KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ Ο ΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C

KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ Ο ΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C Πρόταση Οµάδας Εργασίας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. (Γ. Παπαθεοδωρίδης, Γ. Γερµανίδης, Γ.Ν. Νταλέκος) Noέµβριος 2012 Τροποποίηση µε βάση σχόλια µελών Επιτροπής Ιογενούς Ηπατίτιδας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. εκέµβριος 2012 Τελικές τροποποιήσεις

2 KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ Ο ΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C (ΗCV) Οι συστάσεις θεραπευτικής παρέµβασης σε ασθενείς µε HCV λοίµωξη εξαρτώνται από τη φάση της HCV λοίµωξης στην οποία βρίσκεται ο κάθε ασθενής. Οι φάσεις της HCV λοίµωξης από πλευράς θεραπευτικής παρέµβασης µπορεί να διακριθούν σε οξεία ΗCV λοίµωξη και χρόνια HCV λοίµωξη. Οι συστάσεις θεραπευτικής παρέµβασης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος για HCV λοίµωξη ή σε ασθενείς µε HCV και HIV (ιός ανοσοανεπάρκειας ανθρώπου) δεν συµπεριλαµβάνονται σε αυτές τις κατευθυντήριες οδηγίες. εν υπάρχει ειδική θεραπευτική παρέµβαση για τους ασθενείς µε µη αντιρροπούµενη (σταδίου B ή C κατά Child) HCV κίρρωση, για τους οποίους η µεταµόσχευση ήπατος αποτελεί τη µόνη πιθανή θεραπευτική επιλογή. Ασθενείς µε διπλές HCV και HBV (ιός ηπατίτιδας B) ή τριπλές ΗCV και HBV και HDV (ιός ηπατίτιδας D) λοιµώξεις αντιµετωπίζονται κατά περίπτωση ανάλογα µε τον ιό ηπατίτιδας που κυριαρχεί. Α. OΞΕΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Η θεραπευτική παρέµβαση στην οξεία HCV λοίµωξη στοχεύει στη µείωση της πιθανότητας µετάπτωσης σε χρόνια HCV λοίµωξη, εξέλιξη που χωρίς θεραπεία παρατηρείται στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Μία σηµαντική ιδιαιτερότητα της οξείας HCV λοίµωξης είναι ότι δεν διαγιγνώσκεται συχνά, αφού είναι ασυµπτωµατική σε >70% των περιπτώσεων. Έτσι, υποψήφιοι για θεραπευτική παρέµβαση είναι µόνον οι ασθενείς µε οξεία κλινική ηπατίτιδα C ή όσοι αναπτύσσουν οξεία HCV λοίµωξη µετά από πρόσφατη παρεντερική έκθεση σε αίµα ή µολυσµένα βιολογικά υλικά φορέων του HCV (π.χ. τρύπηµα µε βελόνη που έχει χρησιµοποιηθεί σε αιµοληψία HCV θετικού ασθενούς). ιάφορες µελέτες µε ποικίλα θεραπευτικά σχήµατα συνήθως κλασικής ιντερφερόνης άλφα (ΙFNα) ή πεγκυλιωµένης IFNα (Peg-IFNα) έχουν δείξει υψηλά ποσοστά (80-90%) περιορισµού της οξείας HCV λοίµωξης (ή µακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης). Συνεπώς, οι ασθενείς µε οξεία HCV λοίµωξη θα πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία, αλλά το χρονικό σηµείο έναρξης της θεραπείας και το αποτελεσµατικότερο θεραπευτικό σχήµα [χρήση IFNα ή Peg-IFNα µε ή χωρίς ριµπαβιρίνη (RBV)] δεν έχει αποσαφηνισθεί. Συνήθως, οι ασθενείς αυτοί λαµβάνουν µονοθεραπεία µε Peg-IFNα-2a/-2b στις δόσεις που χρησιµοποιούνται στη χρόνια HCV λοίµωξη. Η θεραπεία συνήθως πρέπει να ξεκινά εντός των πρώτων 12 εβδοµάδων από την έκθεση στον HCV. Σύµφωνα µε κάποιες απόψεις, σε οξείες ικτερικές ηπατίτιδες C, οι οποίες έχουν υψηλότερη πιθανότητα αυτόµατης κάθαρσης

3 του ιού σε σχέση µε τις ανικτερικές και υποκλινικές περιπτώσεις, η θεραπεία µπορεί να ξεκινήσει µετά τις πρώτες 12 εβδοµάδες και εφόσον διατηρείται ακόµη θετικό το HCV RNA ορού. Η διάρκεια της θεραπείας είναι συνήθως 12 εβδοµάδες, αν και σε κάποιες µελέτες προτείνεται θεραπεία 12 εβδοµάδων για ασθενείς µε HCV γονότυπο 2 ή 3 και θεραπεία 24 εβδοµάδων για ασθενείς µε άλλο HCV γονότυπο. Β. ΧΡΟΝΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Η διάγνωση της χρόνιας HCV λοίµωξης τίθεται µε την παρουσία θετικών αντισωµάτων έναντι του HCV (anti-hcv) και ανιχνεύσιµου HCV RNA ορού τουλάχιστον από 6µήνου. Πρέπει να σηµειωθεί ότι µία µόνον αρνητική εξέταση για HCV RNA ορού δεν αποκλείει την HCV λοίµωξη σε άτοµα µε κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις πιθανής HCV λοίµωξης (π.χ. έκθεση σε παράγοντα κινδύνου για HCV µε ή χωρίς υπερτρανσαµινασαιµία) και χρειάζεται επανεξέταση προς αποκλεισµό παροδικά πολύ χαµηλών επιπέδων HCV ιαιµίας. Σε όλους τους ασθενείς µε χρόνια HCV λοίµωξη πρέπει: α) να λαµβάνεται προσεκτικό ατοµικό ιστορικό, οικογενειακό ιστορικό ηπατικής νόσου και ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) και να γίνεται προσεκτική αντικειµενική εξέταση. β) να γίνεται γενική αίµατος, βιοχηµικός έλεγχος ηπατικής λειτουργίας, χρόνος προθροµβίνης και προσδιορισµός του HCV γονοτύπου και των επιπέδων του HCV RNA ορού µε χρήση ευαίσθητης µεθοδολογίας προσδιορισµού του HCV RNA (κατά προτίµηση µε real-time PCR). γ) να γίνεται έλεγχος για παρουσία ΗΒsAg, anti-hbc, anti-hbs, anti-hav και anti- HIV. Οι ασθενείς θα πρέπει να εµβολιάζονται έναντι του HBV και/ή του HAV, εφόσον βρεθούν να µην έχουν ανοσία έναντι αυτών των ιών, δηλαδή πρακτικά εφόσον είναι αρνητικοί για anti-ηβc/anti-hbs και/ή anti-hav. Ανεξαρτήτως της ανάγκης για θεραπευτική παρέµβαση, οι ασθενείς µε χρόνια HCV λοίµωξη πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση οινοπνεύµατος και να προσέχουν το σωµατικό τους βάρος (αποφυγή παχυσαρκίας). Επιπρόσθετα, όλοι οι ασθενείς µε HCV κίρρωση (αντιρροπούµενη και µη) πρέπει να ελέγχονται ανά 6µηνο µε υπερηχογράφηµα άνω κοιλίας µε στόχο την έγκαιρη διάγνωση πιθανού ΗΚΚ.

4 Β1. Ενδείξεις θεραπείας Θεραπεία συνιστάται αναµφίβολα για όσους ασθενείς µε χρόνια ΗCV λοίµωξη έχουν αυξηµένο κίνδυνο εξέλιξης σε κίρρωση, στάδιο που συνεπάγεται αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα. Σε πρακτικό επίπεδο, οι ασθενείς αυτοί έχουν αντιρροπούµενη ηπατική νόσο και χαρακτηρίζονται από α) αυξηµένα επίπεδα αλανινικής αµινοτρανσφεράσης (ALT) και/ή ασπαρτικής αµινοτρανσφεράσης (AST) [ALT/ΑST>ανώτερη φυσιολογική τιµή (Α.Φ.Τ.)] και β) τουλάχιστον µετρίου βαθµού νεκροφλεγµονώδη δραστηριότητα (σκορ ενεργότητας 6 κατά Ishak ή 2 κατά Metavir) και/ή τουλάχιστον µετρίου βαθµού ίνωση (σκορ ίνωσης 3 κατά Ishak ή 2 κατά Metavir) σε βιοψία ήπατος ή σε ελαστογραφία ήπατος (ηπατική ακαµψία >7.5 kpa). Η βελτίωση της αποτελεσµατικότητας της θεραπείας τα τελευταία χρόνια, η οποία στοχεύει πλέον µε υψηλή πιθανότητα στην εκρίζωση του HCV (µακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση, SVR), έχει διευρύνει τις ενδείξεις θεραπείας σε ασθενείς µε χρονία HCV λοίµωξη ανεξαρτήτως των επιπέδων ALT/AST και της βαρύτητας των ιστολογικών αλλοιώσεων. Πράγµατι, η θεραπεία για την εκρίζωση του HCV ανεξαρτήτως ιστολογικής βαρύτητας µε στόχο τη δευτερογενή πρόληψη της διασποράς της HCV λοίµωξης γίνεται όλο και πιο αποδεκτή διεθνώς, µε βάση και την πολύ µικρή πιθανότητα ανάπτυξης προληπτικού εµβολίου στο εγγύς µέλλον. Σήµερα, η απόφαση για θεραπευτική παρέµβαση σε χρονία HCV λοίµωξη εξαρτάται από α) το στάδιο και τον κίνδυνο εξέλιξης της ηπατικής νόσου, β) την πιθανότητα ανταπόκρισης στη θεραπεία, γ) την πιθανότητα παρενεργειών από τη θεραπεία, δ) τα τυχόν συνοδά νοσήµατα και ε) την πιθανότητα νέων βελτιωµένων θεραπειών στο εγγύς µέλλον. Οι ασθενείς µε σοβαρή ηπατική νόσο είναι αυτοί που κυρίως χρειάζονται θεραπευτική παρέµβαση, αλλά οι ασθενείς µε ήπια ηπατική νόσο έχουν τη µεγαλύτερη πιθανότητα εκρίζωσης του HCV. Εντούτοις, οι ασθενείς µε ήπια ηπατική νόσο θα µπορούσαν θεωρητικά να ωφεληθούν από καλύτερες µελλοντικές θεραπείες, για τις οποίες βέβαια πολλοί παράµετροι παραµένουν άγνωστες, όπως πότε ακριβώς θα είναι διαθέσιµες στη χώρα µας, τι κόστος θα έχουν και υπό ποιές προϋποθέσεις θα χορηγούνται όταν εγκριθούν. Παράγοντες υπέρ άµεσης θεραπευτικής παρέµβασης είναι σήµερα η επιθυµία για θεραπεία του κάθε σωστά ενηµερωµένου ασθενούς, η νεαρά ηλικία, η παρουσία γενικών συµπτωµάτων και/ή εξωηπατικών εκδηλώσεων της HCV λοίµωξης και η απουσία σοβαρών συνοδών παθολογικών νοσηµάτων. Στις περιπτώσεις που η θεραπεία έχει ως στόχο την

