Γενόσημα vs Πρωτότυπα σκευάσματα: Είναι όλα ίδια;

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ Γενόσημα vs Πρωτότυπα σκευάσματα: Είναι όλα ίδια; Δημήτριος Α. Κούβελας MD, BPharm, RegGP, PhD Καθηγητής Κλινικής Φαρμακολογίας

Φάρμακο Ετυμολογία Φέρων + Άκος (θεραπεία)

Φαρμακοθεραπεία Ένα φάρμακο Μικρή δόση Εκτίμηση άλλων καταστάσεων (συνοσηρότητα, παράλληλες φαρμακοθεραπείες, διατροφή, φυσικά προϊόντα, άλλες συνήθειες κλπ) Σταδιακή αύξηση της δόσης Προσθήκη δεύτερου φαρμάκου ή ενισχυτικού ΓΙΑΤΙ??? 3

ΦΑΡΜΑΚΑ Δεν έχουν πάντα αποτέλεσμα (ΝΝΤ) Έχουν πάντα ανεπιθύμητες δράσεις (ΝΝΗ) Τοξικότητα (οξεία και χρόνια) Αλλεργίες Ιδιοσυγκρασία Δυσανεξίες Αλληλεπιδρούν με άλλα φάρμακα, φυσικά προϊόντα και τροφές Έχουν μη αναμενόμενες δράσεις (εξωτικές) Στην καλύτερη περίπτωση επιβαρύνουν ηπατική και νεφρική λειτουργία 4

Δεν είναι τόσο αυτά που δεν γνωρίζουμε τα οποία μας δημιουργούν προβλήματα όσο κυρίως αυτά που νομίζουμε ότι γνωρίζουμε, αλλά δεν είναι έτσι!

Πληροφόρηση και τεκμηρίωση Ομάδες ελέγχου πειράματος απόκριση α β μη απόκριση γ δ Control event rate Experimental event rate : CER = α / (α+γ) : EER = β / (β+δ)

Πληροφόρηση και τεκμηρίωση Relative risk reduction : RRR = CER - EER CER Absolute risk reduction : ARR = CER EER!!! 1 Number needed to treat : NNT =!!! ARR Relative risk : RR = EER / CER

Helsinki Heart study Θέμα: 4081 ασυμπτωματικοί άνδρες ηλικίας 40 55 με δυσλιπιδαιμία Θεραπεία: gemfibrozil 600 mg 2 φορές την ημέρα (2051 men) ή placebo (2030 men) σε πενταετή τυχαιοποιημένη, διπλή, τυφλή μελέτη. Αποτελέσματα: Αριθμός περιστατικών (number of events) (θανατηφόρα και μη θανατηφόρα οξέα εμφράγματα του μυοκαρδίου ή θάνατος λόγω καρδιακής δυσλειτουργίας) gemfibrozil : 56 events, placebo: 84 events.

Helsinki Heart study gemfibrozil : 56 events (40% του συνόλου) placebo: 84 events (60% του συνόλου) δηλαδή προκύπτει: διαφορά της τάξης του 20% και άρα => ένας ασθενείς στους πέντε έχει την δυνατότητα να αποφύγει το συμβάν ΑΛΛΑ!!!

Helsinki Heart study - Υπολογισμοί Event rate placebo = 84/2030 = 0.041 (4.1%) Event rate active = 56/2051 = 0.027 (2.7%) Relative risk reduction % = 0.014 100/ 0.041= 34% Absolute risk Reduction = 0.041 0.027 = 0.014 (1.4%) Ο ΝΝΤ για να αποφευχθεί ένας θάνατος σε πέντε χρόνια είναι: 1/0.014 = 71 ασθενείς.

Σιμβαστατίνη vs. Πραβαστατίνη Σιμβαστατίνη 40 mg 26% μείωση χοληστερόλης Πραβαστατίνη 10 mg 27% μείωση χοληστερόλης Πραβαστατίνη πολύ φθηνότερη σε Μεγάλη Βρετανία => υποχρεωτική αντικατάσταση σιμβαστατίνης από πραβαστατίνη Όμως σε μελέτες κοόρτης, η πραβαστατίνη δεν προστάτευε σημαντικά από καρδιαγγειακά επεισόδια και θανάτους σε σχέση με το Placebo!!!!!!!!! Η χοληστερόλη είναι μόνο Βιολογικός Δείκτης!!!!!!!!!

