητικά τεστ. Επίσης σε μία άλλη μελέτη από R. Hilker et al, 2003 (150) με FDG-PET σε 8 ασθενείς, φάνηκε ότι 4 μήνες μετα το DBS πληρούνται τα ελλείματα του μεταβολισμού σε συνειρμικές περιοχές του μετωπιαίου και του βρεγματικού λοβού αυτών των ασθενών. Μέχρι σήμερα υπολογίζεται ότι 40.000 ασθενείς έχουν υποβληθεί στην επέμβαση αυτή παγκοσμίως. Οι περισσότεροι απολαμβάνουν μια καλύτερη ποιότητα ζωής. Παρότι ο εν τω βάθη εγκεφαλικός ερεθισμός έχει χαρακτηριστεί ως η πιο σημαντική ανακάλυψη στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της νόσου Parkinson μετά τη levodopa, παραμένει η δεύτερη ή και η τρίτη γραμμή θεραπείας, καθώς παραπέμπονται συνήθως οι ασθενείς πολύ προχωρημένου σταδίου, όταν η φαρμακευτική θεραπεία δεν επαρκεί να διατηρήσει ένα ανεκτό επίπεδο λειτουργικότητας των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς λοιπόν που παραπέμπονται για DBS έχουν διάρκεια νόσου μεγαλύτερη από 10 χρόνια, με σοβαρή κινητική αναπηρία και όταν η συνδεόμενη με τη νόσο ψυχολογική, γνωσιακή και κοινωνική επίπτωση 101

έχει ήδη εγκατασταθεί. Έτσι λοιπόν ένα από τα ερωτήματα που τίθενται είναι σχετικά με το χρονικό σημείο διενέργειας του DBS. Κερδίζει πάντως όλο και περισσότερο έδαφος η άποψη από την πλευρά των νευρολόγων ότι ο ασθενής μέσου σταδίου με Parkinson έχει πολύ περισσότερα χρόνια να ωφεληθεί με καλύτερη ποιότητα ζωής μετά το DBS, κερδίζοντας και τη μείωση της δόσης των φαρμάκων του. 2Γ. Η εκτίμηση με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου του χειρουργικού αποτελέσματος με εν τω βάθη εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS) σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυστονία. 2Γ1. Ασθενείς-Μεθοδολογία Η δυστονία είναι μια φαρμακευτικά ανθεκτική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από μη ηθελημένες συστροφικές κινήσεις και ανώμαλες στάσεις-θέσεις του σώματος ή των άκρων. Τα μη επεμβατικά θεραπευτικά μέσα για την αντιμετώπιση της γενικευμένης δυστονίας και της ημιδυστονίας είναι περιορισμένα. Ο εν τω βάθη εγκεφαλικός ερεθισμός αποτελλεί μία ελάχιστα επεμβατική τεχνική, αναστρέψιμη, τροποποιήσιμη ως προς τις παραμέτρους της και είναι πλέον πρώτης γραμμής αντιμετώπιση ανάμεσα στις χειρουργικές τεχνικές. Τα αποτελέσματα του DBS είναι πολύ καλά για τις περιπτώσεις της πρωτοπαθούς δυστονίας και ιδιαίτερα για τους φορείς μετάλλαξης στο γονίδιο DYT-1, παραμένουν όμως λιγότερο ικανοποιητικά για τις περιπτώσεις δευτεροπαθούς δυστονίας (89). Στόχος της μελέτης μας ήταν να περιγράψουμε τις αλλαγές της αιματικής εγκεφαλικής ροής ασθενών με δευτεροπαθή δυστονία που υπεβλήθησαν σε χειρουργείο εν τω βάθει εγκεφαλικού ερεθισμού (DBS) και να τις συσχετίσουμε με το χειρουργικό αποτέλεσμα. Στο χρονικό διάστημα από το 2004 έως το 2007 χειρουργήθηκαν στο τμήμα Λειτουργικής Νευροχειρουργικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών 8 ασθενείς με δευτεροπαθή δυστονία. Οι έξι από