D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED Antud patendinõudlus taotleb prioriteetsust 3. Ameerika Ühendriikide koodeksi 119 (e) alusel ja patendi eeltaotlusest nr. 60/637,930 lähtudes, mis esitati 21. detsembril, 04, mis on käesolevasse tervikuna kaasatud. TEHNIKA TASE 2 D-vitamiini retseptor (VDR) on igandist sõltuv transkriptsioonifaktor, mis kuulub tuumahormooni retseptorite ülemsugukonda. VDR proteiinil on 427 aminohapet ja molekulmass ~0 kda. VDR ligand, 1α,2-dihüdroksüvitamiini D3 (D-vitamiini hormonaalselt aktiivne vorm) toimet vahendab selle vastasmõju tuumaretseptoriga, mis on tuntud kui D-vitamiini retseptor ( VDR"). VDR ligand, 1α,2-dihüdroksüvitamiin D3 (1,2(OH) 2 D 3 ) toimib erinevatele kudedele ja rakkudele, mis on ega pole seotud kaltsiumi ja fosfaadi homeostaasiga. 1α,2-dihüdroksüvitamiin D3 toime erinevates süsteemides lubab järeldada laia kliinilist rakendusala. Ent konventsionaalsete VDR igandite kasutamine pärsib nende seotud toksilisus, nimelt hüperkaltseemia (kõrgendatud seerumi kaltsium). Tänapäeval manustatakse 1α,2(OH) 2 D 3, mida turustatakse Rocaltrol raviainena (Hoffmann-La Roche toode), neerupuudulikkusega patsientidele, kes kannatavad kroonilise neerudialüüsi all, et ravida hüperkaltseemiat ja sellest tingitud metaboolset luuhaigust. Teised raviained, näiteks Calcipotriol (1α,2(OH) 2 D 3 sünteetiline analoog), demonstreerivad suurendatud seostumise afiinsuse eraldamist VDR suhtes hüperkaltseemilisest aktiivsusest. 1α,2(OH) 2 D 3 keemiline modifitseerimine on andnud analooge nõrgestatud kaltsiumi mobilisatsiooni toimetega (R. Bouillon et. al., Endocrine Rev. 199,16, 0-27). Üht sellist analoogi, Dovonex raviaine (Bristol-Meyers Squibb Co. toode), kasutatakse tänapäeval Euroopas ja Ameerika Ühendriikides leebe kuni mõõduka psoriaasi paiksel ravil (K. Kragballe et. al., Br. J. Dermatol. 1988, 119, 223-230).
2 Teine D3-vitamiini toimeid on kirjeldatud publikatsioonis: Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, autoriteks Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 01, 8, 1661-1679. 2 30 Ehkki nende VDR igandite abil on saavutatud teatud määral eraldus kasulikku toime ja kaltsiumit tõstvate (kaltseemiliste) toimete vahel, pole tänaseni eraldus olnud piisav, et lubada suukaudset manustamist, ravimaks selliseid haigusseisundeid nagu osteoporoos, vähid, leukeemiad ja tõsine psoriaas. Üheks peamiseks häirete klassiks, millele võib olla kasulik VDR vahendatud bioloogiline efektiivsus hüperkaltseemia puudumisel on osteoporoos. Osteoporoos on süsteemne häire, millele on iseloomulik vähenenud luumass ja luukoe mikroarhitektuurne kahjustumine, mis tingib luude hapruse ja suurenenud vastuvõtlikkuse puusa-, selgroo- ja randmemurdude suhtes (MTO 1994). Osteoporoos mõjutab hinnanguliselt 7 miljonit inimest Ameerika Ühendriikides, Euroopas ja Jaapanis. Viimaste aastate jooksul on tutvustatud mitmeid antiresorptiivseid teraapiaid. Need hõlmavad bifosfonaate, hormoonasendusravi (HAR), selektiivset östrogeeni retseptori modulaatorit (SERM) ja kaltsitoniine. Need ravid vähendavad luuresorptsiooni, luude moodustumist ja suurendavad luutihedust. Ent ükski neist ravidest ei suurenda tegeliku luumahtu ega taasta kaotatud luu arhitektuuri. Teiseks peamiseks häireks, millele võiks olla kasulik VDR vahendatud bioloogiline aktiivsus, on psoriaas. Psoriaas on üks kõige tavalisemaid dermatoloogilisi haiguseid ning on krooniline põletikuline nahahaigus, millele on iseloomulik erütematoossed, teravalt demarkeeritud paapulid ja ümarad naastud, mis katab hõbedased soomused. Sünteesitud on VDR ligandeid, millel on vähendatud kaltseemiline potentsiaal. Näiteks on bisfenüül ühendite klassi, mis väidetavalt kopeerivad 1α, 2- dihüdroksüvitamiin D3, kirjeldatud USA patendis nr. 6,218,430 ja artiklis: Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1α, 2-Dihüdroksüvitamin D3, Marcus F. Boehm, et. al., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No., lk. 26-27.
3 Sünteetilisi VDR ligandeid, millel on arüül-tiofeen tuum, on kirjeldatud Ameerika Ühendriikide patendi eeltaotluses SN 60/384,1, esitatud 29. mail 02 (WO 03/1,978), ja sünteetilisi VDR ligandeid, millel on fenüül-bensoksasooli tuum, on kirjeldatud Ühendriikide patendi eeltaotluses SN 60/638,029 esitatud 21. detsembril 04. Endiselt on tarvis parendatud ravi, kasutades alternatiivseid või parendatud raviaineid, mis kopeerivad 1α, 2-dihüdroksüvitamiini D3, et stimuleerida luude moodustumist, taastada luude kvaliteeti ja ravida teisti haigusi, hüperkaltseemilisi toimeid avaldamata. LEIUTISE OLEMUS On leiutud, et uudsed ühendid fenüül-naftaleeni tuumaga valemiga (PN)" on efektiivsed D-vitamiini retseptori modulaatorid (VDRM): VDR moduleerivate toimetega leiutise ühendid on tähistatud valemiga I, kus muutujad R, R, RP, RP 3, L P1, L P2, Z P, RN, L NP ja Z NP omavad alljärgnevas toodud tähendusi. Antud leiutis käsitleb samuti ravimkoostisi, mis sisaldavad farmatseutiliselt efektiivses koguses ühendeid valemiga I või nende farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, kas üksi või kombineerituna farmatseutiliselt vastuvõetavate tugiainetega ja/või abiainetega. Antud leiutis käsitleb samuti ravimkoostis, et ravida või ennetada osteoporoosi, mis sisaldab farmatseutiliselt efektiivses koguses D-vitamiini retseptor-modulaatori
4 ühendit valemiga I üksi või kombineerituna farmatseutiliselt efektiivsetes koguses kaasaineid, mida konventsionaalses osteoporoosi ravis kasutatakse. Antud leiutis käsitleb ka ravimkoostist, et ravida või ennetada psoriaasi, kasutades farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes D-vitamiini retseptor-modulaator ühendit üksi või koos farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mida konventsionaalses psoriaasi ravis kasutatakse. Antud leiutis käsitleb ka ravimkoostist, et ravida või ennetada eesnäärmevähki, kasutades farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes D-vitamiini retseptor-modulaator ühendit valemiga I üksi või koos farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mida konventsionaalses eesnäärmevähi ravis kasutatakse. Antud leiutis käsitleb ka ühendi valemiga I kasutamist, et toota ravimeid, et ravida haigusseisundeid, mis reageerivad D-vitamiini retseptori liganditele. Antud leiutis käsitleb ka ühendi valemiga I kasutamist, et toota ravimeid, et ravida ja ennetada järgmisi haigusseisundeid: akne, aktiiniline keratoos, alopeetsia, Alzheimeri tõbi, autoimmune indutseeritud diabeet, healoomuline eesnäärme hüperplaasia, põievähk, luumurrud, rinnavähk, Crohni tõbi, eesnäärmevähk, käärsoolevähk, tüüp I diabeet, transplantaat peremehe vastu siirdevastus, hüperkaltseemia, tüüp II diabeet, leukeemia, polüskleroos, ebapiisav seebuni eritamine, osteomalaatsia, osteoporoos, ebapiisav dermaalne tugevus, ebapiisav dermaalne hüdratsioon, müelodüsplastiline sündroom, psoriaatriline artriit, psoriaas, neerude osteodüstroofia, reumatoidartriit, skleroderma, seborroiline dermatiit, nahavähk, süsteemne luupus erütematoos, naharakkude kahju villistidest (villistavatest ainetest), haavandiline koliit ja kortsud. LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS 2 Definitsioonid: Termin mädakolle tähendab kahjulikke komplikatsioone, mida sageli seostatakse kirurgiaga, traumaga või haigustega, mis soodustavad peremehel mädakollete moodustumist kapseldatud bakterite lümfotsüütidest, makrofaagidest ja nõnda edasi.
