Δεδομένα Αποτελεσματικότητας Τελαπρεβίρης

Transcript

1 Δεδομένα Αποτελεσματικότητας Τελαπρεβίρης Αθήνα Καθηγητής Γεώργιος Ν. Νταλέκος Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

2 Ιολογική ανταπόκριση 48w 0.5 Pe Εξέλιξη στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C: % Peg-IFN + R 50% 40% 30% IFN + R Peg IFN 20% 48 wk IFN 10% 24 wk IFN 0%

3 Peg-IFNa+RBV (PR): Θεραπευτικός αλγόριθμος σε treatment-naïve HCV-G1 ή G4 Χαμηλά* Επίπεδα HCV RNA Υψηλά* Εβδ. 4 RVR RVR Οχι RVR Εβδ. 12 EVR EVR Πλήρης Μερική Οχι EVR Εβδ. 24 HCV RNA PR έως εβδ.24 Αρν. Θετ. Διακοπή θεραπείας EOT-VR PR έως εβδ. 48 SVR PR έως εβδ. 72? EASL. J Hepatol 2011;55: * or > 400, ,000 IU/mL

4 Peg-IFNa+RBV (PR): Θεραπευτικός αλγόριθμος σε treatment-naïve HCV-G2 ή G3 (G5 ή G6?) Χαμηλά* Επίπεδα HCV RNA Υψηλά* Εδβ. 4 RVR RVR Oχι RVR Εβδ. 12 EVR Εβδ. 24 HCV RNA EOT-VR SVR PR έως εβδ # # 24 εβδ. σε παρουσία αρνητικών προγνωστικών παραγόντων για SVR PR έως εβδ. 24 (ή 48) EVR Πλήρης Μερική Αρν. Θετ. PR έως εβδ ? Oχι EVR Διακοπή θεραπείας EASL. J Hepatol 2011 * or > 400, ,000 IU/mL

5 2012 Πρώτης γραμμής θεραπεία για HCV-G1 Αναστολείς HCV ΝS3/4A πρωτεάσης Telaprevir ή Boceprevir Peg-IFNα Ribavirin

6 Δεδομένα αποτελεσματικότητας TVR σε treatment-naïve HCV-G1

7 ADVANCE: TVR + Peg-IFNa/RBV (PR) σε treatment-naïve HCV-G1 (N=1088) Randomized, double-blind, pbo-controlled PR48 (control) (n=361) Pbo + PR PR Follow-up SVR T12PR (n=363) TVR + PR PR ervr+ Follow-up ervr PR SVR Follow-up Follow-up SVR T8PR (n=364) TVR + PR Pbo + PR PR ervr+ ervr Follow-up PR SVR Follow-up Follow-up SVR Weeks TVR: telaprevir, 750mg every 8 hours; P: Peg-IFN alfa-2a, dose: 180 µg/week; R: RBV, dose: 1000 or 1200 mg/day; ervr: extended rapid virological response = undetectable HCV RNA at Week 4 and 12 (<10 U/mL); Pbo: placebo; Roche Taqman v2 LLOQ of 25 IU/mL Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

8 ADVANCE: Δημογραφικά, ιολογικά & ιστολογικά T12PR N=363 T8PR N=364 PR N=361 Φύλο, n (%) Άνδρες 214 (59) 211 (58) 211 (58) Φυλή, n (%) Καυκάσιοι Μαύροι/Αφρoαμερικανοί 325 (90) 26 (7) 315 (87) 40 (11) 318 (88) 28 (8) Εθνικότητα, n (%) Ισπανόφωνοι 35 (10) 44 (12) 38 (11) Ηλικία, διάμεση, έτη (εύρος) 49 (19-69) 49 (19-68) 49 (18-69) BMI, διάμεσος, kg/m 2 (εύρος) 26 (18-47) 26 (17-46) 26 (17-48) HCV RNA IU/mL*, n (%) 281 (77) 279 (77) 279 (77) Υπότυπος γονότυπου 1 HCV**, n (%) 1a 1b άγνωστος Στάδιο ίνωσης n (%) Όχι, ήπια ή πυλαία ίνωση Γεφυροποιός ίνωση Κίρρωση Φυλή και εθνικότητα κατά δήλωση των ίδιων των ασθενών, *Roche Taqman v2 LLOQ 25 IU/mL, ** Μέθοδος 5 NC InnoLipa χαρακτηριστικά των ασθενών (Ν=1088) 213 (59) 149 (41) 1 (<1) 290 (80) 52 (14) 21 (6) 210 (58) 151 (41) 3 (1) 279 (77) 59 (16) 26 (7) 208 (58) 151 (42) 2 (1) 288 (80) 52 (14) 21 (6) Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

