ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Adalimumab για εισαγωγή στην ύφεση της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ελκώδης κολίτιδας: μεταανάλυση ΟΝΟΜΑ ΦΟΙΤΗΤΗ Τσιπώτης Ευάγγελος ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΝΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗ Γουλής Ιωάννης Μέλη Τριμελούς Επιτροπής Γουλής Ιωάννης Χάιδιτς Άννα-Μπεττίνα Χολόγκιτας Ευάγγελος ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΜΑΙΟΣ 2014

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Περίληψη.4 Abstract 5 Γενικά 6 Περιγραφή της νόσου.6 Περιγραφή της παρέμβασης...9 Τρόπος δράσης του Αdalimumab.10 Αξία της ανασκόπησης..12 Σκοπός..13 Μέθοδος...14 Τύποι μελετών 14 Τύποι συμμετεχόντων των μελετών.14 Τύποι παρέμβασης.15 Τρόπος μέτρησης των αποτελεσμάτων 15 Μέθοδοι αναζήτησης των μελετών...17 Συλλογή δεδομένων και ανάλυση.17 Επιλογή των μελετών 17 Εξαγωγή των δεδομένων και διαχείριση.18 Εκτίμηση των bias των μελετών...18 Εκτίμηση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών 19 Σύνθεση των δεδομένων.19 Ανάλυση ευαισθησίας.20 Αποτελέσματα.20 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 2 από 60

Αποτελέσματα την αναζήτησης.20 Μελέτες επιλογής 22 Κίνδυνος bias στις μελέτες που εντάχθηκαν.24 Αποτελέσματα της παρέμβασης.25 Συζήτηση...30 Κύρια αποτελέσματα...30 Πληρότητα και εφαρμογή των αποτελεσμάτων 31 Ποιότητα των δεδομένων.32 Πιθανοί περιορισμοί της ανασκόπησης..32 Συμφωνία με άλλες μελέτες ή ανασκοπήσεις.33 Συμπεράσματα συγγραφέων 33 Πεδία εφαρμογής..33 Πεδία έρευνας 33 Οικονομική υποστήριξη 34 Συμβολή των μελετητών...34 Αναφορές.35 Παράρτημα 1.37 Παράρτημα 2...39 Παράρτημα 3.42 Παράρτημα 4.44 Παράρτημα 5.47 Παράρτημα 6.50 Παράρτημα 7.53 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 3 από 60

Περίληψη Γενικά: Η ελκώδης κολίτιδα αποτελεί μια χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Οι συνήθεις θεραπείες δεν ελέγχουν την νόσο όλων των ασθενούν και προκαλούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν στην ανάγκη για χρήση βιολογικών παραγόντων. Τα adalimumab είναι ένα ανθρώπειο μονοκλωνικό anti-tnf αντίσωμα. Όσο αφορά την κλινική ύφεση δεν υπάρχει συμφωνία μεταξύ των μελετών. Σκοπός: Να αξιολογήσουμε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του adalimumab για εισαγωγή στην ύφεση των ασθενών με μέτρια εως σοβαρής ενεργού ελκώδης κολίτιδας και δεν έχουν λάβει αντι-tnf προηγουμένως. Μέθοδος: Ψάξαμε τις βάσεις δεδομένων MEDLINE, CENTRAL, Clinicaltrials.gov, γκρίζα βιβλιογραφία και αναφορές (μέχρι τον Μάρτιο 2014). Επιλέχθηκαν τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου που μελετούσαν τον adalimumab σαν θεραπεία για τους ενήλικες ασθενείς με μετρίου εως σοβαρού βαθμού ενεργό ελκώδη κολίτιδα. Η εξαγωγή των δεδομένων έγινε από έναν μελετητή. Υπολογίσαμε το odds ratio και το διάστημα εμπιστοσύνης της κάθε μεταβλητής. Η ποιότητα των μελετών εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το Cochrane risk of bias tool. Αποτελέσματα: Τρείς τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου επιλέχθηκαν (n = 741 ασθενείς). Όλες οι μελέτες που εντάχθηκαν ήταν χαμηλού κινδύνου για bias. Υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ του adalimumab και του placebo όσο αφορά την κλινική ύφεση και ανταπόκριση (3 μελέτες, 741 ασθενείς, OR 1.74 95% CI 1.01, 3.00 για την ύφεση και 1.87 95% CI 1.39, 2.50 για την ανταπόκριση). Από την άλλη, δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ του adalimumab και του placebo όσο αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες (2 μελέτες, 446 ασθενείς, OR 1.87 95% CI 1.39, 2.50) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειεςe (2 μελέτες, 446 ασθενείς, OR 0.52 95% CI 0.26, 1.06). Συμπεράσματα: Το Adalimumab συγκρινόμενο με το Placebo εισάγει τους ασθενείς σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 8. Επίσης, είναι ασφαλές όσο αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 4 από 60

Abstract Background: Ulcerative colitis is a disease characterized by diffuse mucosal inflammation of the colon. Conventional medical inadequately control the disease in a substantial proportion of patients and can cause serious adverse events (AEs) leading to the need of biological factors. Adalimumab is a fully human monoclonal antibody that binds TNF. There is disagreement among studies about the efficacy of adalimumab to induce clinical remission. Objectives: We aim to assess the short term efficacy and safety of adalimumab for the induction of clinical remission in anti-tnf naive patients with moderately to severely active ulcerative colitis. Methods: A literature search for relevant studies (ended March, 2014) was performed using MEDLINE, CENTRAL, Clinicaltrials.gov. Review articles and grey literature were also searched. Randomized controlled trials of adalimumab compared to placebo involving adult patients with moderate to severe active ulcerative colitis were selected for inclusion. Data were extracted by one author. We calculated the pooled odds ratio (OR) and 95% confidence intervals for each outcome. The methodological quality of included studies was evaluated using the Cochrane risk of bias tool. Results: Three randomized placebo-controlled trials (n = 741 patients) were identified. All of the included studies were rated as low risk of bias. There was statistically significant difference between adalimumab and placebo in clinical remission and response rates (3 studies, 741 patients; OR 1.74 95% CI 1.01, 3.00 for remission and 1.87 95% CI 1.39, 2.50 for response). On the other hand, there was no statistically significant difference between adalimumab and placebo in adverse events including any AE (2 studies, 446 patients; OR 1.87 95% CI 1.39, 2.50) and serious AE (2 studies, 446 patients; OR 0.52 95% CI 0.26, 1.06). Conclusions: Adalimumab compared with Placebo induces clinical remission and response at week 8. It is also safe to use in terms of AE serious AE and Infections. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 5 από 60

Γενικά Περιγραφή της νόσου Η ελκώδης κολίτιδα είναι μια χρόνια πάθηση που χαρακτηρίζεται από διάχυτη φλεγμονή του βλεννογόνου του εντερικού αυλού του παχέως εντέρου 1. Προσβάλλει πάντα το ορθό και μπορεί να επεκτείνεται εγγύτερα και κατά συνέχεια στο σιγμοειδές, το κατιών ή ακόμα και σε όλο το παχύ έντερο (πανκολίτις) 1. Ο επιπολασμός της ελκώδης κολίτιδα στις ΗΠΑ είναι 250,000 με 500,000 άτομα. Η ετήσια επίπτωση κυμαίνεται από δύο με επτά άτομα ανά 100,000 πληθυσμού 2. Το οικονομικό κόστος αγγίζει τα 500 εκατομμύρια δολάρια το χρόνο και στη νόσο οφείλονται 250,000 επισκέψεις στους ιατρούς και 20,000 εισαγωγές στο νοσοκομείο το χρόνο 3. Η έναρξη της ελκώδους κολίτιδας είναι πιο συχνή σε νεαρούς ασθενείς από 15 έως 40 ετών, με μία δεύτερη αιχμή όσο αφορά την επίπτωση από τα 50 έως 80 έτη 4. Άνδρες και γυναίκες εμφανίζουν τα ίδια ποσοστά επίπτωσης 4. Η ακριβής αιτιολογία της ελκώδους κολίτιδας είναι ασαφής. Μία σύγχρονη υπόθεση αφορά την πρωτοπαθή απορύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος του βλεννογόνου που οδηγεί σε μία ανεξέλεγκτη ανοσολογική ανταπόκριση στην φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου 5. Οι καπνιστές έχουν σαράντα τοις εκατό λιγότερο κίνδυνο να αναπτύξουν ελκώδη κολίτιδα σε σχέση με τους μη καπνιστές, όμως, συγκρινόμενοι με αυτούς που ποτέ δεν κάπνισαν, οι πρώην καπνιστές είναι 1,7 φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν ελκώδη κολίτιδα 6. Αποδεδειγμένη σχέση μεταξύ διατροφής και ανάπτυξης ελκώδους κολίτιδας δεν έχει αποδειχθεί σε προοπτικές μελέτες. Επιπλέον, παρόλο που έχει προταθεί μια σχέση μεταξύ της χρήσης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και της ανάπτυξης ελκώδους κολίτιδας, οι μελέτες δεν έχουν αποδείξει κάτι τέτοιο 7. Συμπτώματα της ελκώδους κολίτιδας αποτελούν η διαλείπουσα αιματηρή διάρροια και ο τεινεσμός. Η έκταση της προσβολής του εντερικού αυλού συχνά σχετίζεται με την ένταση των συμπτωμάτων που εμφανίζει κάποιος. Περισσότερο σοβαρές εκδηλώσεις σχετίζονται με πανκολίτιδα, σοβαρή φλεγμονή ή και τα δύο 8. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 6 από 60