Termin adhesioon tähendab pindade kahjulikku ja ebanormaalset ühendumist, mis on tavaliselt eraldi, sest põletikulise protsessi tulemusel tekib uus kiuline kude. Termin leiutise ühend tähendab ühendit valemiga I, mis on toodud käesolevas kirjeldatud näidete või sünteesiskeemide saadustena. Termin toimeaine tähendab leiutise ühendit. Termin sinep hõlmab nii väävli sinepeid kui ka lämmastiku sinepeid, kas üksi või kombineerituna. Selliste ühendite näideteks on villistid; bis(2-kloroetüül)sulfiid (kemikaali sümbol HD), Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl 1,2-bis(2-kloroetüültio)etaan (kemikaali sümbol Q), Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl; bis(2-kloroetüültioetüül)eeter, Cl(CH 2 ) 2 S (CH 2 )O(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl (kemikaali sümbol T); tris(2-kloroetüül)amiin (kemikaali sümbol HN 3 ) N(CH 2 CH 2 Cl) 3 ; N-metüül-2,2 -diklorodietüülamiin (kemikaali sümbol NH 2 ); ja 2,2 -diklorotrietüülamiin, CH 3 CH 2 N(CH 2 CH 2 Cl) 2 (kemikaali sümbol NH 1 ). Käesolevas kasutatud termin heteroarüül tähendab alljärgnevas illustreeritud heteroarüüle:
6, kus punktiirjoon, mis on risti sirgjoonega, tähistab sidet radikaali aatomi ja ülejäänud molekuli vahel. Termin (happeline rühm) tähendab orgaanilist rühma, mis toimib prootoni doonorina, mis suudab siduda vesinikku. (Happelise rühma) näide valitakse rühmast, kus sisalduvad järgnevad: karboksüülhape, atsüülsulfonamiid, tetrasolüül, asendatud heteroarüülid happeliste vesinikega, s.t. hüdroksüülrühmad. Termin imetaja tähendab inimesi. Terminid halo" ja halogeen tähendavad fluori, kloorid, broomi ja joodi. Antud leiutise eelistatud halogeeniks on fluor. Kui käesolevas pole märgitud teisiti, kasutatakse keemilisi termineid nende tavatähenduses, nagu mõistavad neid antud valdkonna spetsialistid. Termin C 1-3 alküül" viitab alküülrühmale, mis valitakse metüüli, etüüli, n-propüüli ka isopropüüli seast. Lühendid: Me" on metüül; Et" on etüül; ipr" või i-pr" on 1- metüületüül; ja tbu" või t-bu" on 1,1-dimetüületüül. Termin haruline C 3 -C alküül" on alküülrühm, mis valitakse 1-metüületüülist; 1- metüülpropüül; 2-metüülpropüül; 1,1-dimetüületüül; 1,1-dimetüülpropüül; 1,2- dimetüülpropüül; või 2,2-dimetüülpropüül. Eelistatud harulised C 3 -C alküülrühmad on 2-metüülpropüül ja 1,1-dimetüületüül, koos 1,1-dimetüületüül rühmaga, mis on kõige eelistatud.
7 Termin alkenüül tähendab alifaatseid rühmi, kus ühenduspunktiks on süsiniksüsinik kaksikside, näiteks vinüül, 1-propenüül ja 1-tsükloheksenüül. Alkenüüli rühmad võivad olla sirge, või harulise ahelaga, tsüklilised või vastavad kombinatsioonid ja valikuliselt asendatud. Mõistetakse, et alkenüül rühmad sisaldavad üht või mitut kaksiksidet. Enamgi veel, alkanüül rühmad võivad sisaldada asendilisi isomeere kaksiksidemete juures, s.t. trans (Z) või cis (E) isomeere. Sobivatel alkenüül rühmadel on umbes 2 kuni süsiniku aatomit. Samuti mõistavad antud valdkonna spetsialistid, et leiutise ühendid võivad eksisteerida kahel või enamal tautomeersel kujul. Kõik sellised tautomeersed vormid kuuluvad antud leiutise raamistikku. Termin C 1 -C alküül tähendab küllastunud alifaatseid rühmasid, kaasa arvatud sirge või harulise ahelaga ja tsüklilisi rühmasid ja vastavaid kombinatsioone. C 1 -C alküülrühmade näideteks on metüül, etüül, n-propüül, 1-metüületüül; n-butüül, 1- metüülpropüül; 2-metüülpropüül; 1,1-dimetüületüül; n-amüül, 1,1-dimetüülpropüül; 1,2-dimetüülpropüül; ja 2,2-dimetüülpropüül. Termin tsükloalküül sisaldab orgaanilisi radikaale, millel on 3 kuni 8 süsiniku aatomit tsükli liikmetega. Näideteks on muuhulgas: tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül ja tsükloheksüül. Kui asendatud, võidakse asendajad valida järgnevast: halo, hüdroksüül, -CN, C 1 -C 3 alküül, -SH, -OC 1 -C 3 alküül ja -SC 1 - C 3 alküül. Termin tsükloalkenüül" sisaldab orgaanilisi radikaale, millel on 3 kuni 8 süsiniku aatomit tsükli liikmetena; näideteks on muuhulgas: tsüklopropenüül, tsüklobutenüül, tsüklopentenüül ja tsükloheksenüül. 2 30 Termin C 1 -C haloalküül" on alküülrühm, mis sisaldab üht või mitut halogeeni aatomit. Termin C 1 -C fluoroalküül" on alküülrühm, mis sisaldab fluori ja orgaanilisi radikaale, näiteks -CF 3, -CHF 2, -CH 2 F, -CF 2 CF 3, -CHFCF 3, -CH 2 CF 3, - CH 2 CHF 2 ja -CH 2 CH 2 F, kusjuures eelistatud on -CF 3. Termin hüdroksüalküül" tähendab alküül rühma, millel on vähemalt üks hüdroksüülrühm. Vastavateks näideteks on muuhulgas: 3-metüül-3- hüdroksüpentüül, 3-metüül-3-hüdroksüpentenüül, 3-metüül-3-hüdroksüpentünüül,
