«Καρκίνος του ήπατος»

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΑΝΑΤΟΛΙΚΗΣ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ ΚΑΙ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Καρκίνος του ήπατος» Σπουδάστρια: Tσαουσάι Ελένη Εισηγήτρια: Καραμπελιώτη Τριάδα ΔΙΔΥΜΟΤΕΙΧΟ, 2015 1

Πρόλογος Τα κακοήθη νεοπλάσματα του ήπατος, με κύριο εκπρόσωπο το ηπατοκκυταρικό καρκίνωμα αποτελούν μια ιδιαίτερη κατηγορία νεοπλασμάτων με συχνότητα εμφάνισης που αυξάνεται τα τελευταία χρόνια. Η επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου παρουσιάζει αύξηση, με τον ίδιο να αποτελεί σύμφωνα με έρευνες την πέμπτη συχνότερα εμφανιζόμενη κακοήθεια και την τρίτη αιτία θνησιμότητας λόγω καρκίνου παγκοσμίως. Η επίπτωση της νόσου είναι μεγαλύτερη σε ασιατικές και αφρικανικές χώρες, ωστόσο παρουσιάζει αύξηση και στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Η αύξουσα συχνότητα σε παγκόσμιο επίπεδο, σε συνδιασμό με τη σοβαρότητα της νόσου που συνεπάγεται μεγάλη θνητότητα, επιβάλει την έγκαιρη αναγνώριση των προδιαθεσικών παραγόντων που συμβάλουν στην εμφάνισή της. Σημαντικό ρόλο στην προσπάθεια πρόληψης της εμφάνισης μιας τόσο σοβαρής νόσου, που σε ορισμένες περιοχές συνιστά μάστιγα, καλούνται να διαδραματίσουν οι σύγχρονοι νοσηλευτές. Οι ίδιοι ως επαγγελματίες υγείας οφείλουν να είναι άρτια ενημερωμένοι και πλήρως εκπαιδευμένοι στην πρόληψη και αντιμετώπιση των κακοηθειών του ήπατος. 2

Περιεχόμενα Πρόλογος... 2 Εισαγωγή... 6 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1ο: ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ... 8 1.1 Ανατομία του ήπατος... 8 1.2 Η αιμάτωση του ήπατος... 10 1.2.1 Η ηπατική αρτηρία... 10 1.2.2 Η πυλαία φλέβα... 10 1.2.3 Οι ηπατικές φλέβες... 11 1.3 Το χοληφόρο σύστημα... 11 1.4 Λεμφαγγεία... 12 1.5 Η νεύρωση του ήπατος... 12 1.6 Η μικροσκοπική ανατομία Ιστολογία του ήπατος... 13 1.7 Φυσιολογία του ήπατος... 13 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο : ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ... 17 2.1 Γενικά στοιχεία για τον καρκίνο... 17 2.2 Ο καρκίνος του ήπατος... 18 2.2.1 Πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος... 19 2.2.1.1 Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα... 19 2.2.1.2 Χολαγγειοκαρκίνωμα... 20 2.2.1.3 Αγγειοσάρκωμα του ήπατος... 20 2.2.1.4 Ηπατοβλάστωμα... 21 2.2.2 Μεταστατικά νεοπλάσματα του ήπατος... 21 2.2.3 Σταδιοποίηση του ηπατικού καρκίνου... 21 2.3 Επιδημιολογία του ηπατικού καρκίνου... 24 3

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο : ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ... 26 3.1 Προδιαθεσικοί παράγοντες ανάπτυξης του ηπατικού καρκίνου... 26 3.1.1 Γενετικοί - Μεταβολικοί παράγοντες... 26 3.1.2 Ιογενείς ηπατίτιδες... 27 3.1.3 Κίρρωση του ήπατος... 28 3.1.4 Κατάχρηση αλκοόλ... 29 3.1.5 Περιβαλλοντικοί-διατροφικοί παράγοντες και τοξίνες... 30 3.1.6 Φαρμακευτικές ουσίες... 30 3.1.7 Χημικές ουσίες... 31 3.1.8 Παχυσαρκία... 31 3.2 Κλινικές εκδηλώσεις του καρκίνου του ήπατος... 32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο : ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ... 34 4.1 Διάγνωση του ηπατικού καρκίνου... 34 4.1.1 Εργαστηριακά ευρήματα... 34 4.1.2 Καρκινικοί δείκτες... 35 4.1.3 Απεικονιστικές εξετάσεις... 35 4.1.3.1 Υπερηχογράφημα... 35 4.1.3.2 Αξονική τομογραφία... 36 4.1.3.3 Μαγνητική τομογραφία... 38 4.1.3.4 Αγγειογραφία... 38 4.1.3.5 Βιοψία ήπατος... 39 4.2 Θεραπεία του ηπατικού καρκίνου... 39 4.2.1 Ηπατεκτομή... 40 4.2.2 Μεταμόσχευση ήπατος... 42 4.2.3 Διαδερμική έγχυση αιθανόλης... 44 4.2.4 Χρήση ραδιοσυχνοτήτων... 45 4.2.5 Ενδαρτηριακός χημειοεμβολισμός... 46 4.2.6 Συστηματική χημειοθεραπεία... 46 4

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο : ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ... 48 5.1 Πρωτογενής πρόληψη... 48 5.2 Δευτερογενής πρόληψη... 49 5.3 Τριτογενής πρόληψη... 51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο : ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ... 52 6.1 Η έννοια της φροντίδας στη νοσηλευτική... 52 6.2 Νοσηλευτικές παρεμβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος... 57 6.3 Ψυχοκοινωνική στήριξη ασθενών με καρκίνο του ήπατος... 59 Συμπεράσματα... 61 Περίληψη... 62 Abstract... 63 Βιβλιογραφία... 64 5

Εισαγωγή Ο καρκίνος του ήπατος αποτελεί μια νόσο, η επίπτωση της οποίας παρουσιάζει αύξηση τα τελευταία χρόνια. Κύριος εκπρόσωπος τον κακοηθειών του ήπατος είναι το λεγόμενο ηπάτωμα ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Πρόκειται για την πέμπτη σε συχνότητα αιτία καρκίνου παγκοσμίως και την τρίτη σε συχνότητα αιτία θανάτου λόγω κακοήθειας. Εντύπωση προκαλεί το γεγονός ότι η συντριπτική πλειοψηφία των νέων περιπτώσεων ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (έως και 80%) αφορά τις αναπτυσσόμενες χώρες και κυρίως την Αφρική και την Ανατολική Ασία. Ωστόσο, αύξηση της συχνότητας έχει παρατηρηθεί τα τελευταία χρόνια και στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ (Bosch et al., 2004). O ηπατοκυτταρικός καρκίνος αποτελεί ένα ετερογενές νόσημα ως προς την αιτιολογία του. Ποικίλοι παράγοντες κινδύνου, τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί έχουν συνδεθεί με τη νόσο, με κυριότερους τις ιογενείς χρόνιες ηπατίτιδες και τα ηπατικά νοσήματα που προκαλούν κίρρωση. Άλλωστε, η πλειονότητα των ασθενών (ποσοστό 60-90%) με ηπατοκυτταρικό καρκίνο εμφανίζουν προϋπάρχουσα κίρρωση και διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Η συννοσηρότητα δυσχεραίνει την εφαρμογή αποτελεσματικής θεραπείας στους περισσότερους ασθενείς, καθιστώντας βαρυσήμαντη την πρόληψη της νόσου και την παρακολούθηση των ομάδων υψηλού κινδύνου για την εκδήλωση κακοηθειών του ήπατος (Δημητροπούλου και συν., 2011). Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η παρουσίαση των πλέον πρόσφατων γνώσεων και εξελίξεων γύρω από τις κακοήθειες του ήπατος. Επίσης, παρουσιάζεται ο πολυδιάστατος ρόλος του σύγχρονου νοσηλευτή στην αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνο του ήπατος. Για την επίτευξη του σκοπού αυτού, πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που αφορά δεδομένα κυρίως μετά το έτος 2000 και έως σήμερα. Η εργασία δομείται σε έξι κεφάλαια. Στο πρώτο κεφάλαιο παρουσιάζονται με τρόπο συνοπτικό σημαντικά στοιχεία που αφορούν την ανατομία και τη φυσιολογία του ήπατος. Στο δεύτερο κεφάλαιο γίνεται αναφορά στην έννοια των κακοήθων νεοπλασμάτων γενικά και στον καρκίνο του ήπατος ειδικότερα. Παρουσιάζονται οι διάφορες μορφές ηπατικού καρκίνου και επιδημιολογικά στοιχεία που αφορούν τη νόσο. 6

Ακολουθεί εκτενής αναφορά στους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος και παρουσιάζονται τα κυριότερα συμπτώματα της νόσου (3 ο κεφάλαιο). Το 4 ο κεφάλαιο είναι αφιερωμένο στις σύγχρονες διαγνωστικές και θεραπευτικές μεθόδους για τον ηπατικό καρκίνο, ενώ το 5 ο κεφάλαιο εστιάζει στη σημασία της πρόληψης και παρουσιάζει μέτρα πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης των κακοηθειών του ήπατος. Τέλος, στο τελευταίο κεφάλαιο παρουσιάζεται η σημασία του νοσηλευτικού ρόλου στη στήριξη των ογκολογικών ασθενών με ηπατικό καρκίνο και γίνεται αναφορά στις κατάλληλες νοσηλευτικές παρεμβάσεις στα πλαίσια αντιμετώπισης της ιδιαίτερης αυτής νόσου. 7