5 εκρίζωση του HCV, η βιοψία ήπατος δεν θεωρείται απαραίτητη πριν από την έναρξη της θεραπείας, αφού δεν επηρεάζει τη απόφαση για θεραπεία. Απόλυτες αντενδείξεις θεραπευτικής παρέµβασης σχηµάτων µε Peg-IFNα είναι: εγκυµοσύνη ή αδυναµία συµµόρφωσης σε αντισυλληπτικά µέτρα, µη ελεγχόµενη κατάθλιψη, ψύχωση ή επιληψία, µη ελεγχόµενο αυτοάνοσο νόσηµα, µη αντιρροπούµενη κίρρωση (Child-Pugh σκορ 7), σοβαρό συνοδό νόσηµα, όπως καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευµονοπάθεια, µη ελεγχόµενη υπέρταση, και µη ελεγχόµενος σακχαρώδης διαβήτης. Σχετικές αντενδείξεις σχηµάτων µε Peg-IFNα είναι: χαµηλά επίπεδα αιµοσφαρίνης (Hb) (<13 g/dl για άνδρες και <12 g/dl για γυναίκες), ουδετερόφιλων (<1500/mm 3 ) ή αιµοπεταλίων (<90,000/mm 3 ), υψηλή κρεατινίνη ορού (>1.5 mg/dl), σοβαρή στεφανιαία νόσος και µη θεραπευόµενη θυρεοειδοπάθεια. Β2. Στόχοι θεραπευτικής παρέµβασης Ορισµοί ανταπόκρισης Κύριος στόχος της θεραπευτικής παρέµβασης είναι η επίτευξη µακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης, η οποία επιφέρει σηµαντική ιστολογική βελτίωση ως προς τη νεκροφλεγµονώδη δραστηριότητα και την ίνωση, αναστολή της εξέλιξης της ηπατικής νόσου, ελάττωση (σχεδόν εξαφάνιση) του κινδύνου ανάπτυξης ΗΚΚ και πιθανότατα βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών µε χρονία ΗCV λοίµωξη. Οι ορισµοί ανταπόκρισης στη θεραπεία ασθενών µε χρονία HCV λοίµωξη συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (Sustained Virological Response, SVR) ορίζεται η απουσία ανιχνεύσιµου HCV RNA στον ορό µε χρήση ευαίσθητης µεθοδολογίας ποιοτικού ή ποσοτικού προσδιορισµού του HCV RNA µε όριο ανίχνευσης 50 IU/ml ή καλύτερα 10 IU/ml στις 24 εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας. Σήµερα, η SVR φαίνεται ότι µπορεί να εκτιµηθεί αξιόπιστα µε έλεγχο του HCV RNA ορού µε ευαίσθητη µέθοδο (όριο ανίχνευσης 10 IU/ml) στις 12 εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας. Η 5-10ετής πιθανότητα υποτροπής της HCV λοίµωξης µετά από SVR είναι πολύ µικρή (<5%). Στη θεραπεία ασθενών µε χρόνια HCV λοίµωξη συχνά χρησιµοποιούνται και οι παρακάτω ορισµοί: Ταχεία ιολογική ανταπόκριση (Rapid Virological Response, RVR): απουσία ανιχνεύσιµου HCV RNA µε χρήση ευαίσθητης µεθοδολογίας ποιοτικού ή ποσοτικού προσδιορισµού µε όριο ανίχνευσης 50 IU/ml για συνδυασµό Peg-IFNa και ριµπαβιρίνης (RBV) ή 10 IU/ml για τριπλά σχήµατα µε αναστολέα πρωτεάσης στo τέλος των 4 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Στα τριπλά σχήµατα, χρησιµοποιούνται ευρέως

6 ορισµοί εκτεταµένης RVR, οι οποίοι διαφέρουν ανάλογα µε τον αναστολέα πρωτεάσης και περιγράφονται στη συνέχεια. Πρώιµη ιολογική ανταπόκριση (Early Virological Response, EVR): απουσία ανιχνεύσιµου HCV RNA ( 50 IU/ml) ή ελάττωση κατά τουλάχιστον 2 δεκαδικούς λογαρίθµους ( 2 log 10 IU/mL) των επιπέδων HCV RNA σε σχέση µε τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Χρησιµοποιείται µόνο για θεραπεία συνδυασµού Peg-IFNa και RBV. Μηδενική ανταπόκριση (Null response, NR): µη ελάττωση κατά τουλάχιστον 2 δεκαδικούς λογαρίθµους ( 2 log 10 IU/mL) των επιπέδων HCV RNA σε σχέση µε τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Χρησιµοποιείται µόνο για θεραπεία συνδυασµού Peg-IFNa και RBV. Μερική ανταπόκριση (Partial response, PR): ελάττωση κατά τουλάχιστον 2 δεκαδικούς λογαρίθµους ( 2 log 10 IU/mL) των επιπέδων HCV RNA σε σχέση µε τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας, αλλά µη επίτευξη µη ανιχνεύσιµου HCV RNA µετά τουλάχιστον 24 εβδοµάδων θεραπείας. Χρησιµοποιείται µόνο για θεραπεία συνδυασµού Peg-IFNa και RBV. Ιολογική ανταπόκριση τέλους θεραπείας (End-of-therapy virological response, EOT-VR): απουσία ανιχνεύσιµου HCV RNA µε χρήση ευαίσθητης µεθοδολογίας ποιοτικού ή ποσοτικού προσδιορισµού µε όριο ανίχνευσης 50 IU/ml για συνδυασµό Peg- IFNa και RBV ή 10 IU/ml για τριπλά σχήµατα µε αναστολέα πρωτεάσης στo τέλος της θεραπείας. Ιολογική υποτροπή (Virological relapse): ανιχνεύσιµο HCV RNA µετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς µε ιολογική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας. Βιοχηµική ανταπόκριση τέλους θεραπείας (µόνο για ασθενείς µε αυξηµένα επίπεδα ALT προ θεραπείας): φυσιολογικά επίπεδα ALT στο τέλος της θεραπείας. Μακροχρόνια βιοχηµική ανταπόκριση (µόνο για ασθενείς µε αυξηµένα επίπεδα ALT προ θεραπείας): φυσιολογικά επίπεδα ALT κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδοµάδων µετά τη διακοπή της θεραπείας Β3. Θεραπευτικά σχήµατα Eγκεκριµένα φάρµακα (στην Ελλάδα) για ενήλικες ασθενείς µε χρόνια HCV λοίµωξη είναι η κλασική ιντερφερόνη-άλφα (ΙFNα, Intron A και Roferon -A), οι πεγκυλιωµένες (Peg) IFNα (Peg-IFNα-2a, Pegasys και Peg-IFNα-2b, PegIntron ), η ριµπαβιρίνη (RBV,

