Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση

Ανασκόπηση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2011,22(1):23-33 Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση Χαράλαμπος Γεροδήμος 1 Λάζαρος Ι. Σακκάς 2 Περίληψη Τα οστεοπορωτικά κατάγματα αποτελούν παγκοσμίως μείζον κοινωνικό πρόβλημα υγείας. Η αναγνώριση του πληθυσμού που κινδυνεύει να υποστεί ένα τέτοιο κάταγμα με βάση την οστική πυκνότητα κρίνεται ανεπαρκής. Ο FRAX είναι αλγόριθμος που συμβάλλει στον εντοπισμό των ασθενών υψηλού κινδύνου για κάταγμα. Πρόκειται για ένα μοντέλο που υπολογίζει τον απόλυτο δεκαετή κίνδυνο κατάγματος για κάθε συγκεκριμένο ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη κλινικούς παράγοντες, ανεξαρτήτως της οστικής πυκνότητας. Ο αλγόριθμος αυτός χρησιμοποιείται για την λήψη θεραπευτικών αποφάσεων, ιδίως στην περίπτωση ασθενών με οστεοπενία, αλλά και ως μέθοδος αρχικού ελέγχου του πληθυσμού, ώστε περαιτέρω διαγνωστικές εξετάσεις (όπως μέτρηση της οστικής πυκνότητας) να γίνονται μόνο στις περιπτώσεις που πραγματικά χρειάζεται. Οι προσεγγίσεις αυτές έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζουν θετική σχέση οφέλους-κόστους και ο FRAX έχει πλέον ενσωματωθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες αρκετών χωρών. Παρ όλα αυτά, ο αλγόριθμος FRAX παρουσιάζει και αρκετούς περιορισμούς. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να εφαρμόζεται παράλληλα με την ορθή κλινική κρίση. Στην Ελλάδα δεν υπάρχει αντίστοιχο μοντέλο ούτε οδηγίες για τη χρήση του. Ελληνική Ρευματολογία 2011, 22(1):23-33 1,2 Πανεπιστημιακή Ρευματολογική Κλινική, Ιατρικό Τμήμα της Σχολής Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας και Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Λάρισας Λέξεις Ευρετηρίου: FRAX, oστεοπόρωση, κάταγμα, παράγοντες κινδύνου. Εισαγωγή Η Οστεοπόρωση αποτελεί το συχνότερο νόσημα μεταβολισμού των οστών, προσβάλλοντας περισσότερο από 75 εκατομμύρια 23

Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση Πίνακας 1. Ταξινόμηση της οστικής πυκνότητας με βάση τους ορισμούς του ΠΟΥ 1 T-score φυσιολογική -1 οστεοπενία ή χαμηλή οστική <-1 και >-2,5 πυκνότητα οστεοπόρωση -2,5 βαριά (εγκατεστημένη) οστεοπόρωση -2,5 και 1 κατάγματα ευθραυστότητας άτομα σε Ευρώπη, Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (ΗΠΑ) και Ιαπωνία 1. Σύμφωνα με τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) πρόκειται για μία «συστηματική σκελετική νόσο που χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική μάζα και επιδείνωση της μικροαρχιτεκτονικής του οστίτη ιστού, με συνέπεια την αύξηση της ευθραυστότητας του οστού και της επιρρέπειας για κάταγμα» 1. Οι συνήθεις θέσεις που συμβαίνουν τα οστεοπορωτικά κατάγματα είναι το ισχίο, η σπονδυλική στήλη, το άπω τμήμα του αντιβραχίου και το εγγύς τμήμα του βραχιονίου 2. Στις ανεπτυγμένες χώρες ο κίνδυνος για ένα τέτοιο κάταγμα είναι σημαντικός. Έχει υπολογιστεί ότι σε μία γυναίκα καυκάσιας φυλής, ηλικίας 50 ετών, ο δια βίου κίνδυνος για να υποστεί ένα οστεοπορωτικό κάταγμα είναι 40-50%, ανάλογα με τη χώρα καταγωγής 2-5. Ο αντίστοιχος κίνδυνος στους άνδρες είναι 13-22% 2-5. Τα κατάγματα αυτά συνοδεύονται από σημαντικού βαθμού νοσηρότητα και θνητότητα 6. Επιπλέον, το κόστος για την αντιμετώπισή τους ανέρχεται σε αρκετά δισεκατομμύρια ευρώ για Ευρώπη και ΗΠΑ και αναμένεται να αυξηθεί ακόμη περισσότερο μέσα στα επόμενα χρόνια, λόγω της γήρανσης του πληθυσμού 7,8. Για τους λόγους αυτούς καθίσταται επιτακτική η ανάγκη για αναγνώριση εκείνων των ατόμων με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος, στα οποία η έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση μπορεί να προλάβει το κάταγμα. Η μέτρηση της οστικής πυκνότητας Το 1994, ο ΠΟΥ ανακοίνωσε τα διαγνωστικά κριτήρια για την ταξινόμηση της οστεοπόρωσης, τα οποία στηρίζονται στην μέτρηση της οστικής πυκνότητας (Bone Mineral Density, BMD) με την μέθοδο απορρόφησης της διπλής δέσμης ακτίνων Χ (DEXA) 1,9 : Οστεοπόρωση, όταν η οστική πυκνότητα είναι ίση ή μικρότερη από 2,5 σταθερές αποκλίσεις (SD) της μέσης τιμής BMD νεαρών υγιών ατόμων του ίδιου φύλου (T score -2,5) 1,9, και Οστεοπενία, όταν η τιμή της οστικής πυκνότητας βρίσκεται στην περιοχή μεταξύ -1 και -2,5 SD (-1 >T score> -2,5) της μέσης τιμής BMD νεαρών υγιών ατόμων του ίδιου φύλου (Πίνακας 1) 1,9,10. Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η BMD παρουσιάζει αρνητική συσχέτιση με τον κίνδυνο κατάγματος, με τον κίνδυνο να αυξάνει 1,5 έως 3 φορές για κάθε μονάδα ελάττωσης στην SD της BMD 11,12. Έτσι, η χαμηλή BMD αποτελεί έναν καλά αναγνωρισμένο παράγοντα κινδύνου για κάταγμα, που εύκολα μπορεί να εκτιμηθεί στην καθημερινή κλινική πράξη. Χρησιμοποιείται όχι μόνο για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης, αλλά και για την λήψη αποφάσεων σχετικά με την ανάγκη ή όχι αντιοστεοπορωτικής αγωγής, όπως και για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας 10. Η εκτίμηση και η αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης με κριτήριο το T score παρουσιάζει αρκετά μειονεκτήματα, καθώς η οστεοπόρωση αποτελεί μία πολυπαραγοντική νόσο, με την BMD να καθορίζει μέρος μόνο του κινδύνου κατάγματος 13. Πράγματι, έχει διαπιστωθεί ότι η πλειοψηφία των καταγμάτων ευθραυστότητας συμβαίνει σε ασθενείς με οστεοπενία ή ακόμη και φυσιολογική 24

Χαράλαμπος Γεροδήμος, Λάζαρος Ι. Σακκάς BMD 14,15. Επιπλέον, έχουν αναγνωριστεί αρκετοί άλλοι παράγοντες, οι οποίοι συνεισφέρουν στον κίνδυνο για κάταγμα ανεξαρτήτως της BMD 16. Ένα καλό παράδειγμα αποτελεί η ηλικία 13,17 : το ίδιο T score έχει διαφορετική σημασία για τις διάφορες ηλικίες, με τον κίνδυνο για κάταγμα να είναι μεγαλύτερος στους ηλικιωμένους 13. Έτσι, με βάση τη σχέση BMD και κινδύνου κατάγματος θα αναμενόταν μια τετραπλάσια αύξηση στον κίνδυνο για κάταγμα ισχίου με την πρόοδο της ηλικίας από τα 50 στα 80 έτη. Στην πραγματικότητα, όμως, ο κίνδυνος αυξάνει κατά τριάντα φορές. Παρόμοια επίδραση έχουν και άλλοι παράγοντες 13. Γίνεται, έτσι, σαφές ότι η BMD από μόνη της δεν μπορεί να προβλέψει αξιόπιστα ποιοι ασθενείς θα υποστούν κάταγμα και ότι για την πληρέστερη εκτίμηση του κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλοι παράγοντες 13-16. Ο αλγόριθμος FRAX Η συσσώρευση δεδομένων που υποδεικνύουν ότι το T score από μόνο του δεν αποτελεί ευαίσθητο δείκτη αναγνώρισης εκείνων των ατόμων που κινδυνεύουν να υποστούν οστεοπορωτικό κάταγμα, οδήγησε στη δημιουργία αλγορίθμων που να μπορούν να εκτιμήσουν τον κίνδυνο με μεγαλύτερη ακρίβεια 17-24. Οι αλγόριθμοι αυτοί προκύπτουν από το συνδυασμό κλινικών παραγόντων κινδύνου για κάταγμα, με ή χωρίς το συνυπολογισμό της BMD 17-24. Η χρήση τους βοηθά στη διάκριση των ασθενών που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για κάταγμα. Στη συνέχεια, μόνο οι υψηλού κινδύνου ασθενείς διερευνώνται περαιτέρω (π.χ. DEXA) και αντιμετωπίζονται θεραπευτικά (case finding strategy) 25,26. Σημαντική εξέλιξη για την προώθηση αυτής της στρατηγικής αποτέλεσε η ανάπτυξη του αλγορίθμου FRAX. Περιγραφή του αλγορίθμου FRAX Το 2008 δημιουργήθηκε από τον ΠΟΥ ο αλγόριθμος FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool) που αποτελεί τον πιο διαδεδομένο δείκτη 17,27. Μέσω της αντίστοιχης ιστοσελίδας στο διαδίκτυο, εκτιμάται ο απόλυτος κίνδυνος κατάγματος στο ισχίο ή κάποιου μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος για ένα συγκεκριμένο ασθενή μέσα στην επόμενη δεκαετία, λαμβάνοντας υπόψη κλινικούς παράγοντες κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα (Εικόνα 1) 17,28,29. Ως μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα ορίζεται το κάταγμα του ισχίου, το κλινικό σπονδυλικό, το κάταγμα του αντιβραχίου και του αυχένα του βραχιονίου. Οι παράγοντες κινδύνου που συνυπολογίζονται κατά την εφαρμογή του FRAX περιλαμβάνουν το φύλο, την ηλικία, το δείκτη μάζας σώματος (Body Mass Index-BMI), το ατομικό ιστορικό κατάγματος ευθραυστότητας, το ιστορικό κατάγματος ισχίου στους γονείς, την παρουσία ρευματοειδούς αρθρίτιδας, τη χρόνια λήψη κορτικοστεροειδών, το κάπνισμα, την κατάχρηση αλκοόλ και την παρουσία άλλων νόσων που σχετίζονται με δευτεροπαθή οστεοπόρωση 17,29,30. Οι ορισμοί των παραγόντων αυτών όπως εφαρμόζονται στο μοντέλο FRAX παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η επιλογή των συγκεκριμένων παραγόντων κινδύνου κατά τη δημιουργία του FRAX έγινε με βάση το κριτήριο της εύκολης συλλογής των απαιτούμενων δεδομένων και επιπλέον αποδεδειγμένα αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για κάταγμα 30-36. Ο αλγόριθμος μπορεί να εφαρμοστεί με ή και χωρίς το συνυπολογισμό της BMD στον αυχένα του μηριαίου 17,29,30. Ο κίνδυνος κατάγματος ποικίλει ευρέως ανάλογα με τη χώρα καταγωγής 37. Για το λόγο αυτό έχουν δημιουργηθεί διαφορετικά μοντέλα FRAX για τις χώρες που είναι γνωστή η επίπτωση των καταγμάτων, αλλά και της θνητότητας του πληθυσμού 29,30,38. Μέχρι σήμερα υπάρχουν μοντέλα για πολλές χώρες της Ευρώπης, της Αμερικής, της Ασίας και της Ωκεανίας. Για τις χώρες που δεν υπάρχει μοντέλο FRAX, όπως η Ελλάδα, προτείνεται να χρησιμοποιείται ο αλγόριθμος FRAX μίας αντιπροσωπευτικής χώρας, με παρόμοιο κίνδυνο κατάγματος (Πίνακας 3) 30,38,39. Εφαρμογές του αλγορίθμου FRAX Η δημιουργία και ο έλεγχος της αξιοπιστίας του FRAX στηρίχθηκε στην ανάλυση δεδομένων από 25

Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση Πίνακας 2. Οι παράγοντες που καταχωρούνται στο μοντέλο FRAX και οι ορισμοί τους 17,29 Παράγοντας Φύλο Ηλικία Ύψος Βάρος Ατομικό ιστορικό κατάγματος ευθραυστότητας, συμπεριλαμβανομένων των ακτινολογικών σπονδυλικών καταγμάτων Ιστορικό κατάγματος ισχίου στους γονείς Ρευματοειδής αρθρίτιδα Λήψη κορτικοστεροειδών Ενεργός καπνιστής Κατάχρηση αλκοόλ Δευτεροπαθής οστεοπόρωση Οστική πυκνότητα Ορισμός Άρρεν ή θήλυ Μπορούν να καταχωρηθούν ηλικίες από 40 έως 90 ετών. Καταχωρείται σε εκατοστά του μέτρου. Καταχωρείται σε κιλά. Μαζί με το ύψος υπολογίζεται αυτόματα ο BMI. Κάταγμα κατά την ενήλικο ζωή που συνέβη αυτόματα ή μετά από τραυματισμό, ο οποίος δε θα οδηγούσε σε κάταγμα αν συνέβαινε σε ένα υγιές άτομο. Συμπεριλαμβάνονται τα ακτινολογικά σπονδυλικά κατάγματα. Κάταγμα ισχίου στην μητέρα ή τον πατέρα του ασθενούς Απαιτείται επιβεβαιωμένη διάγνωση. Πρεδνιζολόνη ή ισοδύναμο σε δόση 5mg ημερησίως για 3 μήνες, τώρα ή στο παρελθόν. Ο ασθενής καπνίζει καπνό στο παρόν >3 μονάδες ημερησίως. Μία μονάδα ισοδυναμεί με 8-10g αλκοόλ. Αυτό αντιστοιχεί σε ένα ποτήρι μπύρας (285ml), μία μεζούρα οινοπνευματωδών ποτών (30ml), ένα μέσου μεγέθους ποτήρι κρασί (120ml) ή μία μεζούρα απεριτίφ (60ml) Περιλαμβάνονται νόσοι που σχετίζονται ισχυρά με οστεοπόρωση: σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, ατελής οστεογένεση ενηλίκων, μη θεραπευόμενος μακροχρόνιος υπερθυρεοειδισμός, υπογοναδισμός ή πρόωρη εμμηνόπαυση, χρόνιος υποσιτισμός ή δυσαπορρόφηση, χρόνια ηπατική νόσος. Καταχωρείται είτε το T score είτε η BMD του αυχένα του μηριαίου. Το μοντέλο δουλεύει και χωρίς τη γνώση της BMD. μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες από πολλές χώρες. Συνολικά συμπεριελήφθησαν περισσότερα από 275.000 άτομα, που αντιστοιχούν σε περίπου 1,5 εκατομμύρια ανθρώπο-έτη, με περισσότερα από 22.000 κατάγματα 40. Έτσι, εκτός από ένα εύχρηστο εργαλείο για την καθημερινή κλινική πράξη, μπορεί αξιόπιστα να εκτιμήσει τον απόλυτο κίνδυνο κατάγματος για κάθε συγκεκριμένο ασθενή 30,38. Έχει ενσωματωθεί στις Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης, όπως και στις αντίστοιχες οδηγίες του Εθνικού Ιδρύματος Οστεοπόρωσης (National Osteoporosis Foundation-NOF) των ΗΠΑ και της Εθνικής Ομάδας Κατευθυντήριων οδηγιών για την Οστεοπόρωση (National Osteoporosis Guideline Group-NOGG) της Μεγάλης Βρετανίας 39,41,42. Σύμφωνα με τις οδηγίες του NOF, ο αλγόριθμος FRAX πρέπει να χρησιμοποιείται όταν δεν είναι βέβαιο κατά πόσο είναι αναγκαία η χορήγηση αγωγής σε έναν ασθενή. Αν η λήψη της απόφασης για θεραπεία είναι ξεκάθαρη, όπως όταν υπάρχει ατομικό ιστορικό κατάγματος ή όταν το T score είναι -2,5, τότε η εφαρμογή του FRAX δεν έχει θέση 38,41. Αντίθετα, ο FRAX θα καθορίσει ποιοι από τους ασθενείς που βρίσκονται στην περιοχή της οστεοπενίας θα λάβουν αγωγή. Συγκεκριμένα, 26

Χαράλαμπος Γεροδήμος, Λάζαρος Ι. Σακκάς Εικόνα 1. Το διάγραμμα καταχώρησης των δεδομένων στον αλγόριθμο FRAX ΤΜ για τον υπολογισμό του δεκαετούς κινδύνου κατάγματος, όπως υπάρχει στην αντίστοιχη ιστοσελίδα στο διαδίκτυο 17. εφόσον ο δεκαετής κίνδυνος για κάταγμα του ισχίου υπερβαίνει το 3%, και για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα υπερβαίνει το 20%, τότε θα πρέπει να χορηγείται φαρμακευτική αγωγή 38,41. Τα όρια αυτά θεσπίστηκαν με βάση οικονομικά μοντέλα που υποδηλώνουν θετική σχέση μεταξύ οφέλους/κόστους 43,44. Τελικός σκοπός είναι να γίνει διάκριση μεταξύ των υψηλού κινδύνου ασθενών, που θα επωφεληθούν τα μέγιστα από τη θεραπεία, από τους χαμηλού κινδύνου ασθενείς, αποφεύγοντας έτσι το περιττό κόστος, αλλά και τις πιθανές παρενέργειες των φαρμάκων. Βέβαια, το όριο της θεραπευτικής παρέμβασης είναι διαφορετικό για κάθε χώρα, εξαρτώμενο άμεσα από τοπικά χαρακτηριστικά, όπως ο κίνδυνος κατάγματος, η θνητότητα και η δυνατότητα του κράτους να πληρώσει για μια τέτοια θεραπεία 28. Τέτοια όρια έχουν αναπτυχθεί μόνο σε λίγες χώρες (ΗΠΑ, Μεγάλη Βρετανία, Γερμανία, Καναδάς, Ιαπωνία, Σουηδία) 25,28,43-46. Στην Αγγλία, σύμφωνα με τις οδηγίες της NOGG, η θεραπευτική παρέμβαση θεωρείται