αυτούς τους ασθενείς περιελήφθησαν τελικά στο πρωτόκολλο απεικόνισης με SPECT, τρεις άνδρες και τρεις γυναίκες, με ηλικιακό εύρος από 22 έως 60 χρόνων (μέσος όρος ηλικίας: 45±14.3 χρόνια). Η μέση διάρκεια από της νόσου μέχρι το χειρουργείο ήταν 18.7±12.4 χρόνια. Ο ένας ασθενής παρουσίαζε ημιδυστονία ενώ οι υπόλοιποι πέντε παρουσίαζαν γενικευμένη μορφή. Δύο από τους ασθενείς παρουσίαζαν παγιωμένες στάσεις των άκρων, ενώ οι υπόλοιποι είχαν μεγαλύτερη πλαστικότητα κινήσεων (πίνακας Γ1). Όσον αφορά την αιτιολογία της δυστονίας, σε έναν από τους ασθενείς ήταν η εγκεφαλική παράλυση (cerebral palsy), σε έναν αιτιώταν η λήψη κάποιου φαρμάκου (drug-induced), σε έναν η εγκεφαλίτιδα (post-encephalitis) και σε τρεις η ανοξία (post-anoxic dystonia). Αναλυτικά τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με δευτεροπαθή δυστονία που χειρουργήθηκαν με DBS φαίνονται στον πίνακα που ακολουθεί. Επίσης για κάθε ασθενή καταγράφεται και το χρονικό διάστημα κατά το οποίο έγινε η 102

εκτίμηση του χειρουργικού αποτελέσματος με SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου (Follow-up). Η μέση χρονική περίοδος επανεκτίμησης (follow up) ήταν 22±9.5 μήνες. Πίνακας Γ1. Οι 6 ασθενείς με δευτεροπαθή δυστονία που χειρουργήθηκαν με εν τω βάθη εγκεφαλικό ερεθισμό (DBS). Αναφέρονται η ηλικία εμφάνισης της δυστονίας και η ηλικία τους κατά το χειρουργείο, επίσης το αίτιο και ο τύπος της δυστονίας, το φύλο, ο επιλεγμένος πυρήνας στόχος του DBS και το διάστημα σε μήνες όπου έγινε η εκτίμηση της αιματικής εγκεφαλικής ροής με SPECT. Ηλικία έναρξης της δυστονίας/ ηλικίας κατά το χειρουργείο (χρόνια) Pt1: 39/60 Αίτιο της δυστονίας Post encephalitic Φύλο Τύπος της δυστονίας/άκμπτες στάσεις Generalized dystonia / Άρρεν No Generalized dystonia / Pt2: 37/40 Drug-induced Άρρεν No Pt3: 42/60 Postanoxic Θήλυ Generalized dystonia- camptocormia / No Generalized dystonia / Pt4: 38/47 Postanoxic Άρρεν Yes DBS άμφω GPi 21 άμφω GPi 12 άμφω GPi 13 άμφω GPi 34 Pt5: Birth/39 Postanoxic Θήλυ Right hemidystonia / No Αριστερός Pt6: Birth/22 Cerebral palsy Generalized dystonia / Θήλυ Yes Voa Εκτίμηση με SPECT μετά το DBS (μήνες) 37 άμφω GPi 8 GPi: globus pallidus internus; Voa: nucleus ventralis oralis Ο προεγχειρητικός έλεγχος των ασθενών περιελάμβανε πλήρη νευρολογική και εργαστηριακή διερεύνηση καθώς και MRI εγκεφάλου. Η απεικόνιση του εγκεφάλου με MRI προεγχειρητκά ανέδειξε σε δύο ασθενείς αυξημένο σήμα στα κελύφη αμφοτερόπλευρα στις Τ2 ακολουθίες, σε έναν ασθενή (Pt 5 στον πίνακα) ισχαιμικές βλάβες στο εσωτερικό τμήμα της ωχράς σφαίρας (lacunes of the globus pallidus internus, GPi) και σε άλλους δύο ασθενείς μη ειδικά ευρήματα (ήπια φλοιική ατροφία με ήπια διάταση του κοιλιακού συστήματος). Περιγραφή ασθενών Ο πρώτος ασθενής (Pt 1), άνδρας ηλικίας 60 χρονών παρουσίαζε συμπτώματα γενικευμένης δυστονίας κατά τη στιγμή του χειρουργείου. Η πάθησή του είχε ξεκινήσει πριν 21 έτη αρχικά ως δεξιά ημιδυστονία που εξελίχθηκε σταδιακά. Ως αιτία αποδόθηκε ένα επεισόδιο εγκεφαλίτιδας για το οποίο νοσηλευτηκε και τα πρώτα συμπτώματα συμπίπτουν χρονικά. 103