Εφόσον, και η ελκώδη κολίτιδα πιστεύεται πως προκαλείται από συστηματικές αιτίες (π.χ. αυτοανοσία), οι ασθενείς μπορεί να παρουσιαστούν και με εξωεντερικές εκδηλώσεις και επιπλοκές. Η συχνότητα τέτοιων εξωεντερικών εκδηλώσεων έχει αναφερθεί πως είναι μεταξύ έξι και σαράντα επτά τοις εκατό με κυριότερές εκδηλώσεις να αποτελούν οι εξής: 9 1. Αφθώδη έλκη της στοματικής κοιλότητας 2. Οφθαλμικές εκδηλώσεις όπως η ιριδίτιδα, επισκληρίτιδα και ραγοειδίτιδα 3. Μυοσκελετικές εκδηλώσεις: Οροαρνητική αρθρίτιδα που μπορεί να είναι ολιγοαρθρίτιδα των μεγάλων αρθρώσεων ή των μικρών αρθρώσεων των χεριών και των ποδιών. Επίσης αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. 4. Δερματικές εκδηλώσεις: Οζώδες ερύθημα που προσβάλει τον υποδόριο ιστό των κάτω άκρων, γαγγταινώδες πυόδερμα που αποτελεί επώδυνη εξέλκωση του δέρματος. 5. Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή. 6. Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία 7. Πληκτροδακτυλία 8. Πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα, μια νόσος που προκαλεί φλεγμονή των χοληφόρων. Πολύ σημαντική είναι και η εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου καθώς θα ορίσει το θεραπευτικό πλάνο. Η εκτίμηση της σοβαρότητας παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Bowel movements (no. per day) Mild Moderate Severe <4 4-6 6 or more plus at least one of the features of systemic upset (pyrexia, pulse rate) Blood in stools No more than small amount Between mild and sever Visible blood of blood in stools Pyrexia (temperature No No Yes greater than 37.8 C) Pulse rate greater than 90 No No Yes bpm Anemia No Yes ESR >30 >30 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 7 από 60

Εκτός του δείκτη σοβαρότητας είναι σημαντικό να εκτιμήσουμε την ενεργότητα της νόσου. Ο δείκτης αυτός ενεργότητας ονομάζεται Full Mayo Score και εκτιμά τέσσερις μεταβλητές: την συχνότητα των κενώσεων (Stool frequency), την σοβαρότητα την εντερικής αιμορραγίας (Rectal bleeding), την όψη του εντερικού βλεννογόνου (Mucosal appearance) και την γενική εκτίμηση του θεράποντα ιατρού για την ενεργότητα της νόσου (Physician's rating of disease activity ή PGA). Κάθε μεταβλητή λαμβάνει τιμές από 0 έως 3 έτσι ώστε το συνολικό σκορ να κυμαίνεται από 0 έως 12. Τιμές από μηδέν έως δύο ορίζονται ως ύφεση. Από τρία έως έξι ορίζονται ως μικρού βαθμού ενεργότητας. Από επτά έως δέκα ως μέσου βαθμού. Και τέλος από δέκα έως δώδεκα ορίζονται ως σοβαρού βαθμού ενεργότητας ελκώδης κολίτιδα.. Ο δείκτης ενεργότητας φαίνεται παρακάτω: Full Mayo Score Stool frequency Normal 0 1 2 Stools/day>normal 1 3 4 Stools/day>normal 2 5 or more Stools/day > normal 3 Rectal bleeding None 0 Streaks of blood 1 Obvious blood 2 Mostly blood 3 Mucosal appearance Normal 0 Mild friability 1 Moderate friability 2 Exudation, spontaneous bleeding 3 Physician's rating of disease activity Normal 0 Mild 1 Moderate 2 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 8 από 60

Severe 3 Πρώτης γραμμής θεραπεία θεωρείται η μεσαλαμίνη (ανήκει στην κατηγορία 5- aminosalicylic acid [5-ASA]), η οποία δρα τοπικά στον εντερικό βλεννογόνο ώστε να μειώσει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών 10. Για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται με τα 5-ΑSA ή την μέγιστη δόση τους ή δεν ανέχονται τις παρενέργειες τους μπορούν να λάβουν κορτικοστεροειδή από το στόμα. Πρεδνιζόνη δίνεται στους ασθενείς αυτούς σε δοσολογία 40 με 60 mg την ημέρα. Όταν οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται σε από του στόματος κορτικοστεροειδή θα πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο για ενδοφλέβια χορήγηση όπως της νατριούχου μεθυλπρεδνιζόνη, 40 mg ημερησίως 11. Οι εισηχθέντες ασθενείς που αποτυγχάνουν να ανταποκριθούν και στην ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοστεροειδών μετά από πέντε με επτά ημέρες είναι υποψήφιοι για ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοσπορίνης ή άλλων ανοσοκατασταλτικών 12. Περιγραφή της παρέμβασης Το Adalimumab έχει πάρει έγκριση για την ελκώδη κολίτιδα όταν τα κορτικοστεροειδή και τα ανοσοκτασταλτικά όπως η αζαθειοπρίνη και 6- μερκαπτοπουρίνη δεν έχουν αποτέλεσμα. Το φάρμακο είναι ένα αντίσωμα έναντι του παράγοντα νέκρωσης όγκων [tumor necrosis factor (TNF)] που αναστέλλει πρωτεΐνες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην φλεγμονή και την ανοσολογική ανταπόκριση 13. Βιολογικές θεραπείες όπως οι αναστολείς του TNF, Infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) και Golimumab (Simponi) χρησιμοποιούνται συχνά για την θεραπεία ασθενών που δεν ανταποκρίνονται πια στα κορτοκοστεροειδή 13. Ενώ συνήθως αυτές οι θεραπείες χρησιμοποιούνται μόνο όταν άλλες μη βιολογικές θεραπείες έχουν αποτύχει (π.χ. οι ασθενείς έχουν λάβει την μέγιστη δόση κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών) σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπορεί να ξεκινήσουν κατευθείαν βιολογικές θεραπείες παρακάμπτοντας τα προηγούμενα βήματα στην θεραπεία, κάτω βέβαια από τις οδηγίες του ιατρού. Για αυτή την κατηγορία των δύσκολα θεραπευόμενων ασθενών η προσθήκη των βιολογικών παραγόντων έχει αποδειχθεί χρήσιμη για μερικούς από αυτούς. Το Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 9 από 60