ότι έχει θετική σχέση οφέλους-κόστους όταν ο δεκαετής κίνδυνος για μείζον οστεοπορωτικό, όπως εκτιμάται με το FRAX, υπερβαίνει το 7,5% σε άτομο ηλικίας 50 ετών 25,42. Τo όριο αυτό κυμαίνεται ανάλογα με την ηλικία και φθάνει το 30% στην ηλικία των 80 ετών 25,42. Εκτός, όμως, από το θεραπευτικό όριο, η NOGG προχώρησε στη δημιουργία και διαγνωστικού ορίου, ώστε περαιτέρω έλεγχος με DEXA να γίνεται μόνο σε εκείνους στους οποίους το αποτέλεσμα θα επηρεάσει την λήψη θεραπευτικών αποφάσεων 25,42. Οι λόγοι για τη θέσπιση ενός τέτοιου ορίου είναι ουσιαστικά δύο. Ο πρώτος έχει σχέση με την περιορισμένη διαθεσιμότητα μηχανημάτων DEXA ανάλογα με τις ανάγκες του πληθυσμού, γεγονός που ισχύει για πολλές χώρες 8. Ο δεύτερος λόγος αφορά στον περιορισμό των εξετάσεων και του κόστους, ώστε να μην γίνεται μέτρηση της BMD σε άτομα που δεν θα προσφέρει επιπλέον πληροφορίες 25,28. Έτσι, δημιουργήθηκε ένα ανώτερο και ένα κατώτερο όριο, εκτός των οποίων η DEXA δεν κρίνεται απαραίτητη, με τα όρια αυτά να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία (6-9% στα 50 έτη και φθάνουν στο 18-36% στα 80 έτη) 25,28. Συνοπτικά, κατά την εφαρμογή των οδηγιών της NOGG, η εκτίμηση του ασθενούς ξεκινά με τον υπολογισμό του FRAX μόνο με τους κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Εφόσον ο δεκαετής κίνδυνος για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα βρεθεί κάτω από το κατώτερο διαγνωστικό όριο, η προσέγγιση σταματά εκεί, με σύσταση για επανεκτίμηση μετά από κάποια χρόνια. Στην περίπτωση που ο κίνδυνος που προκύπτει βρίσκεται πάνω από το ανώτερο διαγνωστικό όριο, τότε ο ασθενής μπορεί να λάβει αγωγή, χωρίς να θεωρείται απαραίτητη η διενέργεια DEXA. 27

Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση Πίνακας 3. Ταξινόμηση των χωρών με βάση τον κίνδυνο του πληθυσμού τους για κάταγμα στο ισχίο. Με έντονη γραφή αναφέρονται οι χώρες που διαθέτουν μοντέλο FRAX 39,51 Κίνδυνος κατάγματος Παραδείγματα χωρών Πολύ υψηλός Δανία, Ισλανδία, Νορβηγία, Σουηδία, ΗΠΑ Υψηλός Αυστραλία, Αυστρία, Καναδάς, Γερμανία, Φινλανδία, Ελλάδα, Ουγγαρία, Ιταλία, Ολλανδία, Πορτογαλία, Ελβετία, Αγγλία, Κουβέιτ, Σιγκαπούρη, Ταϊβάν Μέτριος Αργεντινή, Κίνα, Γαλλία, Ιαπωνία, Ισπανία, Χονγκ-Κονγκ Χαμηλός Τουρκία, Νότια Κορέα, Χιλή, Βενεζουέλα, Καμερούν Αν, όμως, ο κίνδυνος κατάγματος βρίσκεται στην περιοχή μεταξύ ανώτερου και κατώτερου ορίου, τότε έχει θέση η μέτρηση της BMD. Στη συνέχεια επανεκτιμάται ο FRAX με την προσθήκη της BMD και ο ασθενής αντιμετωπίζεται με βάση τις νέες πιθανότητες ως υψηλού ή χαμηλού κινδύνου, λαμβάνοντας ή μη θεραπεία, αντίστοιχα. Με τον τρόπο αυτό ο αλγόριθμος FRAX αποκτά κεντρικό ρόλο στην προσέγγιση της οστεοπόρωσης, με την μέτρηση της οστικής πυκνότητας να διενεργείται στις αμφίβολες περιπτώσεις, που αποτελούν την μειοψηφία του εξεταζόμενου πληθυσμού 25. Ο αλγόριθμος FRAX, εκτός από τη θέση του στην αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου για κάταγμα, φαίνεται να μπορεί να προσφέρει και στην εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και την ανάπτυξη των νέων φαρμάκων, αν και τα δεδομένα προς το παρόν είναι λίγα. Σε δύο πρόσφατες μελέτες της clodronate και της bazedoxifene, διαπιστώθηκε μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου για κάταγμα στους ασθενείς που αρχικά είχαν υψηλότερες πιθανότητες κατάγματος 47,48. Τα αποτελέσματα αυτά, εφόσον επιβεβαιωθούν και από άλλες μελέτες, έχουν σημαντικές προεκτάσεις, καθώς η ανάπτυξη νέων φαρμάκων θα στοχεύσει στον ειδικό αυτό πληθυσμό, βελτιώνοντας ακόμη περισσότερο τη σχέση οφέλους-κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων 28. Περιορισμοί του αλγορίθμου FRAX Κατά τη χρήση του αλγορίθμου FRAX, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και αρκετοί περιορισμοί που χαρακτηρίζουν το μοντέλο και που συνοψίζονται στα ακόλουθα σημεία: 1. Σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για κάταγμα έχουν εξαιρεθεί από το μοντέλο. Παραδείγματα αποτελούν η ανεπάρκεια βιταμίνης D, ο κίνδυνος πτώσεων, οι βιοχημικοί δείκτες οστικής εναλλαγής και φάρμακα, όπως τα αντιεπιληπτικά 30,38,49-51. Ως λόγοι αποκλεισμού τους αναφέρονται η δυσκολία συλλογής των στοιχείων από τους ιατρούς της πρωτοβάθμιας περίθαλψης, καθώς και η απουσία επαρκούς όγκου δεδομένων διεθνώς 49,51. 2. Ο FRAX δε λαμβάνει υπόψη τη σχέση δόσης-αποτελέσματος που ισχύει για ορισμένους παράγοντες, όπως το κάπνισμα, το αλκοόλ και τα κορτικοστεροειδή. Έτσι, αν και ο κίνδυνος κατάγματος αυξάνει με τη δόση και τη διάρκεια έκθεσης, το μοντέλο υποθέτει μια μέση έκθεση για όλους τους εξεταζόμενους 30,38,49-51. 