7 Copegus και Rebetol ) και πρόσφατα οι αναστολείς πρωτεάσης (boceprevir, BOC, Victrelis και telaprevir, TPV, Incivo ). Η χρήση της κλασικής IFNα έχει πρακτικά αντικατασταθεί από τη χρήση των Peg-IFNα, λόγω της υψηλότερης αποτελεµατικότητας και του απλούστερου σχήµατος χορήγησης (1 ένεση την εβδοµάδα για τις Peg-IFNα και 3 ενέσεις την εβδοµάδα για την κλασική IFNα). Η RBV δεν χρησιµοποιείται ως µονοθεραπεία αλλά πάντοτε σε συνδυασµό µε Peg-IFNα. Η αποτελεσµατικότητα της θεραπείας στη χρόνια ΗCV λοίµωξη µε γονότυπο 1 έχει βελτιωθεί σηµαντικά τον τελευταίο χρόνο µε τη χρησιµοποίηση των αναστολέων πρωτεάσης. Οι αναστολείς πρωτεάσης, BOC και TPV, έχουν έγκριση µόνο για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 και για χρήση πάντοτε σε συνδυασµό µε Peg-IFNα και RBV. Η Peg- IFNα-2a, λόγω σταθερότερων επιπέδων πλάσµατος IFNα κατά τη διάρκεια της εβδοµάδος, έχει χρησιµοποιηθεί περισσότερο από την Peg-IFNα-2b στις µελέτες των αναστολέων πρωτεάσης και γενικότερα των νέων αναπτυσσόµενων αντιικών φαρµάκων στην ηπατίτιδα C. Η συµµόρφωση των ασθενών στη θεραπεία είναι σηµαντικός παράγοντας για επίτευξη SVR και ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να συζητά τη σηµασία της συµµόρφωσης στη θεραπεία εξ αρχής, καθώς και να συµβάλλει ενεργά στη βελτίωση της συµµόρφωσης των ασθενών. Η συζήτηση για τις ανεπιθύµητες ενέργειες της θεραπείας και η αντιµετώπισή τους, η αξιολόγηση ψυχιατρικών παραµέτρων (κατάθλιψη), καθώς και η αντιµετώπιση τυχόν χρήσης τοξικών ουσιών ή αλκοόλ θεωρούνται αναπόσπαστες πλευρές της επιτυχίας της θεραπευτικής παρέµβασης. Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες της IFNα ή Peg-IFNα είναι η γριππώδης συνδροµή, η καταβολή, οι συναισθηµατικές διαταραχές (ευερεθιστότητα, κατάθλιψη) και η καταστολή του µυελού (ουδετεροπενία, θροµβοπενία, αναιµία). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται κατά τη θεραπεία ασθενών µε ψυχιατρικές παθήσεις (ειδικά σοβαρή κατάθλιψη), αυτοάνοσα νοσήµατα, πτωχά ελεγχόµενο σακχαρώδη διαβήτη, όπου κατά κανόνα η χορήγηση IFNα ή Peg-IFNα αντενδείκνυται. Η κύρια παρενέργεια της RBV είναι η αιµόλυση. Η χορήγηση RBV αντενδείκνυται σε ασθενείς µε χρόνια αιµολυτικά σύνδροµα, νεφρική ανεπάρκεια, κύηση ή υπερευαισθησία στο φάρµακο και απαιτεί στενή παρακολούθηση σε ασθενείς προχωρηµένης ηλικίας και/ή µε καρδιαγγειακά νοσήµατα. Η RBV έχει τερατογόνο δράση και γι αυτό όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτως φύλου, θα πρέπει να λαµβάνουν επαρκή αντισυλληπτικά µέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και επί 6 µήνες µετά τη διακοπή της θεραπείας µε RBV. Κύηση δεν επιτρέπεται και κατά τη διάρκειας θεραπείας µε IFNα/Peg-IFNα.

8 Η χρήση των αναστολέων πρωτεάσης σε συνδυασµό µε Peg-IFNα και RBV συνοδεύεται από τις παρενέργειες της Peg-IFNα και RBV και µάλιστα αυξάνει σηµαντικά την πιθανότητα εµφάνισης αναιµίας, ενώ υπάρχει κίνδυνος και νέων παρενεργειών αναλόγως του φαρµάκου. Ειδικότερα, το BOC µπορεί να σχετίζεται µε δυσγευσία και το TPV µε εξάνθηµα, κνησµό και πρωκταλγία. Η πιθανότητα παρενεργειών και ειδικότερα σοβαρών παρενεργειών είναι υψηλότερη σε ασθενείς µε κίρρωση και προχωρηµένη ηπατική νόσο, οι οποίοι θα πρέπει να αντιµετωπίζονται µε προσοχή και µόνο σε εξειδικευµένα κέντρα. Επιπρόσθετα, οι αναστολείς πρωτεάσης έχουν δυνητικές αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και γι αυτό επιβάλλεται λεπτοµερής καταγραφή όλων των άλλων φαρµακευτικών ουσιών που λαµβάνει ο ασθενής και εκτίµηση της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων. Αντένδειξη ταυτόχρονης λήψης µε BOC ή TPV έχουν οι στατίνες (ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη, σιµβαστατίνη), η σισαπρίδη, η σιλδεναφίλη και η τανταλαφίλη για πνευµονική υπέρταση, η ριφαµπικίνη, η µιδαζολάµη, τα παράγωγα εργοταµίνης, ενώ ιδιαίτερη προσοχή λόγω δυνητικής συνέργειας απαιτείται σε λήψη πολλών φαρµάκων συµπεριλαµβανοµένων της βαρφαρίνης, αναστολέων διαύλων ασβεστίου, διγοξίνης, αντιαρρυθµικών, κλαριθροµυκίνης, αντιµηκυτιασικών, αντικαταθλιπτικών, σαλµοτερόλης, ριφαµπουτίνης, συστηµατικών και εισπνεόµενων κορτικοστεροειδών, αντι-hiv φαρµάκων, ανοσοκατασταλτικών, µεθαδόνης, και βαρντεβαφίλης. Σε κάθε περίπτωση συγχορήγησης άλλου φαρµάκου, οι ιατροί είναι φρόνιµο να ενηµερώνονται από διαρκώς ανανεούµενες σχετικές ιστοσελίδες, όπως www.hep-druginteractions.org. Β4. Θεραπευτικά σχήµατα για πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς (Πίνακας 2) Β4.1. Σχήµατα Peg-IFNα και RBV Τα σχήµατα Peg-IFNα και RBV επηρεάζονται από το γονότυπο, τα αρχικά επίπεδα ιαιµίας, την ιολογική ανταπόκριση κατά την θεραπεία και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (Σχήµατα 1-3). Οι ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 έχουν µέτρια πιθανότητα SVR (περίπου 45%) και θα πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία µε Peg-IFNα και RBV στις µέγιστες εγκεκριµένες δόσεις συνήθως για 48 εβδοµάδες (εκτός από τις υποοµάδες των ασθενών που περιγράφονται στη συνέχεια) (Σχήµα 1). Οι συνιστώµενες δόσεις φαρµάκων είναι: α) Peg-IFNα-2a σε εβδοµαδιαία δόση 180 µg ανεξαρτήτως βάρους σώµατος (Β.Σ.) και RBV σε ηµερήσια δόση 1000 mg για ασθενείς µε Β.Σ.<75 Kg ή 1200 mg για ασθενείς µε Β.Σ. 75 Kg ή

9 β) Peg-IFNα-2b σε εβδοµαδιαία δόση 1.5 µg/κg B.Σ. και RBV σε ηµερήσια δόση 800 mg για ασθενείς µε Β.Σ. <65 Kg ή 1000 mg για ασθενείς µε Β.Σ. 65-85 Kg ή 1200 mg για ασθενείς µε Β.Σ. 85-105 Kg ή 1400 mg για ασθενείς µε Β.Σ. >105 Kg. Η πιθανότητα SVR είναι υψηλή (88-90%) σε ασθενείς µε γονότυπο 1 και χαµηλά επίπεδα ιαιµίας προ θεραπείας ( 600.000-800.000 IU/mL), οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR, χωρίς να υπάρχει διαφορά ανάµεσα σε θεραπεία διάρκειας 48 ή 24 εβδοµάδων. Έτσι, έχει εγκριθεί η βράχυνση της διάρκειας των παραπάνω θεραπευτικών σχηµάτων σε 24 εβδοµάδες (χωρίς τροποποιήσεις της δόσης των φαρµάκων) στις παρακάτω υποοµάδες ασθενών: α) για το συνδυασµό Peg-IFNα-2a και RBV: διάρκεια θεραπείας 24 εβδοµάδων για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 και προ θεραπείας επίπεδα HCV RNA ορού 800.000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες θεραπείας β) για το συνδυασµό Peg-IFNα-2b και RBV: διάρκεια θεραπείας 24 εβδοµάδων για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 και προ θεραπείας επίπεδα HCV RNA ορού 600.000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες θεραπείας. Αντίθετα µε τους ασθενείς που επιτυγχάνουν RVR, οι ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν RVR και ειδικά όσοι ανταποκρίνονται βραδέως (δηλαδή όσοι επιτυγχάνουν EVR λόγω πτώσης των επιπέδων HCV RΝΑ ορού 2 log 10 IU/mL αλλά έχουν ΗCV RNA ανιχνεύσιµο στις 12 εβδοµάδες και µη ανιχνεύσιµο στις 24 εβδοµάδες) έχουν µικρή πιθανότητα ανταπόκρισης µετά από 48 εβδοµάδες θεραπείας. Ορισµένες µελέτες έχουν δείξει ότι η πιθανότητα SVR βελτιώνεται σε τέτοιους βραδέως ανταποκρινόµενους ασθενείς µε θεραπευτικά σχήµατα διάρκειας 72 εβδοµάδων, τα οποία προτείνονται από διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες παρότι δεν έχουν επισήµως εγκριθεί µέχρι σήµερα. Οι ασθενείς µε HCV γονότυπο 2 ή 3 έχουν καλή πιθανότητα SVR (75-80%) και θα πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία µε συνδυασµό Peg-IFNα και RBV συνήθως για 24 εβδοµάδες (εκτός ίσως από τις υποοµάδες των ασθενών που περιγράφονται στη συνέχεια στο Σχήµα 2). Οι επίσηµα συνιστώµενες δόσεις φαρµάκων είναι: α) Peg-IFNα-2a σε εβδοµαδιαία δόση 180 µg ανεξαρτήτως Β.Σ. και RBV σε ηµερήσια δόση 800 mg ανεξαρτήτως Β.Σ. ή β) Peg-IFNα-2b σε εβδοµαδιαία δόση 1.5 µg/κg B.Σ. και RBV σε ηµερήσια δόση 800 mg για ασθενείς µε Β.Σ. <65 Kg ή 1000 mg για ασθενείς µε Β.Σ. 65-85 Kg ή 1200 mg για ασθενείς µε Β.Σ. 86-105 Kg ή 1400 mg για ασθενείς µε Β.Σ. >105 Kg.