Infliximab ήταν ο πρώτος βιολογικός παράγοντας που πήρε έγκριση από τον αμερικάνικο οργανισμό Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA) το 2006 για χορήγηση σε περίπτωση που οι μη βιολογικές θεραπείες δεν μπορούσαν να ελέγξουν την μετρίου έως σοβαρού βαθμού ενεργότητας ελκώδους κολίτιδας. Αυτός ο παράγοντας είναι ένα ενδοφλεβίως χορηγούμενο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του TNF-α.. Στις επονομαζόμενες ACT (Acute ulcerative Colitis Treatment) 1 και ACT 2 κλινικές δοκιμές με δύο διαφορετικές δόσεις του infliximab, φάνηκε ότι το φάρμακο υπερέχει του Placebo όσο αφορά την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. 14. Αργότερα, το 2012, ένας δεύτερος μονοκλωνικός παράγοντας που χορηγείται υποδόρια, το adalimumab, επίσης έλαβε έγκριση από τον FDA (Food and Drug Administration). Αν και δεν υπάρχει μελέτη head-to-head που να συγκρίνει τους δύο παράγοντες μια πρόσφατη cost-per-remission ανάλυση για ασθενείς με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ενεργότητας ελκώδη κολίτιδα έδειξε χαμηλότερο κόστος για το infliximab σε σύγκριση με το adalimumab 15. Επιπλέον μελέτες κόστους είναι απαραίτητες. Προσφάτως, το υποδορίως χορηγούμενο golimumab, ένα ακόμα ανθρώπειο μονοκλονικό αντίσωμα έναντι του TNF-α φάνηκε σε κλινικές μελέτες να εισάγει τους ασθενείς με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ελκώδη κολίτιδα σε ύφεση και ανταπόκριση 16. Τρόπος δράσης του Αdalimumab Μοριακές, κυτταρικές, φυσιολογικές και βιολογικές ιδιότητες των αντισωμάτων έναντι του TNF-α έχουν προσφάτως ανασκοπηθεί διεξοδικά για την νόσο του Crohn, και αυτές οι πληροφορίες αντιστοιχούν αναλογικά και για τους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα όσο αφορά τον τρόπο δράσης των αντισωμάτων έναντι του TNF-α 17. Ο TNF είναι μία κυτταροκίνη που ξεκινά μία αμυντική απάντηση στην τοπική ιστική βλάβη. Η φυσική και επίκτητη ανοσιακή απάντηση προκαλεί μια αύξηση του TNF στον ορό και βλεννογόνο, που τελικά καταλήγει στην χρονιότητα της φλεγμονώδους απάντησης. Ο TNF είναι μια μεμβρανική πρωτεΐνη (tmtnf) που οδηγεί το σχηματισμό της διαλυμένης στον ορό πρωτεΐνης (stnf) εξαιτίας της πρωτεολυτικής δράσης του ενζύμου TNF-α protease-converting enzyme. Η κυτταρική ανταπόκριση σε ένα ερέθισμα όπως ένας βακτηριακός λιποπολυσακχαρίτης μπορεί να καταλήξει αντίστροφη σηματοδότηση του tmtnf 18. Ο stnf και ο tmtnf συνδέονται σε δύο διαφορετικούς υποδοχείς του TNF (TNF-R1 και TNF-R2), οδηγώντας στην Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 10 από 60

παραγωγή της interleukin-1, interleukin-6, interferon- γ, και άλλων μορίων κυτταρικής συγκόλλησης, όπως και μερικούς μεσολαβητές κυτταρικής φλεγμονής. Ο TNF-R1 θεωρείται υπεύθυνος για τις προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες του TNF, ενώ ο TNF-R2 παίζει ένα ανοσορυθμιστικό ρόλο 18. Η ενεργοποίηση της απόπτωσης είναι αποτέλεσμα και εξαρτάται από το γενετικό υπόβαθρο, τον χρόνο απελευθέρωσης του TNF, την ιστική συγκέντρωση του TNF ώστε ανοσοδιέγερση ή ανοσοκαταστολή να λαμβάνει χώρα. Το infliximab και το adalimumab προκαλούν την απόπτωση των Τ- κυττάρων τόσο στον ορό όσο και στον εντερικό βλεννογόνο. Έτσι το adalimumab χρησιμοποιείται σαν ένας δεύτερος βιολογικός παράγοντας για την θεραπεία των ασθενών με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ελκώδης κολίτιδας 19. Οι αρχικές αναφορές οδήγησαν σε πολυκεντρικές και τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που αφορούσαν το adalimumab για την θεραπεία της ελκώδης κολίτιδας. Ήταν οι μελέτες ULTRA (Ulcerative Colitis Long-Term Remission and Maintenance with Adalimumab Treatment of Moderate to Severe Ulcerative colitis) 1 20 και ULTRA 2 21. Η ULTRA 1 ήταν μία διπλά-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων που σχεδιάστηκε να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του adalimumab για την εισαγωγή των ασθενών με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ελκώδη κολίτιδα στην κλινική ύφεση και αφορούσε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αντι-tnf-α παράγοντα. Σε χρονικό διάστημα 8 εβδομάδων το adalimumab ήταν αποτελεσματικότερου του placebo. Η ULTRA 2 ήταν μια 52 εβδομάδων κλινική δοκιμή με σκοπό να συλλέξει μακροχρόνια δεδομένα για το adalimumab στην θεραπεία της μετρίου έως σοβαρού βαθμού ελκώδης κολίτιδας. Η χρήση των κορτικοστεροειδών και των ανοσοκατασταλτικών επιτρέπονταν και στις δύο ομάδες (adalimumab και placebo), τουλάχιστον στην αρχή της μελέτης και περίπου το 40% των ασθενών που συμμετείχαν είχαν προηγουμένως λάβει infliximab. Κατά την διάρκεια της μελέτης ULTRA 2 το adalimumab φάνηκε να είναι πιο αποτελεσματικό σε σχέση με το placebo στην θεραπεία εισαγωγής και διατήρησης της κλινικής ύφεσης των ασθενών με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ελκώδους κολίτιδας, ενώ η επούλωση του βλεννογόνου που παρατηρήθηκε ήταν σημαντικότερη σε σχέση με το placebo ένα χρόνο μετά την έναρξη. Μια λίστα πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών των TNF-α παραγόντων έχει παρατηρηθεί σε ανοικτές και μελέτες με ομάδα ελέγχου καθώς και στη φάση της φαρμακοεπαγρύπνησης 20,21. Μια εκτεταμένη λίστα αυτών των ανεπιθύμητων Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 11 από 60

ενεργειών μπορεί να ανευρεθεί στο φύλλο οδηγιών και κάθε ασθενής υποψήφιος για την θεραπεία αυτή πρέπει να είναι ενήμερος για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να βιώσει, πριν από την έναρξή της 22. Αυτές συμπεριλαμβάνουν καρδιαγγειακά επεισόδια όπως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Αιμορραγικά επεισόδια όπως απλαστική αναιμία με πανκυτταροπενία ή έλλειψη οποιασδήποτε αιμοποιητικής σειράς. Αντίδραση υπερευαισθησίας όπως εξάνθημα και αναφυλακτοειδή αντίδραση ή ουρτικαρία. Αυτοάνοσες αντιδράσεις από εμφάνιση αντισωμάτων χωρίς συμπτώματα έως το σπάνιο σύνδρομο όμοιο με τον ερυθηματώδη λύκο. Νευρολογικά συμβάντα όπως επιδείνωση των συμπτωμάτων και της ακτινολογικής εικόνας των απομυελινωτικών νόσων όπως η πολλαπλή σκλήρυνση κατά πλάκας. Επίσης, καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος με αποτέλεσμα λοιμώξεις, ειδικά, ευκαιριακές και νεοπλασίες ειδικά, λεμφώματα. Έτσι ένας ενδελεχής κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος είναι απαραίτητος πριν την ένταξη του ασθενούς στην θεραπεία με adalimumab. Απόλυτες και σχετικές αντενδείξεις για την χρήση των anti-tnf παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου και του adalimumab, έχουν καταγραφεί. Αυτές περιλαμβάνουν την υποψία σηπτικής κατάστασης, ειδικότερα, κάποιου αποστήματος, επιδείνωση της ελκώδης κολίτιδας οφειλόμενη σε εντερική λοίμωξη (π.χ. C. difficile, κυτταρομεγαλοιος), σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αρρύθμιστη λοίμωξη από ΗΙV, συστηματική μυκητίαση, υποψία φυματίωσης (θετική interferon gamma assay και/ή ακτινογραφία θώρακος πριν από την χορήγηση isoniazid για 4 εβδομάδες) και υποψία πολλαπλής σκλήρυνσης. Προσοχή στην χρήση έχει, επίσης, συσταθεί για ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό άλλης απομυελινωτικής διαταραχής (π.χ. Guillain-Barré, οπτική νευρίτιδα), χρόνιας ηπατικής νόσου (π.χ. ηπατίτιδα Β) και νεοπλασιών (ειδικότερα λέμφωμα και λευχαιμία). Για τους ασθενείς που είναι θετικοί για τον ιό της Ηπατίτιδας Β, ανεξαρτήτως του μεμβρανικού αντιγόνου της Ηπατίτιδας B, η θεραπεία για την ηπατίτιδα Β πρέπει να ξεκινάει πριν την χορήγηση του αντι-tnf-α παράγοντα, συμπεριλαμβανομένου του adalimumab 22. Αξία της ανασκόπησης Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 12 από 60