3. Κατά την καταχώρηση των παραγόντων δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης, αποδίδεται ο ίδιος σχετικός κίνδυνος είτε πρόκειται για έναν είτε για συνδυασμό παραγόντων, καθώς η απάντηση είναι «ναι» ή «όχι». Επιπλέον, η θετική απάντηση δεν έχει επίδραση στον υπολογιζόμενο κίνδυνο κατάγματος αν καταχωρηθεί η BMD. Ο λόγος είναι ότι θεωρείται πως ο κίνδυνος που οφείλεται στη δευτεροπαθή οστεοπόρωση εκφράζεται μέσω της ελάττωσης της BMD 30,49-51. 4. Αν και ο κίνδυνος για νέο κάταγμα αυξάνει με τον αριθμό των προηγούμενων καταγμάτων και επιπλέον ο κίνδυνος αυτός φαίνεται να 28

Χαράλαμπος Γεροδήμος, Λάζαρος Ι. Σακκάς είναι μεγαλύτερος κατά την πρώτη πενταετία, τα στοιχεία αυτά δεν λαμβάνονται υπόψη στο FRAX 22,30,38,49-51. 5. Ο αλγόριθμος μπορεί να εφαρμοστεί μόνο σε ασθενείς που δε λαμβάνουν θεραπεία 38,49,50. 6. Στο μοντέλο μπορεί να καταχωρηθεί μόνο η BMD του αυχένα του μηριαίου, περιορίζοντας έτσι τη χρησιμότητά του στους ασθενείς με χαμηλό T score στη σπονδυλική στήλη, αλλά φυσιολογική μέτρηση στο ισχίο 30,49-51. 7. Η απαιτούμενη πρόσβαση στο διαδίκτυο μπορεί να αποτελεί ένα πρόβλημα. Στην ιστοσελίδα του FRAX υπάρχουν απλοποιημένοι πίνακες του μοντέλου που μπορούν να εκτυπωθούν 29. 8. Η απουσία ειδικού μοντέλου για κάθε χώρα, όπως η Ελλάδα, και η ανάγκη χρήσης του μοντέλου άλλης αντιπροσωπευτικής χώρας, ίσως να οδηγεί σε υπό ή υπερεκτίμηση του κινδύνου για κάταγμα 52. Για τους ανωτέρω λόγους, ο αλγόριθμος FRAX δεν θα πρέπει να θεωρείται ως ο χρυσός κανόνας, αλλά ως ένα χρήσιμο εργαλείο στα χέρια του ιατρού, που μπορεί να βοηθήσει, αλλά όχι να υποκαταστήσει την κλινική κρίση. Άλλοι αλγόριθμοι Στα πλαίσια της στρατηγικής για όσο το δυνατόν πιο αξιόπιστο εντοπισμό των ατόμων που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο κατάγματος, εκτός από το FRAX, έχουν αναπτυχθεί και πολλοί άλλοι αλγόριθμοι 18-24. Κάποιοι από αυτούς, εξίσου σύνθετοι με το FRAX, λαμβάνουν υπόψη τους διαφορετικούς συνδυασμούς παραγόντων κινδύνου με ή χωρίς το συνυπολογισμό της BMD, προκειμένου να εκτιμηθεί ο κίνδυνος κατάγματος 18-21. Υπάρχει, όμως, και η άποψη ότι ο κίνδυνος κατάγματος μπορεί να υπολογισθεί το ίδιο καλά με απλούστερους αλγορίθμους, καθώς δεν είναι βέβαιο αν υπάρχει επιπρόσθετο όφελος από τη συνεκτίμηση ασθενέστερων παραγόντων κινδύνου 24,53-55. Μάλιστα, μία πρόσφατη μελέτη σε γυναίκες άνω των 65 ετών καταλήγει στο συμπέρασμα ότι απλά μοντέλα που βασίζονται στην ηλικία και την BMD μόνο ή την ηλικία και το ιστορικό κατάγματος μπορούν να προβλέψουν το δεκαετή κίνδυνο κατάγματος εξίσου καλά με το FRAX 55. Ένας άλλος νέος αλγόριθμος στηρίζεται στην ηλικία, την BMD της οσφυικής μοίρας και το ιστορικό κατάγματος για να υπολογίσει τον πενταετή και δεκαετή κίνδυνο κατάγματος σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 22. Η διαφορά του από τους άλλους έγκειται στο γεγονός ότι υπολογίζει τον κίνδυνο με βάση το χρόνο που συνέβη ένα προηγούμενο οστεοπορωτικό κάταγμα, εφόσον υπάρχει τέτοιο ιστορικό. Η ανάγκη για συνυπολογισμό του παράγοντα χρόνος μετά το προηγούμενο κάταγμα βασίζεται στα δεδομένα ότι ο κίνδυνος για ένα νέο κάταγμα είναι μεγαλύτερος τα πρώτα χρόνια μετά το κάταγμα 56,57. Το αποτέλεσμα είναι ότι για μία συγκεκριμένη γυναίκα ο κίνδυνος νέου κατάγματος θα είναι διαφορετικός ανάλογα με το πότε συνέβη το προηγούμενο κάταγμα 22. Παράλληλα, αναπτύσσονται μοντέλα που προσπαθούν να βελτιστοποιήσουν την απόδοση του FRAX. Για παράδειγμα, στην κλινική πράξη, κατά την εκτίμηση ασθενούς με οστεοπόρωση, συνηθίζεται να γίνεται μέτρηση της BMD στο ισχίο και στην οσφυική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Οι περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει διαφορά στα αποτελέσματα μεταξύ των δύο περιοχών δεν είναι σπάνιες και ο αλγόριθμος FRAX λειτουργεί μόνο με βάση το T score στον αυχένα του μηριαίου 17,58. Δημιουργήθηκε, έτσι, μέθοδος συνεκτίμησης της BMD από την οσφυική μοίρα της σπονδυλικής στήλης στο υπάρχον μοντέλο FRAX, ώστε να είναι πιο αξιόπιστο, ιδίως στις περιπτώσεις που η BMD της οσφύος είναι μικρότερη από αυτήν στο ισχίο 58. Τα μοντέλα αυτά παρουσιάζουν το μειονέκτημα ότι η αξιοπιστία τους έχει εκτιμηθεί μόνο για τους συγκεκριμένους πληθυσμούς της μελέτης και τουλάχιστο προς το παρόν, η χρήση τους δεν μπορεί να γενικευθεί 49. Συμπεράσματα Ο αλγόριθμος FRAX αποτελεί μια σημαντική προσθήκη στα εργαλεία που διαθέτει ο γιατρός 29

Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση κατά την εκτίμηση του ασθενούς με οστεοπόρωση, προσφέροντας μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα για τον κίνδυνο κατάγματος. Ιδιαίτερη αξία έχει στην προσέγγιση ασθενών που βρίσκονται στη γκρίζα ζώνη της οστεοπενίας. Η θέση του φαίνεται να βρίσκεται δίπλα στην μέτρηση της οστικής πυκνότητας και σε συνδυασμό με την καλή κλινική κρίση μπορούν να οδηγήσουν με μεγαλύτερη ακρίβεια στην ανίχνευση ασθενών με υψηλό κίνδυνο κατάγματος, που θα ωφεληθούν από τη θεραπεία. Αντίθετα, αποκλείει εκείνους που δεν θα έπρεπε να λάβουν θεραπεία και έτσι να υποβληθούν σε πιθανό κίνδυνο παρενέργειας φαρμάκων. Επιπρόσθετο όφελος αποτελεί η βελτίωση της σχέσης οφέλους-κόστους, οδηγώντας σε μια πιο στοχευμένη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής και διαγνωστικών εξετάσεων. Παρόλα αυτά, ο αλγόριθμος FRAX χαρακτηρίζεται και από αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη χρήση του. Η απουσία Ελληνικού μοντέλου και οδηγιών για εθνικά διαγνωστικά και θεραπευτικά όρια αποτελεί σημαντική τροχοπέδη στην πιο γενικευμένη εφαρμογή του. Διεθνώς, υπάρχει στροφή στη διάγνωση και αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης από το μη ευαίσθητο T score προς την πιο ολοκληρωμένη εκτίμηση με συνυπολογισμό των παραγόντων κινδύνου για κάταγμα, έκφραση της οποίας αποτελεί και ο αλγόριθμος FRAX. Στο πλαίσιο αυτό, μια ανάλογη προσέγγιση και στην Ελλάδα κρίνεται ότι θα έχει παρόμοια θετικά αποτελέσματα. Abstract The FRAX algorithm: a new tool in osteoporosis Gerodimos Ch, Sakkas LI Rheumatology Clinic Medical School, Faculty of Health Sciences, University of Thessalia and University General Hospital, Larissa, Greece Ηellenic Rheumatology 2011, 22(1):189-191 Osteoporotic fractures are a major public health problem worldwide. Identification of the population at risk, based on bone mineral density, is considered imprecise. FRAX, is an algorithm that contributes to the detection of patients at high risk to suffer fractures. It is a model that computes the absolute ten-year probability for fracture for every individual patient, based on clinical risk factors, independently of bone mineral density. This algorithm is currently used for treatment decisions, especially in cases of osteopenia, but also as initial population screening tool, in order to recommend further diagnostic workup (e.g. bone mineral density) only in selected cases. This approach is proved to be cost-effective and FRAX is already part of osteoporosis guidelines in many countries. However, FRAX has some limitations. For this reason, this algorithm should be used in conjunction with good clinical judgment. In Greece there is no country specific model and no recommendations as to when and how to apply the tool. Keywords: FRAX, Osteoporosis, Fracture, Risk Factors. Βιβλιογραφία 1. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1994 (WHO Technical Report Series, No. 843). 2. Johnell Ο, Kanis JA. Epidemiology of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2005; 16:S3-S7. 3. Van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone 2001; 29:517-22. 4. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Sernbo I, Redlund- Johnell I, Dawson A et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Int 2000; 11:669-74. 5. Melton LJ III, Chriscilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL. Perspective: how many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992; 7:1005-10. 6. Johnell Ο, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 30

Χαράλαμπος Γεροδήμος, Λάζαρος Ι. Σακκάς 17:1726-33. 7. Ettinger B, Black DM, Dawson-Hughes B, Pressman AR, Melton LJ III. Updated fracture incidence rates for the US version of FRAX. Osteoporos Int 2010; 21:25-33. 8. Kanis JA, Johnell O. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe. Osteoporos Int 2005; 16: 229-38. 9. Kanis JA, Melton LJ III, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The Diagnosis of Osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9:1137-41. 10. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Melton LJ III, Khaltaev N. A reference standard for the description of osteoporosis. Bone 2008; 42:467-75. 11. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312:1254-9. 