10 Για ασθενείς µε HCV γονότυπο 2 ή 3 και προ θεραπείας επίπεδα HCV RNA ορού 800.000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες θεραπείας έχει εγκριθεί η βράχυνση της διάρκειας του συνδυασµού Peg-IFNα-2a και RBV από 24 σε 16 εβδοµάδες (χωρίς τροποποιήσεις της δόσης των φαρµάκων). Αντίθετα, οι ασθενείς µε γονότυπο 2 ή κυρίως 3 [συνήθως µε υψηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA ορού (>800.000 IU/mL)] που ανταποκρίνονται βραδέως (δηλαδή όσοι επιτυγχάνουν EVR λόγω πτώσης των επιπέδων HCV RΝΑ ορού 2 log 10 IU/mL αλλά έχουν ΗCV RNA ανιχνεύσιµο στις 12 εβδοµάδες και µη ανιχνεύσιµο στις 24 εβδοµάδες) φαίνεται να έχουν υψηλότερη SVR αν λάβουν θεραπεία για 48 αντί για 24 εβδοµάδες. Έτσι, διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν 48 εβδοµάδων θεραπεία σε ασθενείς µε γονότυπο 2 ή 3 και µερική ανταπόκριση στις 12 εβδοµάδες θεραπείας, παρότι δεν υπάρχει προς το παρόν έγκριση για παράταση της διάρκειας θεραπείας σε αυτή την οµάδα ασθενών. Οι ασθενείς µε HCV γονότυπο 4, 5, 6 ή µη γονοτυπήσιµα στελέχη του HCV λαµβάνουν τα σχήµατα που προτείνονται στους ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 (Σχήµα 1), αφού στις σχετικά περιορισµένες µελέτες τέτοιων ασθενών (κυρίως µε γονότυπο 4) έχει παρατηρηθεί σχετικά χαµηλότερη πιθανότητα SVR σε σχέση µε ασθενείς µε γονότυπο 2 ή 3. Η πιθανότητα SVR σε ασθενείς µε γονότυπο 4 κυµαίνεται ευρέως (40-79%), αλλά φαίνεται ότι είναι υψηλότερη από την πιθανότητα SVR ασθενών µε γονότυπο 1 (περίπου 60-65%). Όπως και στους ασθενείς µε γονότυπο 1, υπάρχουν σήµερα δεδοµένα που υποδεικνύουν ότι θεραπευτικά σχήµατα 24 εβδοµάδων µε συνδυασµό Peg-IFNα-2a/-2b και RBV προσφέρουν εξίσου υψηλή πιθανότητα SVR µε τα ανάλογα σχήµατα 48 εβδοµάδων σε όλους τους ασθενείς µε γονότυπο 4 που επιτυγχάνουν RVR, ανεξάρτητα των αρχικών επιπέδων ιαιµίας. Εντούτοις, δεν υπάρχει προς το παρόν γενική έγκριση για θεραπεία διάρκειας 24 εβδοµάδων σε όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς µε γονότυπο 4 και RVR. Έγκριση για διάρκεια θεραπείας 24 εβδοµάδων σε ασθενείς µε γονότυπο 4 έχει µέχρι σήµερα λάβει ο συνδυασµός Peg-IFNα-2a και RBV και µόνον για ασθενείς µε γονότυπο 4 και αρχικά επίπεδα HCV RNA ορού <800.000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες θεραπείας. Επίσης, σε διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες προτείνεται (όπως και για τους ασθενείς µε γονότυπο 1) ότι οι ασθενείς µε γονότυπο 4 και µερική ιολογική ανταπόκριση στις 12 εβδοµάδες είναι προτιµότερο να λαµβάνουν θεραπεία 72 εβδοµάδων εφόσον επιτυγχάνουν µη ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 24 εβδοµάδες θεραπείας, παρότι τέτοιο σχήµα δεν έχει επισήµως εγκριθεί µέχρι σήµερα.

11 ιάφορες µελέτες έχουν εξετάσει συγκριτικά την αποτελεσµατικότητα των συνδυασµων Peg-IFNα-2a ή Peg-IFNα-2b µε RBV στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C. Mία µεγάλη τυχαιοποιηµένη µελέτη από τις ΗΠΑ δεν έδειξε σηµαντική διαφορά στην επίτευξη SVR σε ασθενείς µε HCV γονότυπο 1, ενώ µελέτες από άλλες χώρες και πρόσφατες µετα-αναλύσεις σε ασθενείς µε διάφορους HCV γονοτύπους υποστηρίζουν υπεροχή του συνδυασµού της Peg-IFNα-2a. Β.4.2. Σχήµατα τριπλής θεραπείας µε αναστολείς HCV πρωτεάσης Η τριπλή θεραπεία µε Peg-IFNα, RBV και BOC/TPV αυξάνει την πιθανότητα SVR των πρωτοθεραπευοµένων ασθενών µε ΧΗC και γονότυπο 1 κατά 25-30% σε σχέση µε το συνδυασµό Peg-IFNα και RBV. Το υψηλό άµεσο κόστος των νέων φαρµάκων, όµως, επιβάλλει τη βέλτιστη χρησιµοποίησή τους στους ασθενείς που θα έχουν το µέγιστο όφελος. Γι αυτό, η τριπλή θεραπεία θα πρέπει κυρίως να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 που έχουν σχετικά χαµηλή πιθανότητα SVR µε το συνδυασµό Peg-IFNα και RBV. Συνεπώς, πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς υποψήφιοι για τριπλή θεραπεία είναι: α) όσοι έχουν σοβαρή ίνωση ή κίρρωση και/ή υψηλή ιαιµία (επίπεδα ΗCV RNA 800.000 IU/mL) και β) όσοι έχουν ήπια-µέτρια ίνωση και χαµηλή ιαιµία (επίπεδα ΗCV RNA <800.000 IU/mL) αλλά δεν επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV. Εναλλακτικά, αν υπάρχει δυνατότητα προσδιορισµού του γονοτύπου της IL28B, οι ασθενείς θα µπορούσαν να αρχίζουν τριπλή θεραπεία σε παρουσία µη ευνοϊκών γονοτύπων της IL28B (TT ή CT). Αντίθετα, µη κιρρωτικοί ασθενείς µε ευνοϊκό γονότυπο της IL28B (CC) µπορούν να ξεκινούν µε Peg-IFNα και RBV και να συνεχίζουν µόνο τα δύο αυτά φάρµακα µέχρι τις 24 εβδοµάδες θεραπείας, εφόσον επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες. Η δοσολογία του BOC είναι 800 mg (4 δισκία των 200 mg) λαµβανόµενο µε σύνηθες γεύµα 3 φορές ηµερησίως (κάθε 7-9 ώρες), ενώ η δοσολογία του TPV είναι 750 mg (2 δισκία των 375 mg) λαµβανόµενο µε λιπαρό γεύµα 3 φορές ηµερησίως (κάθε 8 ώρες). εν επιτρέπεται µείωση της δοσολογίας του BOC ή TPV και συνεπώς τα φάρµακα αυτά είτε λαµβάνονται στην πλήρη ηµερήσια δοσολογία τους είτε διακόπτονται. Οι αλγόριθµοι χρήσης των 2 νέων φαρµάκων διαφέρουν ανάλογα µε το φάρµακο και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (Σχήµατα 4-8).

12 Όλοι οι ασθενείς που θα λάβουν BOC θα πρέπει να ξεκινούν µόνο µε Peg-IFNα και RBV (στις συνιστώµενες δόσεις για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1) για 4 εβδοµάδες. Μετά τις 4 εβδοµάδες, προστίθεται το BOC. Η τριπλή θεραπεία διαρκεί 24 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 28 εβδοµάδων) σε µη κιρρωτικούς ασθενείς που επιτυγχάνουν µη ανιχνεύσιµο HCV RNA µε ευαίσθητη ποσοτική PCR (HCV RNA <10 IU/mL) στις 8 εβδοµάδες από την έναρξη της θεραπείας. Η τριπλή θεραπεία διαρκεί 32 εβδοµάδες (µέχρι τις 36 εβδοµάδες από την αρχική έναρξη της θεραπείας) και ακολουθείται από 12 εβδοµάδες θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV σε µη κιρρωτικούς ασθενείς που έχουν ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 8 εβδοµάδες από την έναρξη της θεραπείας (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων). Τέλος, η τριπλή θεραπεία διαρκεί 44 εβδοµάδες σε ασθενείς µε κίρρωση (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων) (Σχήµατα 4-6). Όλοι οι ασθενείς που λαµβάνουν τριπλή θεραπεία µε BOC θα πρέπει να ελέγχονται για HCV RNA µε ευαίσθητη ποσοτική PCR (HCV RNA <10 IU/mL) στις 12 και 24 εβδοµάδες από την αρχική έναρξη της θεραπείας και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άµεσα ως αναποτελεσµατική εφόσον τα επίπεδα του HCV RNA είναι >100 IU/mL στις 12 εβδοµάδες ή το HCV RNA είναι ανιχνεύσιµο στις 24 εβδοµάδες από την αρχική έναρξη της θεραπείας (Σχήµατα 4-6). Όλοι οι ασθενείς που θα λάβουν TPV ξεκινούν εξαρχής τριπλή θεραπεία µε TPV και Peg-IFNα και RBV (στις συνιστώµενες δόσεις για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1) που διαρκεί 12 εβδοµάδες (Σχήµατα 7-8). Σε αντίθεση µε τα σχήµατα τριπλής θεραπείας µε BOC, αρχική θεραπεία 4 εβδοµάδων µε Peg-IFNα και RBV δεν απαιτείται για την τριπλή θεραπεία µε TPV, αλλά δεν επηρεάζει αρνητικά την αποτελεσµατικότητα του συνδυασµού αυτού, εφόσον χρησιµοποιηθεί. Η τριπλή θεραπεία µε TPV ακολουθείται από συνδυασµό Peg-IFNα και RBV για 12 εβδοµάδες σε µη κιρρωτικούς ασθενείς που επιτυγχάνουν µη ανιχνεύσιµο HCV RNA µε ευαίσθητη PCR (HCV RNA <10 IU/mL) στις 4 και 12 εβδοµάδες θεραπείας (συνολική διάρκεια θεραπείας 24 εβδοµάδων). Αντίθετα, η τριπλή θεραπεία ακολουθείται από συνδυασµό Peg-IFNα και RBV για 36 εβδοµάδες στους µη κιρρωτικούς ασθενείς µε ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 4 και/ή 12 εβδοµάδες θεραπείας καθώς και σε όλους τους κιρρωτικούς ασθενείς (συνολική διάρκεια θεραπείας 48 εβδοµάδων). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άµεσα ως αναποτελεσµατική εφόσον τα επίπεδα του HCV RNA είναι >1000 IU/mL στις 4 ή 12 εβδοµάδες ή το HCV RNA είναι ανιχνεύσιµο στις 24 εβδοµάδες θεραπείας (Σχήµα 7-8). Στα σχήµατα των τριπλών θεραπειών µπορεί να χρησιµοποιηθεί Peg-ΙFNα-2a ή Peg- ΙFNα-2b. Peg-ΙFNα-2b έχει χρησιµοποιηθεί στις µελέτες έγκρισης του BOC, αλλά η

