ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΟΡΙΣΜΟΣ, ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ, ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ, ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Δρ Κωνσταντίνος Κίτσιος Παθολόγος-Διαβητολόγος Επιμελητής Β ΕΣΥ Β Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Ιπποκράτειο ΓΝΘ Νάουσα, 4-12-2015
ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ : ΚΑΜΙΑ
ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΟΡΙΣΜΟΣ Χρόνια μεταβολική διαταραχή υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα γλυκόζης αίματος (υπεργλυκαιμία) και οφείλεται σε σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης.
ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Σήμερα υπολογίζεται ότι παγκοσμίως 383εκ άτομα πάσχουν από ΣΔ και ο αριθμός των ασθενών προβλέπεται να ανέλθει σε 592εκ ως το 2035. Στην Ελλάδα ο επιπολασμός του ΣΔ2 υπολογίζεται σε 8%, ενώ η επίπτωση του ΣΔ1 είναι 9.7/100000/έτος (ΕΔΕ).
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΔ (IDF 2013)
ΣΔ-ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ αμφιβληστροει δοπάθεια Πρώτη αιτία τύφλωσης¹ ΑΕΕ 1.2-1.8-αύξηση στα ΑΕΕi 3 Καρδιαγγειακή νόσος 75% των ασθενών πεθαίνουν από αυτήν 4 νεφροπάθεια Πρώτη αιτία ΤΕΣΝ 2 Νευροπάθεια Πρώτη αιτία μη τραυματικών ακρωτηριασμών. 5 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99 S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94 S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672 676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78 S79.
The Progression from CV Risk Factors to Endothelial Injury and Clinical Events LDL-C BP Risk factors Diabetes Smoking Heart failure Oxidative stress Endothelial dysfunction NO Local mediators Tissue ACE-Ang II PAI-1 VCAM ICAM cytokines Endothelium Growth factors matrix Proteolysis Thrombosis Inflammation Vasoconstriction Vascular lesion and remodelling Plaque rupture Clinical endpoints NO Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.
Διαγνωστικά κριτήρια Σακχαρώδη Διαβήτη 1. A1C 6.5%. Η εξέταση πρέπει να διενεργηθεί σε εργαστήριο με μέθοδο που έχει επιβεβαιωθεί από τη NGSP και έχει τυποποιηθεί με DCCT ανάλυση* ή 2. Γλυκόζη νηστείας πλάσματος 126 mg/dl (7 mmol/l). Ο ασθενής πρέπει να είναι νηστικός τουλάχιστον για 8 ώρες πριν από τη μέτρηση* ή 3. Μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος (μετά 2ωρο) 200 mg/dl (11,1 mol/l) κατά τη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης. Η δοκιμασία πρέπει να εφαρμόζεται με βάση τις οδηγίες του Π.Ο.Υ με χρήση ισοδύναμου 75 g άνυδρης γλυκόζης διαλυμένης σε νερό* ή 4. Συμπτώματα υπεργλυκαιμίας και τυχαία τιμή γλυκόζης πλάσματος 200 mg/dl (11,1 mol/l), ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Τα κλασικά συμπτώματα υπεργλυκαιμίας περιλαμβάνουν πολυουρία, πολυδιψία και απώλεια βάρους. * Επί απουσίας αδιαμφισβήτητης υπεργλυκαιμίας τα κριτήρια 1-3 πρέπει να επιβεβαιώνονται με επανάληψη των εξετάσεων Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Position Statement. DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2014