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1ο: ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ 1.1 Ανατομία του ήπατος Το ήπαρ αποτελεί τον μεγαλύτερο μονοφυή αδένα στο ανθρώπινο σώμα με βάρος που κυμαίνεται στα 1500 1700 γραμμάρια, αντιπροσωπεύοντας το 2% περίπου του σωματικού βάρους. Καταλαμβάνει το χώρο του δεξιού υποχονδρίου και προσφύεται με τους δύο τρίγωνους συνδέσμους (αριστερό και δεξιό) και τον δρεπανοειδή σύνδεσμο στο διάφραγμα και το τοιχωματικό περιτόναιο. Με τα περιβάλλοντα σπλάχνα συνδέεται μέσω συνδέσμων (ηπατοδωδεκαδακτυλικός, ηπατογαστρικός, ηπατοκολικός). Η στήριξη του, ωστόσο, στη θέση του οφείλεται κυρίως στην αρνητική ενδοκοιλιακή πίεση και τις ηπατικές φλέβες που εκβάλλουν στην κάτω κοίλη φλέβα (Κωστάκης, 2005). Φυσιολογικά, το ήπαρ εκτείνεται από το ύψος της θηλής του μαστού, στο τέταρτο μεσοπλεύριο διάστημα, έως το πλευρικό τόξο αντίστοιχα στη μεσοκλειδική γραμμή. Καλύπτεται πλήρως από περιτοναϊκή μεμβράνη, που καλείται κάψα του Glisson. Η άνω επιφάνεια του ήπατος σχετίζεται ανατομικά με το αριστερό και δεξιό ημιδιάφραγμα, ενώ η κάτω με το στόμαχο, το δωδεκαδάχτυλο και το παχύ έντερο (Brunicardi et al., 2010). Κατά τη λαπαροτομία, το ήπαρ παρουσιάζεται καστανόφαιο και στιλπνό. Η υφή του είναι μαλακή και το σχήμα του τριγωνικό, ενώ παρουσιάζει τρεις επιφάνειες (άνω, οπίσθια και κάτω) και τρία χείλη (πρόσθιο, οπίσθιο και κάτω). Στο επίπεδο του δρεπανοειδούς συνδέσμου και της ομφαλικής εντομής διαιρείται σε δύο λοβούς, τον μεγαλύτερο δεξιό και τον μικρότερο αριστερό (Κωστάκης, 2005). Οι κλασσικές περιγραφές θέλουν το ήπαρ να έχει τέσσερεις λοβούς, τον δεξιό, τον αριστερό, τον κερκοφόρο και τον τετράπλευρο. Η πραγματική ωστόσο ανατομία του ήπατος αφορά οχτώ τμήματα που δημιουργούνται από τις διακλαδώσεις των πυλαίων τριάδων (ηπατική αρτηρία, πυλαία φλέβα, χοληδόχος πόρος) και των ηπατικών φλεβών. Εκτός, δηλαδή, της κλασσικής ανατομικής του οργάνου, η ικανοποίηση της χειρουργικής στρατηγικής οδήγησε στην ανάπτυξη της λειτουργικής ανατομικής του ήπατος. Πολλά 8

συστήματα λειτουργικής ανατομικής του ήπατος προτάθηκαν κατά καιρούς, ωστόσο, το ευρύτερα αποδεκτό σύστημα που απολαμβάνει παγκόσμιας αποδοχής είναι εκείνο του Couinaud. Βασική ιδέα του ανατομικού διαχωρισμού του ήπατος σύμφωνα με το σύστημα αυτό είναι η αυτονομία των ηπατικών τμημάτων, που χειρουργικά μεταφράζεται στη δυνατότητα αφαίρεσης ενός ή περισσότερων τμημάτων χωρίς αντίκτυπο στη λειτουργικότητα του οργάνου που απομένει (Κωστάκης, 2005; Way & Doherty, 2007). Σύμφωνα με το σύστημα του Couinaud, το ήπαρ διαιρείται σε οκτώ τμήματα βάσει των διακλαδώσεων των πυλαίων τριάδων και των ηπατικών φλεβών. Οι δομές που συνιστούν την πυλαία τριάδα (ηπατική αρτηρία, πυλαία φλέβα και χοληδόχος πόρος) διαχωρίζονται εξωηπατικά αλλά εισέρχονται στο ήπαρ ενωμένες εντός ενός παχύτερου στρώματος της κάψας του Glisson. Οι τρεις κύριες ηπατικές φλέβες χωρίζουν το ήπαρ σε τέσσερεις τομείς, καθένας από τους οποίους παροχετεύεται από ένα πυλαίο κλάδο. Ο κερκοφόρος λοβός αποτελεί εξαίρεση καθώς παροχετεύεται φλεβικά άμεσα στην κοίλη φλέβα. Οι τέσσερεις τομείς που σχηματίζονται χάρη στις ηπατικές φλέβες καλούνται πυλαίοι τομείς και παροχετεύονται από ανεξάρτητους πυλαίους κλάδους που προέρχονται από τον δεξιό και τον αριστερό κύριο κλάδο. Οι δομές που διαχωρίζουν τους τομείς ονομάζονται πυλαίες σχισμές και καθεμία από αυτές περιλαμβάνει μια ηπατική φλέβα. Περεταίρω διακλαδώσεις των κλάδων διαιρούν τους τομείς σε τμήματα που αριθμούν από το ένα έως το οκτώ, με τον κερκοφόρο λοβό να αποτελεί το τμήμα Ι. Τα τμήματα Ι- ΙV συνιστούν το αριστερό ήπαρ, ενώ τα τμήματα V-VIII το δεξιό. Κάθε τμήμα παροχετεύεται από ανεξάρτητο πυλαίο κλάδο (Way & Doherty, 2007). Ανατομικά, το ήπαρ χωρίζεται σε δεξιό και αριστερό από μια νοητή γραμμή που διέρχεται από τη μεσότητα της κοίτης της χοληδόχου κύστης και οδεύει προς την κύρια πυλαία εντομή, υποδεικνύοντας την πορεία της μέσης ηπατικής φλέβας. Η γραμμή αυτή είναι γνωστή ως γραμμή του Cantlie. H δεξιά ηπατική φλέβα υποδιαιρεί το δεξιό ήπαρ σε πρόσθιο (τμήματα V και VIII) και οπίσθιο (τμήματα VI και VII) τομέα, ενώ η ομφαλική σχισμή υποδιαιρεί το αριστερό ήπαρ σε μέσο τομέα (τμήμα IV) και αριστερό πλάγιο τομέα (τμήματα ΙΙ και ΙΙΙ) (Way & Doherty, 2007). 9

1.2 Η αιμάτωση του ήπατος Στον άνθρωπο, η τροφοδοσία του ήπατος, απαιτεί το 25% της καρδιακής παροχής. Το ένα τρίτο της ποσότητας αίματος που χρειάζεται το ήπαρ παρέχεται μέσω της ηπατικής αρτηρίας και τα υπόλοιπα δύο τρίτα μέσω της πυλαίας φλέβας. Η οξυγόνωση του οργάνου εξασφαλίζεται σε ποσοστό 20-25% μέσω της αρτηριακής παροχής και κατά 75-80% μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας (Κωστάκης, 2005). 1.2.1 Η ηπατική αρτηρία Στο 50% περίπου του ανθρώπινου πληθυσμού, η κοινή ηπατική αρτηρία εκφύεται από την κοιλιακή αρτηρία και πριν διχαστεί σε δεξιό και αριστερό κλάδο στην πύλη του ήπατος, δίνει κλάδους: τη δεξιά γαστρική, τη γαστροδωδεκαδακτυλική αρτηρία και τη κυστική αρτηρία. Ωστόσο, η ανατομία της αρτηριακής άρδευσης του ήπατος εμφανίζει πληθώρα παραλλαγών. Οι συχνότερα απαντώμενες παραλλαγές είναι η έκφυση της δεξιάς ηπατικής αρτηρίας από την άνω μεσεντέριο ή την αορτή, η έκφυση της αριστερής ηπατικής αρτηρίας από την αριστερή γαστρική και η συνύπαρξη επικουρικού αρτηριακού κλάδου εκφυόμενου από την άνω μεσεντέριο, την αριστερή γαστρική ή την αορτή σε τυπική κατά τα άλλα ανατομία του αρτηριακού δικτύου του ήπατος (Κωστάκης, 2005). 1.2.2 Η πυλαία φλέβα Η πυλαία φλέβα σχηματίζεται από τη συμβολή της σπληνικής και της άνω μεσεντερίου φλέβας στο ύψος του δεύτερου οσφυϊκού σπονδύλου, πίσω από την κεφαλή του παγκρέατος και μπροστά από την κάτω κοίλη φλέβα. Κατέρχεται για 6-9 εκατοστά ως τις πύλες του ήπατος όπου διαιρείται σε τμηματικούς κλάδους. Οι κύριοι κλάδοι που συμβάλλουν στην πυλαία φλέβα είναι η στεφανιαία φλέβα του στομάχου, η πυλωρική, η κυστική και η παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα. Ενδοηπατικά, η πυλαία 10