13 αποτελεσµατικότητα της τριπλής θεραπείας µε BOC και χρήση Peg-ΙFNα-2a έχει επίσης δειχθεί. Peg-ΙFNα-2a έχει σχεδόν αποκλειστικά χρησιµοποιηθεί στις µελέτες του TPV. Β4.3. Ασθενείς µε αντένδειξη λήψης RBV Σε όλους τους ασθενείς µε αντένδειξη λήψης RBV, χορηγείται µέχρι σήµερα µονοθεραπεία µε Peg-IFNα για 48 εβδοµάδες ανεξαρτήτως του HCV γονοτύπου. Ο διπλός συνδυασµός Peg-IFNα και BOC ή ΤPV σε ασθενείς µε γονότυπο 1 έχει πολύ χαµηλότερη αποτελεσµατικότητα από την τριπλή θεραπεία, δεν είναι εγκεκριµένος και δεν πρέπει να χρησιµοποιείται. Η χορήγηση RBV αντενδείκνυται σε ασθενείς µε υπερευαισθησία στο φάρµακο, κύηση-γαλουχία και ασταθή ή µη ελεγχόµενη σοβαρή καρδιακή νόσο, καθώς και σε ασθενείς µε αιµοσφαιρινοπάθειες, νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min ή αιµοκάθαρση), Ειδικά σε ασθενείς µε αιµοσφαιρινοπάθεια, χορήγηση RBV ίσως µπορεί να επιχειρηθεί σε ειδικά κέντρα µε την προϋπόθεση της πολύ συχνής εργαστηριακής παρακολούθησης δεικτών αιµόλυσης και της αιµοσφαιρίνης (Hb) των ασθενών καθώς και της συνεχιζόµενης προσήλωσης στην ταυτόχρονη αποσιδήρωση. Επίσης σε ασθενείς µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, RBV σε χαµηλές δόσεις έχει επιχειρηθεί σε ειδικά κέντρα τα οποία έχουν τη δυνατότητα ελέγχου στάθµης του φαρµάκου στο αίµα. Η συνιστώµενη δόση για µονοθεραπεία µε Peg-IFNα-2b είναι 1 µg/kg Β.Σ. εβδοµαδιαίως ή για µονοθεραπεία µε Peg-IFNα-2a 180 µg εβδοµαδιαίως ανεξαρτήτως Β.Σ. Οι δόσεις των φαρµάκων χρειάζονται τροποποίηση σε ασθενείς µε χρονία νεφρική ανεπάρκεια. Η δόση της Peg-IFNα-2a (η οποία δεν αποβάλλεται από τους νεφρούς, σε αντίθεση µε την Peg-IFNα-2b) γίνεται 135 µg εβδοµαδιαίως σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min ή σε αιµοκάθαρση. Η δόση της Peg-IFNα-2b πρέπει να µειώνεται κατά 25% σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min και κατά 50% σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min. εν υπάρχουν επαρκή διαθέσιµα δεδοµένα για τη χρήση της Peg-IFNα-2b σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min ή σε αιµοκάθαρση. Β5. Θεραπευτικά σχήµατα για ασθενείς χωρίς SVR σε προηγούµενη θεραπεία µε Peg-IFNα και RBV (Πίνακας 3) Οι αποφάσεις για επαναθεραπεία ασθενών που δεν πέτυχαν SVR µετά σχήµα Peg- IFNα και RBV εξατοµικεύονται και βασίζονται κυρίως στις εξής παραµέτρους: 1) Προηγούµενος τύπος θεραπευτικής ανταπόκρισης 2) Σοβαρότητα της υποκείµενης χρονίας HCV λοίµωξης

14 3) Γονότυπος του HCV και άλλοι πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης (π.χ. γονότυπος IL28B) 4) Συµµόρφωση και ανοχή του προηγούµενου θεραπευτικού σχήµατος Η πιθανότητα SVR µε επαναθεραπεία είναι υψηλότερη σε ασθενείς µε ιολογική υποτροπή, ενδιάµεση σε ασθενείς µε µερική ανταπόκριση και χαµηλή σε ασθενείς µε µηδενική ανταπόκριση. Η σοβαρότητα των ιστολογικών αλλοιώσεων του ήπατος θεωρείται σηµαντικός παράγων για την απόφαση επαναθεραπείας. Επαναθεραπεία θα πρέπει να επιχειρείται πιο εύκολα σε ασθενείς χωρίς SVR και σοβαρού βαθµού ίνωση ή κίρρωση, οι οποίοι όµως έχουν χαµηλότερη πιθανότητα SVR σε σχέση µε τους ασθενείς µε ηπιότερη ίνωση. Η επαναθεραπεία µε Peg-IFNα και RBV έχει σχετικά ικανοποιητική πιθανότητα SVR σε ασθενείς µε γονότυπο 2 ή 3 (αναλόγως και του τύπου της προηγούµενης µη ανταπόκρισης και του σταδίου της νόσου), αλλά πτωχή πιθανότητα SVR σε ασθενείς µε γονότυπο 1. Αντίθετα, για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1, ο τριπλός συνδυασµός Peg-IFNα, RBV και αναστολέα πρωτεάσης προσφέρει αρκετά υψηλές πιθανότητες SVR σε ασθενείς µε προηγούµενη υποτροπή (80-85% ανεξαρτήτως ιστολογικού σταδίου), ικανοποιητικές πιθανότητες SVR σε ασθενείς µε προηγούµενη µερική ανταπόκριση (35-75% αναλόγως ιστολογικού σταδίου) ή µη κιρρωτικούς ασθενείς ασθενείς µε προηγούµενη µηδενική ανταπόκριση (40-45%) και πτωχές πιθανότητες SVR σε κιρρωτικούς ασθενείς µε προηγούµενη µηδενική ανταπόκριση (15%). Mε βάση τα παραπάνω, επαναθεραπεία µε συνδυασµό Peg-IFNα και RBV έχει σήµερα θέση µόνο για ασθενείς µε µη-1 HCV γονότυπο, για τους οποίους προτείνεται σχήµα Peg-IFNα και RBV ανάλογο µε εκείνο των πρωτοθεραπευοµένων ασθενών µε γονότυπο 4, χωρίς όµως τη δυνατότητα ολοκλήρωσης της θεραπείας στις 24 εβδοµάδες (δηλαδή σχήµατα 48 ή 72 εβδοµάδων) (Σχήµα 3). Οι επαναθεραπευόµενοι ασθενείς µε γονότυπο 1 θα πρέπει να λαµβάνουν τριπλή θεραπεία µε Peg-IFNα, RBV και BOC ή TPV (Σχήµατα 5-8). Το τριπλό σχήµα του BOC για επαναθεραπευόµενους µη κιρρωτικούς ασθενείς µε προηγούµενη υποτροπή ή µερική ανταπόκριση είναι το ίδιο µε το τριπλό σχήµα του BOC για πρωτοθεραπευόµενους µη κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς τη δυνατότητα πρώιµης διακοπής της θεραπείας στις 28 εβδοµάδες ανεξαρτήτως ιολογικής ανταπόκρισης. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα λάβουν Peg-IFNα και RBV για 4 εβδοµάδες, τριπλή θεραπεία µε BOC για 32 εβδοµάδες και Peg-IFNα και RBV για άλλες 12 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων) (Σχήµα 5). Το τριπλό σχήµα του BOC για επαναθεραπευόµενους κιρρωτικούς