8 3-etüül-3-hüdroksüpentüül, 3-etüül-3-hüdroksüpentenüül, 3-etüül-3-hüdroksüpentünüül, 3-etüül-3-hüdroksü-4-metüülpentüül, 3-etüül-3-hüdroksü-4-metüülpentenüül, 3-etüül-3-hüdroksü-4-metüülpentünüül, 3-propüül-3-hüdroksüpentüül, 3-propüül-3-hüdroksüpentenüül, 3-propüül-3-hüdroksüpentünüül, 1-hüdroksü-2- metüül-1-(metüületüül)propüül, 2-metüül-3-hüdroksü-4,4-dimetüülpentüül, 2- metüül-3-hüdroksü-3-etüülpentüül, 2-etüül-3-hüdroksü-3-etüülpentüül, 2-etüül-3- hüdroksü-4,4-dimetüülpentüül, 1-hüdroksütsükloalkenüül; ja 1-hüdroksütsükloalküül. Termin hüdroksütsükloalküül" tähendab radikaali üldvalemiga:, kus w on täisarv 1 kuni 6 ning hüdroksül radikaal on asendatud mistahes tsüklil süsiniku aatomiga. Näideteks on muuhulgas: 2-hüdroksütsükloheksüülmetüül, 3- metüül-2-hüdroksütsükloheksüüloksü, 3-metüül-2-hüdroksütsükloheksüülmetüül ja 3,3-dimetüül-2-hüdroksütsükloheksüüloksü. Termin 1-hüdroksütsükloalküül" tähendab radikaali üldvalemiga:, kus w omab ülaltoodud tähendust. 1-hüdroksütsükloalküüli radikaalide näideteks on muuhulgas: 1-hüdroksütsüklopropüül, 1-hüdroksütsüklobutüül, 1- hüdroksütsüklopentüül, 1-hüdroksütsükloheksüül, 1-hüdroksütsükloheptüül ja 1- hüdroksütsüklooktüül. Termin oksotsükloalküül tähendab radikaali üldvalemiga:,
9 kus w omab ülaltoodud tähendust. Oksotsükloalküüli ühenduspunkt nimetatud molekuliga ei pruugi olla piiratud süsinikuga, mis külgneb karbonüüli süsinikuga, ent neid saab kinnitada mistahes süsiniku aatomite kaudu, mis moodustavad tsüklid. Oksotsükloalküüli radikaalide näideteks on muuhulgas: 2- oksotsükloheksüüloksü, 2-oksotsükloheksüülmetüül, 3-metüül-2- oksotsükloheksüüloksü, 3-metüül-2-oksotsükloheksüülmetüül, 3,3-dimetüül-2- oksotsükloheksüüloksü, 3,3-dimetüül-2-oksotsükloheksüülmetüül ja 2- hüdroksütsükloheksüüloksü. Teatud leiutise ühendid eksisteerivad isomeersete konfiguratsioonidena, millel on kiraalsed tsentrid, s.t., diastereomeerid ja enantiomeerid. Leiutise ühendite isomeersed vormid kuuluvad samuti antud leiutise raamistikku. Kõik erinevad isomeerid võidakse valmistada üksikute isomeeridena ja/või eraldatakse üksikuteks isomeerideks meetoditel, mis on antud valdkonna spetsialistidele teada. Seega võidakse antud leiutise ühendeid kasutada kas üksiku isomeerina või isomeersel kujul, samuti võidakse leiutise ühendeid kasutada isomeeride kombinatsioonidena. Alljärgnevas illustreeritud sakiline" side tähistab seda süsinikku, millega see on kinnitunud, ning võib eksisteerida mõlema konfiguratsioonina, s.t., R või S. Antud valdkonna spetsialistid mõistavad samuti, et leiutise ühendid võivad eksisteerida kahel või enamal tautomeersel kujul. Kõik sellised tautomeersed vormid kuuluvad antud leiutise raamistikku. Leiutise ühendid: 2 Leiutise ühendid, millel on vitamiini retseptori moduleeriv (VDRM) aktiivsus, on tähistatud valemiga (I), või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad:,
kus R ja R valitakse sõltumatult C 1 -C alküülist, C 1 -C haloalküülist või moodustavad koos R ja R asendatud või asendamata küllastunud või küllastumata tsükloalküüli tsüklit, millel on 3 kuni 8 süsiniku aatomit; RP 3 ja RN valitakse sõltumatult järgnevast: vesinik, halo, C 1 -C alküül, C 1 -C haloalküül, -O- C 1 -C alküül, -S- C 1 -C alküül, -O- C 1 -C haloalküül, -CN, -NO 2, atsetüül, -S-C 1 -C haloalküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül ja C 3 - C tsükloalkenüül. RP valitakse järgnevast: vesinik, halo, C 1 -C alküül, C 1 -C haloalküül, -O-C 1 - C alküül, -S-C 1 -C alküül, -O-C 1 -C haloalküül, -CN, -NO 2, atsetüül, -S-C 1 - C haloalküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül ja C 3 -C tsükloalkenüül; (L P1 ), (L P2 ), ja (L NP ) on divalentsed seonduvad rühmad, mis valitakse sõltumatult sidemest, -(CH 2 ) m -CH(OH)-, -(CH 2 ) m -O-, -(CH 2 ) m -S-, -(CH 2 ) m -S(O)-, -(CH 2 ) m -S(O) 2 -, -(CH 2 ) m -N(R40)-, -(CH 2 ) m C(R40)(R41)-, -(CH 2 ) m C(O)-, -N(R40)-C(O)-, - (CH 2 ) m CH=CH- ja -(CH2)m-C=C-; kus m on 0-; R40 ja R41 valitakse mõlemad sõltumatult järgnevast: vesinik, C 1 -C alküül, C 1 -C hüdroksüalküül, C 1 -C haloalküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül, C 3 - C tsükloalkenüül; Zp valitakse järgnevast: haruline C 3 -C alküül, C 3 -C hüdroksüalküül, C 3 -C hüdroksüalkenüül, C 3 -C hüdroksüalkünüül, C 3 -C hüdroksütsükloalküül, C 4 -C hüdroksütsükloalkenüül ja oksotsükloalküül; Z NP valitakse järgnevast: C 1 -C alküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül, C 3 -C tsükloalkenüül, C 1 -C hüdroksüalküül, C 1 -C haloalküül, C 1 -C alküülarüül, C 1 -C 2 30 hüdroksüalküülarüül, C 0 -C alküül-co 2 H, C 0 -C alküül-tsükloalküül-co 2 H, C 0 -C alküül-n(r40)(r41), -X-(C 1 -C alküül), -X-(C 1 -C alkenüül), -X-(C 3 -C tsükloalküül), - X-(C 3 -C tsükloalkenüül), -X-(C 1 -C haloalküül), -X-(C 1 -C hüdroksüalküül), -X-( C 1 - C alküülarüül), -X(O C 1 -C alküül), -XN(R40)(R41), -XN(R40)arüül, -N(CH 3 )(OCH 3 ), -N(OH)(CH 3 ), -N(R42)-(C 1 -C alküül)co 2 H, -N(R42)-(C 1 -C alküül)c(o)(c 1 - C alküül), -N(R42)-(C 1 -C aküül)c(o)(oc 1 -C alküül), -N(R42)-SO 2 -(C 1 -C alküül), - NR(42)-S(O)-(C 1 -C alküül), -P(O)-(OC 1 -C alküül) 2, heteroarüül ja - N=C(R40)N(R40)(R41); R42 valitakse järgnevast: H, C 1 -C 3 alküül ja C 1 -C 3 haloalküül; ja X valitakse järgnevast: O, C(O), C(S), S(O) ja SO 2 ;
