SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Konakion MM 10mg/1ml otopina za injekcije 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna ampula s 1 ml otopine sadrži 10 mg fitomenadiona. Za popis svih pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju (za intravensku i oralnu primjenu) Otopina je bistra do blago opalescentna, blijedožute boje. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Konakion MM je indiciran za liječenje krvarenja ili prijetećih krvarenja povezanih s niskom razinom protrombina ili faktora VII u krvi. Glavna indikacija : antidot za antikoagulanse kumarinskog tipa 4.2 Doziranje i način primjene Konakion MM otopina za injekcije 10mg/1ml može se primjenjivati intravenski i oralno (vidjeti Doziranje). Otopina ampule Konakiona MM ne smije se razrjeđivati niti miješati s drugim lijekovima koji se daju u injekciji, ali se može ubrizgati (gdje je to prikladno) u donji dio infuzijskog seta tijekom trajne infuzije natrijevog klorida 0,9% ili dekstroze 5%. Preporuke za doziranje navedene niže u tablicama služe samo kao terapijske smjernice. Izbor doze za pojedinog bolesnika treba se temeljiti ne samo na INR vrijednosti, već treba uzeti u obzir i ostale čimbenike rizika i kliničke pokazatelje, kao što su karakteristike bolesnika, komorbiditet i lijekovi koji su primjenjuju istodobno. Stoga je izbor doze lijeka u nadležnosti liječnika. Doziranje: Standardna doza Teško ili po život opasno krvarenje, npr. tijekom liječenja antikoagulansima: primjenu antikoagulansa kumarinskog tipa treba prekinuti i polako (u trajanju od najmanje 30 sekundi) dati intravensku injekciju Konakiona MM u dozi od 5 do 10 mg zajedno sa svježe smrznutom plazmom ili koncentratom protrombinskog kompleksa. Doza vitamina K 1 može se ponoviti prema potrebi. Protombinsko vrijeme potrebno je odrediti nakon 3 sata i, ukoliko odgovor nije zadovoljavajući, dozu je potrebno ponoviti. Intravenski se tijekom 24 sata ne smije dati više od 40 mg Konakiona MM. 1
Preporučene doze za liječenje vitaminom K 1 u bolesnika s teškim i po život opasnim krvarenjem Antikoagulans Stanje Intravenska primjena vitamina K 1 Varfarin Teško krvarenje od 5,0 do Po život opasno krvarenje Istodobna terapija Svježe smrznuta plazma ili koncentrat 10,0 mg protrombinskog kompleksa 10,0 mg Svježe smrznuta plazma, koncentrat protrombinskog kompleksa ili rekombinantni faktor VIIa Acenokumarol Teško krvarenje 5,0 mg Svježe smrznuta plazma, koncentrat protrombinskog kompleksa ili protrombinski koncentrati i faktor VII Fenprokumon Teško krvarenje s INR < 5,0 Teško krvarenje s INR > 5,0 5,0 mg Koncentrat protrombinskog kompleksa 10,0 mg Koncentrat protrombinskog kompleksa Blaže krvarenje: kod bolesnika s blažim krvarenjem ili s asimptomatskim visokim INR-om bez krvarenja, Konakion MM se može dati oralno ili intravenski. Preporučene doze za liječenje vitaminom K 1 u bolesnika s asimptomatskim visokim INR-om (engl. International Normalized Ratio) uz blago krvarenje ili bez njega Intravenska primjena Antikoagulans INR Oralna primjena vitamina K 1 vitamina K 1 Varfarin 5 9 od 1,0 do 2,5 mg oralno za početno poništenje učinka od 2,0 do 5,0 mg oralno za brzo poništenje učinka (dodati od 1,0 do 2,0 mg ako INR ostaje visok nakon 24 sata) od 0,5 do 1,0 mg iv. od 0,5 do 1,0 mg iv. >9 od 2,5 do 5,0 mg oralno (do 10,0 mg) 1,0 mg iv. Acenokumarol 5 8 od 1,0 do 2,0 mg oralno od 1,0 do 2,0 mg iv. >8 od 3,0 do 5,0 mg oralno od 1,0 do 2,0 mg iv. Fenprokumon 5 9 od 2,0 do 5,0 mg oralno od 2,0 do 5,0 mg iv. >9 od 2,0 do 5,0 mg oralno od 2,0 do 5,0 mg iv. >10 nema preporuke pojedinačno prilagoditi doze Za poništenje povišenih vrijednosti INR, liječenje vitaminom K se smatra djelotvornijim u odnosu na sami prekid liječenja varfarinom.. Međutim, i samo izostavljvanje jedne ili više doza kumarinskih antikoagulansa je jedna od terapijskih mogućnosti. Upute za posebno doziranje Primjena u starijih bolesnika: Stariji bolesnici osjetljiviji su na djelovanje Konakiona MM u poništenju antikoagulacijskog učinka. Doziranje u toj skupini trebalo bi biti na nižoj granici preporučenih raspona. Pokazalo se da male doze od 0,5 do 1,0 mg intravenskog ili oralnog primjenjenog vitamina K 1 snižavaju INR na < 5,0 u roku od 24 sata (vidjeti poglavlje 5.2). 2
Djeca starija od jedne godine: Postoji malo podataka o primjeni Konakiona u djece starije od 1 godine. Nisu provedena istraživanja s određivanjem doze u djece s krvarenjem. Optimalnu dozu stoga određuje liječnik koji provodi liječenje prema indikaciji, kliničkom stanju i tjelesnoj težini bolesnika. Prema kliničkom iskustvu, preporučuje se sljedeći način doziranja: Djeca s teškim i po život opasnim krvarenjem Preporuča se doza od 5 mg vitamina K 1 i.v. (zajedno sa svježe smrznutom plazmom ili koncentratom protrombinskog kompleksa gdje je prikladno). Djeca s asimptomatskim visokim INR-om (engl. International Normalized Ratio) uz blago krvarenje ili bez njega Intravenska primjena vitamina K 1 u dozi 30 μg/kg pokazala se djelotvornom u poništavanju asimptomatskog visokog (> 8) INR u djece dobrog kliničkog stanja. Novorođenčad i dojenčad mlađa od jedne godine: Konakion MM ampule ne smiju se davati djeci mlađoj od godinu dana jer još nema dostupnih podataka o liječenju ove skupine bolesnika U ovoj skupini bolesnika bi trebalo primjenjivati Konakion MM pedijatrijski 2mg/0,2 ml. Oralna primjena Za oralnu primjenu se potrebna doza (1 mg vitamina K 1 odgovara otopini od 0,1 ml) uzima iz ampule pomoću injekcijske štrcaljke s pričvršćenom iglom; igla se zatim odvaja od injekcijske štrcaljke, a sadržaj štrcaljke daje se izravno u bolesnikova usta 4.3 Kontraindikacije Konakion je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na bilo koji od sastojaka lijeka. Konakion MM se ne smije primjenjivati intramuskularno jer intramuskularna primjena pokazuje svojstva depoa, a pri dugotrajnijem otpuštanju vitamina K 1 mogu nastati poteškoće kod ponovnog uvođenja antikoagulacijske terapije. Nadalje, intramuskularne injekcije primijenjene u osoba koji primaju antikoagulantnu terapiju dovode do rizika od nastanka hematoma. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Pri liječenju bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, potrebno je imati na umu da jedna ampula Konakiona MM sadrži 54.6mg glikokolne kiseline. Otopina u ampuli u trenutku primjene mora biti bistra. Zbog neodgovarajućeg skladištenja, sadržaj ampule može se zamutiti ili može doći do razdvajanja pojedinih faza otopine. U tom slučaju otopina se ne smije primjenjivati. Kod potencijalno fatalnog i teškog krvarenja zbog predoziranja kumarinskim antikoagulansima, intravenska injekcija Konakiona MM mora se primijeniti polako, a unutar 24 sata ne smije se dati više od 40 mg lijeka. Primjena Konakiona MM treba biti praćena i liječenjem koje pokazuje neposrednu djelotvornost, kao što je transfuzija pune krvi ili faktora koagulacije. Kada bolesnici s umjetnim srčanim valvulama dobiju transfuziju zbog liječenja teškog ili potencijalno fatalnog krvarenja, treba primijeniti svježe smrznutu plazmu. Potreban je oprez kod izbora doze Konakiona MM kako ne bi došlo do pada INR-a do subterapijskih vrijednosti jer to može dovesti do tromboze ili poteškoća kod ponovne uspostave antikoagulacijskog liječenja. Manje doze od 1 mg pokazale su se djelotvornima u smanjenju INR-a, uz manji rizik prejakog poništenja učinka antikoagulansa nego što je slučaj kod većih doza. Ako je krvarenje teško, neophodna je transfuzija pune krvi dok vitamin K ne počne djelovati. Vitamin K 1 nije antidot heparinu. 3
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Vitamin K 1 antagonizira učinak kumarinskih antikoagulansa. Istodobna primjena antiepileptika može smanjiti djelovanje vitamina K 1. 4.6 Trudnoća i dojenje Na životinjama ili trudnicama nisu provedena kontrolirana ispitivanja Konakiona. Na temelju višegodišnjeg kliničkog iskustva može se sa sigurnošću pretpostaviti da ni vitamin K 1 niti pomoćne tvari sadržane u otopini Konakiona nemaju štetne učinke na reprodukciju, ukoliko se lijek primjenjuje u preporučenim dozama. Kao i sve lijekove, Konakion se trudnicama treba dati samo ako je korist liječenja za majku veća od rizika za fetus. Budući da vitamin K 1 ne prelazi lako posteljičnu barijeru, primjena Konakiona ne preporučuje se u trudnica u visokom stupnju trudnoće kao profilaksa hemoragijske bolesti novorođenčadi. U majčino mlijeko izlučuje se tek mali dio primjenjenog vitamina K 1. Prema tome, primjena terapijskih doza Konakiona u dojilja ne predstavlja rizik za dojenčad. Ipak, Konakion se ne preporučuje dojiljama kao profilaksa hemoragijske bolesti novorođenčadi. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Konakion nema utjecaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Prebrza intravenska primjena vitamina K 1 može uzrokovati crvenilo lica, znojenje, osjećaj stezanja u prsnom košu, cijanozu i periferni vaskularni kolaps. Nuspojave su navedene prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100, <1/10), manje često ( 1/1000, <1/100), rijetko ( 1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća. Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetko: Anafilaktoidne reakcije nakon intravenske primjene Konakiona MM. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka Vrlo rijetko: Iritacija vena ili flebitis povezani s intravenskom primjenom Konakiona MM. 4.9 Predoziranje Hipervitaminoza vitamina K 1 nije poznata. Ponovno uvođenje antikoagulacijske terapije može biti otežano. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: vitamin K, ATK oznaka: B 02 BA 01 Vitamin K 1 (fitomenadion), djelatna tvar Konakiona, je prokoagulacijski faktor. Kao dio karboksilaze jetrenog sustava, vitamin K 1 je uključen u posttranslacijsku karboksilaciju faktora zgrušavanja krvi II (protrombin), VII, IX i X, kao i inhibitora zgrušavanja proteina C i proteina S. Kumarinski 4
antikoagulansi inhibiraju redukciju vitamina K 1 (oblik kinona) u vitamin K 1 hidrokinon i također sprječavaju nastanak vitamin K 1 epoksida nakon karboksilacije, kako ne bi došlo do redukcije u oblik kinona. Vitamin K 1 je antagonist kumarinskih antikoagulansa, npr. fenprokumona. Također, ne neutralizira aktivnost heparina; antagonist heparina je protamin. Vitamin K 1 nije učinkovit u slučaju nasljedne hipoprotrombinemije ili hipoprotrombinemije izazvane teškim zatajenjem jetre. Vitamin K 1 je u otopini miješanih micela otopljen pomoću fiziološkog koloidnog sustava koji se sastoji od lecitina i žučne kiseline, a koji je kao prenosilac također prisutan u ljudskom tijelu. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Farmakokinetičko ispitivanje pokazalo je da se otopina MM oralno primjenjivanog vitamina K 1 brzo i učinkovito apsorbira. Oralno primijenjene doze vitamina K 1 apsorbiraju se osobito iz srednjih dijelova tankog crijeva. Sustavna raspoloživost nakon oralne primjene iznosi otprilike 50%, uz velike različitosti među pojedincima. Djelovanje počinje približno 1 do 3 sata nakon intravenske primjene, odnosno 4 do 6 sati nakon oralne primjene. Raspodjela Primarni odjeljak raspodjele odgovara volumenu plazme. 90 % vitamina K 1 u krvnoj plazmi vezano je na lipoproteine (klasa VLDL). Normalne koncentracije vitamina K 1 u plazmi iznose od 0,4 do 1,2 ng/ml. Nakon intravenske primjene 10 mg vitamina K 1 (Konakion MM) razina u plazmi nakon jednog sata iznosi 500 ng/ml, odnosno 50 ng/ml nakon 12 sati. Vitamin K 1 ne prelazi lako u posteljicu i slabo se izlučuje u majčino mlijeko. Metabolizam Vitamin K 1 se brzo pretvara u polarnije metabolite, uključujući vitamin K 1-2,3-epoksid. Dio tog metabolita ponovno se pretvara u vitamin K 1. Eliminacija Nakon metaboličke razgradnje vitamin K 1 izlučuje se putem žuči i urina u obliku glukuronidnih i sulfatnih spojeva. Krajnje vrijeme poluživota u odraslih iznosi 14 ± 6 sati nakon intravenske primjene i 10 ± 6 sati nakon oralne primjene. Manje od 10% doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku u urinu. Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama Apsorpcija vitamina K 1 u tankom crijevu smanjena je uslijed različitih stanja, uključujući malapsorpcijske sindrome, sindrom kratkog crijeva, atreziju žučnih vodova i oštećenu funkciju gušterače. Stoga doza za tu skupinu bolesnika treba biti u nižem dijelu preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2). 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene LD 50 (i.v.) Konakiona MM (10mg/ml) u miševa: 12.1-17.7 ml/kg. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Glikokolatna kiselina Natrijev hidroksid 5
Lecitin Kloridna kiselina Voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanost 36 mjeseci 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25 C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetla. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 5 ampula od smeđeg stakla s 1 ml otopine. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Konakion MM otopina za injekcije se ne smije razrjeđivati. Ne primjenjivati ako je otopina zamućena. Za jednokratnu primjenu. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Roche d.o.o. Ulica grada Vukovara 269a 10 000 Zagreb Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/11-02/165 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJENJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET /DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 22. ožujak 1999. /16. siječanj 2012. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Svibanj 2013. 6