15 ασθενείς ανεξαρτήτως τύπου προηγούµενης ανταπόκρισης ή για ασθενείς µε µηδενική ανταπόκριση ανεξαρτήτως ιστολογικού σταδίου είναι το ίδιο µε το τριπλό σχήµα του BOC για πρωτοθεραπευόµενους κιρρωτικούς ασθενείς. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα λάβουν Peg-IFNα και RBV για 4 εβδοµάδες και στη συνέχεια τριπλή θεραπεία για 44 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων) (Σχήµα 6). Το τριπλό σχήµα του TPV για επαναθεραπευόµενους µη κιρρωτικούς ασθενείς µε προηγούµενη υποτροπή είναι το ίδιο µε το τριπλό σχήµα του TPV για πρωτοθεραπευόµενους µη κιρρωτικούς ασθενείς διατηρώντας τη δυνατότητα πρώιµης διακοπής της θεραπείας στις 24 εβδοµάδες σε ασθενείς µε µη ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 4 και 12 εβδοµάδες. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα λάβουν Peg-IFNα, RBV και TPV για 12 εβδοµάδες, και στη συνέχεια Peg-IFNα και RBV για άλλες 12 ή 36 εβδοµάδες αναλόγως της ιολογικής τους ανταπόκρισης στις 4 και 12 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 24 ή 48 εβδοµάδων) (Σχήµα 7). Το τριπλό σχήµα του TPV για επαναθεραπευόµενους κιρρωτικούς ασθενείς ανεξαρτήτως τύπου προηγούµενης ανταπόκρισης ή για ασθενείς µε µερική ή µηδενική ανταπόκριση ανεξαρτήτως ιστολογικού σταδίου είναι το ίδιο µε το τριπλό σχήµα του TPV για πρωτοθεραπευόµενους κιρρωτικούς ασθενείς. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα λάβουν Peg-IFNα, RBV και TPV για 12 εβδοµάδες, και στη συνέχεια Peg-IFNα και RBV για άλλες 36 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων) (Σχήµα 8). Η πτωχή πιθανότητα SVR ακόµη και µετά θεραπεία µε τριπλό σχήµα των κιρρωτικών ασθενών µε προηγούµενη µηδενική ανταπόκριση επιβάλλει την προσπάθεια βελτίωσης των πιθανοτήτων ανταπόκρισης σε υποοµάδες αυτών των ασθενών. εδοµένα από τριπλά σχήµατα BOC ή TPV αναδεικνύουν ότι η πιθανότητα SVR σε αυτή την οµάδα ασθενών σχετίζεται σηµαντικά µε την ιολογική ανταπόκρισή τους σε αρχική θεραπεία 4 εβδοµάδων µε Peg-IFNα και RBV. Συνεπώς, σε κιρρωτικούς ασθενείς µε προηγούµενη µηδενική ανταπόκριση είναι σκόπιµη η έναρξη θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV για 4 εβδοµάδες, όχι για να αποφασισθεί αν θα συνεχίσουν θεραπεία µε µόνο τα δύο αυτά φάρµακα, αλλά για να αποφασισθεί αν έχουν πιθανότητα ανταπόκρισης στα τριπλά σχήµατα. Εάν οι ασθενείς δεν εµφανίσουν µείωση του HCV RNA τουλάχιστον κατά 1 log 10 IU/mL µετά 4 εβδοµάδες θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV, η θεραπεία διακόπτεται, αφού η πιθανότητα SVR ακόµη και µε τριπλή θεραπεία είναι πτωχή και η πιθανότητα ανάπτυξης ιικής αντοχής στον αναστολέα πρωτεάσης µεγάλη. Εφόσον οι ασθενείς εµφανίσουν µείωση του HCV RNA 1 log 10 IU/mL µετά 4 εβδοµάδες θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV έχουν ικανοποιητική πιθανότητα SVR, εφόσον στη συνέχεια λάβουν τριπλή θεραπεία µε BOC ή TPV (50-55%). Σε περίπτωση χρήσης BOC, ακολουθείται το σχήµα του BOC που συστήνεται για τους

16 κιρρωτικούς ασθενείς, δηλαδή µετά τις 4 αρχικές εβδοµάδες θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV, χορηγείται τριπλή θεραπεία µε BOC για 44 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων). Σε περίπτωση χρήσης TPV, µετά τις 4 αρχικές εβδοµάδες θεραπείας µε Peg- IFNα και RBV, χορηγείται τριπλή θεραπεία µε TPV για 12 εβδοµάδες και στη συνέχεια Peg-IFNα και RBV για άλλες 32 εβδοµάδες (συνολική θεραπεία 48 εβδοµάδων) (Πίνακας 7). Σε χρήση τριπλών σχηµάτων µε BOC ή TPV από επαναθεραπευόµενους ασθενείς ισχύουν αυστηρά οι ίδιοι κανόνες διακοπής θεραπείας µε τους αντίστοιχους των πρωτοθεραπευοµένων ασθενών (Σχήµατα 5-8). Β6. Παρακολούθηση ασθενών υπό θεραπεία και µετά τη διακοπή της θεραπείας Β6.1. Προ θεραπείας Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να γίνονται 1) Προσδιορισµός του HCV γονοτύπου και των επιπέδων HCV RNA ορού σε όλους τους ασθενείς. Ο HCV γονότυπος είναι ο βασικός παράγων που καθορίζει το θεραπευτικό σχήµα, ενώ τα επίπεδα του HCV RNA έχουν σηµαντική προγνωστική αξία και µπορεί να επηρεάσει τη διάρκεια της θεραπείας µε Peg-IFNα και RBV. 2) Έλεγχος επιπέδων ΤSH, T 4, T 3. Η θεραπεία µε Peg-IFNα µπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία του θυρεοειδούς. 3) Ηλεκτροκαρδιογράφηµα (ΗΚΓ) και/ή βυθοσκόπηση σε ασθενείς ηλικίας >50 ετών και/ή µε ιστορικό καρδιοπάθειας (για το ΗΚΓ) και/ή µε σακχαρώδη διαβήτη ή αρτηριακή υπέρταση (για τη βυθοσκόπηση). 4) Έλεγχος για τυχόν εγκυµοσύνη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Ενηµέρωση αρρένων και θηλέων ασθενών για ιδιαίτερη προσοχή προς αποφυγή τεκνοποίησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 µήνες µετά τη διακοπή της θεραπείας. 5) Βιοψία ήπατος. Οι βιοψίες ήπατος έχουν ελαττωθεί σηµαντικά στους ασθενείς µε HCV λοίµωξη, αφού τα ιστολογικά ευρήµατα δεν επηρεάζουν τις θεραπευτικές αποφάσεις στους ασθενείς στους οποίους έχει αποφασισθεί η προσπάθεια εκρίζωσης του HCV. Οι µη επεµβατικές µέθοδοι εκτίµησης του βαθµού της ηπατικής βλάβης και κυρίως της ίνωσης, όπως η ελαστογραφία (Fibroscan), χρησιµοποιούνται ολοένα και περισσότερο και φαίνεται ότι έχουν ικανοποιητική διαγνωστική ακρίβεια για τη διάγνωση ή αποκλεισµό της κίρρωσης. 6) Ίσως έλεγχος του γονοτύπου (δηλαδή των γενετικών πολυµορφισµών του γονιδίου) της ιντερλευκίνης 28Β [IL28B, rs12979860, rs8103142 (Lys 70 Arg)], εφόσον

17 υπάρχει η δυνατότητα, ο οποίος έχει δείξει ότι σχετίζεται ισχυρά µε την πιθανότητα SVR ασθενών µε HCV γονότυπο 1, οι οποίοι λαµβάνουν θεραπεία µε Peg-IFNα και RBV. Ο ρόλος του γονοτύπου της IL28B είναι περιορισµένος σε ασθενείς µε άλλους HCV γονοτύπους ή στους ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 που λαµβάνουν τριπλή θεραπεία µε αναστολέα πρωτεάσης. Γι αυτό η κύρια χρήση του σήµερα, στις χώρες όπου χρησιµοποιείται, είναι η επιλογή πρωτοθεραπευόµενων ασθενών µε HCV γονότυπο 1 που έχουν υψηλή πιθανότητα SVR µε διπλή θεραπεία Peg-IFNα και RBV (CC σε rs12979860) και εποµένως µπορεί να αποφύγουν τη χρήση, τις παρενέργειες και το κόστος του αναστολέα πρωτεάσης, υπό την προϋπόθεση ότι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδοµάδες. Αντίθετα, ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 και γονότυπο IL28B CT ή TT σε rs12979860 έχουν µικρή πιθανότητα SVR υπό Peg-IFNα και RBV και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνουν τριπλό σχήµα µε αναστολέα πρωτεάσης. Ο πολυµορφισµός CC στο γονίδιο IL-28B (σηµείο rs12979860) φαίνεται να συσχετίζεται µε την πιθανότητα SVR µε τριπλή θεραπεία µε BOC, αλλά η µείωση του HCV RNA κατά 1 log 10 στην εβδοµάδα 4 της διπλής θεραπείας είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για επίτευξη SVR, ανεξάρτητα από τους πολυµορφισµούς της IL-28B, σε όλους τους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε BOC. Ο γονότυπος IL-28B δεν φαίνεται να επηεράζει σηµαντικά την πιθανότητα ανταπόκρισης σε τριπλά σχήµατα µε TPV. Eπιπρόσθετα, o γονότυπος IL28B δεν έχει ιδιαίτερη σηµασία σε επαναθεραπευόµενους ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 που πρόκειται να λάβουν τριπλή θεραπεία, αφού σε αυτούς η πιθανότητα SVR υπό Peg-IFNα και RBV είναι αποδεδειγµένα µικρή έως µηδενική. Β.6.2. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται τουλάχιστον ανά µήνα σε κλινική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο µε γενική αίµατος και ALT/AST. Σε περίπτωση θεραπείας µε τριπλό σχήµα µε αναστολέα πρωτεάσης ηλικιωµένων και/ή κιρρωτικών ασθενών ή ασθενών που παρουσιάζουν σηµαντική µεταβολή της αιµοσφαιρίνης (Ηb), ο έλεγχος είναι χρήσιµο να είναι συχνότερος (ανά 2 εβδοµάδες) τουλάχιστον τις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας. Σε περίπτωση σηµαντικής πτώσης της συγκέντρωσης της Ηb, του αριθµού των λευκών αιµοσφαιρίων (ουδετεροφίλων) και/ή του αριθµού των αιµοπεταλίων, απαιτείται πιθανόν τροποποίηση της δόσης και ίσως διακοπή της RBV και/ή Peg-IFNα, µε βάση τα στοιχεία που περιγράφονται στον Πίνακα 4. Τροποποίηση της δόσης του BOC και TPV δεν