9 Ποσοστό (%) ασθενών με SVR ADVANCE: SVR (%) σε τριπλά σχήματα με τελαπρεβίρη vs Peg-IFNa/RBV (PR) 100 T12PR T8PR PR * 69 * n/n= 271/ / /361 p < vs PR48 SVR Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

10 Ποσοστό (%) ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ADVANCE: Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4w (RVR) και τις 4w και 12w (ervr) T12PR T8PR PR48 Ασθενείς κατάλληλοι για θεραπεία συνολικής διάρκειας 24 εβδομάδων n/n= 246/ /364 34/ / /364 29/361 Εβδομάδα 4 (RVR) Εβδομάδες 4 και 12 (ervr) Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

11 Ποσοστό (%) ασθενών με SVR ADVANCE: SVR (%) ανάλογα ervr status T12PR T8PR PR n/n= 189/ /207 28/29 82/151 79/ /332 Σχήμα 24 εβδομάδων Σχήμα 48 εβδομάδων Jacobson IM et al N Engl J Med 2011 ervr+ ervr

12 Ποσοστό (%) ασθενών με υποτροπή ADVANCE: Ποσοστά υποτροπής 100 T12PR T8PR PR n/n= 27/314 28/295 64/229 17/264 18/247 51/189 Συνολικά Ολοκλήρωσαν αγωγή Συνολικά ασθενείς που είχαν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στην τελευταία δόση θεραπείας, Ολοκλήρωσαν αγωγή ασθενείς που ολοκλήρωσαν την καθορισμένη αγωγή και είχαν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA μετά την τελευταία δόση θεραπείας Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

13 Ποσοστό (%) ασθενών με SVR ADVANCE: SVR (%) ανάλογα με την ίνωση 100 T12PR T8PR PR n/n= 226/ / /288 45/73 45/85 24/73 Καθόλου, ήπια ή πυλαία ίνωση Γεφυροποιός ίνωση ή κίρρωση Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

14 ADVANCE: Περίληψη αποτελεσμάτων Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά SVR με την τελαπρεβίρη - 75% και 69% στην T12PR και την T8PR vs 44% στην PR48 Υψηλά ποσοστά SVR ανεξάρτητα από ίνωση, φυλή, εθνικότητα ή ιικό φορτίο - 62% στην T12PR vs 33% στην PR48 (γεφυροποιός ίνωση/κίρρωση) - 62% στην T12PR vs 25% στην PR48 (μαύροι/αφροαμερικανοί) - 74% στην T12PR vs 39% στην PR48 (ισπανόφωνοι ασθενείς) - 74% στην T12PR vs 36% στην PR48 (> IU/mL) Περίπου 60% των ασθενών ήταν κατάλληλοι για αγωγή 24 εβδομάδων στις ομάδες T12PR και T8PR, με βάση το ervr status, με SVR 89% και 83% Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

15 ADVANCE: Συμπεράσματα Η τριπλή θεραπεία με τελαπρεβίρη 750 mg X 3/d + Peg-IFNa + RBV βελτίωσε σημαντικά τα ποσοστά SVR σε treatment-naïve ασθενείς με HCV-G1, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με χαμηλή ανταπόκριση στην κλασσική θεραπεία 48w Peg-IFNa + RBV Η τριπλή θεραπεία με τελαπρεβίρη 750 mg X 3/d + Peg-IFNa + RBV για 12w φαίνεται να έχει καλύτερο προφίλ οφέλους/κινδύνου από ανάλογο σχήμα 8w Ακολουθώντας την καθοδηγούμενη από ανταπόκριση θεραπεία, οι περισσότεροι (~ 60%) treatment-naïve HCV-G1 ασθενείς ήταν κατάλληλοι για θεραπεία 24w με υψηλά μάλιστα ποσοστά SVR (89%) Jacobson IM et al N Engl J Med 2011