Βιομηχανία Ακαδημαϊκή κοινότητα

Βιομηχανία Ακαδημαϊκή κοινότητα Ασθενής

Το ζητούμενο από τον κάθε άνθρωπο Καλύτερη, μακρύτερη και ευτυχισμένη ζωή. Υγεία Θεραπευτής Μέσον για πρόληψη, διάγνωση και θεραπεία ΦΑΡΜΑΚΟ!!!

Φάρμακα Πρωτότυπα Κλασσικά Βιολογικά φάρμακα Αντίγραφα, γενόσημα, ουσιωδώς όμοια Βιοολογικώς όμοια

Πρωτότυπα Προ-κλινικές μελέτες GLP, BLP, φαρμακολογικές, τοξικολογικές, γονιδιοτοξικες, μεταλλαξιγόνες Περιβαλλοντικές μελέτες (ERA) Κλινικές μελέτες Φάσεις Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV

Η πολυπλοκότητα και δυσκολία της ~100 Προσεγγίσεις Ανακάλυψης φαρμακευτικής έρευνας 7,000,000 πιθανά μόρια 1000-5000 ελέγχονται 250 σε προκλινικό έλεγχο 5 σε κλινικό έλεγχο 1 εγκεκριμένο φάρμακο Ανακάλυψη Διερευνητική Ανάπτυξη Πλήρης Ανάπτυξη Phase I Phase II Phase III 0 15 5 10 Ιδέα Φάρμακο Sources: 1) Increased Length and Complexity of the Research and Development Process. Chapter 1 in: PhRMA Pharmaceutical Industry Profile 2003. 2) DiMasi, JA, Hansen, RW, Grabowski, HG. The Price of Innovation: new estimates of drug development costs. Journal of Health Economics. 2003; 22:151-185.

Διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων Ανακάλυψη Προκλινική έρευνα Κλινικές μελέτες Μετά την έγκριση Σύνθεση και παρασκευάσματα Αίτηση για νέο ερευνητικό φάρμακο (IND) Αίτηση για νέο φάρμακο (NDA) Δοκιμές σε ζώα in vitro Βραχυπρόθεσμες Μακροπρόθεσμες Φάσης Ι Φάσης ΙΙ Φάσης ΙΙΙ Φάσης IV Ορθή Εργαστηριακή Πρακτική (GLP) Ορθή Κλινική Πρακτική (GCP) Ορθή Παρασκευαστική Πρακτική (GΜP)

5/25/2010 4:53 PM Αριθμός κλινικών μελετών ανα νέο μόριο 60 68 30 36 1981-84 1985-88 1989-92 1994-95 Parexel Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2001 Centerwatch, An Industry in Evolution 2001

Το κόστος της φαρμακευτικής έρευνας Περίπου $ 1 Δις για κάθε νέο φάρμακο που βγαίνει στην αγορά ($ million)

Η εξέλιξη του ανταγωνισμού Page:21 5/25/2010 4:53 PM

Οι φαρμακοβιομηχανίες επενδύουν στην έρευνα το μεγαλύτερο ποσοστό των εσόδων τους από πωλήσεις * Research-Based Pharmaceutical Companies based on ethical pharmaceuticals sales and ethical pharmaceutical R&D only, tabulated by PhRMA. + Standard and Poor s Compustat 4-digit SIC codes. Source: PhRMA. PhRMA Pharmaceutical Industry Profile 2000: Research for the Millennium. Φαρμακοβιομηχανίες προαγωγής έρευνας* Επένδυση στην έρευνα Διάφορες άλλες βιομηχανίες + Computer και Software Ηλεκτρικά και ηλεκτρονικά Συσκευές και υποστήριξη γραφείου Τηλεπικοινωνίες Προϊόντα ελεύθερου χρόνου Αυτοκινούμενα οχήματα Αεροδιαστημική και άμυνα Μεταλλουργία και εξώρυξη Χαρτί και δασικά προϊόντα Σύνολο της βιομηχανίας 1.2% 0.7% 5.3% 4.7% 3.9% 3.8% 3.9% 8.4% 7.8% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 10.5% 17.0% 12% 14% 16% 18%