11 tingimusel, et -(L NP )-Z NP on asendatud kas 12 või 13 asendis naftaleeni tsüklil. Antud valdkonna spetsialistid mõistavad, et käesolevas nimetatud üksikud kahevalentsete linkerite rühmad (L P1 ), (L P2 ) ja (L NP ) võidakse kinnitada mõlemale poole bensoksasooli tuuma. Näiteks võidakse linker -N(R40)-C(O)- kinnitada naftaleeni tuumale kas lämmastikuga või alternatiivselt võidakse karbonüüli süsinik kinnitada naftaleeni tuumale. Eelistatud teostusnäidetes hõlmavad leiutise ühendid ühendit valemiga I, millel on eelistatud asendajad; R ja R on sõltumatult metüül või etüül; RP on vesinik või metüül; RP 3 ja RN on sõltumatult vesinik, metüül, etüül, -O-metüül või tsüklopropüül; (L P1 ) on side; (L P2 ) on side, -CH 2 -, -CH(OH)- või -C(Me)oH-; (L NP ) on side, -C(O)-, -C(O)NH- või -C(O)N(Me)-; Zp on 1,1-dimetüületüül, 1-hüdroksütsüklopentüül, 1-hüdroksütsükloheksüül, 3- etüül-3-hüdroksüpentüül, 3-etüül-3-hüdroksüpentenüül või 3-etüül-3- hüdroksüpentünüül, Z NP on -CO 2 H, -N(R40)(R41), -NMe-CH 2 -C(O)OH, -NMe-CH 2 -C(O)OMe, -NMe- CH 2 -C(O)OEt, -NMe-CH 2 -C(O)OiPr, -NMe-CH 2 -C(O)tBu, -tsüklopropüül-c(o)oh, - tsüklobutüül-c(o)oh, -NMe-C(Me) 2 -C(O)OH, -C 0 -C 3 alküül-(tsükloalküül)-c(o)oh ja -CH 2 CO 2 H. Leiutise eelistatud ühendid ja soolad on tähistatud valemitega C 1 kuni C 8 järgnevalt:
12
13, kus R 1 on H, Me või Et; R 2 on H või Me; R 3 on H Me või Et; ja R 4 on H või Me. Eriti eelistatud ühenditeks on ühendid, mis on tähistatud üldvalemitega C 1 -C 8, kus R 1 on Me või Et; ning R 2 ja R 3 on üksikult H või Me. NÄITED Katsete üldtingimused: Lähtematerjal/vahesaadus on ühend vahetult eelnevatest näidetest, kui pole märgitud teisiti. Kõik reaktsioonid teostatakse lämmastiku/argooni atmosfääris segatavas reaktsioonianumas ja toatemperatuuril, kui pole märgitud teisiti. Kui pole märgitud teisiti, on märge, et orgaaniline kiht on MgSO 4 /Na 2 SO 4 kuivatatud"/ kuivatatud MgSO 4 /Na 2 SO 4 abil" defineeritud lahuse segamisega või pöörlemisega kuivatusainega (MgSO 4 ja/või Na 2 SO 4 ) - m, seejärel filtreeritakse kuivatusaine välja, et saada veevaba filtraat. Analoogseteks mitmeetapilisteks meetoditeks antakse saagis kas viimasel etapil või üldistel paljudel etappidel, nagu märgitud. Lahused on kontsentreeritud vahemikus 2-7 C vähendatud rõhul (0.0 kuni 1mm). Kui pole märgitud teisiti, tähendab jääk puhastatakse kromatograafias jäägi silikageel kromatograafiat mõõdukal lämmastiku rõhul (kiirkromatograafia) või keskmise sruve kromatograafia süsteemides, kasutades silikageeli ja toorsaaduse suhet ~ -0. HPLC jaoks on toodud tingimused vaid analüütilisteks etappideks. Ettavalmistavad HPLC puhul on eluent sarnane analüütilise HPLC eluendiga.
14 Õhekihi kromatograafia teostatakse silikageeli plaatidel UV ja/või sobiva värvimislahusega. NMR spektrid saadakse kas 300 või 400 mhz spektromeetriga. NMR andmed on toodud märkimaks, et spekter on kooskõlas määratud struktuuriga. Andmeteta NMR" tähendab, et spekter on kooskõlas määratud struktuuriga. HRMS - kõrglahutusmass-spektromeetria ES-MS elektropihustuse massispekter Lühendid: Aq viitab veele d - päev ekv - ekvivalent h - tund m - minut küllast. - küllastatud disp - dispersioon kvant - kvantitatiivne rt - retentsiooniaeg (mõlemad väiksed tähed, et minimeerida segadust terminiga RT) RT toatemperatuur TABEL 1 Keemilised terminid 2 30 Termin BF3-OEt 2 MeOH BnBr NMO CH 2 Cl 2 NMP DMAP Na-S-R 3 Definitsioon boortrifluoriid eteraat metanool bensüül bromiid 4-metüülmorfoliin N-oksiid diklorometaan N-metüülpürrolidiin-2-oon 4-(dimetüülamino)püridiin naatrium alküülmerkaptiid
2 30 DMF PBr 3 DMSO Pd(DPPF) DPPB Pd(OAc) 2 DPPF Pd(TPP) 4 EDCI Pd-C EEDC Pd-C/H 2 EtMgBr ptsa EtOAc Pyr EtOH Red-Al H 2 R 2 MgBr H 2 NCH 2 CO R 3 MgBr Hept R MgBr Hex R 3 S(O) 2 Cl HN(OMe)Me R 2 S(O) 2 NH 2 HNMe 2 TBSCl HATU N,N-dimetüülformamiid fosfortribromiid Dimetüülsulfoksiid pallaadium dikloro[1,1 -bis(difenüülfosfino)ferrotseen 1,4-bis(difenüülfosfiino) pallaadium(ii)butaan atsetaat dikloro[1,1 - bis(difenüülfosfiino) ferrotseen pallaadium tetrakistrifenüülfosfiin 3-etüül-1-[3-(dimetüülamino)propüül]karbodiimiid vesinikkloriid pallaadium söel Dietüül tsüanamiid pallaadium söel koos vesiniku rõhuga etüül magneesiumbromiid para-tolueensulfoonhape etüülatsetaat püridiin etanool naatrium bis(2-metoksüetoksü)alumiinum hüdriid vesiniku rõhul alküül magneesiumbromiid metüül glütsinaat alküülmagneesium bromiid heptaan alküülmagneesium bromiid heksaanid alküülsulfonüülkloriid N-metüül-O-metüül hüdroksüülamiin alküülsulfonamiid dimetüülamiin tert-butüüldimetüülsilüül kloriid O-(7-asabensotriasool-1-üül)- N,N,N,N -tetrametüül uroonium heksafluorofosfaat