Σε ασθενείς με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ελκώδη κολίτιδα των οποίων η νόσος δεν έχει ελεγχθεί με την στάνταρ φαρμακολογική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και ανοσοκατασταλτικά, η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στο πλάνο, δεδομένου ότι κλινικές δοκιμές έχουν δείξει να είναι αποτελεσματικότερη από το placebo για την βραχυχρόνια θεραπεία.. Ενώ το infliximab έχει μεγαλύτερη ιστορία στην κλινική πράξη, το adalimumab μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν αρχική βιολογική θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς εάν κάποιος βιολογικός παράγοντας πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Ειδικότερα, το adalimumab έχει κάποια χαρακτηριστικά πλεονεκτήματα έναντι του infliximab. Καταρχάς, πρόκειται για σταθερές δόσεις για ένα φάρμακο που μπορεί να χορηγείται από τους ασθενείς στο σπίτι, κάτι πολύ σημαντικό στην συμμόρφωση. Έτσι, δεν χρειάζεται η παραπομπή σε κάποιο εξειδικευμένο ιατρικό κέντρο οπού θα λάβει την ενδοφλέβια αγωγή με infliximab. Προηγούμενες μελέτες (ULTRA 1 και ULTRA 2) έχει δείξει ότι το adalimumab είναι αποτελεσματικότερο του placebo για τους ασθενείς με μετρίου έως σοβαρής ελκώδης κολίτιδας όσο αφορά τον βραχυπρόθεσμο στόχο των 8 εβδομάδων. Το ίδιο έδειξε και μία μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε τις δύο προηγούμενες μελέτες. Ωστόσο, οι δύο αυτές μελέτες αποτελούν μικρό δείγμα και δεν μπορούν να βγάλουν ασφαλή συμπεράσματα για τους ασθενείς αυτής της κατηγορίας που ψάχνουν γρήγορα αποτελέσματα. Μια πρόσφατα, λοιπόν, δημοσιευμένη Ιαπωνική μελέτη (Japanese study) έδειξε πως το adalimumab δεν διαφέρει στατιστικώς σημαντικά από την στάνταρ θεραπεία στο να εισάγει τους ασθενείς στην ύφεση μετά από 8 εβδομάδες χορήγησης, προκαλώντας ανησυχία για την αποτελεσματικότητα του παράγοντα αυτού 23. Έτσι μία ενημέρωση της προηγούμενης μετα-ανάλυσης είναι απαραίτητη ώστε να ξεκαθαρίσει το τοπίο για την βραχυχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του adalimumab για τους ασθενείς με μετρία έως σοβαρής ενεργού ελκώδη κολίτιδα 24. Σκοπός Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 13 από 60

Η βασική ερώτηση στην οποία θέλει να απαντήσει η μετα-ανάλυση είναι η εξής: Είναι το adalimumab περισσότερο αποτελεσματικό και το ίδιο ασφαλές σε σχέση με το Placebo για τους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρού βαθμού ενεργό ελκώδη κολίτιδα όσο αφορά την βραχυπρόθεσμη εισαγωγή στην κλινική ύφεση και ανταπόκριση? Μέθοδος Κριτήρια εισαγωγής των μελετών στην ανασκόπηση: Τύποι μελετών Τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου [Randomized controlled trials (RCTs)] Τύποι συμμετεχόντων των μελετών Διάγνωση μέτριας έως σοβαρής ενεργού ελκώδους κολίτιδας επιβεβαιωμένη με βιοψία ή σιγμοειδοσκόπηση. Ενεργό νόσο για τρεις ή περισσότερους μήνες πριν συμμετοχή στην μελέτη παρά την θεραπεία με κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη ή 6-μερκαπτοπουρίνη. Χωρίς προηγούμενη χειρουργική αφαίρεση εντέρου. Χωρίς ιστορικό με: o Λιστερίωση o Ιστοπλάσμωση o Χρόνια ή ενεργό λοίμωξη με Ηπατίτιδα Β o HIV λοίμωξη o Σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας o Μη θεραπευθείσα φυματίωση o Απομυελινωτική νόσος του ΚΝΣ o Κακοήθεια Δεν λαμβάνει παρεντερική διατροφή Αρνητικοί για Clostiridium difficile assay στα κόπρανα Χωρίς άλλη παρούσα νόσο όπως: o Καλπάζουσα κολίτιδα o Τοξικό μεγάκολο Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 14 από 60

o Ελκωτική πρωκτίτιδα o Διάμεση κολίτιδα o Νόσος του Crohn Τύποι παρέμβασης Το Adalimumab πρέπει να χορηγείται υποδορίως σε δόσεις των 160 mg και 80 mg την εβδομάδα 0 και εβδομάδα 2, αντίστοιχα, και μετά 40 mg την εβδομάδα 4 και κάθε δεύτερη εβδομάδα. Εάν έχει γίνει συγχορήγηση κορτικοστεροειδών θα πρέπει μια σταθερή δόση να χορηγείται (πρεδνιζόνη 20 mg/ημέρα για τουλάχιστον 2 εβδομάδες ή <20 mg/ημέρα για τουλάχιστον 40 ημέρες) πριν την είσοδο στην μελέτη. Σε ασθενείς με ικανοποιητική ανταπόκριση, η δόση των κορτικοστεροειδών μπορεί να μειώνεται σταδιακά μετά την εβδομάδα 8. Σταθερές δόσεις για 3 μήνες πριν την ένταξη απαιτείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοτροποποιητικά ( 1.5 mg/kg/ημέρα ή την υψηλότερη δυνατή δόση αζαθειοπρίνης ή 1 mg/kg/ημέρα ή την υψηλότερη δυνατή δόση 6-mercaptopurine, με σταθερή δοσολογία για 1 month πριν την ένταξη). Η δόση των λοιπών συγχορηγούμενων ανοσοτροποποιητικών πρέπει να παραμένει σταθερή. Χωρίς προηγούμενη θεραπεία με: o Adalimumab, infliximab ή άλλο βιολογικό παράγοντα o Ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή, θεραπευτικά ενέματα, υπόθετα ή από του στόματος αντιβιοτικά δύο εβδομάδες πριν το screening των ασθενών o Cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mophetil, ή ενδοφλέβια αντιβιοτική θεραπεία τον μήνα πριν την ένταξη o Οποιοδήποτε άλλο πειραματικό φάρμακο τον μήνα (ή 5 χρόνους ημιζωής) πριν την έναρξη της θεραπείας. Τρόπος μέτρησης των αποτελεσμάτων Ορισμοί o Κλινική ύφεση ορίζεται ως η τιμή του Mayo score < 2 και χωρίς κανένα άλλο ατομικό sub-score > 1 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 15 από 60

o Κλινική ανταπόκριση ορίζεται η ελάττωση του Mayo Score πάνω από 3 μονάδες (ή > 30% μείωση) από την τιμή έναρξης με την τιμή της ορθικής αιμορραγίας να μειώνεται τουλάχιστον κατά μία μονάδα ή η απόλυτη τιμή της ορθικής αιμορραγίας να είναι 0 ή 1. Ο FDA ορίζει σαν σοβαρότατη ανεπιθύμητη ενέργεια [serious adverse effect (SAE)] οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια που προκαλεί κάποιο από τα ακόλουθα: o Θάνατο o Επικίνδυνη για την ζωή ανεπιθύμητη ενέργεια o Οδηγεί σε νοσηλεία o Αναπηρία o Συγγενή ανωμαλία o Απαιτεί παρέμβαση ώστε να αποφευχθεί μόνιμη βλάβη Σοβαρή ανεπιθύμητη ορίζεται κάθε συμβάν που εμποδίζει την καθημερινότητα του ασθενούς και απαιτεί την συστηματική χορήγηση φαρμακευτικής θεραπείας ή άλλης θεραπείας. Πρωταρχικοί στόχοι Ο πρωταρχικός στόχος αποτελεσματικότητας ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8. Στόχοι ασφάλειας o Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια o Σοβαρότατες ανεπιθύμητες ενέργειες o Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες o Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας o Λοιμώξεις Δευτερεύοντες στόχοι Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 16 από 60

Στους δευτερεύοντες στόχους άνηκαν η συχνότητα της κλινικής ανταπόκρισης την εβδομάδα 8, η συχνότητα της επούλωσης του βλεννογόνου και τα ποσοστά των ατόμων που έριξαν τις τιμές της ορθικής αιμορραγίας, η συχνότητα των κενώσεων και η εκτίμηση του ιατρού για την κατάσταση του ασθενούς στην τιμή 1 ή 0. Όλες οι παράμετροι υπολογίστηκαν για την εβδομάδα 8. Μέθοδοι αναζήτησης των μελετών Η αναζήτηση έγινε με σκοπό να ανευρεθούν καλής ποιότητας μελέτες, Έτσι περιοριστήκαμε σε τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου (RCTs). Οι λίστες αναφορών των μελετών που συμπεριλήφθηκαν και σχετικών συστηματικών ανασκοπήσεων επίσης αναζητήθηκαν. Δεν υπήρχε περιορισμός ως προς την γλώσσα κατά την αναζήτηση. Η αναζήτηση τελείωσε τον Μάρτιο του 2014. Οι βάσεις δεδομένων αναζητήθηκαν και ένα παράδειγμα των φίλτρων που χρησιμοποιήθηκαν για την MEDLINE (Pubmed) και Cochrane (CENTRAL) φαίνεται στο Παράρτημα 1. Πρόκειται για φίλτρα υψηλής ευαισθησίας όπως αυτά προτείνονται από τον Cochrane Collaboration. Αναζητήσεις σε ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Βάσεις δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν: Βιβλιογραφικές βάσεις: Cochrane Library, Pubmed, ClinicalTrials.gov, AfricaIndustry submissions. Αναζητώντας σε άλλες βάσεις Γκρίζα βιβλιογραφία: Grey literature databases OpenSIGLE Συλλογή δεδομένων και ανάλυση Επιλογή των μελετών Η αναζήτηση και η επιλογή των μελετών έγινε από έναν ερευνητή σε όλα τα στάδια της επιλογής (τίτλο, περίληψη και ολόκληρο κείμενο). Εξετάσαμε τους τίτλους για να αποκλείσουμε τα προφανώς άσχετα με το θέμα άρθρα. Κατεβάσαμε τα πλήρη άρθρα Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 17 από 60

και αναζητήσαμε τις σχετικές αναφορές. Συνδέσαμε τις πολλαπλές αναφορές της ίδιας μελέτης. Η ποιότητα των μελετών εκτιμήθηκε με την χρήση του εργαλείου εκτίμησης των bias που προτείνεται από την Cochrane Collaboration (Παράρτημα 2). Η εκτίμηση της ποιότητας των μελετών έγινε από έναν μελετητή. Δυσκολίες στην εκτίμηση λύθηκαν με την συμβολή δεύτερου μελετητή. Εξαγωγή των δεδομένων και διαχείριση Δεδομένα που αφορούσαν χαρακτηριστικά της μελέτης, την ποιότητα της μελέτης και τα αποτελέσματα συλλέχθηκαν από έναν μελετητή και ελέγχθηκαν από τον ίδιο. Μια συγκεκριμένη φόρμα εξαγωγής δεδομένων χρησιμοποιήθηκε (Παράρτημα 3). Διαφωνίες λύθηκαν με συζήτηση και δεύτερο μελετητή όπου χρειάστηκε. Οι παρακάτω μεταβλητές εξάχθηκαν στην προκαθορισμένη φάρμα εξαγωγής δεδομένων (βλέπε Παράτημα 3): μέση ηλικία, φύλο, καπνιστική συνήθεια, διάρκεια νόσου, Mayo score, ορθική αιμορραγία, συχνότητα κενώσεων, PGA score, CRP (mg/l), τμήμα του προσβεβλημένου εντέρου, συγχορήγηση άλλων φαρμάκων, κλινική ύφεση και ανταπόκριση, ανεπιθύμητες ενέργειες, σοβαρότατες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κτλ. Εκτίμηση των bias των μελετών Η ποιότητα των μελετών εκτιμήθηκε με την χρήση του εργαλείου εκτίμησης των bias που προτείνεται από την Cochrane Collaboration (Παράρτημα 2). Η εκτίμηση της ποιότητας των μελετών έγινε από έναν μελετητή. Δυσκολίες στην εκτίμηση λυθήκαν με την συμβολή δεύτερου μελετητή. Προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας της θεραπείας Όλα τα αποτελέσματα ήταν διχότομες μεταβλητές. Η μετα-ανάλυση χρησιμοποίησε τους επιμέρους odds ratios (OR) ώστε να τους συνθέσει σε ένα γενικό τελικό OR, χρησιμοποιώντας την στατιστική μέθοδο random effect model (inverse variance). Η Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 18 από 60

σημαντικότητα και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκε για το κάθε OR. Ο OR για την συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα adalimumab σε σχέση με την ομάδα Placebo επίσης υπολογίστηκε. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με το Review Manager. Μονάδες ανάλυσης Κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 (Clinical Remission at week 8), κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 (Clinical response at week 8), επούλωση του βλεννογόνου την εβδομάδα 8 (Mucosal healing), τιμή της ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1 την εβδομάδα 8 (Rectal bleeding sub-score _<1), τιμή του PGA 0 ή 1 την εβδομάδα 8, τιμή της συχνότητας των κενώσεων 0 ή 1 την εβδομάδα 8 (Stool frequency sub-score _<1). Επίσης οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια (Any adverse event), σοβαρές και σοβαρότατες ανεπιθύμητες ενέργειες, λοιμώξεις και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας. Όλες οι μεταβλητές υπολογίστηκαν την εβδομάδα 8. Εκτίμηση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών Για την μετα-ανάλυση η ετερογένεια των αποτελεσμάτων μεταξύ των μελετών εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την μέθοδο του τεστ χ 2. Εξαιτίας την μικρής στατιστικής δύναμης του τεστ, ως ελάχιστη cut-off τιμή ορίστηκε η τιμή p 0.10, σαν ουδός ομοιογένειας, χαμηλότερες τιμές σημαίνουν ετερογένεια. Επιπλέον, η μέθοδος I statistic υπολογίστηκε για να εκτιμηθεί η συμβολή της ετερογένειας στα αποτελέσματα. Αυτή η στατιστική μέθοδος περιγράφει το ποσοστό της επίδρασης στην διαφοροποίηση του αποτελέσματος που οφείλεται στην ετερογένεια και όχι στην τύχη (sampling error). Μία τιμή >50% θεωρείται σημαντική ετερογένεια. Σύνθεση των δεδομένων Η μετα-ανάλυση χρησιμοποίησε τους επιμέρους odds ratios (OR) ώστε να τους συνθέσει σε ένα γενικό τελικό OR, χρησιμοποιώντας την στατιστική μέθοδο random Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 19 από 60

effect model (inverse variance). Η σημαντικότητα και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκε για το κάθε OR. Ο OR για την συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα adalimumab σε σχέση με την ομάδα Placebo επίσης υπολογίστηκε. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με το Review Manager. Ανάλυση υποομάδων Οι υποομάδες που επρόκειτο να αναλυθούν, εφόσον τα δεδομένα επαρκούσαν (>10 μελέτες) ήταν: 1. Συγχορήγηση μεθοτρεξάτης ή άλλου μη βιολογικού παράγοντα έναντι μη συγχορήγησης. 2. Εθνικότητα 3. Φύλο 4. Ηλικία 65 έναντι > 65 ετών. Όμως, βρήκαμε μόνο τρεις μελέτες και κατά συνέπεια δεν έγινε ανάλυση υποομάδων. Ανάλυση ευαισθησίας Εάν κάποιο από τα αποτελέσματά μας εξαρτιόνταν από αποφάσεις που πήραμε κατά την διάρκεια της ανασκόπησης, όπως για το εάν μια μελέτη έπρεπε ή όχι να συμπεριληφθεί, η επιλογή των δεδομένων που θα χρησιμοποιούνταν, η στατιστική μέθοδος που θα χρησιμοποιούνταν και η επίδραση των μελετών με υψηλό κίνδυνο bias σκοπεύαμε να κάνουμε ανάλυση ευαισθησίας ώστε να εκτιμήσουμε τον βαθμό της επίδρασης της απόφασής μας στα αποτελέσματα.. Ωστόσο, δεν αντιμετωπίσαμε τέτοιο δίλλημα καθότι τα αποτελέσματα μας δεν εξαρτιόνταν από κάποια τέτοια απόφαση.. Έτσι ανάλυση ευαισθησίας δεν έγινε.. Αποτελέσματα Αποτελέσματα την αναζήτησης Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 20 από 60

Τον Μάρτιο του 2014 τελείωσε η αναζήτηση των βάσεων δεδομένων Pubmed, Central, Cliniclatrials.gov, African regional database και γκρίζας βιβλιογραφίας. Χρησιμοποιούσαμε τα φίλτρα υψηλής ευαισθησίας που προτείνει η Cochrane Collaboration ώστε να εξασφαλίσουμε ότι δεν θα μας διέφευγε κάποια μελέτη. Επίσης, αναζητήσαμε επιπλέον μελέτες κοιτάζοντας τις αναφορές των μελετών που βρήκαμε. Το διάγραμμα ροής δείχνει γιατί και πόσες μελέτες αποκλείστηκαν. Μετά την αφαίρεση των διπλών μελετών βρέθηκαν συνολικά 6475 μελέτες ώστε να εξετάσουμε τους τίτλους και τις περιλήψεις τους.. Ένας μελετητής (T.E) αξιολόγησε τους τίτλους και τις περιλήψεις και από αυτές επέλεξε 27 μελέτες για να εξετάσει το πλήρες άρθρο. Είκοσι τέσσερις από αυτές τις μελέτες αποκλείστηκαν. Τρεις μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στην επισκόπηση. Οι τρεις μελέτες που εντάχθηκαν στην μελέτη ήταν υψηλής ποιότητας. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 21 από 60

Σχήμα 1. Επιλογή μελετών Μελέτες επιλογής Όλες οι μελέτες ήταν καλά σχεδιασμένες μελέτες φάσης 3, διπλά-τυφλά τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου (RCTs) 20,21,23. Η Ultra 1 ήταν η πρώτη RCT που αφορούσε το adalimumab σαν θεραπεία εισαγωγής στην κλινική ύφεση και ανταπόκριση. Περιελάμβανε τρεις ομάδες: μία που έλαβε το δοσολογικό σχήμα των 160/80 mg adalimumab, μία που έλαβε το δοσολογικό σχήμα των 80/40 mg Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 22 από 60

adalimumab και μία που έλαβε placebo. Κανένας ασθενής δεν είχε λάβει αντι-tnf παράγοντα προηγουμένως 20. Πίνακας 1. Μελέτες που εντάχθηκαν SUDY DESIGN PARTICIPANTS INTERVENTION OUTCOME Reinisch 2010 (Ultra 1) 20 Sandborn 2011 (Ultra 2) 21 Uzuki 2013 (Japanese Study) 23 8 week Double Blind Placebo Control RCT ( it also had a 52 week open label arm) 52 week Double Blind Placebo Control RCT 52 week Double Blind Placebo Control RCT 390 patients with moderate to severe active UC 494 patients with moderate to severe active UC 273 patients with moderate to severe active UC ADA 160mg week 0 80mg week 2 and 40mg week 4 and eow OR ADA 160mg week 0 80mg week 2 and 40mg week 4 and eow OR Placebo ADA 160mg week 0 80mg week 2 and 40mg week 4 and eow OR Placebo ADA 160mg week 0 80mg week 2 and 40mg week 4 and eow OR ADA 160mg week 0 80mg week 2 and 40mg week 4 and eow OR Placebo Primary outcome: Clinical remission at week 8 Primary outcome: Clinical remission at week 8 and 52 Primary outcome: Clinical remission at week 8 and 52 Η Ultra 2 μελέτη ήταν μία μελέτη φάσης 3, διάρκειας 52 εβδομάδων, RCT που εξέτασε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του adalimumab σαν θεραπεία εισαγωγής στην ύφεση και ανταπόκριση και σαν θεραπεία συντήρησης 21. Οι ασθενείς επιλέχθηκαν να λάβουν placebo ή adalimumab στο δοσολογικό σχήμα των 160/80 mg. Δεν είχαν, όλοι οι ασθενείς της ομάδας του adalimumab, λάβει πριν την μελέτη κάποια αντι-tnf θεραπεία. Εμείς συγκεντρώσαμε μόνο τα δεδομένα των ασθενών που δεν είχαν προηγουμένως λάβει κάποια θεραπεία με αντι-tnf παράγοντα. Τέλος, η Ιαπωνική μελέτη (Japanese study) ήταν επίσης μία μελέτη RCT, φάσης 3, διάρκειας 52 εβδομάδων που εξέτασε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του adalimumab σαν θεραπεία εισαγωγής στην ύφεση και ανταπόκριση και σαν θεραπεία συντήρησης 23. Οι ασθενείς έλαβαν placebo, adalimumab 80/40 ή adalimumab 160/80 mg. Κανένας ασθενής δεν είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με αντι-tnf παράγοντα.. Δεν εξάγαμε τα δεδομένα της ομάδας των 80/40 mg ώστε να μείνουμε πιστοί στο πρωτόκολλο. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 23 από 60

Η εξαγωγή των δεδομένων φαίνεται στα Παραρτήματα 3,4,5 και 6. Κίνδυνος bias στις μελέτες που εντάχθηκαν Ο κίνδυνος bias των μελετών που εντάχθηκαν φαίνεται στο σχήμα 2. Γενικά οι μελέτες ήταν χαμηλού κινδύνου για bias για τα περισσότερα στοιχεία. Όλες οι μελέτες περιγράφονταν σαν τυχαιοποιημένες και εξηγούσαν την μέθοδο τυχαιοποίησης και παραγωγής της αλληλουχίας (sequence generation) που έγινε με πίνακα τυχαιοποίησης (randomization table). Όλες οι μελέτες βαθμονομήθηκαν σαν μικρού ρίσκου για bias για απόκρυψη της κατανομής (allocation concealment) επειδή η τυχαιοποίηση έγινε κεντρικά αι σωστά. Όλες οι μελέτες ήταν διπλά τυφλές (τυφλές για του Ασθενείς, Ιατρούς, Νοσηλευτές, Ερευνητές) και βαθμονομήθηκαν σαν μικρού ρίσκου ως προς την γνώση για το είδους της θεραπείας που χορηγείται. Επίσης, η Ultra 1 και 2 έδωσε αποτελέσματα για όλους τους ασθενείς που εντάχθηκαν στην μελέτη και όχι μόνο για αυτούς που την ολοκλήρωσαν και έτσι βαθμολογήθηκαν σαν χαμηλού κινδύνου για μη πλήρη αναφορά των αποτελεσμάτων. Η Ιαπωνική μελέτη δεν ανέφερε αν έκανε το ίδιο και με αυτή την λογική βαθμολογήθηκε σαν μη ξεκάθαρη ως προς το bias αυτό. Όλες οι μελέτες ανέφεραν όλα τα αποτελέσματα που είχαν αναφέρει στο πρωτόκολλο και αξιολογήθηκαν σαν χαμηλού κινδύνου για επιλεκτική αναφορά των αποτελεσμάτων. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 24 από 60

Σχήμα 2. Αποτελέσματα της παρέμβασης Οι τρεις μελέτες με ομάδα ελέγχου που συμπεριέλαβαν 741 ασθενείς έδειξαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 ως αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας αξιόπιστη κλίμακα (π.χ. Mayo score < 2 και κανένα sub-score > 1). Σχεδόν δεκαοκτώ τοις εκατό (65/370) των ασθενών που έλαβε adalimumab πέτυχε κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 σε σύγκριση με το 10,5% (39/371) των ασθενών της ομάδας του placebo (OR 1.74, 95% CI [1.01, 3.00]). Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών για αυτή την σύγκριση (Heterogeneity: Chi² = 3.08, df = 2 (P = 0.21); I² = 35%). Από τις τρεις αυτές μελέτες μόνο η ιαπωνική μελέτη δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων του adalimumab και Placebo αν και το μέγεθος του δείγματος δεν ήταν αρκετό για να κάνει τα αποτελέσματα της παρέμβασης στατιστικώς σημαντικά. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 25 από 60

Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 9 90 11 96 25.2% 0.86 [0.34, 2.18] Reinisch 2010 24 130 12 130 34.5% 2.23 [1.06, 4.67] Sandborn 2011 32 150 16 145 40.4% 2.19 [1.14, 4.19] Total (95% CI) 370 371 100.0% 1.74 [1.01, 3.00] Total events 65 39 Heterogeneity: Tau² = 0.08; Chi² = 3.08, df = 2 (P = 0.21); I² = 35% Test for overall effect: Z = 1.99 (P = 0.05) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 3. Κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 Όσο αφορά την κλινική ανταπόκριση, η Ultra 1 δεν έδειξε όπως οι άλλες μελέτες στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ του adalimumab και Placebo. Όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν αξιόπιστα μέτρα μέτρησης της ανταπόκρισης [Mayo Score >3 μονάδες (ή > 30% πτώση) από την τιμή έναρξης της μελέτης με μείωση της τιμής της ορθικής αιμορραγίας κατά τουλάχιστον μία μονάδα ή απόλυτη τιμή ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1]. Σχεδόν πενήντα πέντε τοις εκατό (250/370) των ασθενών της ομάδας του adalimumab πέτυχε κλινική ανταπόκριση σε σχέση με το 40% (148/371) της ομάδας του placebo {OR 1.87 95% CI [1.39, 2.50]}. Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών και για αυτή την σύγκριση Chi² = 1.63, df = 2 (P = 0.44); I² = 0%). Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 45 90 34 96 24.8% 1.82 [1.01, 3.28] Reinisch 2010 71 130 58 130 35.9% 1.49 [0.92, 2.44] Sandborn 2011 89 150 56 145 39.3% 2.32 [1.45, 3.70] Total (95% CI) 370 371 100.0% 1.87 [1.39, 2.50] Total events 205 148 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.63, df = 2 (P = 0.44); I² = 0% Test for overall effect: Z = 4.18 (P < 0.0001) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 4. Κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 Επιπλέον, η ανάλυση για τις τέσσερις άλλες παραμέτρους την επούλωση του βλεννογόνου, την ορθική αιμορραγία, την τιμή PGA και την συχνότητα των κενώσεων έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του adalimumab και του placebo υπέρ του adalimumab. Παρόλο που δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όσο αφορά την τιμή μικρότερης της μονάδας της Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 26 από 60

ορθικής αιμορραγίας στη ιαπωνική μελέτη (OR 1.17 95% CI [0.63, 2.19]), στην γενική ανάλυση το adalimumab εμφανίστηκε να διαφέρει από το Placebo. Όσο αφορά το PGA-score και οι τρεις μελέτες συμφώνησαν πως το adalimumab μειώνει το σκορ αυτό στην τιμή 0 ή 1 (OR 1.81 95% CI [1.36, 2.43]). Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 64 90 65 96 28.1% 1.17 [0.63, 2.19] Reinisch 2010 101 130 86 130 33.9% 1.78 [1.03, 3.09] Sandborn 2011 116 150 86 145 38.0% 2.34 [1.41, 3.88] Total (95% CI) 370 371 100.0% 1.76 [1.20, 2.58] Total events 281 237 Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 2.83, df = 2 (P = 0.24); I² = 29% Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 5. Ορθική αιμορραγία την εβδομάδα 8 Όμως, υπήρξε διαφωνία μεταξύ των μελετών όσο αφορά την βλεννογονική επούλωση και την τιμή του μέτρου συχνότητας των κενώσεων. Η μελέτη Ultra 1 δεν έδειξε να υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ adalimumab και placebo ομάδας σε σχέση με την επίτευξη τιμής 0 ή 1 του μέτρου της βλεννογονικής επούλωσης (OR 1.24 95% CI [0.76, 2.03]), ενώ η Ultra 2 και η ιαπωνική μελέτη έδειξαν πως το adalimumab είναι αποτελεσματικότερο του Placebo ως προς την μεταβλητή αυτή (OR 1.79 95% CI [1.12, 2.86] και 1.85 95% CI [1.01, 3.38]). Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 40 90 29 96 24.0% 1.85 [1.01, 3.38] Reinisch 2010 61 130 54 130 36.2% 1.24 [0.76, 2.03] Sandborn 2011 74 150 51 145 39.8% 1.79 [1.12, 2.86] Total (95% CI) 370 371 100.0% 1.58 [1.18, 2.13] Total events 175 134 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.46, df = 2 (P = 0.48); I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.05 (P = 0.002) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 6. Επούλωση του βλεννογόνου την εβδομάδα 8 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 27 από 60

Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 36 90 31 96 24.7% 1.40 [0.77, 2.55] Reinisch 2010 63 130 49 130 36.5% 1.55 [0.95, 2.55] Sandborn 2011 69 150 43 145 38.8% 2.02 [1.25, 3.26] Total (95% CI) 370 371 100.0% 1.68 [1.24, 2.26] Total events 168 123 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.02, df = 2 (P = 0.60); I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.39 (P = 0.0007) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 7. Μέτρο συχνότητας κενώσεων την εβδομάδα 8 Επιπλέον, παρόλο που η μελέτη Ultra 2 έδειξε πως η ομάδα του adalimumab πέτυχε τιμή του μέτρου συχνότητας των κενώσεων 0 ή 1 και δεν συνέβη το ίδιο με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (OR 2.02 95% CI [1.25, 3.26]) η ιαπωνική μελέτη απέτυχε να δείξει τέτοια σχέση μεταξύ adalimumab και της μεταβλητής αυτής (OR 1.40 95% CI [0.77, 2.55]). Το πιο σημαντικό στοιχείο ωστόσο, ήταν πως η ανάλυση όλων των μελετών μαζί γεφύρωσε τις διαφορές και έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ Adalimumab και Placebo ομάδας για όλες τις μεταβλητές αποτελεσματικότηταςs (επούλωση βλεννογόνου, ορθική αιμορραγία, PGA, συχνότητα κενώσεων με OR 1.58 95% CI [1.18, 2.13], 1.76 95% CI [1.20, 2.58], 1.81 95% CI [1.36, 2.43], 1.68 95% CI [1.24, 2.26] αντίστοιχα). Επιπλέον, δεν βρέθηκε ετερογένεια μεταξύ των μελετών για τις τέσσερις μεταβλητές που προαναφέρθηκαν. Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 55 90 43 96 24.9% 1.94 [1.08, 3.47] Reinisch 2010 78 130 61 130 35.2% 1.70 [1.04, 2.77] Sandborn 2011 88 150 63 145 39.9% 1.85 [1.16, 2.93] Total (95% CI) 370 371 100.0% 1.81 [1.36, 2.43] Total events 221 167 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.13, df = 2 (P = 0.94); I² = 0% Test for overall effect: Z = 4.00 (P < 0.0001) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 8. PGA τιμή την εβδομάδα 8 Τέλος, για την ανάλυση ασφαλείας συμπεριλάβαμε μόνο την Ultra 1 και την ιαπωνική μελέτη. Δεν συμπεριλάβαμε την Ultra 2 επειδή δεν είχε δεδομένα ασφαλείας για τις 8 εβδομάδες. Η ανάλυση συμπεριέλαβε 446 ασθενείς (220 στην ομάδα του Adalimumab και 226 στην ομάδα του Placebo) τυχαιοποιώντας τους σε αναλογία 1:1. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 28 από 60

Μεταξύ των δύο ομάδων δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά όσο αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες (OR 1.04 95% CI [0.67, 1.62]), τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες OR 0.52 95% CI [0.26, 1.06]), τις ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας (OR 1.16 95% CI [0.57, 2.34]), τις λοιμώξεις (OR 1.00 95% CI [0.64, 1.57]). Δεν υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών για τις μεταβλητές αυτές. Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Reinisch 2010 112 130 108 130 42.1% 1.27 [0.64, 2.49] Suzuki 2013 40 90 45 96 57.9% 0.91 [0.51, 1.62] Total (95% CI) 220 226 100.0% 1.04 [0.67, 1.62] Total events 152 153 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.54, df = 1 (P = 0.46); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.19 (P = 0.85) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 9. Ανεπιθύμητες ενέργειες την εβδομάδα 8 Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 4 90 7 96 31.0% 0.59 [0.17, 2.09] Reinisch 2010 9 130 17 130 69.0% 0.49 [0.21, 1.15] Total (95% CI) 220 226 100.0% 0.52 [0.26, 1.06] Total events 13 24 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.05, df = 1 (P = 0.82); I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.81 (P = 0.07) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 10. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες την εβδομάδα 8 Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 17 90 15 96 34.7% 1.26 [0.59, 2.70] Reinisch 2010 32 130 35 130 65.3% 0.89 [0.51, 1.55] Total (95% CI) 220 226 100.0% 1.00 [0.64, 1.57] Total events 49 50 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.53, df = 1 (P = 0.47); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.00 (P = 1.00) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 11. Λοιμώξεις την εβδομάδα 8 Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 29 από 60

Study or Subgroup Adalimumab Placebo Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI Suzuki 2013 6 90 4 96 29.5% 1.64 [0.45, 6.02] Reinisch 2010 12 130 12 130 70.5% 1.00 [0.43, 2.32] Total (95% CI) 220 226 100.0% 1.16 [0.57, 2.34] Total events 18 16 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.40, df = 1 (P = 0.53); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.41 (P = 0.68) 0.01 0.1 1 10 100 Favours Placebo Favours Adalimumab Σχήμα 12. Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή εως την εβδομάδα 8 Συζήτηση Κύρια αποτελέσματα Αυτή η ενημερωμένη ανασκόπηση περιέλαβε τρεις μελέτες που εξέτασαν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του adalimumab όσο αφορά την εισαγωγή των ασθενών στην κλινική ύφεση και ανταπόκριση στις οκτώ πρώτες εβδομάδες χορήγησης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Φάνηκε λοιπόν πως το adalimumab εισάγει τους ασθενείς στην κλινική ύφεση μέχρι την εβδομάδα οκτώ (OR 1.74 95% CI [1.01, 3.00]). Η Ultra 1 και Ultra 2 είχαν σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα από ότι η ιαπωνική μελέτη και λαμβάνοντας υπόψη πως όλες οι μελέτες ήταν καλά σχεδιασμένες και υψηλής ποιότητας με χαμηλό κίνδυνο bias τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης είναι επισφαλή αφού και ο αριθμός των μελετών και ασθενών είναι μικρός. Τις ίδιες ανησυχίες προκαλούν οι τιμές του μέτρου επούλωσης του βλεννογόνου. Το χαμηλότερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης σχεδόν αγγίζει το 1 (OR 1.58 95% CI [1.18, 2.13]). Τα αποτελέσματα είναι στατιστικά σημαντικά για το μικρό αυτό μέγεθος δείγματος ωστόσο θα μπορούσαν να είναι στατιστικά μη σημαντικά εάν μεγάλωνε το δείγμα. Το Adalimumab φαίνεται να επιτυγχάνει τιμή 0 ή 1 όσο αφορά τα μέτρα της ορθικής αιμορραγίας, του PGA και της συχνότητας των κενώσεων σε σύγκριση με το placebo αλλά όπως είπαμε δεν είναι τόσο ισχυρά και μεγαλύτερα μεγέθη δείγματος χρειάζονται. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 30 από 60

Τέλος, το Adalimumab φαίνεται να είναι ασφαλές όσο αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, τις λοιμώξεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή του φαρμάκου χωρίς στατιστικώς σημαντική διαφορά από το Placebo. Για την εκτίμηση της ασφάλειας συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη μόνο η Ultra 1 και ιαπωνική μελέτη επειδή αυτές μόνο είχαν αποτελέσματα για την εβδομάδα 8. Πληρότητα και εφαρμογή των αποτελεσμάτων Στόχος της παρούσας ανασκόπησης ήταν να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του adalimumab στην εισαγωγή των ασθενών στην κλινική ύφεση και ανταπόκριση των ασθενών με μετρίου ως σοβαρού βαθμού ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Θελήσαμε να μελετήσουμε εάν το adalimumab αποτελεί μια γρήγορη, ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς που αναζητούν γρήγορη ανακούφιση από τα συμπτώματά τους. Κάθε μια από τις μελέτες που συμπεριλάβαμε εξέτασε όλους τους σκοπούς τις μετα-ανάλυσης με εξαίρεση την Ultra 2 η οποία δεν έδινε αποτελέσματα ασφαλείας για τις πρώτες 8 εβδομάδες. Όλες είχαν τους ίδιους πρωταρχικούς και δευτερεύοντες στόχους με την ανασκόπηση μας ή τους συμπεριλάμβαναν στα αποτελέσματά τους. Σύγκριναν, ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα, ενήλικους ασθενείς με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ενεργό ελκώδη κολίτιδα που έλαβαν adalimumab με ασθενείς με τα ίδια χαρακτηριστικά που έλαβαν Placebo. Μελέτησαν τόσο την βραχυπρόθεσμη όσο και την μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα σε ασφάλεια σε αντίθεση με την δική μας ανασκόπηση που ασχολήθηκε μόνο με τα βραχυχρόνια αποτελέσματα. Τα αποτελέσματά της μετα-ανάλυσής μας φαίνεται να σημαντικά για τους ιατρούς που ψάχνουν θεραπεία, εκτός του ενδοφλεβίως χορηγούμενου infliximab, για τους ασθενείς με μετρία έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα. Είναι, επίσης, χρήσιμο για ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια έναρξης βιολογικών παραγόντων και ταυτόχρονα, προτιμούν οδό χορήγησης άλλη πλην της ενδοφλέβιας. Το Adalimumab έχει επίσης το μεγάλο πλεονέκτημα της δυνατότητας χορήγησης στο σπίτι του ασθενούς από τον ίδιο χωρίς να είναι απαραίτητη παραπομπή του σε κάποιο νοσοκομείο. Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 31 από 60

Ποιότητα των δεδομένων Στην παρούσα μετα-ανάλυση συμπεριλάβαμε τρεις καλά σχεδιασμένες RCTs φάσης 3. Συνολικά 741 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε adalimumab είτε Placebo. Ο αριθμός των μελετών που βρέθηκαν ήταν μικρός. Ωστόσο, όλες τους ήταν καλά σχεδιασμένες με λίγους περιορισμούς, με κυριότερο το μικρό μέγεθος δείγματος αυτών. Η Ultra 2 είχε πολύ μικρότερο μέγεθος δείγματος (συνολικά 295 ασθενείς) από αυτό που απαιτούνταν (συνολικά 500 ασθενείς) για να επιτευχθεί στατιστική δύναμη.80 ώστε να ανιχνευθεί πιθανή διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων σύγκρισης. Από την άλλη, η ιαπωνική μελέτη δεν υπολόγισε το απαιτούμενο για την παραπάνω στατιστική δύναμη μέγεθος δείγματος αλλά βασίστηκε στην γνώμη του ερευνητή. Μόνο η Ultra 1 είχε το απαραίτητο μέγεθος δείγματος για να πετύχει στατιστική ισχύ.80. Επιπλέον, η ιαπωνική μελέτη δεν ήταν πολυκεντρική όπως οι άλλες δύο. Το γεγονός αυτό αποτελεί ένα περιορισμό ως προς την γενίκευση των αποτελεσμάτων της στον γενικό πληθυσμό. Η μετα-ανάλυση ωστόσο είχε αντιπροσωπευτικό δείγμα. Επίσης, είναι ενδιαφέρον το γεγονός πως οι μελέτες είχαν να παρουσιάσουν διαφορετικά αποτελέσματα. Αυτό συνέβη κυρίως με την παράμετρο της κλινικής ύφεσης όπου η ιαπωνική μελέτη δεν απέδειξε αποτελεσματικότητα του adalimumab. Μία από τις αιτίες πιθανόν να ήταν και ο διαφορετικός πληθυσμός και το μικρό δείγμα. Έτσι τα δεδομένα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Συμπερασματικά, παρότι λίγες με μικρά μεγέθη δείγματος οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ήταν καλά σχεδιασμένες με τα λιγότερο δυνατόν bias και για αυτό θα πρέπει το κύριο σώμα των δεδομένων που οδήγησε σε αυτά τα αποτελέσματα να θεωρείται υψηλής ποιότητας. Πιθανοί περιορισμοί της ανασκόπησης Η ανασκόπησή μας ακολούθησε τις κατευθυντήριες οδηγίες του Cochrane's Collaboration. Ωστόσο, υπήρχαν μερικοί περιορισμοί κατά την διαδικασία αναζήτησης. Καταρχάς, ο έλεγχος των μελετών για ένταξή τους στην ανάλυση, η Τσιπώτης Ευάγγελος Σελίδα 32 από 60