φλέβα διαιρείται σε ένα κοντύτερο δεξιό και ένα μακρύτερο αριστερό κλάδο. Ο δεξιός δίνει κλάδους στο τμήμα Ι του ήπατος και έπειτα διχάζεται στους πρόσθιους και οπίσθιους κλάδους των τμημάτων V, VI, VII και VIII. Ο δε αριστερός κλάδος πορεύεται αριστερά στην πύλη, συνέχεται με τον φλεβώδη σύνδεσμο και στο επίπεδο του δρεπσνοειδούς συνδέσμου πορεύεται κεφαλικά, παρέχοντας κλάδους στο τμήμα ΙV και στη συνέχεια διχάζεται με κλάδους προς τα τμήματα ΙΙ και ΙΙΙ (Κωστάκης, 2005; Way & Doherty, 2007). 1.2.3 Οι ηπατικές φλέβες Ο μεγαλύτερος όγκος αίματος απάγεται από το ήπαρ μέσω των τριών ηπατικών φλεβών (δεξιά, αριστερή και μέση) που αποτελούν την τελική κοινή οδό των κεντρικών φλεβών των ηπατικών λοβιδίων και εκβάλουν στην κάτω κοίλη φλέβα υποδιαφραγματικά. Η δεξιά ηπατική φλέβα απάγει το αίμα από τα τμήματα V, VI, VII και VIII του ήπατος, εκβάλλοντας απευθείας στην κάτω κοίλη φλέβα. Η μέση ηπατική και η αριστερή ηπατική φλέβα τυπικά ενώνονται ακριβώς έξω από το ήπαρ διαγράφοντας κοινή πορεία. Η μέση ηπατική φλέβα παροχετεύει το τμήμα IV και τον πρόσθιο τομέα του δεξιού ήπατος, ενώ η αριστερή ηπατική φλέβα παροχετεύει τα τμήματα ΙΙ και ΙΙΙ (Brunicardi et al., 2010). 1.3 Το χοληφόρο σύστημα Το χοληφόρο σύστημα αποτελεί ένα σύστημα σωληναρίων μέσω των οποίων η χολή που παράγεται στο ήπαρ, αποχετεύεται, αποθηκεύεται και τελικώς απεκκρίνεται στο δωδεκαδάχτυλο. Ενδοηπατικά, πολλά μικρά σωληνάρια παραλαμβάνουν τη χολή και ενώνονται για να δημιουργήσουν δύο μεγάλα χολαγγεία, τον δεξιό και τον αριστερό ηπατικό πόρο. Στις πύλες του ήπατος, τα αγγεία αυτά συνενώνονται σχηματίζοντας τον κοινό ηπατικό πόρο. Η χοληδόχος κύστη βρίσκεται στην κάτω επιφάνεια του ήπατος, στην αύλακα που χωρίζει το δεξιό από τον αριστερό λοβό. Η ίδια λειτουργεί ως αποθηκευτικός χώρος για την χολή που παράγεται στο ήπαρ. Ο κυστικός πόρος συνδέει τη χοληδόχο κύστη με τον κοινό ηπατικό πόρο, ενώ από τη συνένωση κοινού ηπατικού και κυστικού πόρου 11

προκύπτει ο κοινός χοληδόχος πόρος. Ο τελευταίος εκβάλλει στο έντερο (δωδεκαδάχτυλο) στο φύμα του Vater, μαζί με τον παγκρεατικό πόρο (Way & Doherty, 2007). 1.4 Λεμφαγγεία Τα επιπολή λεμφαγγεία ξεκινούν από τα επιπολή τμήματα των λοβών και περνούν κάτω από την κάψα του ήπατος για να εισέλθουν τελικά στο οπίσθιο μεσοθωράκιο μέσω του διαφράγματος και των κρεμαστήρων συνδέσμων του ήπατος. Κάποια εισέρχονται στην πύλη του ήπατος και άλλα στη στεφανιαία αλυσίδα. Τα λεμφαγγεία που ξεκινούν από τα εν τω βάθει ηπατικά λοβίδια πορεύονται είτε με τις ηπατικές φλέβες κατά μήκος της κοίλης φλέβας, είτε με τις πυλαίες φλέβες εντός της πύλης του ήπατος. (Κωστάκης, 2005). Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανατομία της λεμφικής παροχέτευσης παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ασκίτη αλλά και στην διαδικασία εγκατάστασης μεταστατικών όγκων στις περιπτώσεις πρωτοπαθούς κακοήθειας του ήπατος (Brunicardi et al., 2010). 1.5 Η νεύρωση του ήπατος Η νεύρωση του ήπατος, όπως και της χοληδόχου κύστης, διαμεσολαβείται από τις παρασυμπαθητικές ίνες των ηπατικών κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου και από τις παρασυμπαθητικές και συμπαθητικές ίνες του κοιλιακού πλέγματος. Οι τελευταίες παρουσιάζουν πορεία παράλληλη με τις ηπατικές αρτηρίες. Οι λειτουργίες των νεύρων αυτών δεν έχουν εξακριβωθεί, ενώ τα ίδια δε φαίνεται να είναι απαραίτητα για τη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος (Brunicardi et al., 2010). 12

1.6 Η μικροσκοπική ανατομία Ιστολογία του ήπατος Η βασική λειτουργική μονάδα του ήπατος είναι το ηπατικό λόβιο. Το ίδιο έχει διαστάσεις 1-2 χιλιοστά και αναπτύσσεται γύρω από την ενδολοβιακή φλέβα που πορεύεται στο κέντρο του. Από εκεί ξεκινούν ακτινοειδείς στοίχοι ηπατοκυττάρων, που σχηματίζουν εξαγωνικές κυψελοειδείς δομές στο χώρο, στις ακμές των οποίων πορεύονται οι πυλαίες τριάδες. Ανάμεσα στους στοίχους των κυττάρων εμφανίζονται αγγειακοί χώροι που ονομάζονται ηπατικά κολποειδή. Τα ηπατικά κολποειδή επενδύονται από ενδοθηλιακά κύτταρα που καλούνται κύτταρα του Kupffer. To ενδοθήλιο των κολποειδών διαθέτει μεγάλους πόρους, ώστε το πλάσμα, αλλά όχι τα κύτταρα του αίματος, να εισέρχεται στον περικολποειδικό χώρο του Disse. O χώρος αυτός είναι στενός, σχηματίζεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ηπατοκύτταρα και συνδέεται λεμφαγγεία για την απαγωγή των υγρών που συσσωρεύονται εκεί (Κωστάκης, 2005). Το αίμα που ρέει μέσω των κολποειδών απάγεται προς τους κλάδους των ηπατικών φλεβών. Η χολή που παράγεται στα ηπατοκύτταρα εκκρίνεται σε μικροσκοπικούς διαύλους, τους χοληφόρους σωληνίσκους που διατρέχουν το κέντρο της ηπατικής δοκίδας για να καταλήξουν στους χοληφόρος πόρους που βρίσκονται εντός των πυλαίων διαστημάτων. Κοντά στα κολποειδή και σε γειτνίαση με τα τελικά ηπατικά φλεβίδια συναντώνται τα αστεροειδή κύτταρα, που καλούνται περι-κολποειδή κύτταρα του Ito. Τα κύτταρα αυτά συμβάλλουν στην ηπατική ίνωση με τη σύνθεση κολλαγόνου, ιδίως σε περιοχές κοντά σε κεντρικές φλέβες (Underwood, 2007). 1.7 Φυσιολογία του ήπατος Το ήπαρ εκτελεί πολλές ζωτικές λειτουργίες. Μεταξύ των λειτουργιών του φυσιολογικού ήπατος συγκαταλέγονται οι ακόλουθες: Ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Το ήπαρ αποτελεί σημαντική αποθήκη γλυκογόνου στο σώμα. Είναι όργανο σημαντικό για τη διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης του οργανισμού. Τα 13

υψηλά επίπεδα γλυκόζης αίματος προκαλούν αποθήκευση γλυκογόνου στο ήπαρ, ενώ τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης προκαλούν διάσπαση του γλυκογόνου του ήπατος και απελευθέρωση γλυκόζης στο αίμα. Επίσης, το ήπαρ αποτελεί την κύρια θέση όπου λαμβάνει χώρα η γλυκονεογένεση, δηλαδή η μετατροπή των αμινοξέων, των λιπών ή των απλών υδατανθράκων σε γλυκόζη. Στο ήπαρ, τέλος, μεταβολίζεται το γαλακτικό οξύ και μέσω του κύκλου του Cori διατηρείται η παροχή γλυκόζης στην περιφέρεια σε συνθήκες αναερόβιου μεταβολισμού (Brunicardi et al., 2010). Ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπών Το ήπαρ έχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων. Συμμετέχει στη σύνθεση λιποπρωτεϊνών και τριγλυκεριδίων, ενώ τα ηπατοκύτταρα είναι η κύρια πηγή χοληστερόλης στο σώμα και η κύρια θέση απέκκρισής της. Επίσης, το ήπαρ παίζει σημαντικό ρόλο στη γλυκονεογένεση από τα λιπαρά οξέα και στον μεταβολισμό της χοληστερόλης (Brunicardi et al., 2010). Ρύθμιση του μεταβολισμού των πρωτεϊνών. Το ήπαρ συμμετέχει κεντρικά, εκτός των άλλων μορίων, και στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών. Η διάσπαση των πρωτεϊνών έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αμμωνίας, που δε μπορεί να μεταβολισθεί από την πλειονότητα των ιστών και καθίσταται τοξική για τον οργανισμό. Στο ήπαρ πραγματοποιείται μετατροπή της αμμωνίας σε ουρία, η οποία και απεκκρίνεται ο από τον οργανισμό. Επίσης, όσον αφορά στην σύνθεση πρωτεϊνών στο ήπαρ, αξίζει να σημειωθεί ότι στο όργανο αυτό πραγματοποιείται η σύνθεση των μη απαραίτητων αμινοξέων (Berne & Levy, 2004). Σύνθεση πρωτεϊνών και άλλων μορίων. Στο ήπαρ πραγματοποιείται η σύνθεση όλων των κύριων πρωτεϊνών του πλάσματος συμπεριλαμβανομένων των λιποπρωτεϊνών, των αλβουμινών, των 14

σφαιρινών, του ινωδογόνου και άλλων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στην πήξη του αίματος (Berne & Levy, 2004). Αποθήκευση βιταμινών και σιδήρου. Στο ήπαρ αποθηκεύονται ορισμένες βιταμίνες, μεταξύ των οποίων η Α, η D και η B12. Τα αποθέματα αυτά των βιταμινών στο ήπαρ προστατεύουν τον οργανισμό σε περιπτώσεις περιορισμένης επάρκειας των βιταμινών αυτών στην προσλαμβανόμενη τροφή. Επίσης, το ήπαρ αποτελεί το δεύτερο πιο σημαντικό αποθηκευτικό χώρο σιδήρου μετά την αιμοσφαιρίνη (Berne & Levy, 2004). Διάσπαση ορμονών, απενεργοποίηση και απέκκριση φαρμάκων και τοξινών. Το ήπαρ μετασχηματίζει και απεκκρίνει πολλά φάρμακα και τοξίνες. Οι ουσίες αυτές μετατρέπονται σε ανενεργές μορφές μέσω αντιδράσεων που λαμβάνουν χώρα στα ηπατοκύτταρα. Τα τελευταία περιλαμβάνουν ένζυμα που πραγματοποιούν χημικές μετατροπές πολλών ουσιών ή καταλύουν τη σύζευξή τους με γλυκουρονικό οξύ, γλυκίνη ή γλουταθειόνη. Οι μετατροπές που καταλύονται έχουν ως αποτέλεσμα οι ουσίες να καθίστανται υδατοδιαλυτές και ευκολότερα απεκκρίσιμες από τους νεφρούς (Berne & Levy, 2004). Παραγωγή και έκκριση χολής H πλέον σημαντική ηπατική λειτουργία για τον γαστρεντερικό σωλήνα είναι η παραγωγή και η έκκριση της χολής. Το ήπαρ εκκρίνει περίπου 500ml χολής καθημερινά. Τα ηπατοκύτταρα παράγουν χολή μέσα στα χοληφόρα τριχοειδή, χρησιμοποιώντας χολικά οξέα, χοληστερόλη, λεκιθίνες και χολικές χρωστικές, συστατικά που συντίθενται από τα ηπατοκύτταρα. Τα συστατικά αυτά απεκκρίνονται στα χοληφόρα σωληνάρια, τα οποία με τη σειρά του συγκλίνουν σε ακόμη μεγαλύτερους πόρους και, τελικά, σε ένα μόνο μεγάλο χοληφόρο πόρο. Η χολή, δηλαδή, συλλέγεται στο σύστημα των χοληφόρων και τελικά εκκρίνεται στο δωδεκαδάκτυλο μέσω του χοληδόχου πόρου. Ο κύριος ρόλος της χολής είναι η μετατροπή μη διαλυτών ουσιών σε υδατοδιαλυτές ενώσεις μέσω της 15

γαλακτοποίησης. Άλλωστε, η ίδια περιέχει χολικά άλατα που διευκολύνουν την πέψη, την απορρόφηση και τη γαλακτοποίηση των λιπών στο δωδεκαδάκτυλο, αλλά και τη μετατροπή των ενώσεων σε υδατοδιαλυτές για την μετέπειτα πρόσληψή τους από τα εντεροκύτταρα (ΜcPhee, 2000). 16

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο : ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 2.1 Γενικά στοιχεία για τον καρκίνο O όρος «καρκίνος» χρησιμοποιείται σήμερα ευρέως από τον επιστημονικό και μη κόσμο, στη θέση του επιστημονικού όρου «κακοήθης νεοπλασία» ή «κακοήθης όγκος». Ο όρος «νεοπλασία» είναι συνώνυμος με τον όρο «όγκος», που σημαίνει τη μη φυσιολογική διόγκωση. Στη σύγχρονη ιατρική ο όρος αυτός λαμβάνει μια πιο εξειδικευμένη έννοια και αφορά την «αλλοίωση που προκύπτει από την αυτόνομη ή σχετικά αυτόνομη μη φυσιολογική αύξηση των κυττάρων, η οποία επιμένει και μετά την παύση του γενεσιουργού ερεθίσματος». Όγκοι προκύπτουν όταν ένα οποιοδήποτε εμπύρηνο κύτταρο του σώματος, που καλείται πλέον νεοπλασματικό κύτταρο, λόγω μιας σειράς γενετικών μεταβολών (πχ μεταλλάξεων) σταματήσει να ακολουθεί τους φυσιολογικούς ρυθμούς ελέγχου της αύξησης και ξεκινήσει να πολλαπλασιάζεται ασύστολα (Underwood, 2007). Οι όγκοι ή νεοπλασίες κατατάσσονται περεταίρω σε καλοήθεις και κακοήθεις. Για τους τελευταίους, δηλαδή τους κακοήθεις όγκους έχει επικρατήσεις ευρέως ο όρος «καρκίνος». Οι καλοήθεις όγκοι σχηματίζονται από πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα εξαιτίας κάποιου ερεθισμού, ο οποίος εάν πάψει να υφίσταται, η νεοπλασία διακόπτεται και ο όγκος δεν αναπτύσσεται, επομένως δε δημιουργεί προβλήματα σε υγιείς ιστούς, ούτε προκαλεί το σχηματισμό νέων όγκων σε άλλα σημεία του σώματος, δηλαδή δεν παρουσιάζει μεταστάσεις. Έτσι, είναι γεγονός ότι οι καλοήθεις όγκοι δεν προκαλούν σοβαρά προβλήματα στον ασθενή, παρά μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις και είναι δυνατό να αντιμετωπισθούν. Οι καλοήθεις όγκοι είναι εκείνοι οι οποίοι τις περισσότερες φορές, μπορούν να αφαιρεθούν από τον οργανισμό και συνήθως, δεν υποτροπιάζουν, επομένως και δεν αποτελούν καρκίνο. Επιπλέον, οι καλοήθεις όγκοι, δεν επεκτείνονται στον ανθρώπινο οργανισμό και επομένως, δεν είναι σε θέση να απειλήσουν τη ζωή του ατόμου (Damjanov, 2009). Αντίθετα, οι κακοήθεις όγκοι (κακοήθεις νεοπλασίες, κακοήθη νεοπλάσματα, καρκίνος), αν και δημιουργούνται με τρόπο ανάλογο με τους καλοήθεις, λειτουργούν 17

διαφορετικά και είναι πιο επιθετικοί. Τα νεοπλασματικά κύτταρα των όγκων που χαρακτηρίζονται ως κακοήθεις, φέρουν επιπρόσθετα, μη φυσιολογικά χαρακτηριστικά που τους δίνουν τη δυνατότητα διήθησης και μετάστασης ή διασποράς σε άλλους ιστούς. Η ειδοποιός διαφορά μεταξύ των καλοήθων και των κακοήθων όγκων είναι η τάση των δεύτερων να μεθίστανται, δηλαδή να επιδρούν καταστροφικά στους γύρω ιστούς, στους οποίους εισβάλλουν σχηματίζοντας νέους όγκους και σε άλλα σημεία του σώματος, όταν τα καρκινικά κύτταρα, αφού αποσπαστούν από τον πρωτογενή όγκο, μετακινούνται μέσω του αίματος ή της λέμφου στο υπόλοιπο σώμα. Οι κακοήθεις όγκοι, οι οποίοι χαρακτηρίζονται, ανάλογα με το είδος τους είναι εν δυνάμει θανατηφόροι, ειδικά αν δεν διαγνωστούν έγκαιρα. Τα καρκινικά κύτταρα σε αυτή την περίπτωση, έχουν τη δυνατότητα να διεισδύσουν και να προσβάλουν τους ιστούς ή τα όργανα που βρίσκονται κοντά στον όγκο. Ακόμη, τα κύτταρα αυτά, είναι πιθανό να διαφύγουν από έναν κακοήθη όγκο και να εισέλθουν στο λεμφικό σύστημα (Damjanov, 2009). H ανάπτυξη καρκίνου συνήθως οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων, που φυσιολογικά ελέγχουν τη διαίρεση και τον θάνατο των κυττάρων (ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια). Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο το κύτταρο μετασχηματίζεται σε καρκινικό, δεν έχει διευκρινιστεί ακόμη. Γενικά, ο καρκίνος θεωρείται πολυπαραγοντική νόσος στην εμφάνιση της οποίας συντελούν διάφοροι παράγοντες τόσο ενδογενείς, όσο και εξωγενείς. Στους παράγοντες αυτούς συγκαταλέγονται η γενετική αστάθεια, φυσικοί, χημικοί και βιολογικοί παράγοντες, η γενετική προδιάθεση αλλά και η δράση διαφόρων ιών (Underwood, 2007). 2.2 Ο καρκίνος του ήπατος Οι κακοήθεις όγκοι του ήπατος διακρίνονται σε πρωτοπαθείς, δηλαδή αυτούς που ξεκινούν να αναπτύσσονται από ηπατικά κύτταρα μέσα στο ήπαρ και σε δευτεροπαθείς ή μεταστατικούς. Αξίζει να αναφερθεί ότι τα μεταστατικά νεοπλάσματα του ήπατος εμφανίζονται 20 φορές συχνότερα από τα πρωτοπαθή νεοπλάσματα στο όργανο αυτό (Way & Doherty, 2007). 18

2.2.1 Πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος Οι πρωτοπαθείς κακοήθεις ηπατικοί όγκοι μπορεί να προέρχονται από ηπατοκύτταρα (ηπατοκυταρικά καρκινώματα), από το ενδοθήλιο των χοληφόρων (χολαγγειοκαρκινώματα) ή από μεσεγχυματικά κυτταρικά στοιχεία του υποστρώματος του οργάνου (πχ. σαρκώματα προερχόμενα από τα κύτταρα Kuppfer). Σπανιότερα έχουν αναφερθεί όγκοι που εξορμώνται ταυτόχρονα από δύο τύπους κυττάρων (μικτό ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα/ χολαγγειοκαρκίνωμα). Επίσης, τα νεαρότερα σε ηλικία άτομα μπορούν να παρουσιάσουν μια παραλλαγή ηπατοκυτταρικού καρκίνου που καλείται ηπατοβλάστωμα και σχετίζεται με το εμβρυϊκό ήπαρ. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι πρωτοπαθείς ηπατικοί κακοήθεις όγκοι είναι στη συντριπτική πλειοψηφία τους ηπατοκυτταρικά καρκινώματα (95%), ενώ τα χολαγγειοκαρκινώματα συνιστούν μόνο το 5% των πρωτοπαθών ηπατικών καρκίνων (Κωστάκης, 2005; Way & Doherty, 2007). 2.2.1.1 Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) αποτελεί τον πιο συχνό πρωτοπαθή όγκο του ήπατος. Υπάρχουν διάφορα ιστολογικά πρότυπα του νεοπλάσματος και συναντώνται πολλές ιστοπαθολογικές ταξινομήσεις. Σύμφωνα με την παραδοσιακή ταξινόμηση του Eggel υπάρχουν τρεις κατηγορίες ηπατοκυτταρικού καρκινώματος: η μαζική, η οζώδης και η διάχυτη μορφή (Κωστάκης, 2005). Η μαζική μορφή χαρακτηρίζεται από μονήρη μάζα που διαχωρίζεται με σαφή όρια από το περιβάλλον ήπαρ, ενίοτε με μικρά δορυφόρα οζίδια. Η οζώδης μορφή χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλαπλών όζων, συχνά διάσπαρτων σε όλο το παρέγχυμα, ενώ η διάχυτη μορφή αφορά διήθηση του όγκου σε όλο το εναπομείναν παρέγχυμα (Way & Doherty, 2007). Μια σπάνια παραλλαγή της μαζικής μορφής είναι το ινοπεταλιώδες ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Στον τύπο αυτό τα νεοπλασματικά κύτταρα διατάσσονται σε εκτεταμένες ζώνες (πετάλια) που χωρίζονται από πυκνό συνδετικό ιστό. Ο τύπος αυτός καρκινώματος εμφανίζεται κυρίως σε γυναίκες νεαρής ηλικίας και δε σχετίζεται με παθολογία του ήπατος (ηπατίτιδα ή κίρρωση) (Underwood, 2007). 19

To ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ανευρίσκεται συνήθως σε προχωρημένο στάδιο, δηλαδή κατά τη διάγνωση συχνά έχουν ήδη δημιουργηθεί ενδο- ή εξωηπατικές μεταστάσεις. Πολλαπλοί ενδοηπατικοί όγκοι μπορεί να είναι αποτέλεσμα της διήθησης του πυλαίου φλεβικού συστήματος και της διασποράς των καρκινικών κυττάρων. Οι εξωηπατικές μεταστάσεις αφορούν συνήθως τους πυλαίους και κοιλιακούς λεμφαδένες και τους πνεύμονες. Μακροσκοπικά, ο όγκος είναι μαλακής σύστασης, αγγειοβριθής, λευκού ή καστανού χρώματος, με νεκρωτικές και αιμορραγικές εστίες (Way & Doherty, 2007). Χαρακτηριστικό του ηπατοκυτταρικού καρκίνου είναι συχνά η παραγωγή α-φετοπρωτεϊνης, μιας πρωτεϊνης που φυσιολογικά ανευρίσκεται στον ορό του εμβρύου και η παραγωγή της οποίας μειώνεται προς τα τέλη της ενδομήτριας ζωής, όταν η ίδια αντικαθίσταται από λευκωματίνη. Η α-φετοπρωτεϊνη εκκρίνεται στο αίμα του ασθενούς και αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό δείκτη (Underwood, 2007). 2.2.1.2 Χολαγγειοκαρκίνωμα Τα χολαγγειοκαρκινώματα αποτελούν το 15% των πρωτοπαθών όγκων του ήπατος. Αποτελούν καλά διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα που μπορούν να εμφανισθούν σε οποιοδήποτε σημείο του χοληφόρου δέντρου, από τα μικρά ενδοηπατικά χοληφόρα, έως το φύμα του Vater. Το πλέον συχνό σημείο ανάπτυξής των καρκινωμάτων αυτών είναι η συμβολή του δεξιού και αριστερού ηπατικού πόρου (όγκος Klatskin). Το χολαγγειοκαρκίνωμα, κατά κανόνα, διηθεί τα λεμφαγγεία, τα παρακείμενα αιμοφόρα αγγεία και τα περινευρικά έλυτρα, ενώ κατά τη διάγνωση συνήθως υπάρχουν εξωηπατικές μεταστάσεις (Boon et al., 2009). 2.2.1.3 Αγγειοσάρκωμα του ήπατος Το αγγειοσάρκωμα του ήπατος αποτελεί κακοήθη μεσεγχυματικό όγκο του ήπατος. Προέρχεται από το επιθήλιο των κολποειδών, εξαπλώνεται στο ήπαρ μέσω αυτών και χαρακτηρίζεται από εξαιρετικό βαθμό κακοήθειας. Σχετίζεται με την μακροχρόνια έκθεση στο βινυλοχλωρίδιο σε εργαζομένους σε μονάδες πολυμερισμού (Way & Doherty, 2007). 20

2.2.1.4 Ηπατοβλάστωμα To ηπατοβλάστωμα αποτελεί σπάνιο κακόηθες νεόπλασμα του ήπατος που εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά σε παιδιά με ηλικία μικρότερη των 5 ετών. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων σχετίζεται με την ύπαρξη διαμαρτιών στη διάπλαση. Ιστολογικά παρουσιάζει ένα πρότυπο ανάπτυξης που μοιάζει με τη δομή του εμβρυικού ήπατος. Ωστόσο, δεν είναι ασύνηθες να περιλαμβάνει και ετερόλογους ιστούς όπως για παράδειγμα μυϊκό ιστό. Παρουσιάζει κακή πρόγνωση (Underwood, 2007). 2.2.2 Μεταστατικά νεοπλάσματα του ήπατος Ο μεγάλος κατά λεπτό όγκος του αίματος που λαμβάνει το ήπαρ και ο επιτελικός ρόλος του το καθιστούν ιδιαίτερα προσφιλή θέση ανάπτυξης δευτεροπαθών εντοπίσεων από κακοήθη νεοπλάσματα προερχόμενα από άλλα σημεία του σώματος και κυρίως από το πεπτικό σύστημα (Κωστάκης, 2005). Το 75% των περιπτώσεων μεταστατικών όγκων στο ήπαρ αφορούν όγκους του μαστού, του πνεύμονα, του παγκρέατος, του στομάχου, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και της μήτρας. Οι μεταστάσεις πραγματοποιούνται μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας και της ηπατικής αρτηρίας, της πυλαίας φλέβας ή σπανιότερα μέσω των λεμφαγγείων. Οι διάφοροι τύποι μονήρων όγκων παρουσιάζουν χαρακτηριστικά μοντέλα διασποράς. Γενικότερα, έχει παρατηρηθεί πως οι περισσότεροι ασθενείς με μεταστάσεις στο ήπαρ εμφανίζουν ταυτόχρονα νόσο σε άλλα όργανα (Way & Doherty, 2007). 2.2.3 Σταδιοποίηση του ηπατικού καρκίνου Η σταδιοποίηση των νεοπλασματικών νοσημάτων επιτρέπει το διαχωρισμό των ασθενών σε ομάδες με παρόμοια πρόγνωση και κατευθύνει τις θεραπευτικές επιλογές. 21

Το στάδιο της νόσου αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα σε συνδιασμό με την ηπατική λειτουργία που επηρεάζει τη δυνατότητα εφαρμογής των διαφόρων θεραπειών. Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ βασίζεται σε δύο συστήματα: 1) η σταδιοποίηση με βάση τον όγκο, τη λεφαδενική προσβολή και τις μεταστάσεις (TNM) (Πίνακας 1) που χρησιμοποιεί η ΑJCC (American Joint Committee on Cancer). Χρησιμοποιείται και για τη σταδιοποίηση των ενδοηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων 2) η σταδιοποίηση κατά Okuda (Πίνακας 2), που λαμβάνει υπόψη της παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας(χολερυθρίνη, λευκωματίνη, ασκίτης) και είναι περισσότερο χρήσιμη στην αναγώριση ασθενών τελικού σταδίου (Pons et al., 2005). Πίνακας 1. Σύστημα σταδιοποίησης ηπατικών όγκων TNM (7η έκδοση, 2010) Πρωτοπαθής όγκος(τ) Τx T0 T1 T2 T3a T3b Πρωτοπαθής όγκος που δεν μπορεί να εκτιμηθεί Μη απόδειξη πρωτοπαθούς όγκου Μονήρης όγκος χωρίς αγγειακή διήθηση Μονήρης όγκος με αγγειακή διήθηση ή πολλαπλοί όγκοι όχι πάνω από 5 εκ. Πολλαπλοί όγκοι μεγαλύτεροι από 5 εκ. Μονήρης όγκος ή πολλαπλοί όγκοι οποιουδήποτε μεγέθους που διηθούν κύριο κλάδο της πυλαίας φλέβας ή ηπατικής φλέβας T4 Όγκοι με διήθηση παρακείμενων οργάνων εκτός της χοληδόχου κύστης ή με διάτρηση του σπλαχνικού περιτοναίου Περιοχικοί λεμφαδένες (Ν) Νx N0 N1 Περιοχικοί λεμφαδένες δεν μπορούν να εκτιμηθούν Χωρίς μεταστατικούς περιοχικούς λεμφαδένες Με μεταστατικούς περιοχικούς λεμφαδένες 22

Απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ) Μ0 Μ1 Χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις Με απομακρυσμένες μεταστάσεις Ανατομικά στάδια /προγνωστικές ομάδες ΣΤΑΔΙΟ I T1 N0 M0 ΣΤΑΔΙΟ II T2 N0 M0 ΣΤΑΔΙΟ IIIa T3a N0 M0 ΣΤΑΔΙΟ IIIb T3b N0 M0 ΣΤΑΔΙΟ IIIc T4 N0 M0 ΣΤΑΔΙΟ IVa οποιοδήποτε Τ Ν1 Μ0 ΣΤΑΔΙΟ IVb οποιοδήποτε Τ οποιοδήποτε Ν Μ1 Ιστολογικός βαθμός(g) G1 G2 G3 καλώς διαφοροποιημένο μέτρια διαφοροποιημένο φτωχά διαφοροποιημένο G4 αδιαφοροποίητο Βαθμός ίνωσης(f) Ο βαθμός ίνωσης όπως ορίζεται κατά Ishak συνιστάται εξαιτίας της προγνωστικής του αξίας στην συνολική επιβίωση. Αυτό το σύστημα χρησιμοποιεί μία κλίμακα 0-6. F0 βαθμός ίνωσης 0-4 (χωρίς ως μέτρια ίνωση) 23

F1 βαθμός ίνωσης 5-6 (σοβαρή ίνωση ως κίρρωση) Πίνακας 2. Σταδιοποίηση HKK κατά Okuda Παράγοντες που συνιστούν προχωρημένη νόσο Μέγεθος όγκου >50% του ήπατος Ασκίτης Αλβουμίνη < 3g/dL Χολερυθρίνη > 3mg/dl ΣΤΑΔΙΟ I κανένας παράγοντας ΣΤΑΔΙΟ II 1-2 παράγοντες ΣΤΑΔΙΟ III 3-4 παράγοντες 2.3 Επιδημιολογία του ηπατικού καρκίνου Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (HKK) αποτελεί την πέμπτη συχνότερη αιτία καρκίνου παγκοσμίως και παράλληλα την τρίτη αιτία θνησιμότητας λόγω καρκίνου (GLOBOCAN, 2002; Llovet, 2010). Μάλιστα, οι νέες περιπτώσεις ΗΚΚ που διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο παγκοσμίως αγγίζουν τις 600.000. Εξ αυτών, οι 370.000 αφορούν στην Ανατολική Ασία, οι 40.000 στην Ιαπωνία, οι 32.000 στην Ευρώπη και οι 19.000 στις ΗΠΑ (GLOBOCAN, 2002; Jemal et al., 2007; Llovet, 2010). Πρόσφατα, δημοσιεύτηκαν στατιστικά στοιχεία για την επίπτωση και τη θνησιμότητα από καρκίνο στην Ευρώπη για το έτος 2008. Σύμφωνα με τα στοιχεία αυτά, ο ΗΚΚ είναι 16ος στη σειρά σε αριθμό περιπτώσεων και 7ος σε αριθμό θανάτων στην Ευρώπη. Συγκεκριμένα, σε δεδομένα για 40 κράτη διαπιστώνονται 60.200 νέες περιπτώσεις ηπατοκυτταρικού καρκίνου για το 2008 και στα δύο φύλα (39.200 στους 24

άνδρες και 21.000 στις γυναίκες) και 60.100 θάνατοι (38.400 ανδρών και 21.700 γυναικών). Σύμφωνα με την ίδια μελέτη, στην Ελλάδα, ειδικά, αναφέρονται 660 νέες περιπτώσεις σε άνδρες και 350 σε γυναίκες, ενώ υπολογίστηκαν 920 θάνατοι σε άνδρες και 480 σε γυναίκες (Ferlay et al., 2010). Η συχνότητα εμφάνισης του ΗΚΚ διαφέρει από τόπο σε τόπο και καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τον επιπολασμό της ηπατίτιδας Β και C. Σε περιοχές της ανατολικής Ασίας και της Αφρικής, όπου τα ποσοστά ιογενούς ηπατίτιδας είναι υψηλά, η προτυποποιημένη επίπτωση βάσει ηλικίας αντιστοιχεί σε περισσότερους από 15 ασθενείς ανά 100.000 πληθυσμού ανά έτος (Kuntz & Knutz, 2006; Bisceglie & Befeler, 2010). Μάλιστα, ο ΗΚΚ είναι η πιο συχνή μορφή καρκίνου σε ορισμένες περιοχές της Ασίας και της Αφρικής. Υπολογίζεται ότι τουλάχιστον οι μισοί από τους 600.000 θανάτους λόγω της νόσου παγκοσμίως συμβαίνουν στην Κίνα, και η πλειοψηφία των υπολοίπων αφορά περιοχές της υποσαχάριας Αφρικής. Η μεγάλη επίπτωση της νόσου στις περιοχές αυτές έχει συσχετιστεί με την ύπαρξη παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση ηπατίτιδας, με τα ανεπαρκή συστήματα πρόληψης και πρόωρης αναγνώρισης κρουσμάτων ηπατίτιδας B και C, με την έλλειψη εξειδικευμένου προσωπικού για την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της νόσου (World Gastroenterology Oragnisation, 2009). Αντίθετα, στην κεντρική Ευρώπη και τη Σκανδιναβία, η επίπτωση είναι δεν ξεπερνά τις 5 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού ανά έτος, ενώ στις χώρες της Μεσογείου κυμαίνεται από 5 15 ανά 100.000 ανά έτος (Kuntz & Knutz, 2006; Bisceglie & Befeler, 2010). Όσον αφορά την επίπτωση του ΗΚΚ στα δύο φύλα, αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή είναι μεγαλύτερη σε άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες σε αναλογία 2:1 έως 4:1. Επιπρόσθετα, έχει παρατηρηθεί μια τάση για αύξηση τις επίπτωσης του ΗΚΚ στις νεότερες ηλικίες, που αποδίδεται στην αύξηση της συχνότητας λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C στις ηλικίες αυτές (Llovet et al., 2003). 25

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο : ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ 3.1 Προδιαθεσικοί παράγοντες ανάπτυξης του ηπατικού καρκίνου Το ΗΚΚ ανήκει στον περιορισμένο αριθμό καρκινωμάτων με καλά καθορισμένους προδιαθεσικούς παράγοντες. Παρακάτω γίνεται αναφορά στους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ: 3.1.1 Γενετικοί - Μεταβολικοί παράγοντες Κατά καιρούς, μεταβολές στο γενετικό υλικό έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη ΗΚΚ. Μεταβολικά νοσήματα που ευθύνονται για την ανάπτυξη ηπατικής κίρρωσης έχουν συνδεθεί με το ΗΚΚ. Κάποια από αυτά είναι τα ακόλουθα: οικογενής τυροσιναιμία, γλυκογονίαση τύπου Ι (νόσος του Von Gierke), ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση, ανεπάρκεια α-1 αντιθριψίνης, νόσος του Wilson, σύνδρομο Βudd-Chiari, νευρινωμάτωση, πρωτοπαθής χολική κίρρωση και σακχαρώδης διαβήτης (Οzturk, 1999; Bruix et al., 2004; Schutte et al., 2009). Στο σημείο αυτό, αξίζει να γίνει αναφορά στην πιθανή συσχέτιση του σακχαρώδη διαβήτη και την εμφάνιση ΗΚΚ. Έχει παρατηρηθεί η ύπαρξη προδιάθεσης για διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια. Πολλές μελέτες έχουν προσπαθήσει να διερευνήσουν αν ο διαβήτης συνιστά αποτέλεσμα της κίρρωσης, η οποία με τη σειρά της προδιαθέτει στην εμφάνιση ΗΚΚ ή αν αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρκίνου (Glynn &Thomas, 2005; Chuang et al., 2009). Όσον αφορά στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η συνοδός παρατηρούμενη αύξηση της έκκρισης του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (IGF), έχει συσχετισθεί 26