18 επιτρέπεται. Μελέτες έχουν δείξει ότι η σηµαντική ή συµπτωµατική µείωση της Hb µπορεί να αντιµετωπισθεί µε χρήση ερυθροποιητίνης (20.000-40.000 U υποδορίως την εβδοµάδα) µε στόχο τη διατήρηση Hb 10 g/dl και η µείωση των ουδετεροφίλων µε χορήγηση αυξητικού παράγοντα αποικιών των κοκκιοκυττάρων µε στόχο τη διατήρηση ουτεροφίλων 800-1000/mm 3. Πρόσφατα, έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ και αναµένεται να εγκριθεί στην Ευρώπη η χρήση αυξητικού παράγοντα των θροµβοκυττάρων, αγωνιστή υποδοχέων της θροµβοποιητίνης. Παρά το γεγονός ότι τα παραπάνω φάρµακα µπορεί να επιτύχουν αύξηση των µειωµένων συγκεντρώσεων της Hb, των ουδετεροφίλων και/ή των αιµοπεταλίων και να βοηθήσουν στη διατήρηση των κατάλληλων δόσεων Peg-IFNα και/ή RBV, δεν υπάρχουν προοπτικές µελέτες που να έχουν σχεδιαστεί ώστε να απαντήσουν οριστικά αν η χρήση τους βελτιώνει την πιθανότητα SVR. Μάλιστα, πρόσφατα δεδοµένα µε τριπλά σχήµατα µε BOC ή TPV υποστηρίζουν ότι η πιθανότητα SVR είναι παρόµοια σε ασθενείς µε πτώση Hb που αντιµετωπίζονται µε µείωση της δόσης της RBV ή µε χρήση ερυθροποιητίνης. Στην Ελλάδα, ωστόσο, δεν υπάρχει έγκριση χρήσης τέτοιων αυξητικών παραγόντων για την αντιµετώπιση των παρενεργειών της θεραπείας στη χρόνια ηπατίτιδα C. Οι ιολογικές εξετάσεις στις οποίες θα πρέπει να υποβάλλονται οι ασθενείς κατά τη διάρκεια και µετά τη διακοπή της θεραπείας εξαρτώνται από το είδος της θεραπείας, τον τύπο του ασθενούς, τον HCV γονότυπο και τα αρχικά επίπεδα HCV RNA (Σχήµατα 1-8). Ιολογικές εξετάσεις για συνδυασµό Peg-IFNα και RBV α) Οι ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 και υψηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA είναι προτιµότερο να θεραπεύονται µε τριπλά σχήµατα µε BOC ή TPV, οι ιολογικές εξετάσεις των οποίων περιγράφονται στη συνέχεια. Εφόσον τέτοιοι ασθενείς λάβουν θεραπεία µε συνδυασµό Peg-IFNα και RBV, θα πρέπει να υποβάλλονται στην ίδια παρακολούθηση µε τους ασθενείς µε γονότυπο 4 και και υψηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA (Σχήµα 1). Οι ασθενείς µε γονότυπο 4 (ή 5 ή 6) και υψηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA (>800.000 IU/mL για όσους λαµβάνουν Peg-IFNα-2a και RBV ή >600.000 IU/mL για όσους λαµβάνουν Peg-IFNα-2b και RBV) θα πρέπει να ελέγχονται µε ευαίσθητη µέθοδο ποσοτικού προσδιορισµού επιπέδων HCV RNA στις 12 εβδοµάδες θεραπείας (EVR). Όσοι δεν επιτυγχάνουν EVR, θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία αφού η πιθανότητα επίτευξης SVR είναι πολύ χαµηλή ( 3%). Όσοι επιτυγχάνουν EVR θα πρέπει να συνεχίζουν τη θεραπεία για συνολικό διάστηµα 48 εβδοµάδων. Ειδικά οι ασθενείς που επιτυγχάνουν EVR λόγω πτώσης των επιπέδων ιαιµίας 2 log 10 IU/mL αλλά εξακολουθούν να έχουν ανιχνεύσιµο HCV RNA, είναι σκόπιµο να

19 ελέγχονται µε ευαίσθητη µεθοδολογία ποσοτικού προσδιορισµού του HCV RNA και στο τέλος των 24 εβδοµάδων θεραπείας. Στην τελευταία περίπτωση, η θεραπεία διακόπτεται εφόσον υπάρχει ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 24 εβδοµάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς µε µη ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 24 εβδοµάδες, φαίνεται ότι είναι χρησιµότερο η θεραπεία να παρατείνεται µέχρι τις 72 εβδοµάδες. β) Οι πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 ή 4 (ή 5 ή 6) και χαµηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA ορού ( 800.000 IU/mL για όσους λαµβάνουν Peg-IFNα-2a και RBV ή 600.000 IU/mL για όσους λαµβάνουν Peg-IFNα-2b και RBV) (Σχήµα 1) θα πρέπει να ελέγχονται µε ευαίσθητη µέθοδο ποσοτικού προσδιορισµού HCV RNA στις 4 εβδοµάδες θεραπείας (RVR). Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν RVR λαµβάνουν θεραπεία µε Peg-IFNα και RBV για συνολικό διάστηµα 24 εβδοµάδων χωρίς να απαιτείται έλεγχος EVR στις 12 εβδοµάδες. Όσοι ασθενείς µε γονότυπο 1 δεν επιτυγχάνουν RVR, είναι χρήσιµο να συνεχίζουν µε τριπλό σχήµα µε BOC ή TPV. Οι ασθενείς µε γονότυπο 1 που δεν επιτυγχάνουν RVR και δεν θα λάβουν τριπλό σχήµα καθώς και όλοι οι ασθενείς µε γονότυπο 4 (ή 5 ή 6) που δεν επιτυγχάνουν RVR θα πρέπει να ελέγχονται πάλι στις 12 εβδοµάδες θεραπείας µε ευαίσθητη µέθοδο ποσοτικού προσδιορισµού επιπέδων HCV RNA (EVR) και στη συνέχεια να αντιµετωπίζονται όπως οι ασθενείς µε παρόµοιο γονότυπο και υψηλά αρχικά επίπεδα ιαιµίας. γ) Οι πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς µε HCV γονότυπο 2 ή 3 λαµβάνουν Peg-IFNα και RBV για 24 εβδοµάδες ανεξαρτήτως αρχικών επιπέδων HCV RNA και χωρίς να υπάρχει σαφής ένδειξη για επίτευξη RVR ή ΕVR [ΕVR παρατηρείται στην πλειονότητα (>90%) των ασθενών µε γονότυπο 2 ή 3] (Σχήµα 2) Οι πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς µε γονότυπο 2 ή 3 που λαµβάνουν Peg-IFNα-2a και RBV και έχουν αρχικά επίπεδα HCV RNA 800.000 IU/mL θα πρέπει να ελέγχονται µε ευαίσθητη µέθοδο ποσοτικού προσδιορισµού HCV RNA στις 4 εβδοµάδες θεραπείας (RVR). Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν RVR µπορεί να λάβουν θεραπεία µε Peg-IFNα-2a και RBV για συνολικό διάστηµα 16 εβδοµάδων. δ) Οι επαναθεραπευόµενοι ασθενείς µε γονότυπο 2-6 θα πρέπει να θεραπεύονται και να ελέγχονται όπως οι πρωτοθεραπευόµενοι ασθενείς µε γονότυπο 4 και υψηλή αρχική ιαιµία, δηλαδή να ελέγχονται αρχικά µε ΗCV RNA στις 12 και ίσως στη συνέχεια στις 24 εβδοµάδες (Σχήµα 3). Ιολογικές εξετάσεις για συνδυασµό BOC και Peg-IFNα και RBV

20 Εφόσον έχει αποφασισθεί ότι ο ασθενής θα λάβει τριπλό συνδυασµό µε BOC, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει µόνο µε Peg-IFNα και RBV για 4 εβδοµάδες και να λάβει τριπλή θεραπεία µε BOC στη συνέχεια. Το HCV RNA µε ευαίσθητη ποσοτική PCR (HCV RNA <10 IU/mL) στις 8 εβδοµάδες συνολικής θεραπείας µόνο στους πρωτοθεραπευόµενους µη κιρρωτικούς ασθενείς και στις 12 εβδοµάδες σε όλους τους ασθενείς. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς µε HCV RNA >100 IU/mL στις 12 εβδοµάδες. Ασθενείς µε HCV RNA 100 IU/mL στις 12 εβδοµάδες επανελέγχονται για HCV RNA ορού στις 24 εβδοµάδες συνολικής θεραπείας. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς µε ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 24 εβδοµάδες. Οι ασθενείς µε µη ανιχνεύσιµο HCV RNA στις 24 εβδοµάδες συνεχίζουν τη θεραπεία τους ανάλογα µε τον τύπο του ασθενούς (και την πρώιµη ιολογική ανταπόκριση για πρωτοθεραπευόµενους µη κιρρωτικούς ασθενείς) µε βάση τα εγκεκριµένα σχήµατα που περιγράφηκαν προηγουµένως (Σχήµατα 4-6). Ιολογικές εξετάσεις για συνδυασµό TPV και Peg-IFNα και RBV Εφόσον έχει αποφασισθεί ότι ασθενής θα λάβει τριπλό συνδυασµό µε TPV, η θεραπεία θα πρέπει να είναι εξαρχής τριπλή. Όλοι οι ασθενείς ελέγχονται για HCV RNA µε ευαίσθητη PCR (HCV RNA <10 IU/mL) στις 4 εβδοµάδες και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άµεσα εφόσον τα επίπεδα του HCV RNA είναι >1000 IU/mL. Ασθενείς µε HCV RNA 1000 IU/mL στις 4 εβδοµάδες συνεχίζουν τριπλή θεραπεία µε TPV µέχρι τις 12 εβδοµάδες, οπότε επανελέγχονται για HCV RNA. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εφόσον τα επίπεδα του HCV RNA στις 12 εβδοµάδες είναι >1000 IU/mL. Ασθενείς µε HCV RNA 1000 IU/mL στις 12 εβδοµάδες συνεχίζουν θεραπεία µόνο µε Peg-IFNα και RBV για 12 ή 36 εβδοµάδες ανάλογα µε τον τύπο του ασθενούς (και την πρώιµη ιολογική ανταπόκριση για πρωτοθεραπευόµενους ή υποτροπιάσαντες µη κιρρωτικούς ασθενείς) µε βάση τα εγκεκριµένα σχήµατα που περιγράφηκαν προηγουµένως (Σχήµατα 7-8). Όλοι οι ασθενείς που συνεχίζουν θεραπεία θα πρέπει να ελέγχονται για HCV RNA ορού στις 24 εβδοµάδες και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε όσους έχουν ανιχνεύσιµο HCV RNΑ. Για ασθενείς που ίσως λάβουν αρχική θεραπεία 4 εβδοµάδων µε Peg-IFNα και RBV και στη συνέχεια τριπλή θεραπεία µε TPV, τα αρχικά χρονικά σηµεία ελέγχου του HCV RNA αφορούν εβδοµάδες τριπλής θεραπείας (έλεγχος HCV RNA στις 4 και 12 εβδοµάδες τριπλής θεραπείας ή 8 και 16 εβδοµάδες συνολικής θεραπείας), αλλά ο έλεγχος του HCV RNA στις 24 εβδοµάδες γίνεται στις 24 εβδοµάδες συνολικής θεραπείας..