tbuc(o)c H2Br HOAT Tf 2 O HOBT TFA K 2 CO 3 THF LAH Ti(OiPr) 4 LDA LiHMDS TMS-atsetüleen Lindlar katalüsaator TPAP mcpba BnHaliid TPA PHA NaHMDS NMM 16 1-bromopinakoloon 7-asa-1-hüdroksü bensotriasool trifluorometaansulfoonhappe anhüdriid 1-hüdroksübenzotriazole trifluoroäädikhape kaaliumkarbonaat tetrahüdrofuraan liitiumalumiinium hüdriid titaantetraisopropoksiid liitiumdiisopropüül amiid liitiumheksametüül disilasiid trimetüülsilüül atsetüleen Pd-CaCO 3 -PbO tetrapropüülammoonium perrutenaat meta-kloroperbensoehape bensüülhaliid 12-O-tetradekanoüül 13-atsetaat (Sigma) fütohemaglutiniin (Sigma) naatriumheksametüül disilasiid N-metüülmorfoliin
Üldmeetodid 17 Skeem 1 6-hüdroksü-2-naftoiinhapet esterdatakse alkanoolis koos happe katalüüsiga (HCl, väävelhape või tolueensulfoonhape) toatemperatuuril kuni püstjahuti temperatuuril, et saada ester 1. Ester 1 kaitstakse, näiteks bensüülhaliidi ja alusega, et saada kaitstud ester 2. Estrit 2 töödeldakse alküül Grignard reaktiivi liiasega (2 kuni
18 ekv.) dietüüleetris või THF temperatuuril 0 C kuni toatemperatuuril, et saada tertkarbinool 3. Karbinool 3 hüdrogeenitakse katalüsaatoriga, nt. pallaadium söel, et saada kaitsmaa karbinool 4. Karbinool 4 reageeritakse Tf 2 O, et saada triflaat, mis veetustub Z/E-olefiin töödeldes. Trifaat reageeritakse süsinikoksiidiga (1 kuni 0 psi) ja pallaadium katalüsaatoriga (0.1 kuni %) alkanoolis koos DMF toatemperatuuril kuni 0 C 8 kuni 48 h, et saada ester 6. Ester 6 alküülib ortoasendatud fenooli Lewis happe kohalolekul, näiteks boortrifluoriid eteraat (0.01 kuni ekv.) toatemperatuuril, et saada diarüülmetaan 7. Erinevad orto-asendatud fenoolid on kaubanduslikult saadavad või hõlpsasti valmistatavad antud valdkonna spetsialistide poolt. Diarüülmetaani 7 vaba hüdroksüül alküülitakse alfa-halo ketooniga (z-c(o)ch 2 hal, kus z on alküül rühm või asendatud alküül rühm), et saada ketoester 8. Ketoester 8 seebistatakse liitium-, naatrium- või kaaliumhüdroksiidiga alkanoolis toatemperatuuril kuni püstjahuti temperatuuril, et saada ketohape 9. Ketohape 9 redutseeritakse karbinooliks, rakendades liitum- või naatrium boorhüdriidi või tsüanoboorhüdriidi alkanoolis toatemperatuuril.
19 Skeem II. 2,7-dihüdroksünaftaleen reageeritakse Tf 2 O anhüdriidiga (0.9 kuni 1.3 ekv.), et saada monotriflaat 11. Triflaat 11 reageeritakse süsinikoksiidiga (1-0 psi) DMF lahuses alkanooliga ja pallaadiumi katalüsaatoriga toatemperatuuril kuni 0 C ning 8 kuni 48 h, et saada ester 12. See ester 12 kaitstakse, näiteks bensüülhaliidi ja alusega, et saada kaitstud ester 13. Ester 13 reageeritakse alküül Grignard reaktiivi liiasega (2- equivalents), et saada tert-karbinool 14. Kaitsev rühm 14 eemaldatakse, näiteks hüdrogeenides alkanoolis pallaadium katalüsaatoriga, et saada kaitsmata tert-karbinool. Karbinool muundatakse triflaadiks 16, kasutades anhüdriidi ja alust.
Triflaat 16 muundatakse estriks 17, nagu ülal kirjeldatud, kasutades süsinikoksiidi DMF/alkanoolis ja alust pallaadium katalüsaatori kohalolekul, näiteks pallaadium atsetaat ja DPPB. Ester 17 alküülitakse orto-asendatud fenooliks Lewis happe kohalolekul, nt. boortrifluoride eteraat (0.01 kuni ekv.) toatemperatuuril, et saada diarüülmetaan 18. Diarüülmetaani vaba hüdroksüül 18 alküülitakse alfa-halo ketoon(z-c(o)ch 2 hal, kus z on alküül rühm või asendatud alküül rühm), et saada keto ester 19. Keto ester 19 seebistatakse liitium-, naatrium- või kaaliumhüdroksiidiga alkanoolis toatemperatuuril kuni püstjahuti temperatuuril, et saada ketohape. Ketohappe redutseerimine karbinooliks saavutatakse, nagu ülal kirjeldatud, liitium- või naatriumboorhüdriidiga või tsüanoboorhüdriidiga alkanoolis toatemperatuuril. Kõik need vabad happed, mis on valmistatud ülaltoodud skeemides (9, ja ), muundatakse estriteks ja karboksamiidieks, kasutades reaktsioone, mis on antud valdkonnas hästi teada.
21 Skeem III. Alkohol 17 reageeritakse BF 3 -OEt 2 ja o-kresooliga (või muu orto-asendatud fenooliga), et saada fenool 21. Fenool 21 reageeritakse alfa-haloketooniga (z- C(O)CH 2 hal, kus z on alküül rühm või asendatud alküül rühm) ja alusega, et saada ketoon 22. Ketooni 22 töödeldakse pidurdatud alusega (LDA või NaHMDS) ja kas metüülhaliidiga või etüülhaliidiga (või muu alküülhaliid), et saada ketoon 23. Ketoon 23 reageeritakse leelishüdroksiidiga, et saada hape 24. Hape 24 sidestatakse aminohappe estriga, kasutades EDCI/hOBT/NMM (Nmetüülmorfoliin) kuni amiid-estrit 26. Happe 24 sidestamine tsüklilise aminohappe estriga annab vastava tsüklilise amiid-estri 26. Amiid-ester 26 reageeritakse leelishüdroksiidiga, et saada amiid 27.