16

17

18 ILLUMINATE: Response-Guided Therapy σε treatment-naïve HCV-G1 (N=540) Open-label, randomized, non-inferiority T12PR PR ervr+ PR Follow-up Randomized Treatments PR SVR 72 weeks Follow-up Non-inferiority (NI) SVR Follow-up ervr+ T12PR24 n=162 ervr+ T12PR48 n=160 ervr Assigned Treatment SVR Follow-up PR Weeks ervr T12PR48 n=118 Peg-IFN alfa-2a dose: 180 µg/week; RBV dose: 1000 or 1200 mg/day; TVR: 750mg every 8 hours Patients discontinued for any reason before Week 20 randomization were categorized as Other (N=100) Stopping rules were similar to ADVANCE Sherman KE et al N Engl J Med 2011

19 ILLUMINATE: Δημογραφικά, ιολογικά & ιστολογικά ITT N=540 Τυχαιοποιημένοι ασθενείς T12PR24 N=162 T12PR48 N=160 Φύλο, n (%) Άνδρες, n (%) 325 (60) 104 (64) 97 (61) Φυλή, n (%) Καυκάσιοι Μαύροι/αφρικανικής καταγωγής Εθνικότητα Ισπανόφωνοι 427 (79) 73 (14) 135 (83) 17 (10) 131 (82) 17 (11) 54 (10) 18 (11) 11 (7) Ηλικία, διάμεση, έτη (εύρος) 51 (19 70) 51 (22 70) 50 (19 67) ΒΜΙ, διάμεσος, kg/m 2 (εύρος) 27 (18 54) 28 (18 53) 27 (19 49) HCV RNA IU/mL, n (%) 445 (82) 124 (77) 126 (78) Υπότυπος γονότυπου 1 HCV, n (%) 1a 1b άγνωστος Στάδιο ίνωσης, n (%) Γεφυροποιός ίνωση Κίρρωση χαρακτηριστικά των ασθενών (Ν=540) 388 (72) 149 (28) 3 (1) 88 (16) 61 (11) 115 (71) 46 (28) 1 (1) 20 (12) 18 (11) 117 (73) 43 (27) 0 21 (13) 12 (8) Φυλή και εθνικότητα κατά δήλωση των ίδιων των ασθενών, *Roche Taqman v2 LLOQ 25 IU/mL, ** Μέθοδος 5 NC InnoLipa Sherman KE, et al N Engl J Med 2011

20 Ασθενείς με SVR (%) ILLUMINATE: SVR (%) στις ομάδες της μελέτης n/n 389/540 ITT 149/162 ervr+ T12PR24 140/160 ervr+ T12PR48 76/118 ervr T12PR48 Sherman KE et al N Engl J Med 2011

21 Ασθενείς με υποτροπή (%) ILLUMINATE: Ποσοστά υποτροπής Χαμηλά ποσοστά υποτροπής τόσο συνολικά όσο και στους τυχαιοποιημένους n/n= 37/469 ITT 9/159 T12PR24 4/154 T12PR48 * Ο παρονομαστής είναι ο αριθμός των ασθενών που είχαν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στο EOT Sherman KE et al N Engl J Med 2011

22 Ασθενείς με SVR (%) ILLUMINATE: SVR (%) ανάλογα με ίνωση Όλοι οι ασθενείς ανεξαρτήτως σταδίου ηπατικής ίνωσης ήταν υποψήφιοι για θεραπεία καθοδηγούμενη με βάση την ανταπόκριση ITT T12PR24 T12PR n/n 118/ /127 94/149 31/38 29/33 294/391 Καθόλου, ήπια ή πυλαία ίνωση Γεφυροποιός ίνωση ή κίρρωση Sherman KE et al N Engl J Med 2011