Αιτιολογική Ταξινόμηση του Σακχαρώδη Διαβήτη I. Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 (5-10%) II. Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 (90-95%) III. Ειδικοί τύποι Σακχαρώδη Διαβήτη ΙV. Σακχαρώδης Διαβήτης της κύησης
IA. IB. ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 1 Αυτοάνοσος Ιδιοπαθής Ο αυτοάνοσος σακχαρώδης διαβήτης (παλαιότερα ινσουλινοεξαρτώμενος ΣΔ ή Νεανικός Διαβήτης) αφορά το 5-10 % των ατόμων με διαβήτη, εμφανίζεται συνήθως στην παιδική ή εφηβική ηλικία, χαρακτηρίζεται συνήθως από αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων που συνήθως οδηγεί σε πλήρη ανεπάρκεια ινσουλίνης και συχνά η κετοξέωση αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση. Ο ιδιοπαθής σακχαρώδης διαβήτης συνιστά μικρό ποσοστό του διαβήτη τύπου 1, δεν υπάρχουν αποδείξεις για αυτοάνοση καταστροφή των β κυττάρων και απαντάται συνήθως σε άτομα ασιατικής ή αφρικανικής καταγωγής, που παρουσιάζουν επεισόδια κετοξέωσης με ποικίλλου βαθμού ινσουλινοανεπάρκεια μεταξύ των επεισοδίων
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1 Γενετική προδιάθεση: συσχέτιση με πολυμορφισμούς HLA γονιδίων του MHC (πχ HLA-DR3,HLA-DR4) που εδράζουν στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6. Περιβαλλοντικοί παράγοντες: ιοί (ιλαρά, συγγενής ερυθρά, Coxsackie B, Echo, CMV, HSV), χημικές ουσίες ( στρεπτοζοτοκίνη, alloxan), τροφές (γάλα αγελάδας, νιτροαμίδια) Εκλεκτική καταστροφή των β-κυττάρων από Τ-λεμφοκύτταρα Παραγωγή αυτοαντισωμάτων (ICA, GAD65, IAA, IA2) Προοδευτική εξάλειψη της παραγωγής ενδογενούς ινσουλίνης
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΣΔ1 Η ετήσια επίπτωση του ΣΔ1 παρουσιάζει διακυμάνσεις μεταξύ διαφόρων πληθυσμών (49/100000 στην Φινλανδία, 32/100000 στη Σουηδία, 0.1/100000 στην Κίνα) Διακυμάνσεις παρουσιάζονται και σε επιμέρους πληθυσμιακές ομάδες στην ίδια χώρα (37/100000 στην Σαρδηνία, 3-5 φορές πάνω από τον μέσο όρο της Ιταλίας) Παρουσιάζει ετήσια αύξηση 3-4% (6.3% σε παιδιά<5 ετών) Πληθυσμοί που μεταναστεύουν τείνουν να εμφανίζουν την επίπτωση των χωρών υποδοχής
ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΣΔ1 Προκλινική περίοδος με θετικά αυτοαντισώματα σε άτομο με γενετική προδιάθεση Εκδήλωση υπεργλυκαιμίας μετά από καταστροφή του 80-90% των β- κυττάρων Περίοδος μέλιτος Μόνιμα εγκατεστημένος ΣΔ1
ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΣΔ1 Birth Time (years) 14
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΔ1 Κατά τη διάγνωση υπάρχουν συνήθως πολυουρία, πολυδιψία και ανεξήγητη απώλεια βάρους. Παρουσία κετονών στα ούρα. Διαβητική Κετοξέωση (πρώτη εκδήλωση στο 25% των ασθενών). Συνήθως διαγιγνώσκεται σε ηλικία <30 ετών (αιχμές στην πρώτη σχολική ηλικία και στην εφηβεία), μπορεί όμως να εμφανιστεί σε κάθε ηλικία. Συνήθως οι ασθενείς είναι φυσιολογικού βάρους Άμεση έναρξη ινσουλινοθεραπείας
II. ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 Παλαιότερη ονομασία Μη Ινσουλινοεξαρτώμενος ΣΔ ή Διαβήτης Ενηλίκων. Αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης με σχετική ανεπάρκεια έκκρισης ινσουλίνης. Δεν παρατηρείται αυτοάνοση καταστροφή των β κυττάρων. Η διάγνωση συχνά καθυστερεί και γίνεται με αφορμή επιπλοκή του ΣΔ.