Skeem IV. 22 Ketoonhape 24 reageeritakse NaBH4/MeOH, et saada alkoholi hape 28. Alkoholi hape 28 sidestatakse asendatud sulfoonamiidiga, kasutades EDCI/DMAP, et saada atsüülsulfoonamiid 29. Alkoholi hape 28 reageeritakse EDCI/-aminotetrasool/DMAP, et saada atsüülaminotetrasool 30. (-aminotetrasool võidakse asendada teiste heterotsüklikutega või heteroarüül rühmadega, nagu soovitud.) Alkohol hape 28 reageeritakse formamiidi ja NaOMe temperatuuril 0 C, et
23 saada amiid 31. Amiid 31 reageeritakse Et 3 N, 2-kloro-1,3-dimetüülimidasoliinium heksafluorofosfaadiga ja TFA, et saada nitriil 32. Nitriil 32 reageeritakse Bu 3 SnN 3 at 80 C, et saada tetrasool 33. Näide 1. 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhappe valmistamine A. 6-Hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 6-hüdroksü-2-nafthoiinhappe (4.4g, 23.6 mmol) mikstuuri 2,2-dimetoksüpropaanis (23 ml) töödeldakse konts. HCl (24 ml) ja seejärel MeOH (60 ml). Reaktsiooni segatakse toatemperatuuril 16 tundi ja seejärel temperatuuril C 16 h. Reaktsioonisegu valatakse EtOAc (20 ml) ja pestakse soolveega (3 x 0 ml). Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 S0 4 abil, filtraat kontsentreeritakse ja kontsentreeritud filtraat puhastatakse kromatograafias (0. kg silikageel, :9 kuni :8 EtOAc:heksaan), et saada nimiühend (4.77 g, kvant.). MS (ES) m/e 3 (M+1). B. 6-Bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 6-hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülestrit (4.77 g, 23.6 mmol) ja bensüülbromiidi (3.3 ml, 28.3 mmol) töödeldakse DMF lahuses (22 ml) tseesiumkarbonaadiga (.3 g, 47.2 mmol). Saadud mikstuuri segatakse 22 h toatemperatuuril ja kontsentreeritakse. Kontsentraat lahjendatakse EtOAc (300 ml) ja veega (0 ml). Orgaaniline kiht pestakse soolveega (3 x 0 ml), kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse. Toode
24 puhastatakse keskmise surve silikageel kromatograafiat kasutades (:8 kuni 0:0 EtOAc:heks), et saada nimiühend valge kuivainena (.7 g, 83%). MS (ES) m/e 293 (M+1). C. 3-(6-Bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ool 6-bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester (.7 g, 19.67 mmol) jahutatakse THF (1 ml) lahuses ligikaudsele temperatuurile 0 C ja lahust töödeldakse tilgutades etüülmagneesium bromiidiga (23.0 ml, 69.0 mmol, 3.0 M eetris). Reaktsioonil lastakse soojeneda toatemperatuurile ning segatakse 3 tundi. Seejärel karastatakse veega ja kontsentreeritakse. Toorjääk lahustatakse CH 2 Cl2 (0 ml), pestakse kaks korda soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (6.0 g, 9%). MS (ES) m/e 321 (M+1). D. 6-(1-Etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ool 3-(6-bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ooli (1. g, 4.68 mmol) ja % Pd/Al 2 CO 3 (0.90 g) segu etanoolis (70 ml) töödeldakse vesinikuga 60 psi 8 tundi toatemperatuuril. Katalüsaator filtreeritakse reaktsioonisegust ja kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.94 g, 87%). MS (ES) m/e 229 (M-1). E. Trifluorometaansulfoonhappe 6-(1-etüülpropenüül)naftaleen -2-üül ester Kuum 6-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ooli (0.94 g, 4.08 mmol) ja püridiini (1.3 ml, 16.3 mmol) lahus CH 2 Cl2 (30 ml) jahutatakse jäävannis ja
2 töödeldakse tilgutades trifluorometaansulfoonhappe anhüdriidiga (1.0 ml, 6:1 mmol). Jäävann eemaldatakse ja mikstuuri segatakse toatemperatuuril 1 tund. Reaktsioonisegu karastatakse jäävannis. Segu lahjendatakse CH 2 Cl2 (80 ml), pestakse kaks korda soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel kromatograafias (CH 2 Cl2), et saada nimiühend kollase õlina (0.93 g, 66%). MS (ES) m/e 361 (M+NH 4 ). F. 6-(1-Etüülpropenüül)naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester Segu, mis sisaldas trifluorometaansulfoonhappe 6-(1-etüülpropenüül)naftaleen-2- üül estrit (0.92 g, 2.67 mmol), Pd(OAc) 2 (0.0 mg, 0.09 mmol), bis- (difenüülfosfiino)ferrotseeni (0.046 g, 0.083 mmol), Et 3 N (0.67 ml, 4.81 mmol), MeOH ( ml) ja DMSO lahuses ( ml), töödeldakse süsinikoksiidiga 0 psi temperatuuril 80 C 4 tundi. Reaktsioonisegu valatakse eetrisse (0 ml) ja pestakse soolveega (4 x 0 ml). Orgaaniline kiht lahjendatakse EtOAc (0 ml), pestakse soolveega, seejärel kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada ühend valkja kuivainena (0.67 g, kvant.). MS (ES) m/e 2 (M+1). G. 6-[1-Etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 6-(1-etüül-propenüül)naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (0.74 g, 2.7 mmol) ja o-kresooli (2.0 ml, 19.4 mmol) lahus CH 2 CL2 ( ml) jahutatakse temperatuuril -78 C; tilgutades lisatakse BF 3 -OEt 2 (1.22 ml, 9.6 mmol). Jahutusvann eemaldatakse ja reaktsiooni segatakse toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu karastatakse jäävees; seejärel lahjendatakse EtOAc (0 ml). Saadud segu pestakse kaks kord soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat
26 kontsentreeritakse. Saadus puhastatakse, kasutades keskmise surve silikageel kromatograafiat (0% heksaanid kuni 2:7 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (0.87 g, 87%). MS (ES) m/e 363 (M+1). H. 6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen- 2-karboksüülhappe metüülester Mikstuuri, mis sisaldab 6-[1-etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen- 2-karboksüülhappe metüülestrit (0.87 g, 2.40 mmol), 1-bromopinakolooni (0.64 g, 3.60 mmol) ja kaaliumkarbonaati (1.0 g, 7.2 mmol) atsetoonis ( ml), segatakse toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse ja jääk lahjendatakse EtOAc (0 ml) ja veega (0 ml). Mikstuuri ph tasemeks reguleeritakse 1, kasutades 1 N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4, seejärel filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 EtOAc:heksaanid kuni :8 EtoAc:heksaanid), et saada nimiühend valkja kuivainena (0.3 g, 48%). MS (ES) m/e 461 (M+1). 2 I. 6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}_naftaleen- 2-karboksüülhape 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}-naftaleen-2- karboksüülhappe metüülestri (0.3 g, 1. mmol) lahust THF (8 ml) ja MeOH (16 ml) töödeldakse 2N NaOH (2.9 ml,.8 mmol) ja kuumutatakse temperatuuril C 16 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse. Jääk lahjendatakse EtOAc (0 ml) ja veega (2 ml) ning saadud segu hapestatakse ph tasemeni 1, kasutades 1N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega ja kuivatatakse Na 2 SO 4, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.4 g, 87%). MS (ES) m/e 447 (M+1).
27 Näide 2. 6-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe valmistamine 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhappe (0. g, 0.34 mmol) lahust THF (6 ml) töödeldakse NaBH 4 (0.02 g, 0.67 mmol) ja reaktsioonimikstuuri segatakse toatemperatuuril 1 tund. Reaktsioon karastatakse esmalt veega ( ml) ja siis 1N HCl (2 ml). THF eemaldatakse vaakumis. Lahjendage segu EtOAc (0 ml), peske soolveega (2x), kuivatage Na S O 4 ja filtreerige. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend (0. g). MS (ES) m/e 447 (M-1). Näide 2A ja 2B. 6-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe enantiomeeride valmistamine 6-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- naftaleen-2-karboksüülhappe ratseemiline segu (2.93 g) puhastatakse kromatograafias Chiralpak AD-H kolonnis, Daicel Chemical Industries, et saada enantiomeer 1, näide 2A (1.42 g, 48%) ja enantiomeer 2, näide 2B (1.38 g, 47%). Enantiomeer 1, näide 2A. HPLC: ChiralPak AD-H (4.6x0); 60%heptaan/40%IPA/0.1%TFA; 0.6 ml/m (voolukiirus); uv: 20 nm. rt=m Enantiomeer 2, näide 2B HPLC: ChiralPak AD-H (4.6x0); 60%heptaan/40%IPA/0.1%TFA; 0.60 ml/m (voolukiirus); uv: 20 nm. rt = 16 m
28 Näide 3. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-okso-butoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karbonüül)amino]äädikhappe valmistamine 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhappe (0.11 g, 0.246 mmol) CH 2 Cl2 lahusele (1.0 ml) lisatakse tilgutades oksalüül kloriid (0.13 ml, 1.48 mmol). Lahust segatakse temperatuuril 1 tund ja kontsentreeritakse, et saada 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3- metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2-karbonüül kloriid ( happe kloriid"). Metüülglütsiini HCl (0.031 g, 0.2 mmol) ja Et 3 N (0.1 ml, 0.37 mmol) segu CH 2 Cl2 (3 ml) töödeldakse happe kloriidi (0.07 g, 0.123 mmol) CH 2 Cl2 lahuses (1 ml). Reaktsiooni segatakse toatemperatuuril 16 h ja kontsentreeritakse. Jääk lahustatakse THF (0. ml) ja MeOH (1.0 ml) ning töödeldakse 2N NaOH (0.24 ml, 0.48 mmol). Lahust kuumutatakse temperatuuril 0 C 16 tundi, kontsentreeritakse ja lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega ( ml). Saadud segu lahjendatakse ph tasemele 1, kasutades N HCl. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:90 MeOH:CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend valge kuivainena (0.021 g, 34%). MS (ES) m/e 04 (M+1). Näide 4. 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhappe dimetüülamiidi valmistamine 2 Dimetüülamiini (2.0 M lahus THF) (0.12 ml, 0.2 mmol) ja Et 3 N (0.034 ml, 0.2 mmol) lahust CH 2 CL 2 (3 ml) töödeldakse 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3- metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2-karbonüül kloriidiga (0.07 g, 0.123 mmol) CH 2 CL 2 lahuses (1 ml). Saadud mikstuuri segatakse toatemperatuuril 16 tundi; lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega. Saadud segu hapestatakse ph tasemele 1,
29 kasutades N HCl. Orgaaniline kiht eraldatakse vesikihist. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.033 g, 7%). MS (ES) m/e 474 (M+1). Näide. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karbonüül)metüülamino]äädikhappe valmistamine B. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül naftaleen-2-karbonüül)metüülamino]äädikhape 2 A. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}- naftaleen-2-karbonüül)metüülamino]äädikhappe etüülester 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhape (0. g, 0.222 mmol), sarkosiin etüülester HCl (0.069 g, 0.4 mmol), DMAP (0.8 g, 0.89 mmol) ja EEDC (0.086 g, 0.4 mmol) lahustatakse CH 2 CL 2 (2 ml). Saadud mikstuuri segatakse toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega. Hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 1N HCl. Vesikiht eraldatakse ja eemaldatakse. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (2:7 EtOAc:heksaanid kuni 0:0 EtoAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (0.093 g, 78%). MS (ES) m/e 46 (M+1). [(6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karbonüül)metüülamino]äädikhappe etüülestri (0.090 g, 0.16 mmol) lahust THF (1.2 ml) ja EtOH (2. ml) töödeldakse 2N NaOH (0.80 ml, 1.6 mmol). Saadud segu kuumutatakse temperatuuril 0 C 16 tundi. Reaktsioonisegu hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 1N HCl. Saadud segu kontsentreeritakse. Jääk
30 lahjendatakse EtOAc ja veega (2 ml). Vesikiht eraldatakse ja eemaldatakse. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend valge kuivainena (0.070 g, 8%). MS (ES) m/e 18 (M+1). Näide 6. 7-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhape A. Trifluoromethanesulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül ester 2,7-dihüdroksünaftaleen (2.7 g, 31.2 mmol) ja püridiini (4.3 ml, 6.0 mmol) lahus CH 2 CL 2 (0 ml) jahutatakse jäävannis ja jahutatud lahust töödeldakse trifluorometaansulfoonhappe anhüdriidiga (6.62 ml, 39.3 mmol). Jäävann eemaldatakse ja mikstuuri segatakse toatemperatuuril 2. tundi. Reaktsioon karastatakse jääveega ja lahjendatakse CH 2 CL 2 abil (0 ml). Jääk pestakse veega (2 x 0 ml) ja hapestatakse seejärel ph tasemele 3, kasutades 1N HCl. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Saadus puhastatakse keskmise surve silikageel kromatograafias (:90 EtOAc:heksaan kuni 2:7 EtOAc:heksaan), et saada nimiühend kollase õlina (4.1 g, 4%). MS (ES) m/e 291 (M+1). B. 7-Hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 Trifluorometaansulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül estri (0.41 g, 14.1 mmol), Pd(OAc) 2 (0.30 g, 1.38 mmol), bis-(difenüülfosfiino)ferrotseeni (0.70 g, 1.27 mmol), Et 3 N (.2 ml, 73.2 mmol) mikstuuri MeOH (12 ml) ja
31 DMSO (18 ml) lahuses töödeldakse süsinikoksiidiga 0 psi temperatuuril 80 C 4 tundi. Reaktsioonisegu valatakse eetrisse (300 ml) ja pestakse soolveega ( x 0 ml). Lisatakse EtOAc (20 ml), orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend pruunika kuivainena (2.84 g, kvant.). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.98 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.78 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.43 (d, J= 0.88 Hz, 1H). C. 7-Bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 7-hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (2.84 g, 14.0 mmol) ja bensüülbromiidi (1.84 ml,. mmol lahus DMF (14 ml) lahust töödeldakse tseesiumkarbonaadiga (9. g, 27.9 mmol). Saadud mikstuuri segatakse 2 tundi ja kontsentreerige. Toorjääk lahustatakse EtOAc (0 ml) ja 1 N HCl (0 ml). Orgaaniline kiht pestakse soolveega (3 x 0 ml), kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse, kasutades keskmise surve kromatograafiat (:90 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (1.47 g, 36%). MS (ES) m/e 293 (M+1). D. 3-(7-Bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ool 2 7-bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (1.47 g,.03 mmol) THF lahus (30 ml) jahutatakse jäävannis ja jahutatud lahusele lisatakse tilgutades etüülmagneesium bromiidiga (.9 ml, 17.6 mmol, 3.0M eetris). Jäävann eemaldatakse ja reaktsiooni segatakse 3 h. Reaktsioon karastatakse jäävannis, seejärel töödeldakse 1 N HCl ja kontsentreeritakse, et saada toorsaadus. Toorsaadus lahustatakse EtOAc (0 ml). Orgaanilist kihti pestakse kaks korda soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse, kasutades radiaalset silikageel kromatograafiat (:9 kuni :8 EtOAc:heksaanid), et saada kollane kuivaine (01.46 g, 90%). 1H NMR (400 MHz,
32 CDCl 3 ) δ 0.787 (t, J= 7. Hz, 6H), 1.67 (br s, 1H), 1.82-2.02 (m, 4H),.19 (s, 2H), 7.19-7.44 (m, 6H), 7.0 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H). E. 7-(1-Etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ool 3-(7-bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ooli (1.4 g, 4.3 mmol) ja % Pd/A12C0 3 (0.044 g) segu EtOH (72 ml) töödeldakse vesinikuga 60 psi 8 tundi toatemperatuuril. Katalüsaator eemaldatakse filtreerides ja filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.98 g, 94%). MS (ES) m/e 229 (M-1). F. Trifluorometaansulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül ester 7-(1-etüül-11-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ooli (0.97 g, 4.2 mmol) ja püridiini (1.3 ml, 16.3 mmol) lahus CH 2 CL 2 (30 ml) jahutatakse jäävannis. Saadud jahutatud lahusele lisatakse tilgutades trifluorometaaesulfoonhappe anhüdriid (1.0 ml, 6.1 mmol). Jahutusvann eemaldatakse ja saadud mikstuuri segatakse 1. h toatemperatuuril. Reaktsioon karastatakse jääveega. Reaktsioonisegu lahjendatakse EtOAc ja veega (0 ml) ning hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 0.1N HCl. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse radiaalses silikageel kromatograafias (2:98 kuni :90 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend värvitu õlina (1.46 g, 66%). MS (ES) m/e 377 (M-NH 4 ). G. 7-(1-Etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-carboksüülhappe metüülester 2
33 Trifluorometaansulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül estri (1.0 g, 2.76 mmol), Pd(OAc) 2 (0.062 g, 0.27 mmol), bis-(difenüülfosfino)ferrotseeni (0.14 g, 0.2 mmol), Et 3 N (2.0 ml, 14.3 mmol) segu MeOH ( ml) ja DMSO ( ml) töödeldakse süsinikoksiidiga 0 psi temperatuuril 80 C 4 tundi. Reaktsioonisegu valatakse eetrisse (0 ml) ja saadud lahus pestakse soolveega (4 x 0 ml). Lisatakse EtOAc (0 ml), orgaaniline kiht pestakse soolveega. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 kuni :8 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend kollase õlina (0.71 g, 94%).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.792 (t, J= 7. Hz, 6H), 1.80-2.04 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.8 (dd, J= 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 1.0 Hz, 1H). H. 7-[1-Etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (0.73 g, 2.68 mmol) ja o-kresooli (1.4 ml,.0 mmol) CH 2 CL 2 lahus ( ml) jahutatakse temperatuurile -78 C; seejärel lisatakse tilgutades BF 3 -OEt 2 (0.76 ml, 6.0 mmol). Reaktsioonisegul lastakse soeneda toatemperatuurile ning segatakse 1 tund. Reaktsioonisegu karastatakse jääveega. Saadud segu lahjendatakse EtOAc (0 ml). Segu pestakse soolveega, orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 kuni 3:6 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend kollase õlina (0.93 g, 86%). MS (ES) m/e363 (M+1). I. 7-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen- 2-karboksüülhappe metüülester
34 7-[1-etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (0.87 g, 2.40 mmol), 1-bromopinakolooni (1.4 g, 8.68 mmol) ja kaaliumkarbonaadi (2.4 g, 17.4 mmol) mikstuuri atsetoonis ( ml) segatakse 4 tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse ja jääk lahjendatakse EtOAc (0 ml) ja veega (0 ml). Mikstuuri ph tasemeks reguleeritakse 1, kasutades 1 N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 EtOAc:heksaanid kuni : 8 EtoAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (1.1 g, 82%). MS (ES) m/e 461 (M+1). 2 J. 7-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen- 2-karboksüülhappe 7-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhappe metüülestri (1.1 g, 2.4 mmol) lahust THF ( ml) ja MeOH (30 ml) töödeldakse 2N NaOH (6.0 ml, 12.0 mmol) ja kuumutatakse temperatuuril C 16 tundi. Seejärel reaktsioonisegu kontsentreeritakse ja jääk lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega (0 ml). Segu hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 1N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (2:98 MeOH: CH 2 CL 2 kuni :90 MeOH:CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend kollase kuivainena (0.96 g, 90%). MS (ES) m/e 447 (M+1). Näide 7. 2-[6-{1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-naftaleen-2-karbonüülamino]äädikhappe diasteromeerse isomeeri paar 1
A. 4-Bromo-2, 2-dimetüülheksaan-3-oon 3 Aeglaselt lisatakse broom (.87 ml, 212. mmol) 2, 2-dimetüülheksaan-3-oonile (27. g, 212. mmol) eetris (0 ml) ja reaktsioonil lastakse seguneda 14 tundi. Reaktsioonisegu kombineeritakse veega (0 ml) ja jaotatakse. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase õlina (48.2 g, kvant.).1nmr (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 4.8 (t, J = 7.2 Hz, 1H). Kõrgres. ES-MS: 7.0348; arvestatud C 8 H BrO+H: 7.0384. B. 6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-1-etüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 4-bromo-2, 2-dimetüülheksaan-3-oon (660 mg, 3.187 mmol) lisatakse 6-[1-etüül-1- (4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (1.1 g, 3.03 mmol) ja K 2 CO 3 (629 mg, 4. mmol) segule DMF ( ml). Reaktsioonisegu hoitakse temperatuuril 4 C 14 tundi. Lisatakse täiendav kogus 4-bromo-2, 2-dimetüülheksaan-3-ooni (314 mg, 1.2 mmol) ja segu hoitakse temperatuuril 60 C segades 62 h. Reaktsioonisegu jahutatakse ja lahjendatakse CH 2 Cl 2, filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Saadud jääk puhastatakse kromatograafias (CH 2 CL 2 kuni 1% EtOAc/CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend värvitu viskoosse õlina (1.299 g, 88%). 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.62 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.86 (dd, J =.2, 1.6 Hz, 1H), 6.3 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: 11.2824; arvestatud C 32 H 40 O 4 +Na: 11.282 C. 6-{1-Etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri diastereomeerse isomeeri paar 1 ja diastereomeerse isomeeri paar 2
36 Kasutades näites 2 kirjeldatud meetodit; töödeldakse 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-1-etüül- 2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestrit NaBH 4 THF lahuses temperatuuril 0 C. Jääk puhastatakse kromatograafias (CH 2 CL 2 kuni 2% EtOAc/CH 2 CL 2 ), et saada nimiühendi diastereomeerse isomeeri paar 1 klaasja vahuna (1.004 g, 77%) ja nimiühendi diasteromeerse isomeeri paar 2 klaasja vahuna (2 mg, 8%). Diastereomeerse isomeeri paar 1: 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.61 (bs, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.27 (dd, J =.6, 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: 13.2914; arvestatud C 32 H 42 O 4 +Na: 13.2981 Analüüs C 32 H 42 O 4 osas; arvestatud: C, 78.33; H, 8.63; N, 0.00, leitud: C, 78.21; H, 8.7; N, 0.11. Diastereomeerse isomeeri paar 2: 2 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.16 (m, 4H), 3.9 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: 13.2973; arvestatud C 32 H 42 O 4 +Na: 13.2981 D. 6-{1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe diastereomeerse isomeeri paar 1
37 KOH (321 mg,.724 mmol) lisatakse 6-1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3- dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri diaste-reomeerse isomeeri paari 1 (702 mg, 1.431 mmol), THF (9 ml), MeOH (3 ml), ja vee (1 ml) segule. Reaktsioonisegu kuumutatakse temperatuurile 60 C ning seda segatakse 14 tundi. Reaktsioonisegu jahutatakse ja jaotatakse Et 2 O ja 1N HCl vahel. Orgaaniline kiht kuivatatakse MgSO 4 abil, filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis, et saada nimiühend klaasja kuivainena (66 mg, 97%). 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (q, 4H), 3.28 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: 499.2832; arvestatud C 31 H 40 O 4 +Na: 499.282 Analüüs C31H40O4 osas; arvestatud: C, 78.11; H, 8.46; N, 0.00, leitud: C, 78.03; H, 8.9; N, 0.12. E. 6-{1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karbonüülaminoäädikhappe metüülestri diastereomeerse isomeeri paar 1 2 30 Glütsiini metüülestri vesinikkloriid (9 mg, 0.7 mmol), HOBT (2 mg, 0.7 mmol), EDCI (6 mg, 1.08 mmol) ja Et3N (0.4 ml, 0.726 mmol) lisatakse 6-{1- etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- naftaleen-2-karboksüülhappe (343 mg, 0.72 mmol) diastereomeerse isomeeri paari 1 ja CH 2 CL 2 ( ml) segule. Reaktsiooni segatakse 14 h. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse vaakumis ja jääk puhastatakse kromatograafias (CH 2 CL 2 kuni % EtOAc/CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend värvitu vahuna (373 mg, 9%). 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (q, 4H), 2.60 (bs, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (dd, J =.6, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J =.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.7 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J =