21 Β.6.3. Μετά το τέλος της θεραπείας Στο τέλος της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς ανεξαρτήτως διάρκειας θεραπείας θα πρέπει να ελέγχονται για πιθανή παρουσία HCV RNA (ΕΟΤ-VR) µε ευαίσθητη ποσοτική µέθοδο. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς µε µη ανιχνεύσιµο HCV RNA στο τέλος της θεραπείας, θα πρέπει να ελέγχονται µε ALT/AST στις 12 και 24 εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας και για παρουσία HCV RNA µε ευαίσθητη ποσοτική µέθοδο στις 12 ή 24 εβδοµάδες µετά το τέλος της θεραπείας προκειµένου να καθορισθεί η επίτευξη ή µη SVR. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν SVR είναι σκόπιµο να επανελέγχονται µε HCV RNA ένα έτος µετά τον έλεγχο για SVR.

Πίνακας 1. Ορισµοί ανταπόκρισης στη θεραπεία χρόνιας HCV λοίµωξης Ιολογική ανταπόκριση Ταχεία (RVR, rapid VR): µη ανιχνεύσιµο HCV RNA ορού µε ευαίσθητη PCR ( 50 IU/ml για συνδυασµό Peg-IFNa (VR: virological response) και RBV ή 10 IU/ml για τριπλά σχήµατα µε αναστολέα πρωτεάσης) στο τέλος των 4 εβδοµάδων θεραπείας Πρώιµη (EVR, early VR: HCV RNA ορού µη ανιχνεύσιµο µε ποσοτική µεθοδολογία ή ελαττωµένο κατά 2 log 10 IU/mL σε σχέση µε τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδοµάδων θεραπείας. Χρησιµοποιείται µόνο για θεραπεία συνδυασµού Peg-IFNa και RBV. Μηδενική ανταπόκριση (Null response, NR): µη ελάττωση 2 log 10 IU/mL των επιπέδων HCV RNA σε σχέση µε τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Χρησιµοποιείται µόνο για θεραπεία συνδυασµού Peg-IFNa και RBV. Μερική ανταπόκριση (Partial response, PR): ελάττωση 2 log 10 IU/mL των επιπέδων HCV RNA σε σχέση µε τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας, αλλά µη επίτευξη µη ανιχνεύσιµου HCV RNA µετά τουλάχιστον 24 εβδοµάδων θεραπείας. Χρησιµοποιείται µόνο για θεραπεία συνδυασµού Peg-IFNa και RBV. Τέλους θεραπείας (EOT-VR, end-of-therapy VR): µη ανιχνεύσιµο HCV RNA ορού µε ευαίσθητη PCR PCR ( 50 IU/ml για συνδυασµό Peg-IFNa και RBV ή 10 IU/ml για τριπλά σχήµατα µε αναστολέα πρωτεάσης) στο τέλος της θεραπείας. Μακροχρόνια (SVR, sustained VR): µη ανιχνεύσιµο HCV RNA ορού µε ευαίσθητη PCR ( 50 IU/ml ή καλύτερα 10 IU/mL) στις 12 ή 24 εβδοµάδες µετά το τέλος της θεραπείας. Bιοχηµική ανταπόκριση (µόνον για ασθενείς µε αρχικά αυξηµένη ALT) Iστολογική ανταπόκριση Τέλους θεραπείας (EOT-BR, end-of-therapy biochemical response): φυσιολογική ALT στο τέλος της θεραπείας. Μακροχρόνια (SBR, sustained biochemical response): φυσιολογική ALT κατά τους πρώτους 6 µήνες µετά τη διακοπή της θεραπείας. Ελάττωση νεκροφλεγµονώδους δραστηριότητας κατά 2 βαθµούς (κλίµακας Knodell ή Ishak) χωρίς επιδείνωση

24 ίνωσης σε σύγκριση µε τις προ θεραπείας ιστολογικές αλλοιώσεις PCR: αλυσιδωτή αντίδραση πολυµεράσης, Peg-IFNα: πεγκυλιωµένη ιντερφερόνη-άλφα, RBV: ριµπαβιρίνη.

25 Πίνακας 2. Προτεινόµενα θεραπευτικά σχήµατα για πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς µε χρόνια HCV λοίµωξη. Οµάδα ασθενών Τύπος θεραπείας ιάρκεια θεραπείας (εβδοµάδες) 1 HCV γονότυπος 1 HCV RNA >800.000 ΙU/mL 2 ή σοβαρή ίνωση-κίρρωση HCV RNA 800.000 ΙU/mL 2 και ήπια-µέτρια ίνωση HCV γονότυπος 2 ή 3 HCV RNA >800.000 ΙU/mL ή κίρρωση HCV RNA 800.000 ΙU/mL χωρίς κίρρωση HCV γονότυπος 4 (ή 5 ή 6) HCV RNA >800.000 ΙU/mL 1 ή κίρρωση HCV RNA 800.000 ΙU/mL 1 χωρίς κίρρωση Peg-IFNα+RBV / Peg-IFNα+RBV+BOC / Peg-IFNα+RBV ή Peg-IFNα+RBV+TPV / Peg-IFNα+RBV 4 / 24-32 / 0-12 12 / 12-36 Peg-IFNα+RBV (RVR) 24 Peg-IFNα+RBV (όχι RVR) / Peg-IFNα+RBV+ BOC ή TPV / Peg-IFNα+RBV 4/ 12-32 / 0-36 Peg-IFNα+RBV 24-48 Peg-IFNα+RBV (RVR) 16 3 Peg-IFNα+RBV (όχι RVR) 24-48 Peg-IFNα+RBV 48-72 Peg-IFNα+RBV (RVR) 3 24 Peg-IFNα+RBV (όχι RVR) 48-72 Peg-IFNα: πεγκυλιωµένη ιντερφερόνη-άλφα, RBV: ριµπαβιρίνη, ΒΟC: boceprevir, TPV: telaprevir όση Peg-IFNα για Peg-IFNα-2a: 180 µg/εβδοµάδα, για Peg-IFNα-2b: 1.5 µg/κg/εβδοµάδα, Ηµερήσια δόση [διαρούµενη σε 2 λήψεις (1 λήψη κάθε 12 ώρες)] RBV 12 (δισκία 200 mg): α) σε συνδυασµό Peg-IFNα-2a: 1000 ή 1200 mg για ασθενείς µε HCV γονότυπο 1 ή 4 και βάρος σώµατος (Β.Σ.)<75 ή Β.Σ. 75 Kg αντίστοιχα ή 800 mg για ασθενείς µε HCV γονότυπο 2 ή 3

26 ανεξαρτήτως Β.Σ. και β) σε συνδυασµό Peg-IFNα-2b: 800 ή 1000 ή 1200 ή 1400 mg για ασθενείς µε B.Σ. <65 ή 65-85 ή 86-105 ή >105 Kg αντίστοιχα, ανεξαρτήτως HCV γονοτύπου. Ηµερήσια δόση BOC (δισκία 200 mg): 2400 mg [800 mg µε σύνηθες γεύµα 3 φορές ηµερησίως (κάθε 7-9 ώρες)] Ηµερήσια δόση TPV (δισκία 375 mg): 2250 mg [750 mg µε λιπαρό γεύµα 3 φορές ηµερησίως (κάθε 8 ώρες)] 1 Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη διάρκεια του κάθε θεραπευτικού σχήµατος και οι κανόνες διακοπής της θεραπείας περιγράφονται αναλυτικά στα σχήµατα 1-2, 4 και 7. 2 Ίσως HCV RNA > ή 600,000 ΙU/mL για θεραπεία σχήµατος µε Peg-IFNα-2b. Βράχυνση θεραπείας στις 24 εβδοµάδες για ασθενείς µε HCV γονότυπο 4 και RVR έχει εγκριθεί µόνο για το συνδυασµό Peg-IFNα-2a και RBV. 3 Μη εγκεκριµένη διάρκεια θεραπείας για συνδυασµό Peg-IFNα-2b και RBV. 4 RVR (rapid virological response ή ταχεία ιολογική ανταπόκριση): απουσία ανιχνεύσιµου HCV RNA ορού ( 50 IU/ml) στο τέλος των 4 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας.