Χρήση βιολογικών παραγόντων στη Γαστρεντερολογία

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Χρήση βιολογικών παραγόντων στη Γαστρεντερολογία"

Πλειόνη Θεοτόκης
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 10 ο Συνέδριο Ιατρικού Συλλόγου Αμμοχώστου «Γαληνός», Μάρτιος 2017 Χρήση βιολογικών παραγόντων στη Γαστρεντερολογία Γεώργιος Π. Καραμανώλης Επίκουρος Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Αρεταίειο Νοσοκομείο

2 ορισμός βιολογικό είναι κάθε φαρμακευτικό σκεύασμα που προέρχεται ή ημι-συντίθεται από βιολογικές πηγές ο όρος «βιολογικά» χρησιμοποιείται αποκλειστικά για θεραπευτικά προιόντα που δημιουργούνται με την βιολογική διαδικασία της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA μονοκλωνιά αντισώματα: αντισώματα παρόμοια με αυτά που χρησιμοποιεί ο οργανισμός σαν φυσική άμυνα, αλλά είναι "custom-designed" και παρασκευάζονται για να μπλοκάρουν συγκεκριμένες ουσίες ή να στοχεύουν συγκεκριμένο τύπο κυττάρων

4 TNF-a πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυταροκίνη που ρυθμίζει πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες: - κυτταρική επιβίωση, πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, απόπτωση - μεσολαβεί στην τοπική φλεγμονώδη ανοσιακή απόκριση - επάγει την έκφραση άλλων κυταροκινών και χημειοκινών

5 βιολογικοί στόχοι εκτός του TNF-a Integrins (vedolizumab, etrolizumab) IL-12/23 (ustekinumab) Janus Kinase (tofacitinib, filgotinib) S1-phosphate receptor (ozanimod) TGFβ/SMAD (morgensen) MADCAM IL-6

6 anti-tnf-a παράγοντες πολύ παλιοί (infliximab) παλιοί (adalimumab, certolizumab) νέοι (golimumab) «νέοι» (CTP-13 infliximab-biosimilar)

7 anti-tnf σε ανθεκτική στα ενδοφλέβια στεροειδή ΕΚ και NC σε ενεργό, ανθεκτική στα στεροειδή ΕΚ και NC οξεία σοβαρή ΕΚ συριγγοποιό NC Bernstein CN. AJG 2015;114

8 στόχοι θεραπείας επίτευξη ύφεσης διατήρηση ύφεσης βλεννογονική επούλωση ιστολογική ύφεση (?)

9 στόχοι θεραπείας : ορισμοί o ύφεση: πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων και επούλωση του βλεννογόνου o ανταπόκριση: κλινική και ενδοσκοπική βελτίωση

10 anti-tnf μικρή διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ infliximab και adalimumab στην NC καλύτερη αποτελεσματικότητα infliximab έναντι adalimumab και golimumab στην EK Bernstein CN. AJG 2015;114

11 anti-tnf: αντενδείξεις παρουσία αποστήματος παρουσία εντερικής απόφραξης/στένωσης φυματίωση βαριά συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ιστορικό λεμφώματος οπτική νευρίτιδα multiple sclerosis Rutgeerts et al, Gastro 2009

12 anti-tnf: πρόβληματα λέμφωμα όχι-μελάνωμα καρκίνος δέρματος σοβαρές λοιμώξεις απώλεια της ανταπόκρισης: 10% / έτος μειωμένη ανταπόκριση σε άλλο anti-tnf Bernstein CN. AJG 2015;114

13 Infliximab ενδοφλέβια έγχυση μεγάλη εμπειρία χρήσης (18 έτη, 900,000 ασθενείς με ΙΦΝΕ) δόση: 5mg/kg στις εβδομάδες και μετά κάθε 8 εβδομάδες προσαρμογή στο δοσολογικό σχήμα: 5-10 mg/kg, 4-8 εβδομάδες) θεραπεία βασισμένη σε επίπεδα φαρμάκου και αντισώματα συγχορήγηση ανοσοκατασταλτικών για αύξηση αποτελεσματικότητας

14 Infliximab σε ΕΚ Proportion of patients (%) Proportion of patients (%) *p<0.001 **p=0.002 p=0.001 *p < **p = * ** Εβδομάδα 8 Εβδομάδα * Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα 54 * 26 * * ** Placebo 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab ACT 1 ACT 2 Rutgeerts P, et al. NEJΜ 2005: 2462

15 Ασθενείς % oξεία σοβαρή ΕΚ 45 ασθενείς με αποτυχία στα στεροειδή την 7 η ημέρα κολεκτομή στους 3 μήνες p= % Infliximab 56% Placebo Jarnerot et al, Gastro2005

16 μακροχρόνια αποτελεσματικότητα ACT 1 & ACT 2 EXTENSION STUDIES 3 έτη συνεχούς θεραπείας, 229 ασθενείς διατήρηση ύφεσης διακοπή θεραπείας 69.4% 30.6% Reinisch W, et al. IBD 2012; 201

17 Ποσοστό ασθενών (%) Infliximab σε NC P<0.001 P< P= /75 37/65 44/64 AZA+ Placebo IFX + Placebo IFX + AZA n=204 Colombel JF, et al N Engl J Med 2010;362:

18 % of Patients % of Patients Week 30 ACCENT I: maintenance Infliximab Clinical Remission p = p = p = NS for CD Clinical Response p < p = p = NS Placebo 0 0 Infliximab 5 mg/kg Week p < p = p = NS p < p = p = NS Infliximab 10 mg/kg Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:

19 Adalimumab υποδόρια χορήγηση μεγάλη εμπειρία χρήσης δόση: 160mg και 80mg (0-2 εβδομάδες) και μετά 40 mg κάθε 2 εβδομάδες δυνατότητα για εντατικοποίηση (ανά εβδομάδα) κλινικά αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία (;) αποτελεσματικό σε αποτυχία anti TNF-a (infliximab)

20 Sandborn et al. Adalimumab στην ΕΚ Ποσοστό ασθενών % ,5 9,3 Ύφεση Μέτρια έως σοβαρή ενεργός ΕΚ (60% IFX-naïve) Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 52 50,4 41,1 34,6 31,7 Ανταπόκριση All p < 0.05 Επούλωση του βλεννογόνου 17,3 8,5 Ύφεση 30,2 25,0 18,3 15,4 Ανταπόκριση All p < 0.05 Επούλωση του βλεννογόνου PBO (n=246) ADA (n=248)

21 % of Patients Adalimumab στην ΝC Placebo Adalimumab 40/20 Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/ * 36 * * Clinical Remission Clinical Response Clinical Response p < 0.05 vs placebo; p = vs placebo; p = vs placebo. Hanauer S, et al. Gastroenterology. 2006;130:323 33

22 % of Patients CHARM: maintenance Adalimumab for CD Placebo Adalimumab 40 mg EOW Adalimumab 40 mg weekly * * * * * 47 * * * * 41 * * * * * 40 * * * * *p < vs placebo; p = vs placebo. Colombel JF, et al. Gastro 2007; Weeks 12

23 golimumab υποδόρια χορήγηση ελκώδης κολίτιδα δόση εφόδου: 200mg,100mg,100mg (0-2-6 εβδομάδες) δοσολογικό σχήμα προσαρμοσμένο στο ΣΒ <80 kg, 50mg / 4 εβδομάδες >80 kg, 100mg / 4 εβδομάδες μονοθεραπεία

24 golimumab στην ΕΚ μέτρια έως σοβαρή ενεργός ΕΚ: κλινική ανταπόκριση Sandborn WJ, et al. Gastro 2014; 85

25 golimumab στην ΕΚ μέτρια έως σοβαρή ενεργός ΕΚ: διατήρηση ύφεσης Sandborn WJ, et al. Gastro 2014; 96

26 vedolizumab ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα αναστέλλει την προσκόλληση και μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων στο γαστρεντερικό σωλήνα δεσμεύοντας την α4β7 ιντεγκρίνη ενδοφλέβια χορήγηση δοσολογικό σχήμα: 300mg (0-2-6 εβδομάδες) και μετά ανά 8 εβδομάδες

27 vedolizumab: μηχανισμός δράσης a4 Integrins a4b1 a4b7 Leukocyte VCAM-1 Chemokines Vascular Endothelium MAdCAM-1

Patients (%) GEMINI I:Vedolizumab in UC εfficacy at week 6 P<0.

28 Patients (%) GEMINI I:Vedolizumab in UC εfficacy at week 6 P< P= P= Feagan et al, N Engl J Med 2013;369:

29 GEMINI I:Vedolizumab in UC Feagan et al, N Engl J Med 2013;369:

30 GEMINI I Vedolizumab for the Treatment of UC (Induction) and Prior Anti-TNF Use Prior Anti-TNF Exposure No Prior Anti-TNF Exposure Placebo Vedolizumab *P< Feagan B, et al.

31 Vedolizumab For Moderately-to-Severely Active Crohn s Disease: Results at Week 6 Induction ITT Population P=0.02 P= ,7 31,4 Placebo VDZ 15 14,5 10 6,8 5 0 Clinical Remission CDAI-100 Response Sandborn W, et al. N Engl J Med 2013

32 Vedolizumab For Maintenance of Response in Moderately-to-Severely Active Crohn s Disease: Results at Week ,6 ** 39,0 ** 36,4 30,1 * 43,5 ** 45,5 Clinical Remission CDAI-100 Response CS-Free Remission Durable Remission 15,9 * 31,7 * 28,8 14,4 21,4 Placebo VDZ Q8wk VDZ Q4wk 16,2 Sandborn W., et al. N Engl J Med 2013

33 vedolizumab: ασφάλεια δράση μόνο στο έντερο δεν επηρεάζει την λειτουργία των λεμφοκυττάρων αλλαχού μειωμένη συστηματική τοξικότητα μειωμένη τοξικότητα ΚΝΣ Lymphoma Expected Rate (General Population) 2/10,000 PYF Anti-TNF therapy Anti-integrins (Vedolizumab, Natalizumab) 6/10,000 PYF 3/10,000 PYF Dulai PS, Siegel CA. GCNA 2014

34 vedolizumab: ασφάλεια Vedolizumab Anti-TNF therapy Serious Infection - +/- Opportunistic - + Demyelinating - + Autoimmune (SLE, vasculitis) - + Dermatology (psoriasis) - + Cardiac (CHF) - + Pulmonary (Sarcoidosis, ILD) - + Kopylov U. GCNA 2014 Feuerstein JD. GCNA 2014 CP

35 ustekinumab μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι p40 της IL-12 και 23 μέτρια σοβαρή ν. Crohn που δεν ανταποκρίνεται στους anti-tnf ενδοφλέβια χορήγηση δοσολογικό σχήμα εφόδου: 6 mg/kg δοσολογικό σχήμα διατήρησης ύφεσης: 90 mg ανά 8 εβδομάδες

36 Ustekinumab: μηχανισμός δράσης Stimulus TLR? IL-12 p35 p40 Anti- IL-12/23 Ag Antigen Presenting Cell MHCII b2 TCR IL-23R IL-12Rb1 CD4 + IL-12Rb1 X IFNg (Th1) IL-17 (Th17) p19 p40 IL-23 Anti- IL-12/23

37 Sandborn WJ. N Engl J Med 2016; 375:1946 Ustekinumab for Induction of Moderate to Severe Crohn s Disease Clinical Response Clinical Remission +

38 Ustekinumab for Maintenance of Moderate to Severe Crohn s Disease p<0.001 p=0.029 Sandborn WJ. N Engl J Med 2016; 375:1946

39 συμπεράσματα αρκετοί βιολογικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται στις ΙΦΝΕ αποτελεσματικά φάρμακα συνεχής έρευνα: βελτίωση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας οδός χορήγησης

Σχετικά έγγραφα

Παλιοί και νέοι anti TNF-a Βιολογικοί παράγοντες. Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ.

Παλιοί και νέοι anti TNF-a Βιολογικοί παράγοντες Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Abbvie MSD Takeda TNF-a κομβικός