Η επένδυση στην έρευνα και Marketing Expenditures in Billions ($) $30.30 $10.50 Marketing ($19.1) $4.80 $2.70 $0.70 $0.40 R&D Retail Value of Samples Office Promotion Direct-to- Customer Advertising Hospital Promotion Journal Advertising

Πρόβλημα? Η ανάπτυξη καινούργιου φαρμάκου Κίνδυνο Επιτυχημένο φάρμακο πατέντα μόνο για τη συγκεκριμένη ουσία Σε ένα έτος νέα βελτιωμένα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας με μηδενικό ρίσκο Σε είκοσι έτη πατέντας απόσβεση? Το νέο ακριβό Ανταγωνισμός από παλαιότερα καταξιωμένα και φθηνότερα φάρμακα

Πατέντες πρωτότυπα και αντίγραφα φάρμακα νομοθεσία πατέντας - σημασία στην θεραπεία μειονεκτήματα και πλεονεκτήματα, πολιτική και οικονομία φαρμάκου - τάσεις (Εθνικές - Ευρωπαϊκές - Διεθνείς).

Γενόσημα ή «ουσιωδώς όμοια» Μελέτη βιοϊσοδυναμίας 24 υγιείς σε διασταυρούμενη μελέτη Μόνο ολική συγκέντρωση στο πλάσμα Όχι ολική ανάλυση τελικού προϊόντος (προσμίξεις) Αποκλίσεις από το πρωτότυπο ±25% Καμία μελέτη για ενέσιμα (μόνο GMP) Καμία μελέτη για τοπικώς χορηγούμενα (κολλύρια, κολπικά σκευάσματα, ρινικές/ωτικές σταγόνες κλπ)

Αποκλίσεις κατά το «Νόμο»

Δηλαδή Cmax AUC T1/2

Θεραπευτικός Δείκτης

Παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοδυναμική

Θεραπευτικό παράθυρο

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Παράδειγμα ποιότητας Docetaxel Από τα «ουσιωδώς όμοια» σε περιεκτικότητα 21 < 90% 11 < 80% Ως το χείριστο 1 < 40% ph πολύ σημαντικό στη σταθερότητα Προσμείξεις (ανεπιθύμητες πάντα)

Βιολογικά Φάρμακα Ως Βιολογικό χαρακτηρίζεται οποιοδήποτε φάρμακο του οποίου η δραστική ουσία παράγεται ή προέρχεται από έναν ζωντανό οργανισμό. Για παράδειγμα, η ινσουλίνη μπορεί να παραχθεί από έναν ζωντανό οργανισμό (όπως ένα βακτήριο ζύμης), στο οποίο έχει προστεθεί ένα γονίδιο που του επιτρέπει να παράγει ινσουλίνη.

Βιολογικώς παρόμοια (biosimilars) Ως βιολογικώς όμοιο φάρμακο ορίζεται αυτό το οποίο είναι παρόμοιο με ένα βιολογικό φάρμακο το οποίο έχει ήδη εγκριθεί και κυκλοφορεί στην αγορά. Η δραστική ουσία ενός βιολογικώς όμοιου φαρμάκου είναι παρόμοια με αυτήν του βιολογικού φαρμάκου αναφοράς. Το βιολογικώς όμοιο και το βιολογικό φάρμακο αναφοράς γενικώς χρησιμοποιούνται στην ίδια δόση και για τη θεραπεία της ίδιας πάθησης.

Αξιολόγηση της καινοτομίας ενός φαρμάκου Τα έτη ζωής που ένα φάρμακο προσθέτει στη ζωή ενός ανθρώπου Η αποφυγή ή η αναστολή της εξέλιξης μιας νόσου Η βελτίωση της ποιότητας ζωής, η ικανότητα για εργασία και μη εξαρτημένη διαβίωση Η μείωση των παρεχόμενων υπηρεσιών υγείας και του συνακόλουθου κόστους όταν ένα φάρμακο βοηθά να αποφύγουμε ένα χειρουργείο, μια εισαγωγή στο νοσοκομείο ή σε ίδρυμα νοσηλευτικής φροντίδας

Η αξία της φαρμακευτικής καινοτομίας Μείωση των θανάτων για νοσήματα 1965-1996 Νόσος Αθηρωμάτωση Θεραπεία Στατίνες, ΑΜΕΑ, β-αποκλειστές, Νιτρώδη 74% Έλκος στομάχου και δωδεκαδακτύλου H 2 -αποκλειστές, αναστολείς αντλίας πρωτονίων 72% Ισχαιμία μυοκαρδίου ΑΜΕΑ, β-αποκλειστές, Νιτρώδη 62% Εμφύσημα Αντιφλεγμονώδη, βρογχοχαλαστικά 57% Υπέρταση Αντιϋπερτασικά, διουρητικά 21% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% Ρυθμός θανάτων Source: Lasker/Funding First

Σύνοψη του τι δεν αντιλαμβανόμαστε 1. Το θαυμαστό της πρώτης ανακάλυψης και ανάπτυξης 2. Την ανάγκη της κοινωνίας για πραγματικά νέα φάρμακα 3. Την ευκολία παρασκευής ενός όχι μόνο αντίγραφου της ίδιας ουσίας αλλά και άλλης ουσίας της ίδιας κατηγορίας 4. Την ανάγκη για αλλαγή νομοθεσίας (η πατέντα για τα τραγούδια είναι 65 χρόνια χωρίς καμία επένδυση και ρίσκο) 5. Τις μεγάλες διαφορές που μπορεί να έχει το πρωτότυπο από τα αντίγραφα σε καθαρότητα, σύνθεση, σταθερότητα, ικανότητα κατανομής, μεταβολισμού και δράσεων

Σύνοψη του τι δεν αντιλαμβανόμαστε 6. Το ότι οι μελέτες δεν αφορούν μόνο το δραστικό συστατικό αλλά το τελικό σκεύασμα 7. Το ότι παρόλες τις μελέτες υπάρχει μεγάλο ποσοστό φαρμάκων που αποσύρονται λόγω ανεπιθύμητων δράσεων πριν τη λήξη της πατέντας 8. Τη διαφορά κόστους λόγω εξόδων 9. Τη διαφορά της τελικής τιμής που δεν ανταποκρίνεται στο έξοδο παραγωγής 10. Τις ιδιαιτερότητες των βιολογικών προϊόντων (ατύχημα του Λονδίνου το 2008)

Γενικές Προτάσεις 1. Ιατρική Εκπαίδευση/Ενημέρωση βασισμένη σε Αξίες (φιλοσοφία)!!! 2. Επιδίωξη χρηματοδότησης της έρευνας με διαφάνεια και αντικειμενικότητα 3. Ουσιαστική συμμετοχή όλων (Βιομηχανία και Ακαδημία) στην Ιατρική έρευνα και συγγραφή (όχι καριέρας), αλλά αντίληψης των δυσκολιών και προβλημάτων 4. Κριτική ανάγνωση Βασικής γνώσης και της βιβλιογραφίας (κλινικής και προκλινικής) και τεκμηρίωση της πρακτικής 5. Ανάπτυξη ειλικρινούς σχέσης εμπιστοσύνης με συνεχή διάλογο για το κοινό όφελος 40 6. Αλλαγές νομοθεσίας πατέντας

Το φάρμακό μας είναι ΤΟ κόκκινο αυτοκίνητο με ΤΟ αλογάκι?

ή το κόκκινο αυτοκίνητο με ΤΟ αλογάκι?

Ευχαριστώ για την προσοχή