με την καρκινογένεση στο ήπαρ. Ωστόσο, δεν έχει αναγνωρισθεί συσχέτιση της ανάπτυξης ΗΚΚ με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Δημητροπούλου και συν., 2011). 3.1.2 Ιογενείς ηπατίτιδες Οι ιογενείς ηπατίτιδες (Β και C) αποτελούν έναν από τους κύριους προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση ΗΚΚ παγκοσμίως. Εξάλλου, η γεωγραφική κατανομή της συχνότητας του ΗΚΚ αποτελεί συνάρτηση της έκθεσης στους ιούς της ηπατίτιδας Β και C, με την χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και C να ευθύνεται για σχεδόν το 75% των περιπτώσεων του καρκίνου του ήπατος (Δημητροπούλου και συν., 2011). Η σχέση μεταξύ έκθεσης σε λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (ΗΒV) και ΗΚΚ έχει τεκμηριωθεί σε πληθυσμιακές ομάδες στην Ασία, την Αφρική, τη Β. Αμερική και την Ευρώπη. Mάλιστα, η χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β, έχει χαρακτηριστεί η κύρια αιτία εμφάνισης ΗΚΚ, με τα ποσοστά του ΗΚΚ που οφείλονται στην ηπατίτιδα Β παγκοσμίως να αγγίζουν το 54% (IARC, 2008). Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β είναι 30 φορές πιο αυξημένος σε σχέση με τους μη προσβεβλημένους ασθενείς. Η ετήσια επίπτωση ΗΚΚ είναι 0,5% σε χρόνιους ανενεργούς φορείς, 1% σε χρόνια ενεργό ηπατίτιδα και1,5 6% σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και κίρρωση (Fattovich, 1998). Ως παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ σε ασθενείς με HBV λοίμωξη είναι το άρρεν φύλο, η μεγάλη ηλικία, η κατάχρηση αλκοόλ, το κάπνισμα, η εθνικότητα (συχνότερα σε ασιατικούς και αφρικανικούς πληθυσμούς) και το κληρονομικό ιστορικό (Δημητροπούλου και συν., 2011). Ο μηχανισμός της ογκογένεσης σχετίζεται με την ενσωμάτωση του ιικού DNA σε αυτό του ξενιστή. Ακολούθως, το γονιδίωμα του ιού που έχει ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του ξενιστή, κωδικοποιεί ένα σύνολο από φυσικές ή τροποποιημένες πρωτεΐνες του ιού της ηπατίτιδας Β. Οι πρωτεΐνες αυτές παρεμβαίνουν σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες του ηπατοκυττάρου, καθιστώντας το ευάλωτο στις μεταλλαξογόνες ιδιότητες εξωγενών ή ενδογενών ογκογόνων παραγόντων, επάγοντας ογκογονίδια και προκαλώντας χρωμοσωμική αστάθεια. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι σε 27

ασθενείς με χρόνια HBV-λοίμωξη, η ανάπτυξη ΗΚΚ δεν προϋποθέτει την ύπαρξη σημαντικής φλεγμονώδους δραστηριότητας, ίνωσης ή την παρουσία κίρρωσης στο ηπατικό παρέγχυμα (Nαλμπαντίδης και συν, 2011). Εκτός από την ηπατίτιδα Β και η ηπατίτιδα C αποτελεί σημαντικό αίτιο ανάπτυξης ΗΚΚ. Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ κατά 27 φορές (Κuntz & Kuntz, 2006). Ο κίνδυνος εκδήλωσης ΗΚΚ μετά από HCV- λοίμωξη αυξάνει κατά 21,5% μετά από 5 έτη, 53,2% μετά από 10 και 75,2% μετά από 15 έτη (Ναλμπαντίδης και συν, 2011). Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας C σχετίζεται με την ανάπτυξη του ΗΚΚ, δεν είναι απόλυτα γνωστός. Ωστόσο, έχει διευκρινιστεί ότι, σε αντίθεση με τον HBV, ο ιός HCV δεν ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του ηπατοκυττάρου και στην περίπτωσή του η ογκογένεση έπεται συνήθως της κίρρωσης ή της προχωρημένης ίνωσης (Schutte et al., 2009). Επιβαρυντικοί παράγοντες για την εμφάνιση ΗΚΚ σε ασθενείς με ηπατίτιδα C αποτελούν το ανδρικό φύλο, η προχωρημένη ηλικία, η κατάχρηση οινοπνεύματος, το κάπνισμα, η συνλοίμωξη με ιό HBV ή ιό HIV, η παρουσία ίνωσης ή κίρρωσης, η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης και το μεταβολικό σύνδρομο (Hassan et al., 2002; Ohki et al., 2008; Lok et al., 2009; Δημητροπούλου και συν., 2011). 3.1.3 Κίρρωση του ήπατος Πρόκειται για μια κατάσταση που αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα μακρών περιόδων χρόνιας ηπατικής νόσου και χαρακτηρίζεται από μείωση των ηπατοκυττάρων διάδοσης και κατάργηση της αναγεννητικής ικανότητας του ήπατος. Χαρακτηρίζεται επίσης από τη συνεπακόλουθη αύξηση του ινώδους ιστού και την καταστροφή των κυττάρων του ήπατος, που καλλιεργεί το έδαφος για την ανάπτυξη καρκινικών όζων (Damjanov, 2009). Η κίρρωση αποτελεί τον πλέον σημαντικό κλινικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ΗΚΚ. Περίπου το 80% των ΗΚΚ αναπτύσσεται σε έδαφος κίρρωσης. Στις δυτικές χώρες, το 70% - 90% περίπου των ΗΚΚ αναπτύσσονται σε έδαφος μακροοζώδους κίρρωσης (Okuda et al., 2007; Nordenstedt et al., 2010). Στην Ανατολική 28

Ασία και τη Δυτική Αφρική, το ποσοστό των ασθενών με προϋπάρχουσα κίρρωση κατά τη στιγμή της διάγνωσης του ΗΚΚ είναι πολύ χαμηλότερη, της τάξης του 25-50% (IARC, 2008). Μεταξύ των κυριότερων αιτιών κίρρωσης σε ασθενείς με ΗΚΚ είναι οι ιογενείς ηπατίτιδες και η κατάχρηση αλκοόλ, ενώ λιγότερο συχνές αιτίες αποτελούν η κληρονομική αιμοχρωμάτωση, η ανεπαρκεια της α-1 αντιθρυψίνης, η αυτοάνοση ηπατίτιδα και η ηπατική πορφυρία (Sanyal et al 2010; Camargo et al 2011; Tanaka et al 2011). 3.1.4 Κατάχρηση αλκοόλ Σε περιοχές με χαμηλό επιπολασμό των ιογενών ηπατίτιδων, η κατάχρηση αλκοόλ αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ. Ωστόσο, και σε περιοχές με υψηλή συχνότητα ηπατίτιδων, το αλκοόλ μπορεί να επιδεινώσει την ιογενή βλάβη του ήπατος προάγοντας έτσι την ανάπτυξη όγκων. Το αλκοόλ μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοκαρκινογένεση μέσω πρόκλησης ηπατικής κίρρωσης ή σε συνέργεια με άλλους παράγοντες κινδύνου, εξαιτίας της τοξικότητάς του. Συνέργεια του αλκοόλ έχει παρατηρηθεί με άλλους παράγοντες κινδύνου όπως οι ιογενείς ηπατίτιδες, ο διαβήτης, η παχυσαρκία και το κάπνισμα (Wang et al., 2003; Yuan et al., 2004; Singal et al., 2007; Chuang et al., 2009). Η κατάχρηση αλκοόλ συνιστά σημαντική αιτία κίρρωσης του ήπατος και ευθύνεται για το 15% έως 45% των περιπτώσεων HΚΚ στις δυτικές χώρες (Gao et al., 2012). Η διάρκεια της έκθεσης και η δόση της αιθανόλης που απαιτούνται δεν έχουν καθοριστεί απόλυτα. Παρόλ αυτά, η έκθεση σε ποσότητες που υπερβαίνουν τα 80 g ημερησίως για τουλάχιστον 10 έτη αυξάνει κατά 5 φορές τον κίνδυνο καρκινογένεσης (Ναλμπαντίδης και συν, 2011). 29

3.1.5 Περιβαλλοντικοί-διατροφικοί παράγοντες και τοξίνες Δύο τουλάχιστον περιβαλλοντικοί διατροφικοί παράγοντες έχουν συσχετισθεί αιτιολογικά με την εμφάνιση ΗΚΚ. Πρόκειται για την αφλατοξίνη, την κατανάλωση μολυσμένου ύδατος από λιμνάζοντα νερά. Οι αφλατοξίνες συνιστούν μια κατηγορία μυκοτοξινών που παράγονται από ένα είδος μύκητα που καλείται ασπέργιλλος. Ο μύκητας αυτός προσβάλει διάφορα είδη ξηρών καρπών, δημητριακών, σιτηρών που είναι πλημμελώς συντηρημένα. Η κατανάλωση των εν λόγω τροφών, κυρίως σε περιοχές της υποσαχάριας Αφρικής, της Ασίας και της Κίνας συνιστά στην έκθεση των πληθυσμών στις αφλατοξίνες και την ηπατοκαρκινογόνο δράση τους (IARC, 2008). Η δράση των αφλατοξινών έχει συσχετισθεί με πρόκληση μεταλλάξεων, ηπατοτοξικότητας και ανοσοκαταστολής. Οι ίδιες ενοχοποιούνται για πρόκληση ανασταλτικών επιδράσεων εξασκούν ανασταλτικές επιδράσεις σε διάφορες βιολογικές διεργασίες, μεταξύ των οποίων και η σύνθεση του DNA. Μάλιστα, η κατανάλωση τροφίμων μολυσμένων με αφλατοξίνες είναι υπεύθυνη για πολλά σοβαρά προβλήματα υγείας, συμπεριλαμβανομένων της ηπατοτοξικότητας, της τερατογένεσης, της ανοσοτοξικότητας και των κακοηθειών (Alpsoy and Yalvac 2011). Η κατανάλωση μολυσμένου ύδατος από λιμνάζοντα νερά έχει επίσης συσχετισθεί από κάποιους με την πρόκληση ΗΚΚ. Στα στάσιμα νερά έχει βρεθεί μεγάλος αριθμός μολυσματικών παραγόντων. Ωστόσο, αυτοί που έχουν συσχετισθεί περισσότερο με την πρόκληση καρκινογένεσης είναι οι μικροκυστίνες (τοξίνες που παράγονται από φυκομύκητες). Οι τοξίνες αυτές έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση σοβαρής ενδοηπατικής αιμορραγίας, ηπατικής νέκρωσης, ενώ έχει διαπιστωθεί και η συνεργιστική δράση τους με τις αφλατοξίνες (Ueno et al., 1996; Yu et al., 2001; Clark et al., 2008). 3.1.6 Φαρμακευτικές ουσίες Κατά καιρούς, έχει τεκμηριωθεί επιστημονικά η σχέση μεταξύ ορισμένων κατηγοριών φαρμάκων και ανάπτυξης ΗΚΚ. Στις κατηγορίες αυτές φαρμάκων ανήκουν αναβολικές ουσίες, ανδρογόνα σκευάσματα, οιστρογόνα, τα από τους στόματος 30