17
Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ 18
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΔ2 19
Ominous Octet DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Major Therapeutic Targets in T2DM Hepatic glucose overproduction Liver Metformin Thiazolidinediones GLP-1 agonists DPP-4 inhibitors Kidney Glucose reabsorption SGLT-2 inhibitors Pancreas Beta-cell dysfunction Glucose level Gut Glucose absorption Sulfonylureas Meglitinides GLP-1 agonists DPP-4 inhibitors Muscle and fat Insulin resistance Thiazolidinediones Metformin Alpha-glucosidase inhibitors GLP-1 agonists Abbreviations: DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; T2DM, type 2 diabetes mellitus. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281-303. Buse JB, et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. WB Saunders; 2003:1427-1483.
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΔ2 Συχνά ασυμπτωματικός και διάγνωση σε τυχαίο έλεγχο. Οι ασθενείς στην πλειοψηφία τους είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι, ακόμη και αν αναφέρουν απώλεια βάρους. Μπορεί να παρουσιάζουν κετόνες στα ούρα, αλλά η ΔΚΟ είναι σπάνια και μπορεί να οφείλεται σε συνυπάρχουσα λοίμωξη. Απουσία αυτοαντισωμάτων. Πιο συχνός σε ηλικίες>30 ετών, αλλά μπορεί να διαγνωστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Ισχυρό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ2
ΔΙΑΒΗΤΗΣ LADA (ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 1.5) Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood (1986). Χαρακτηριστικά ΣΔ1 όπως παρουσία αυτοαντισωμάτων και χαμηλά επίπεδα c-peptide, που όμως εμφανίζεται αργά(ηλικία >30 ετών) στην ενήλικη ζωή. Διαγιγνώσκεται συχνά αρχικά ως ΣΔ2 (20% των ΣΔ2, ιδίως οι μη παχύσαρκοι, μπορεί να έχουν LADA). Συχνά και σε αντίθεση με ΣΔ2 οι ασθενείς δεν είναι παχύσαρκοι και δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό ΣΔ Αρχικά μπορεί να αντιμετωπιστούν με δίαιτα και δισκία σχετικά γρήγορα όμως χρειάζονται ινσουλίνη.
ΔΙΑΒΗΤΗΣ LADA (ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 1.5) ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Ηλικία > 30 ετών Παρουσία τουλάχιστον ενός από τα αυτοαντισώματα του ΣΔ1 (συνηθέστερα αντι-gad). Χωρίς ανάγκη για θεραπεία με ινσουλίνη τουλάχιστον για 6 μήνες μετά την διάγνωση.
IV. ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ Ο Διαβήτης κύησης χαρακτηρίζεται από οποιαδήποτε βαθμό διαταραγμένης ανοχής γλυκόζης που πρωτοεμφανίζεται ή πρωτοδιαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια της κύησης. Περίπου 7% όλων των κυήσεων επιπλέκονται από διαβήτη της κύησης. Ο ορισμός ισχύει ακόμη και αν η διαβητική κατάσταση παραμένει και μετά την κύηση και δεν αποκλείει το ενδεχόμενο ότι διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη να προϋπήρχε χωρίς να έχει διαγνωσθεί ή να άρχισε ταυτόχρονα με την εγκυμοσύνη
Διαγνωστικά κριτήρια ΣΔ κύησης με δοκιμασία ανοχής γλυκόζης 75 g * mg/dl mmol/l Η διάγνωση του διαβήτη κύησης γίνεται όταν η γλυκόζη πλάσματος υπερβεί οποιαδήποτε από τις κατωτέρω αναγραφόμενες τιμές Νηστείας 92 5.1 1 ώρα 180 10 2 ώρες 153 8.5 Αρκεί μία παθολογική μέτρηση για να τεθεί η διάγνωση Η δοκιμασία διενεργείται κατά την 24-28 η εβδομάδα της κύησης σε γυναίκες στις οποίες δεν έχει διαγνωσθεί προηγούμενα διαβήτης Η δοκιμασία διενεργείται το πρωί μετά από ολονύχτια νηστεία, τουλάχιστον 8 ωρών *International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33:676 682
III. Ειδικοί τύποι Σακχαρώδη Διαβήτη IIIA. Γενετικές λειτουργικές διαταραχές του β κυττάρου. ΙΙΙΒ. Γενετικές διαταραχές δράσης της ινσουλίνης. ΙΙΙΓ. Παθήσεις εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος. ΙΙΙΔ. Ενδοκρινοπάθειες ΙΙΙΕ. Φαρμακευτικός ή χημικός σακχαρώδης διαβήτης. ΙΙΙΣΤ. Λοιμώξεις ΙΙΙΖ. Σπάνιες μορφές αυτοάνοσου σακχαρώδη διαβήτη. ΙΙΙΗ. Άλλα γενετικά σύνδρομα σχετιζόμενα με σακχαρώδη διαβήτη.
ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ MODY Maturity Onset Diabetes of Youth Οφείλεται σε ετερόζυγες μονογονιδιακές μεταλλάξεις που οδηγούν σε διαταραχές της παραγωγής ινσουλίνης από το β-κύτταρο. Κληρονομείται κατά τον επικρατή αυτοσωματικό χαρακτήρα. Έναρξη σε ηλικία <25 ετών με ήπια αρχικά υπεργλυκαιμία. Ισχυρό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ σε 2-3 γενιές. Συνήθως δεν συσχετίζεται με παχυσαρκία. Ανταποκρίνεται σε δίαιτα ή και δισκία για έτη ή και δεκαετίες ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης. Η διάγνωση τίθεται με γονιδιακό έλεγχο.
ΤΥΠΟΙ MODY 1. Χρωμόσωμα 12, HNF-1α (MODY 3) (70% των περιπτώσεων MODY καλή ανταπόκριση αρχικά στις σουλφονυλουρίες). 2. Χρωμόσωμα 7, ανεπάρκεια γλυκοκινάσης (MODY 2) (ήπιος,αντιμετώπιση αρχικά με δίαιτα, όχι καλή ανταπόκριση στις σουλφονυλουρίες). 3. Χρωμόσωμα 20, HNF-4α (MODY 1) (καλή ανταπόκριση στις σουλφονυλουρίες). 4. Χρωμόσωμα 13, παράγοντας προωθητής ινσουλίνης IPF-1 (MODY 4). 5. Χρωμόσωμα 17, HNF-1β (MODY 5). 6. Χρωμόσωμα 2, NeuroD1 (MODY 6). 7. MODYΧ
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ Ηλικία του ασθενή κατά την διάγνωση. Σωματικό βάρος. Οικογενειακό ιστορικό ΣΔ. Κλινική εικόνα κατά την παρουσίαση-τρόπος εισβολής νόσου. Παρουσία αυτοαντισωμάτων. Επίπεδα c-peptide. Γονιδιακός έλεγχος. Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών ο προσδιορισμός του τύπου ΣΔ παραμένει ασαφής.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο ΣΔ αποτελεί τη σύγχρονη παγκόσμια επιδημία Παχυσαρκία και περιορισμός της φυσικής δραστηριότητας είναι οι κυριότερες αιτίες αύξησης της συχνότητας της νόσου Ο ΣΔ τύπου 2 είναι η συχνότερη μορφή της νόσου και χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του β -κύτταρου. Της εκδήλωσης του ΣΔ2 προηγείται συνήθως μακρά περίοδος δυσγλυκαιμίας που χαρακτηρίζεται ως προδιαβήτης. Απώλεια βάρους και αύξηση της φυσικής δραστηριότητας στο στάδιο αυτό μπορεί να προλάβει την εκδήλωση ΣΔ2. Ο ΣΔ1 οφείλεται στην αυτοάνοση καταστροφή των β κυττάρων Ανεξάρτητα από τον τύπο του ΣΔ η έγκαιρη διάγνωση της νόσου και ο εξαρχής αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση των επιπλοκών.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