Ο ασθενής νούμερο 2 στον πίνακα (Pt 2) είναι ένας 40χρονος άνδρας με ιστορικό διπολικής διαταραχής, που σε ηλικία 37 ετών παρουσίασε όψιμη δυσκινησία (tardive dyskinesia) επαγόμενη από τη χρόνια χρήση νευροληπτικού φαρμάκου (aliphatic phenothiazine neuroleptic drug, Levomepromazine). Τα συμπτώματα ξεκίνησαν ως ακούσιες επαναλαμβανόμενες κινήσης της γναθοπροσωπικής χώρας (βλεφαρόσπασμος, σύγκλειση χειλέων) και σοβαρή προσβολή του λόγου και επεκτάθηκαν με χορειόμορφες κινήσεις των άνω και κάτω άκρων οι οποίες επιδεινόνονταν κατά τη βάδιση. Ο προεγχειρητικός έλεγχος των αντανακλαστικών των κρανιακών νεύρων και του αισθητηριακού συστήματος δεν αποκάλυψε αξιοσημείωτα ευρήματα, ενώ ο ασθενής δεν παρουσίασε γνωστικές διαταραχές και ήταν συνεργάσιμος. Επίσης η MRI δεν αποκάλυψε δομικές βλάβες του εγκεφάλο. Ο ασθενής είχε υποβληθεί επαναλαμβανομένως σε συντηρητικές θεραπείες περιλαμβανομένου και Botulinum toxin (Botox) σε μύες της κεφαλής και του τραχήλου. Ο τρίτος ασθενής είναι γυναίκα ηλικίας 60 ετών με γενικευμένη δυστονία και καμπτοκορμία σταδιακά εξελισσόμενη τα τελευταία 18 έτη. Ως αιτία αποδόθηκε επεισόδιο ανοξίας μετά από σοβαρή καρδιακή αρρυθμία. Ο τέταρτος ασθενής είναι ένας άνδρας ηλικίας 47 ετών με γενικευμένη δυστονία από 9 χρόνια. Τη στιγμή του χειρουργείου παρουσίαζε παγιωμένες θέσεις των άκρων (άνω>κάτω) και σοβαρή δυσχέρεια βάδισης. Είχε υποβληθεί σε πολλαπλές φαρμακολογικές θεραπείες οι οποίες ήταν ανεπιτυχείς. Παρουσίαζε επίσης σοβαρή προσβολή του λόγου. Η αιτία ήταν επεισόδιο ανοξίας του εγκεφάλου ύστερα από εργατικό ατύχημα. Για την ασθενή (Pt 5) με τις ισχαιμικές βλάβες στο εσωτερικό τμήμα της ωχράς σφαίρας η αιτιολογία της δυστονίας ήταν η περιγεννητική ασφυξία κατά τον τοκετό, κάτι που εκδηλώθηκε αρχικά με δυστονία του δεξιού κάτω άκρου και δυσκολίας στη βάδιση από ηλικίας 3 χρονών. Η ημιδυστονία αναπτύχθηκε προοδευτικά και σε μερικά χρόνια η βάδιση έγινε εντελώς αδύνατη. Κατά το χρονικό σημείο του χειρουργείου η ασθενής μετακινούνταν με αναπηρικό καροτσάκι και χρειαζόταν βοήθεια για την ατομική της περιποίηση κατά τα τελευταία 9 χρόνια. Το δεξί άνω άκρο ήταν σε μία στάση περιοδικής υπερκάμψης ενώ το πόδι σε ραχιαία κάμψη και απαγωγή. Η ασθενής είχε υποβληθεί σε πολλαπλές αναποτελεσματικές φαρμακολογικές θεραπείες (L-dopa, tizarnidine, baclofen, tetrabenazine). Η έκτη ασθενής είναι μία νέα κοπέλα ηλικίας 22 ετών με γενικευμένη δυστονία σταδιακά εξελισσόμενη από γεννήσεως (εγκεφαλική παράλυση). Η ασθενής παρουσίαζε παγιωμένες θέσεις των άνω και κάτω άκρων κατά τη στιγμή του χειρουργείου. 104

α. β. Εικόνα Γ1. Α. Προεγχειρητική απεικόνιση με MRI του ασθενή Νο 5, που δείχνει την κατεστραμένη GPi αμφοτερόπλευρα. Β. Μετεγχειρητική απεικόνιση με MRI (Schaltenbrand and Wahren atlas), που δείχνει την τοποθέτηση του ηλεκτροδίου στον πυρήνα Voa αριστερά. right. Το εγχειρητικό πρωτόκολλο που ακολουθήσαμε περιελάμβανε : τοποθέτηση στερεοτακτικού πλαισίου (Cosman Roberts Wells head ring) και εντοπισμός του στόχου-πυρήνα στον μαγνητικό τομογράφο του νοσοκομείου μας (1-T MRI scanner, Philips, Gyroscan, Intera), καθορισμός των σημείων: anterior commissure (AC) και posterior commissure (PC) και επιβεβαίωση του στόχου με άτλαντα και σύστημα νευροπλοήγησης (Frame-Link v.4.0 software, the Stealthstation workstation Medtronic, and the Stealthenbraned and Wahren atlas) (133), διεγχειρητική χαρτογράφηση με μικροηλεκτρόδια και computer, έλεγχος διεγχειρητικός αποτελεσματικότητας ηλεκτρικής διέγερσης και παρενεργειών, εμφύτευση ηλεκτροδίων (model 3387-40, Medtronic, Minneapolis, MN) και νευροδιεγέρτη (Soletra or Kinetra, Medtronic, Minneapolis, MN). Στους συνολικά 6 ασθενείς που χειρουργήθησαν τοποθετήθηκαν 11 ηλεκτρόδια. Σε 5 ασθενείς έγινε τοποθέτηση ηλεκτροδίου στο έσω τμήμα της ωχράς σφαίρας αμφοτερόπλευρα (Bilateral Gpi) ενώ σε έναν ασθενή έγινε τοποθέτηση ηλεκτροδίου στον κοιλιακό πυρήνα του θαλάμου (Left Voa- nucleus ventralis oralis anterior, Pt5). Στον ασθενή Pt5 έγινε τοποθέτηση ηλεκτροδίου στον πυρήνα Voa αριστερά, καθώς είχε ισχαιμικές αλλοιώσεις στην περιοχή της ωχράς σφαίρας άμφω (εικόνα Γ1). Οι συντεταγμένες της τελικής τοποθέτησης των ηλεκτροδίων είναι για τον κοιλιακό πυρήνα του θαλάμου (Left Voa- nucleus ventralis oralis anterior): 2 mm προσθίως του μέσου της γραμμής AC PC, 10 mm πλαγίως, and 5 mm επάνω της γραμμής AC PC, ενώ για το έσω τμήμα της ωχράς σφαίρας (GPi): 2.8±1.2 mm προσθίως της μέσης της γραμμής AC PC, 20.4±1.1 mm πλαγίως και 3.2±1.2 mm κάτωθεν της γραμμής AC PC. Ο προγραμματισμός της λειτουργίας των ηλεκτροδίων έγινε μετά την 7η μετεγχειρητική ημέρα. Οι παράμετροι του εν τω βάθη εγκεφαλικού ερεθισμού κυμαίνονταν μεταξύ 2.5 και 4.5 V, 185 Hz, και 210 450 μs, με μονοπολικό ερεθισμό σε όλες τις περιπτώσεις. Την ίδια ημέρα οι ασθενείς υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου για επανέλεγχο της ακριβούς θέσης των ηλεκτροδίων στον προεπιλεγμένο πυρήνα-στόχο του εγκεφάλου. Το λειτουργικό αποτέλεσμα του χειρουργείου εκτιμήθηκε βάσει της κλίμακας Burke-Fahn-Mardsen Dystonia Rating Scale (BFM scale), όσον αφορά το κινητικό σκέλος (movement scale-ms) αλλά και την κλίμακα ανικανότητας (disability scale-ds). 105

Η μέση περίοδος παρακολούθησης (follow up) μετά το χειρουργείο ήταν 22±9.5 μήνες (εύρος 8-37 μήνες). Στο διάστημα αυτό κάθε ασθενής υπεβλήθη σε δύο ξεχωριστές εξετάσεις SPECT αιμάτωσης εγκεφάλου με το ραδιοφάρμακο 99mTc-ECD, η πρώτη σε κατασταση DBS-off (δηλαδή με κλειστό το DBS για διάστημα 12 ωρών) και η δεύτερη σε κατάσταση DBS-on (δηλαδή με ανοιχτό το DBS). Στον ίδιο χρόνο με τη μελέτη SPECT ή με χρονική απόσταση 3-4 ημερών πραγματοποιήθηκε και η μέτρηση της κλίμακας Burke-Fahn- Mardsen Dystonia Rating Scale (BFM scale), όσον αφορά το κινητικό σκέλος (movement scale-ms) αλλά και την κλίμακα ανικανότητας (disability scale-ds), σε δύο αντίστοιχα ξεχωριστές καταστάσεις για κάθε ασθενή (DBS-OFF, DBS-ON). Η διαδικασία χορήγησης του ραδιοφαρμάκου 99m Tc-ECD (Neurolite), το πρωτόκολλο απεικόνισης και της τρισδιάστατης ανασύστασης των σπινθηρογραφικών δεδομένων έχουν ήδη περιγραφεί. Στην παρούσα εργασία πραγματοποιήθηκε: Α. η σύγκριση της μελέτης SPECT σε κατάσταση DBS off, κάθε ασθενούς με τη βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, με το πρόγραμμα Neurogam (το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε έχει περιγαφεί τόσο στο γενικό μέρος όσο και στο πρώτο τμήμα του ειδικού μέρους, -Α1-) Β. η σύγκριση των δύο SPECT μελετών του κάθε ασθενούς, η μία έχοντας το μηχάνημα παραμείνει κλειστό για 12 ώρες πριν τη μελέτη ( κατάσταση DBS off) και η άλλη με το μηχάνημα ανοικτό (κατάσταση DBS on). Η σύγκριση των δύο SPECT μελετών έγινε με το πρόγραμμα Neurogam όπως περιγράφηκε στο γενικό μέρος. Η σύγκριση αφορούσε την πρωτοταγή κινητική περιιοχή, την προκινητική περιοχή και τον συμπληρωματικό κινητικό φλοιό (primary motor cortex, premotor and supplementary motor cortex) Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα SPSS statistical package (SPSS, Release 15.0, Chicago, IL, USA). Οι συσχετίσεις μεταξύ αλλαγών στην αιμάτωση και στην κλίμακα BFM έγιναν με το Spearman rank correlation coefficient. 106

2Γ2. Περιγραφή αποτελεσμάτων Πίνακας Γ2. Ποσοστό βελτίωσης των ασθενών με δευτεροπαθή δυστονία με βάση την κλίμακα BFM στην κατάσταση DBS on σε σχέση με την κατάσταση DBS off και ποσοστό μεταβολής της αιματικής εγκεφαλικής ροής στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου αντίστοιχα. Mean Clinical Decrease of rcbfin primary motor Pt Type of dystonia Clinical manifestations Improvement / Fixed postures (BFM) cortex, premotor and supplementary motor cortex area 1 Post Generalized dystonia / encephalitic No 88% 14% 2 Druginduced No Generalized dystonia / 91% 15% 3 Generalized dystonia- Postanoxic camptocormia / Yes - - 4 Generalized dystonia / Postanoxic Yes 40% 5% 5 Postanoxic Right hemidystonia / No 76% 9% 6 Cerebral palsy Generalized dystonia / Yes - - Όλοι οι ασθενείς ανέχτηκαν καλά το χειρουργείο και δεν υπήρχαν μετεγχειρητικές επιπλοκές. Στον πίνακα που ακολουθεί φαίνονται οι αλλαγές ως ποσοστό βελτίωσης της κλίμακας BFM στις δύο διαφορετικές καταστάσεις (DBS on- DBS off/ DBS off). Οι τιμές BFM-MS σε κατάσταση DBS-ON ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με αυτές σε κατάσταση DBS-OFF (η μέση τιμή MS DBS-ON είναι 29.13±13.8 και 42.5±31.15 σε DBS-OFF, p=0.018). Ομοίως οι τιμές BFM-DS σε κατάσταση DBS-OFF ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με αυτές σε κατάσταση ON (μέση τιμή=11.25±8.88 σε OFF και 15.25±8.38 σε ON, p=0.039). Ο μέσος βαθμός βελτίωσης της κλίμακας BFM σε κατάσταση ΟΝ σε σχέση με την OFF ήταν 49.1% (0-91%). Επίσης στον πίνακα καταγράφονται οι μειώσεις στην αιματική εγκεφαλική ροή για τις περιοχές ενδιαφέροντος για κάθε ασθενή ως ποσοστό % (DBS on- DBS off/ DBS off). Η μέση τιμή της μείωσης της αιματικής εγκεφαλικής ροής για την πρωτοταγή, προκινητική και συμπληρωματική κινητική περιοχή στην κατάσταση DBS on ήταν 7.16%. Η μείωση αυτή στην κατάσταση on σε σχέση με την off ήταν στατιστικά σημαντική (p<0.05) για τους ασθενείς 1,2,4 και 5. Από τους 6 ασθενείς οι δύο πρώτοι (Pt1, Pt2) παρουσίασαν εντυπωσιακή κλινική βελτίωση, ο ασθενής 5 παρουσίασε σημαντική κλινική βελτίωση, ο τέταρτος ασθενής παρουσίασε μέτρια κλινική ανταπόκριση, ενώ η κατάσταση των ασθενών 3 και 6 χαρακτηρίστικε ως αμεταβλητή. 107

Ο πρώτος ασθενής παρουσίασε άριστη μετεγχειρητική ανταπόκριση μειώνοντας την κλίμακα BFM στο σύνολο κατά 88% (από 18/150 προεγχειρητικά σε 2/150 μετεγχειρητικά, disability scale improved from 4/30 to 1/30 and movement scale improved from 14/120 to 1/120) από τον πρώτο επανέλεγχο, που διατηρήθηκε και στους 6, 12 και 21 μήνες. Η αιματική εγκεφαλική ροή παρουσίασε επίσης σημαντική μείωση στην κατάσταση on σε σχέση με την off στις κινητικές περιοχές του φλοιού κατά 14%. Όπως φαίνεται και στις εικόνες στην κατάσταση DBS off, η σύγκριση της εγκεφαλικής αιμάτωσης αυτού του ασθενούς με τη βάση δεδομένων φυσιολογικών ατόμων έδειξε υπεραιμάτωση (>2sd, σε σχέση με το φυσιολογικό) στις κινητικές περιοχές του φλοιού αμφοτερόπλευρα (πρωτοταγής κινητική περιοχή, προκινητική και συμπληρωματική κινητική περιοχή) καθώς επίσης στον ινιακό λοβό και την παρεγκεφαλίδα). Στην κατάσταση DBS on παρατηρήθηκε μείωση/αναστροφή της υπεραιμάτωσης στις κινητικές περιοχές του φλοιού καθώς και σε περιοχές του προμετωπιαίου λοβού. Ο ασθενής νούμερο 2 (Pt 2) στον πίνακα παρουσίασε άριστη κλινική ανταπόκριση μειώνοντας την κλίμακα BFM κατά 91% (από 54 σε 5, disability scale improved from 19/30 to 3/30 and movement scale improved from 35/120 to 2/120) από τον πρώτο επανέλεγχο, που διατηρήθηκε και στους 6 και 12 μήνες. Ο ασθενής βελτίωσε θεαματικά την ποιότητα ζωής του και τις καθημερινές του δραστηριότητες. Η αιματική εγκεφαλική ροή παρουσίασε επίσης σημαντική μείωση στην κατάσταση on σε σχέση με την off στις κινητικές περιοχές του φλοιού κατά 15%. Ο ασθενής σε κατάσταση DBS off παρουσίασε υπεραιμάτωση στις κινητικές περιοχές του φλοιού δεξιά, καθώς και υποαιμάτωση (<2sd) σε περιοχές του προμετωπιαίου λοβού άμφω. Στην κατάσταση DBS on, παρατηρήθηκε μείωση της αιμάτωσης στις κινητικές περιοχές του φλοιού άμφοτερόπλευρα. Οι δύο πρώτοι ασθενείς που περιγράφησαν δεν παρουσίαζαν άκαμπτες στάσεις του κορμού και των άκρων προεγχειρητικά (mobile dystonia) και αυτό ίσως να συσχετίζεται με το άριστο μετεγχειρητικό αποτέλεσμα καθώς και με την πλαστικότητα του φλοιού ώστε να μειώσει-νορμαλοποιήσει την αιματική ροή με την παρέμβαση του DBS. Ο τέταρτος ασθενής παρουσίασε μέτρια κλινική ανταπόκριση στο DBS μειώνοντας την κλίμακα BFM στο σύνολο κατά 40% (από 104/150σε 63/150, disability scale improved from 26/30 to 21/30 and movement scale improved from 78/120 to 42/120).), ενώ η αιματική εγκεφαλική ροή μειώθηκε στην κατάσταση on σε σχέση με την off στις κινητικές περιοχές του φλοιού κατά 5%. Στην κατάσταση DBS off δεν παρουσίασε υπεραιμάτωση σε καμία περιοχή του φλοιού, αντίθετα παρουσίασε υποαιμάτωση σε περιοχές του προμετωπιαίου λοβού. Το DBS δεν κατάφερε να υποστρέψει τις ήδη παγιωμένες θέσεις σε μεγάλο βαθμό. Ο ασθενής νούμερο 5 (Pt5) του πίνακα, παρουσίασε πολύ σημαντική κλινική βελτίωση μειώνοντας την κλίμακα BFM στο σύνολο κατά 76% (από 33/150 σε 8/150, disability scale improved from 13/30 to 6/30 and movement scale improved from 20/120 to 2/120). Η ασθενής είναι πλέον σε θέση να περπαταέι ξανά μετά από 9 χρόνια. Σε συνθήκες άγχους εμφανίζονται ακανόνιστες κινήσεις κυρίως του δεξιού χεριού, οι οποίες όμως είναι πολύ ηπιότερες και διαρκούν λιγότερο σε σύγκριση με την προ του χειρουργείου περίοδο. Στην ασθενή αυτή έγινε τοποθέτηση ηλεκτροδίου στον αριστερό θάλαμο (left Voa) και οι τιμές 108

BFM decrease % που αναφέρονται αφορούν τον κινητικό φλοιό αριστερά. Στην κατάσταση DBS off, παρουσίασε υπεραιμάτωση στην περιοχή του ινιακού λοβού και της παρεγκεφαλίδας, ενώ παρουσία του DBS, μειώθηκε η αιματική εγκεφαλική ροή στις κινητικές περιοχές του φλοιού και στον προμετωπαιό λοβό αριστερά. Οι ασθενείς 3 και 6 δεν σημείωσαν καμία κλινική βελτίωση ενώ επίσης και η αιματική εγκεφαλική ροή στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου δεν παρουσίασε καμία μεταβολή πριν και μετά το χειρουργείο. Η ασθενής νούμερο 3 παρουσίαζε προ του χειρουργείου συνολικό άθροισμα στην κλίμακα BFM 26/150 το οποίο και έμεινε αμετάβλητο, ενώ η ασθενής 6 αντίστοιχα 81/150. Και οι δύο ασθενείς παρουσίαζαν αγκυλώσεις δηλαδή παγιωμένες δυσμορφίες των άκρων και στάσεις πριν το χειρουργείο. Επίσης βρέθηκε θετική συσχέτηση μεταξύ της κλινικής βελτίωσης σε κατασταση ΟΝ και της μείωσης της rcbf στην πρωτοταγή κινητική περιοχή, την προκινητική περιοχή και την συμπληρωματική κινητική περιοχή (r=0.985, p<0.001). Δεν βρεθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των τιμών βελτίωσης MS και DS και της διάρκειας της νόσου (p=0.40 και p=0.33 αντίστοιχα). 100 80 60 40 20 R Sq Linear = 0,971 0 0 2 4 6 8 10 12 14 rcbf decrease % Εκτός όμως από τις περιοχές του κινητικού φλοιού, σημαντικές αλλαγές στην αιματική εγκεφαλική ροή συνέβησαν και σε άλλες περιοχές του μετωπιαίου λοβού. Συγκεκριμμένα στην ΟΝ κατάσταση παρατηρήθηκε μείωση της rcbf στην πλαγιοραχιαία περιοχή του προμετωπιαίου λοβού (Dorsolateral Prefrontal Cortex-DLPFC ή Brodmann area 9) στην frontopolar area (Brodmann area 10) και στο πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου (anterior cingulated gyrus ή Brodmann areas 24,32). 109