αντισυλληπτικά, η μεθοτρεξάτη, η μεθυλντόπα αλλά και η κυπροτερόνη (Fiel et al., 1996). 3.1.7 Χημικές ουσίες Η έκθεση σε ορισμένες χημικές ουσίες θεωρείται ότι συμβάλει στην ανάπτυξη ΗΚΚ στον άνθρωπο. Μεταξύ των ουσιών αυτών ανήκουν ανόργανες στοιχειακές ενώσεις (αρσενικό, κάδμιο, χρώμιο, μόλυβδος, μαγγάνιο, νικέλιο, άσβεστος), αρωματικές αμίνες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, ενώσεις με βάση το άζωτο και νιτρικά συστατικά, καθώς και το βινυλχλωρίδιο. Η συσχέτιση των ουσιών αυτών με την ηπατοκαρκινογένεση οφείλεται σε αναφορές περιορισμένου αριθμού περιπτώσεων, που αφορούν κυρίως επαγγελματική έκθεση στις εν λόγω ουσίες (Ναλμπαντίδης και συν., 2011). Στο σημείο αυτό, αξίζει να γίνει αναφορά στο βιβυλοχλωρίδιο (VC) και στην ουσία Τhorotrast (που περιέχει διοξείδιο του θορίου) που χρησιμοποιούνται στη βιομηχανία και η επαγγελματική έκθεση σε αυτές αποτελεί αναγνωρισμένο παράγοντα κινδύνου για μια πολύ επιθετική μορφή ηπατικού καρκίνου, το αγγειοσάρκωμα του ήπατος (Κωστάκης, 2005). 3.1.8 Παχυσαρκία H παχυσαρκία συγκαταλέγεται πλέον στους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση πολλών διαφορετικών κακοηθειών. Όσον αφορά το ΗΚΚ, η παχυσαρκία, αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου κυρίως λόγω της σχέσης της με το σακχαρώδη διαβήτη και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος συνδέεται στενά με την παχυσαρκία, ειδικά την κοιλιακή παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη που είναι γνωστό ότι ευνοούν την εμφάνιση στεάτωσης του ήπατος που με τη σειρά της προκαλεί σοβαρή φλεγμονή και ίνωση του οργάνου (Sanyal et al., 2010).. Επίσης, έχει υποστηριχθεί η συσχέτιση της παχυσαρκίας με την κρυπτογενή κίρρωση που σχετίζεται με την πρόκληση HΚΚ. Δεν είναι άλλωστε τυχαίο το γεγονός ότι μια από τις μεγαλύτερες μελέτες σχετικές με την παχυσαρκία έχει καταδείξει 31

το σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ΗΚΚ μεταξύ των παχύσαρκων ανδρών και γυναικών (Camargo et al., 2011). 3.2 Κλινικές εκδηλώσεις του καρκίνου του ήπατος Η κλινική εικόνα του ΗΚΚ ποικίλει και εξαρτάται κυρίως από το μέγεθος του όγκου, την επέκταση της νόσου και τη βαρύτητα της υποκείμενης ηπατικής νόσου, που πιθανότατα συνυπάρχει. Συχνά, στα αρχικά στάδια τα συμπτώματα απουσιάζουν, ενώ εμφανίζονται σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου. Πολλές φορές, μάλιστα, η διάγνωση τίθεται στα πλαίσια παρακολούθησης ενός ασθενούς με ηπατικό νόσημα, ενώ ο ίδιος είναι ασυμπτωματικός (Gkrillas, 2009; Δημητροπούλου και συν., 2011). Τα πιο κοινά συμπτώματα ασθενών με ΗΚΚ είναι η αδυναμία, η εύκολη κόπωση, ο πόνος στο δεξιό υποχόνδριο και τον δεξιό ώμο και η απώλεια βάρους. Σε μελέτη στις ΗΠΑ, όπου μελετήθηκαν ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος, το 14% παρουσίασε ως κύριο εύρημα την ψηλαφητή κοιλιακή μάζα, ενώ ίκτερος (κίτρινη χροιά του δέρματος, των σκληρών και των βλεννογόνων λόγω αυξημένης συγκέντρωσης χολερυθρίνης στα υγρά του σώματος) παρατηρήθηκε στο 24% των ασθενών (Κωστάκης, 2005). Λιγότερο συχνά η νόσος εκδηλώνεται με οξύ κοιλιακό πόνο που οφείλεται σε ρήξη ή αιμορραγία του όγκου ή με πυρετό άγνωστης αιτιολογίας. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η νόσος χαρακτηρίζεται από «ύπουλη» πορεία, με απουσία κλινικών εκδηλώσεων, ενώ το 75% των ασθενών εμφανίζει συμπτώματα για διάρκεια μικρότερη των 6 εβδομάδων πριν τεθεί η διάγνωση (Κωστάκης, 2005). Σε ασθενείς με κίρρωση, που αποτελούν και την πλειονότητα εκείνων που θα εμφανίσουν τελικά ΗΚΚ, οι κλινικές εκδηλώσεις της κακοήθειας τείνουν να επικαλύπτονται από εκείνες της κίρρωσης και να απουσιάζουν στα αρχικά στάδια. Αιφνίδια επιδείνωση της γενικής κατάστασης ενός κιρρωτικού ασθενούς λόγω εμφάνισης ηπατικής ανεπάρκειας, κιρσορραγίας, αποφρακτικού ικτέρου και επιδεινούμενου ασκίτη (συλλογή ελεύθερου υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα) και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας εγείρουν υποψίες για την ανάπτυξη ΗΚΚ (Κήτης, 2003; Καυκάς, 2007). 32

Σπάνια, ο ΗΚΚ μπορεί να εκδηλωθεί με αιμοπεριτόναιο και περιφερική καταπληξία, εικόνα που συνδέεται με πολύ κακή πρόγνωση. Οι παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις είναι σπάνιες και αφορούν τον πυρετό, την υπογλυκαιμία, δερματολογικές εκδηλώσεις και σπάνιες νευρολογικές εκδηλώσεις. Απομακρυσμένες ανευρίσκονται στο 5 15% των ασθενών κατά τη στιγμή της διάγνωσης, με εντόπιση κυρίως στους πνεύμονες και τα οστά και σπανιότερα στους κοιλιακούς λεμφαδένες, το περιτόναιο, τα επινεφρίδια και τον εγκέφαλο (Δημητροπούλου και συν., 2011). Στις περιπτώσεις ύπαρξης μεταστάσεων, η κλινική εικόνα του ασθενούς μπορεί να σχετίζεται με την πρωτοπαθή εστία ή τις μεταστάσεις. Μπορεί, επομένως να παρατηρηθούν σκελετικοί πόνοι λόγω οστεολυτικών μεταστάσεων, δύσπνοια, βήχας, αιμόπτυση και θωρακικός πόνος επί ύπαρξης πνευμονικών μεταστάσεων, νευρολογικά συμπτώματα σε περίπτωση μεταστάσεων στον εγκέφαλο και κοιλιακός πόνος και ασκίτης σε περιπτώσεις περιτοναϊκών μεταστάσεων (Barghini et al., 2013). Κατά τη φυσική εξέταση τα κλινικά σημεία της νόσου ποικίλουν ανάλογα και με το στάδιο της. Η ηπατομεγαλία αποτελεί το κυριότερο κλινικό σημείο, ενώ συχνά διαπιστώνεται και ψηλαφητή κοιλιακή μάζα. Στο 15-20% των ασθενών κατά την ακρόαση στην περιοχή του δεξιού υποχονδρίου διαπιστώνεται αρτηριακό φύσημα ή ήχος τριβής, σημείο που έχει μεγάλη διαγνωστική αξία. Η παρουσία ασκίτη, η κιρσορραγία υποδηλώνουν προχωρημένη νόσο, ενώ η ανεύρεση αιμορραγικού ασκιτικού υγρού θέτει πάντα την υποψία ΗΚΚ (Κωστάκης, 2005; Way & Doherty, 2007). 33