23 ILLUMINATE: Περίληψη αποτελεσμάτων Στους treatment-naïve ασθενείς με HCV-G1 και ervr η τριπλή αγωγή 12w με τελαπρεβίρη ακολουθούμενη από 12w PR (T12PR24) ΔΕΝ ήταν κατώτερη ίδιας αρχικής τριπλής αγωγής ακολουθούμενης από 36w PR (T12PR48) - 92% vs 88% SVR 65% των ασθενών κατάλληλοι για θεραπεία 24 εβδομάδων 72% συνολική SVR στην ανάλυση ITT - 63% στους ασθενείς με γεφυροποιό ίνωση και κίρρωση - 60% στους μαύρους/αφροαμερικάνους - 67% στους ισπανόφωνους ασθενείς - 69% στους ασθενείς με υψηλό ιικό φορτίο ( IU/mL) Sherman KE et al N Engl J Med 2011

24 ADVANCE & ILLUMINATE Συμπεράσματα Η θεραπεία με τελαπρεβίρη βελτίωσε σημαντικά τα ποσοστά SVR σε treatment-naïve ασθενείς με HCV-G1, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με χαμηλή ανταπόκριση στην κλασσική θεραπεία 48w Peg-IFNa + RBV Η θεραπεία με τελαπρεβίρη για 12w έχει καλύτερη αποτελεσματικότητα από ανάλογο σχήμα 8w Με την καθοδηγούμενη από την ανταπόκριση θεραπεία, οι περισσότεροι (60-65%) treatment-naïve HCV-G1 ασθενείς είναι κατάλληλοι για θεραπεία 24w με υψηλά μάλιστα ποσοστά SVR Jacobson IM et al N Engl J Med 2011 Sherman KE et al N Engl J Med 2011

25

26

27 Δεδομένα αποτελεσματικότητας TVR σε HCV-G1 ασθενείς με αποτυχία προηγούμενης θεραπείας

28 Ασθενείς με SVR (%) PEG-IFNα+RBV vs IFNα-2b+RBV σε ΧΗC 82% PEG-ΙFNα-2b (1.5μg/Kg/wk) +RBV 0.8g PEG-ΙFNα-2a (180μg/wk) +RBV 1-1.2g IFNα-2b (3MUx3/wk) +RBV 1-1.2g 76% x 12 μήνες 79% 42% 33% 60% 46% 37% 2/3 1 2/3 1 HCV γονότυπος HCV γονότυπος Manns et al. Lancet 2001 Fried et al. Ν Engl J Med 2002

29 Μη ανταποκριθέντες ασθενείς με HCV-G1 SVR μετά επαναθεραπεία με Peg-IFNa + RBV Μη ανταποκριθέντες: 5-10% Μερικώς ανταποκριθέντες: 10-15% Υποτροπιάσαντες: 25-40% Cholongitas & Papatheodoridis Alim Pharmacol Ther 2008

30 Επίπεδα HCV RNA Ορισμοί αποτυχίας προηγούμενης θεραπείας με PEG-IFNa/RBV Μηδενική ανταπόκριση Διαφυγή Μερική ανταπόκριση Μη ανταπόκριση Υποτροπή Μείωση 2 log 10 Όριο ανίχνευσης Θεραπεία Εβδομάδες Shiffman M Curr Gastroenterol Rep 2006

31 REALIZE: TVR σε HCV-G1 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία ανταπόκρισης σε PR (N=662) Randomized, double-blind, pbo-controlled (2:2:1) PR48 (control) Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV n=132 Follow-up LI T12/ PR48 n=264 Pbo + Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Follow-up T12/PR48 n=266 TVR + Peg-IFN + RBV Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Follow-up Weeks 48 SVR assessment 72 LI: lead-in, Pbo: placebo. PR: Peg-IFN α+rbv. Tυχαιοποίηση κατά ιικό φορτίο και κατά κατηγορία προηγούμενης ανταπόκρισης. Κανόνες διακοπής Telaprevir (4, 6 και 8 w μετά την έναρξη του Telaprevir) και PR (12/16 w ανάλογα με σκέλος θεραπείας, 24 & 36). Peg-IFN α-2a: 180 μg/w SC, RBV: mg/d, TVR: telaprevir 750 mg /8h Zeuzem S et al N Engl J Med 2011

32 REALIZE: Δημογραφικά, ιολογικά & ιστολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών (Ν=662) Χαρακτηριστικό T12/PR48 (n=266) T12(LI)/PR48 (n=264) Pbo/PR48 (n=132) Άνδρες, n (%) 183 (69) 189 (72) 88 (67) Καυκάσια φυλή, n (%) 246 (92) 252 (95) 117 (89) Μαύρη φυλή, n (%) 11 (4) 8 (3) 11 (8) Ηλικία σε έτη, διάμεση (εύρος) 51 (23-69) 51 (24 70) 50 (21 69) HCV RNA IU/mL, n (%)* 283 (89) 234 (89) 114 (86) Γονότυπος HCV, n (%) 1a 1b 136/262 (52) 126/262 (48) 149/262 (57) 113/262 (43) 67/128 (52) 67/128 (48) Προηγούμενη ανταπόκριση, n (%) Μηδενική ανταπόκριση Μερική ανταπόκριση Υποτροπή 72 (27) 49 (18) 145 (55) 75 (28) 48 (18) 141 (53) 37 (28) 27 (20) 68 (52) Γεφυροποιός ίνωση, n (%) 60 (23) 58 (22) 29 (22) Κίρρωση, n (%) 72 (27) 67 (25) 30 (23) * Προσδιορίστηκε με τη μέθοδο COBAS TaqMan HCV, έκδοση 2.0, Προσδιορίστηκε με αλληλουχία NS3 Zeuzem S et al N Engl J Med 2011

33 SVR (%) REALIZE: SVR (%) υπό τελαπρεβίρη (TVR) σε μη ανταποκριθέντες HCV-G P < w TVR+PR + 36-w PR (n=266) 88 4-w PR + 12-w TVR+PR + 32-w PR (n=264) w PR (n=132) P < P < P < Σύνολο Ασθενείς με υποτροπή Χορήγηση lead-in με Peg-IFNα + RBV δε χρειάζεται όταν χορηγείται telaprevir Ασθενείς με μερική ανταπόκριση 5 Ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση Zeuzem S et al N Engl J Med 2011

34 SVR (%) REALIZE: SVR (%) υπό TVR ανάλογα με την ίνωση σε μη ανταποκριθέντες HCV-G1 Προηγούμενη υποτροπή Προηγούμενη μερική ανταπόκριση Προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση Pbo/PR48 T12/PR48 συνολικά n/n= 12/38 144/167 2/15 53/62 2/15 48/57 3/17 34/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 15/38 1/10 7/50 Στάδιο Καθόλου, ελάχιστη ή πυλαία ίνωση Γεφυροποιός ίνωση Κίρρωση Καθόλου, ελάχιστη ή πυλαία ίνωση Γεφυροποιός ίνωση Κίρρωση Καθόλου, ελάχιστη ή πυλαία ίνωση Γεφυροποιός ίνωση Κίρρωση Zeuzem et al NΕJM 11 Zeuzem et al J Hepatol 11 Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S3

35 SVR (%) REALIZE: SVR υπό TVR ανάλογα με υπότυπο (1a/1b) σε μη ανταποκριθέντες HCV-G1 Προηγούμενη υποτροπή Προηγούμενη μερική ανταπόκριση Προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση Pbo/PR48 T12/PR48 συνολικά n/n= 10/34 119/142 6/31 123/140 3/16 26/55 1/10 27/40 1/17 24/88 1/20 22/59 Υποτύπος HCV 1a 1b 1a 1b 1a 1b Zeuzem et al NΕJM 11 Zeuzem et al J Hepatol 11 Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3

36 Zeuzem et al NΕJM 2011 REALIZE: Μεταβολές HCV RNA υπό TVR σε υποτροπιάσαντες HCV-G1

37 Zeuzem et al NΕJM 2011 REALIZE: Μεταβολές HCV RNA υπό TVR σε μερικώς ή πλήρως μη ανταποκριθέντες HCV-G1

38 REALIZE: TVR σε HCV-G1 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία ανταπόκρισης σε PR (N=662) Telaprevir (INCIVO): REALIZE 1 Το INCIVO ελήφθη για 12 εβδομάδες Περιελάμβανε ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση Η χρήση ερυθροποιητίνης (EPO) απαγορευόταν Το 48% των ασθενών είχε γεφυροποιό ίνωση/κίρρωση Μια εισαγωγική φάση (lead-in) με PR μελετήθηκε στο ένα σκέλος του telaprevir Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε 48 εβδομάδες θεραπείας 1. Zeuzem S et al N Engl J Med 2011

39 REALIZE: Συμπεράσματα Η χορήγηση TVR + Peg-IFNα + RBV έδειξε σημαντικά υψηλότερη αποτελεσματικότητα από το κλασσικό σχήμα Peg-IFNα+RBV (PR) σε HCV-G1 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στο κλασσικό σχήμα PR συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μηδενική ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή υποτροπή Τα αποτελέσματα αυτά ήταν το ίδιο σημαντικά και στους ασθενείς με κακούς προγνωστικούς παράγοντες ανταπόκρισης όπως ιαιμία > IU/mL ή σοβαρή ίνωση και/ή κίρρωση Προκαταρκτική θεραπεία (lead in ) με PR ΔΕΝ βελτίωσε τα ποσοστά SVR και ΔΕΝ ελάττωσε τα ποσοστά υποτροπής ή ιολογικής αποτυχίας κατά τη θεραπεία Zeuzem S et al N Engl J Med 2011

40

41 Ο ρόλος των πολυμορφισμών της IL28B στις νέες θεραπείες με αναστολείς πρωτεασών

42 ADVANCE: IL28B και τελαπρεβίρη Jacobson et al, EASL 2011

43 SVR (%) REALIZE: IL28B και τελαπρεβίρη Προηγούμενη υποτροπή Συγκ. T12/PR48 (n=209) Pbo/PR48 (n=52) Προηγούμενη μερική ανταπόκριση Συγκ. T12/PR48 (n=79) Pbo/PR48 (n=20) Προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση Συγκ. T12/PR48 (n=134) Pbo/PR48 (n=33) n/a n/n= CC CT TT CC CT TT CC CT TT 4/12 51/58 6/30 100/117 3/10 29/34 1/5 5/8 2/10 33/57 0/5 10/14 4/10 1/18 27/92 1/15 10/32 Pol S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S6

44 Πολυμορφισμοί IL28B & τελαπρεβίρη Randomized controlled clinical trials in which patients were stratified according to IL28B genotype are necessary before IL28B genotyping can be included in treatment recommendations Lange, J Hepatol 2010

45

46

47 Τελαπρεβίρη (INCIVO) ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ - ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ (NAÏVE RELAPSERS) H θεραπεία με INCIVO πρέπει να ξεκινήσει σε συνδυασμό με Peg-IFN-α και ριμπαβιρίνη και να χορηγηθεί επί 12 εβδομάδες Οι ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο ΗCV RNA τις εβδομάδες 4 και 12, λαμβάνουν μόνο το συνδυασμό Peg-IFN-α και ριμπαβιρίνης για 12 εβδομάδες επιπλέον (συνολικό διάστημα θεραπείας 24 εβδομάδες) Οι ασθενείς με ανιχνεύσιμο HCV RNA είτε την εβδομάδα 4 είτε την εβδομάδα 12, λαμβάνουν μόνο το συνδυασμό Peg-IFN-α και ριμπαβιρίνης για 36 εβδομάδες επιπλέον (συνολικό διάστημα θεραπείας 48 εβδομάδων) Για όλους τους ασθενείς με κίρρωση συνιστάται να χορηγηθεί μόνο ο συνδυασμός πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα και ριμπαβιρίνης για 36 εβδομάδες επιπλέον (συνολικό διάστημα θεραπείας 48 εβδομάδων)

48 INCIVO (τελαπρεβίρη): Αλγόριθμος σε HCV-G1 treatment-naïve ασθενείς Ασθενείς χωρίς κίρρωση TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4η και τη 12η εβδομάδα TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Ανιχνεύσιμο (1000 IU/ml ή λιγότερο) την 4η ή/και τη 12η εβδομάδα Ασθενείς με κίρρωση ανεξάρτητα από μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA την 4η και 12η wk TVR + PEG-IFN + RBV BOC + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Εβδομ HCV RNA 1000 IU/mL Διακοπή των 3 φαρμάκων 1000 IU/mL Διακοπή των 3 φαρμάκων Ανιχνεύσιμο Διακοπή PR

49 INCIVO (τελαπρεβίρη): Αλγόριθμος σε ασθενείς με HCV-G1 & προηγούμενη αποτυχία θεραπείας Προηγούμενη υποτροπή Telaprevir + PR Peg IFNα + Ribavirin (PR) Διακοπή θεραπείας αν HCV RNA είναι μη ανιχνεύσιμο τις εβδομάδες 4 και 12 Peg IFNα + RBV αν HCV RNA ανιχνεύσιμο τις εβδομάδες 4 & 12 Προηγούμενη μερική ή μηδενική ανταπόκριση Telaprevir + PR Peg IFNα + Ribavirin Εβδομάδες HCV RNA Αν > 1000 IU/ml τις εβδομάδες 4 ή 12 Διακοπή λήψης όλων των φαρμάκων Αν το φορτίο είναι ανιχνεύσιμο Διακοπή λήψης PR Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ, η real-time PCR είχε όριο ποσοτικοποίησης τα 25 IU/mL και όριο ανίχνευσης τα IU/mL ώστε να διαπιστωθεί αν τα επίπεδα HCV RNA ήταν μη ανιχνεύσιμα. Ανιχνεύσιμο HCV RNA κάτω του κατώτατου ορίου της μεθόδου ποσοτικοποίησης ΔΕΝ θα πρέπει να θεωρείται ως συνώνυμο μη ανίχνευσης στις αποφάσεις για τη συνολική διάρκεια θεραπείας, επειδή κάτι τέτοιο μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή διάρκεια θεραπείας και πιθανόν υψηλά ποσοστά υποτροπών. INCIVO (telaprevir) EU SmPC

50 Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Συνολικά Συμπεράσματα (I) Σημαντικό βήμα προόδου: αύξηση SVR σε δύσκολα ανταποκρινομένους HCV-G1 ασθενείς Υψηλή SVR σε HCV-G1 ασθενείς (SVR: αύξηση 30%, συχνά με μειωμένη διάρκεια θεραπείας) Πολύ ικανοποιητική SVR σε επαναθεραπευόμενους ασθενείς (υποτροπή>μερική ανταπόκριση>μη ανταπόκριση)

51 SVR (%) Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Συνολικά Συμπεράσματα (II) 100 Θεραπεία χρόνιας ηπατίτιδας C PI + PegIFN/RBV (6-12 μην) [8-10] PegIFN/ribavirin (6-12 μην) [6,7] Standard interferon (6 μην) [1] 8-12 Standard interferon (12-18 μην) [2,3] Interferon/ ribavirin (6-12 μην) [3,4] PegIFN monotherapy (6-12 μην) [5,6] Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343: Poynard T, et al. Lancet. 1998;352: McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339: Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:

52 Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Συνολικά Συμπεράσματα (III) Nέα προβλήματα Συχνές και νέες ανεπιθύμητες ενέργειες Επίδραση στην ποιότητα ζωής Αυξημένη δυσκολία συμμόρφωσης Πιο πολύπλοκες θεραπείες ανάγκη έμπειρων ηπατολόγων, εξειδικευμένων και «ταχέων» εργαστηρίων Αυξημένο άμεσο κόστος ανάδυση ανθεκτικών στελεχών??

53 Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Ανθεκτικά στελέχη TVR (I) Kieffer et al, PLoS ONE April 2012

54 Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Ανθεκτικά στελέχη TVR (II) Kieffer et al, PLoS ONE April 2012

55 SVR (%) Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Ανθεκτικά στελέχη TVR (III) SVR (%) ανάλογα του φυσικού ή ανθεκτικού στην TVR στελέχους (baseline) Kieffer et al, PLoS ONE April 2012

56 Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Ανθεκτικά στελέχη TVR (IV) Loss of resistant variants (%) after treatment failure during follow-up (median: 9-12 mo; 0-17 mo) Kieffer et al, PLoS ONE April 2012

57 Τριπλοί συνδυασμοί TVR+Peg-IFNα+RBV Ανθεκτικά στελέχη TVR (V) PLoS ONE April 2012 Interim analysis μελέτης παρατήρησης (EXTEND) 3 ετών έδειξε σε μέσο διάστημα 2 ετών απώλεια των ανθεκτικών στελεχών στο 90% των ασθενών

58

59