12. Leslie WD, Tsang JF, Caetano PA, Lix LM, for the Manitoba Bone Density Program. Effectiveness of bone density measurement for predicting osteoporotic fractures in clinical practice. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:77-81. 13. Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, Johansson H, Johnell O, Jonsson B et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int 2005; 16:581-9. 14. Kanis JA, Johnell O, Oden A, De Laet C, Jonsson B, Dawson A. Ten year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone 2002; 30:251-8. 15. Siris ES, Chen YT, Abbott TA, Barrett-Connor E, Miller PD, Wehren LE et al. Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med 2004;164:1108-12. 16. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 2002; 359:1929-36. 17. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008; 19:385-97. 18. Sornay-Rendu E, Munoz F, Garnero P, Duboeuf F, Delmas PD. Identification of osteopenic women at high risk of fracture: the OFELY study. J Bone Miner Res 2005; 20:1813-9. 19. Nguyen ND, Frost SA, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Development of prognostic nomograms for individualizing 5-year and 10-year fracture risks. Osteoporos Int 2008; 19:1431-44. 20. Hippisley-Cox J, Coupland C. Predicting risk of osteoporotic fracture in men and women in England and Wales: prospective derivation and validation of QFractureScores. BMJ 2009; 339:b4229. 21. Van Staa TP, Geusens P, Kanis JA, Leufkens HGM, Gehlbach S, Cooper C. A simple clinical score for estimating the long-term risk of fracture in post-menopausal women Q J Med 2006; 99:673-82. 22. Van Geel TACM, Nguyen ND, Geusens PP, Center JR, Nguyen TV, Dinant GJ et al. Development of a simple prognostic nomogram for individualising 5-year and 10-year absolute risks of fracture: a population-based prospective study among postmenopausal women. Ann Rheum Dis 2011; 70:92-7. 23. Brand C, Lowe A, Hall S. The utility of clinical decision tools for diagnosing osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. BMC Musculoskel Dis 2008; 9:13. 24. Leslie WD, Berger C, Langsetmo L, Lix LM, Adachi JD, Hanley DA et al. Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos) Research Group. Construction and validation of a simplified fracture risk assessment tool for Canadian women and men: results from the CaMos and Manitoba cohorts Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-010-1445-5. 25. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Strom O, Borgstrom F, Oden A. National Osteoporosis Guideline Group. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX -assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int 2008; 19:1395-1408. 26. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A. Approaches to the targeting of treatment for osteoporosis. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:425-31. 27. Kanis JA on behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007) Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. 2007. 28. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Strom O, Borgstrom F. Development and use of FRAX in osteoporosis. Osteoporos Int 2010; 21[Suppl2]:S407-S413. 29. http://www.shef.ac.uk/frax. 30. Watts ΝΒ, Ettinger Β, LeBoff MS. Perspective: FRAX Facts. J Bone Miner Res 2009; 24:975-9. 31

Ο αλγόριθμος FRAX: ένα νέο εργαλείο στην οστεοπόρωση 31. C. De Laet C, Kanis JA, Oden A, Johansson H, Johnell O, Delmas P et al. Body mass index as a predictor of fracture risk: A meta-analysis. Osteoporos Int 2005; 16:1330-8. 32. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Johansson H, Oden A, Delmas P et al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone 2004; 35:375-82. 33. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, De Laet C, Eisman JA et al. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis. Bone 2004; 35:1029-37. 34. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, De Laet C, Eisman JA et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005; 16:155-62. 35. Kanis JA, Johansson H, Johnell O, Oden A, De Laet C, Eisman JA et al. Alcohol intake as a risk factor for fracture. Osteoporos Int 2005; 16:737-42. 36. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, De Laet C, Melton LJ III et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19:893-9. 37. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Jonsson Β, Oden A, Oglesby A. International variations in hip fracture probabilities: Implications for risk assessment. J Bone Miner Res 2002; 17:1237-44. 38. Van den Bergh JPW, van Geel TACM, Lems WF, Geusens PP. Assessment of individual fracture risk: FRAX and beyond. Curr Osteoporos Rep 2010; 8:131-7. 39. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster JY, Borgstrom F et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporo Int 2008; 19:399-428. 40. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Johansson H, De Laet C, Brown J et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int 2007; 18:1033-46. 41. National Osteoporosis Foundation. Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2010. 42. National Osteoporosis Guideline Group on behalf of the Bone Research Society, British Geriatrics Society, British Orthopaedic Association, British Society of Rheumatology, National Osteoporosis Society, Osteoporosis 2000, Osteoporosis Dorset, Primary Care Rheumatology Society, Royal College of Physicians and Society for Endocrinology. Osteoporosis. Clinical guideline for prevention and treatment. Executive Summary. Updated July 2010. University of Sheffield Press. Sheffield, UK. 43. Tosteson ANA, Melton LJ, Dawson-Hughes B, Baim S, Favus MJ, Khosla S et al. Cost-effective osteoporosis treatment thresholds: The U.S. perspective from the National Osteoporosis Foundation Guide Committee. Osteoporos Int 2008; 19:437-47. 44. Dawson-Hughes B, Tosteson ANA, Melton LJ, Baim S, Favus MJ, Khosla S et al. Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the U.S. Osteoporos Int 2008; 19:449-58. 45. Leslie WD, Lix LM, Langsetmo L, Berger C, Goltzman D, Hanley DA et al. Construction of a FRAX model for the assessment of fracture probability in Canada and implications for treatment. Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-010-1464-2. 46. Fujiwara S, Nakamura T, Orimo H, Hosoi T, Gorai I, Oden A et al. Development and application of a Japanese model of the WHO fracture risk assessment tool (FRAX ). Osteoporos Int 2008; 19:429-35. 47. McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Vasireddy S, Kayan K, Pande K et al. Ten-year fracture probability identifies women who will benefit from clodronate therapy additional results from a double-blind, placebo-controlled randomised study. Osteoporos Int 2009; 20:811-7. 48. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV. Bazedoxifene reduces vertebral and clinical fractures in postmenopausal women at high risk assessed with FRAX. Bone 2009; 44:1049-54. 49. Silverman SL, Calderon AD. The utility and limitations of FRAX: a US perspective. Curr Osteoporos Rep 2010; 8:192-7. 50. Morales-Torres J, Clark P, Delezé-Hinojosa M, Cons-Molina F, Messina OD, Hernandez J et al. Fracture risk assessment in Latin America: is Frax an adaptable instrument for the region? Clin Rheumatol 2010; 29:1085-91. 51. Kanis JA, Oden A, Johansson H, Borgström F, Ström O, McCloskey E. FRAX and its applications to clinical practice. Bone 2009; 44:734-43. 32

Χαράλαμπος Γεροδήμος, Λάζαρος Ι. Σακκάς 52. Cheng CK, McDonald-Blumer H, Boire G, Pope JE, Haraouti B, Hitchon CA et al. Care gap in patients with early inflammatory arthritis with a high fracture risk identified using FRAX. J Rheumatol 2010;doi:10.3899/jrheum.091368. 53. Pluijm SMF, Koes B, de Laet C, van Schoor NM, Kuchuk NO, Rivadeneira F, et al. A simple risk score for the assessment of absolute fracture risk in general practice based on two longitudinal studies. J Bone Miner Res 2009; 24:768-74. 54. Donaldson MG, Palermo L, Schousboe JT, Ensrud KE, Hochberg MC, Cummings SR. FRAX and risk of vertebral fractures: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res 2009; 24:1793-99. 55. Ensrud KE, Lui LY, Taylor BC, Schousboe JT, Donaldson MG, Fink HA et al. A comparison of prediction models for fractures in older women: is more better. Arch Intern Med 2009 14; 169:2087-94. 56. Van Geel TACM, van Helden S, Geusens PP, Winkens B, Dinant GJ. Clinical subsequent fractures cluster in time after first fractures. Ann Rheum Dis 2009; 68:99-102. 57. Ryg J, Rejnmark L, Overgaard S, Brixen K, Vestergaard P. Hip fracture patients at risk of second hip fracture: a nationwide population-based cohort study of 169,145 cases during 1977 2001. J Bone Miner Res 2009; 24:1299-1307. 58. Leslie WD, Lix LM, Johansson H, Oden A, McCloskey E, Kanis JA. Spine hip discordance and fracture risk assessment: a physician-friendly FRAX enhancement. Osteoporos Int DOI 10.1007/ s00198-010-1461-5. 33