Ηθέσητωναντι-TNF παραγόντων στην θεραπεία της περιεδρικής νόσου Crohn. Χρηστίδου Αγγελική Γαστρεντερολόγος ΓΝΑ ΠΟΛΥΚΛΙΝΙΚΗ

Transcript

1 Ηθέσητωναντι-TNF παραγόντων στην θεραπεία της περιεδρικής νόσου Crohn Χρηστίδου Αγγελική Γαστρεντερολόγος ΓΝΑ ΠΟΛΥΚΛΙΝΙΚΗ

2 ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ CROHN ΣΥΡΙΓΓΙΟ

3 Τα συρίγγια είναι συχνή εκδήλωση της ν.crohn (17%- 43% των ασθενών) 2/3 ασθενών >1 85% επιπλεγμένα Συνυπάρχουν αλλά και προηγούνται της εντερικής νόσου Επιπλεγμένα Εσω στόμιο ψηλά Πολλαπλά έξω στόμια Συνύπαρξη αποστήματος Ορθίτις ή στένωση Ορθοκολπικά Bressler B, APT 2006 Kamm MA, APT 2006

4 ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΣΥΡΙΓΓΙΩΝ Τασυρίγγιασπάνιααυτοιώνται ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟ ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ ΥΦΕΣΗ (PLACEBO) Present et al, MP ΜΗΝΕΣ 1(6%) Present et al, 1999 Sandborn et al, 2003 INFLIXIMAB ΕΒΔ. 4(13%) TACROLIMUS ΕΒΔ. 2(8%) ΣΥΝΟΛΟ 73 7(10%) Present DH, N Engl J Med 1980 Present DH, N Engl J Med, 1999 Sandborn WJ, Gastroenterology, 2003

5 ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΥΦΕΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (ΠΡO ΑΝΤΙ- TNF) Μέσος χρόνος επούλωσης:2,6 έτη 50% εκτομή, στομία 35% υποτροπή ΕΠΟΥΛΩΣΗ 68% ΜΕΡΙΚΗ ΕΠΟΥΛΩΣΗ 18% ΠΑΡΑΜΟΝΗ 14% Bell SJ, APT2003

6 ΔΥΣΜΕΝΕΙΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ νέοι ασθενείς τελική ειλεΐτιδα καπνιστές περιεδρική συριγγική νόσος ανάγκη για κορτικοειδή στην εισβολή της νόσου Baert F, DigDisSci 2007 Hanauer SB, IBD 2009

7 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Μετρονιδαζόλη Δόση: mg/ημέρα Διάρκεια: 3-4 μήνες Bernstein, Brandt, Jacobovits (<50 ασθενείς) - Υφεση:50%-56% σε (6-8 εβδομάδες) - Υποτροπή: 78%-100% μετά τη διακοπή - ΑΕ: 50% παραισθησίες Bernstein LH et al, Gastroenterology, 1980 Brandt LJ et al, Gastroenterology, 1982 Jacobovits J et al, Am J Gastroenterol,1984

8 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Σιπροφλοξασίνη Δόση: 1-1,5g/ημέρα Υποτροπή μετά τη διακοπή AE: Ρήξη αχιλλείου τένοντα Σιπροφλοξασίνη + Μετρονιδαζόλη (Solomon M,1993) Βελτίωση 64% West RL: Μικτή μικροβιακή χλωρίδα (Gram + κυρίως) Solomon M et al, Can J Gastroenterol, 1993 West RL et al, Dig Dis Sci 2005

9 ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗ /6MP Δεν υπάρχουν RCT S με πρωτεύοντα στόχο τη σύγκλειση των συριγγίων Present et al. 29 ασθ.ανθεκτική NC 31% σύγκλειση συριγγίων Μ.O απάντησης: 3,1 μήνες Maximum απάντηση:8 μήνες Present DH et al, N Engl J Med,1980

10 ΑΖΑ/6MP Pearson DC, Ann Int Med 1995 Μεταανάλυση 9 μελετών: 5 αποτελέσματα σε ασθενείς με συρίγγια 46/70 ασθ. από τη μελέτη των Present et al. ΑΠΑΝΤΗΣΗ: 54% (Σύγκλειση όλων των συριγγίων ή μείωση παροχής) vs21% OR: 4,44 (AZA vs placebo) Pearson DC et al, Ann Int Med,1995

11 ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Ποσοστά απάντησης 30%-54% Καθυστερεί το αποτέλεσμα (8-17εβδ) Ανεπιθύμητες ενέργειες

12

13 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ INFLIXIMAB ADALIMUMAB

14 INFLIXIMAB Χιμαιρικό μονοκλωνικό ΙgG1 αντίσωμα έναντι του TNF Αποτελεσματικό στην φλεγμονώδη μορφή της NC (ACCENT I) Present 1999: 2/3 των ασθενών με συρίγγια βελτιώθηκαν 46% πλήρης σύγκλειση Μέσος χρόνος απάντησης:2 εβδομάδες Διάρκεια απάντησης:3 μήνες

15 Πλήρης σύγκλειση συριγγίων την 18 η εβδομάδα* placebo Ανταπόκριση (%) 13% (4/31) 55% (17/31) 46% (29/63) IFX 5 mg/kg IFX 5 ή 10 mg/kg 94 ασθενείς, 85 περιεδρικά συρίγγια *Εγχύσεις placebo, 5mg/kg, 10mg/kg στις 0, 2, 6 εβδομάδες Present et al, N Engl J Med 1999

16 ΘΕΡΑΠΕΙA ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΜΕ IFX Sands BE, 2004 (ACCENT II) 282 ασθενείς έλαβαν 3 δόσεις IFX (5 mg/kg) 69% (195/282) ανταποκρίθηκαν (βελτίωση) και τυχαιοποιήθηκαν ΟΜΑΔΑ Ι: placebo/8 εβδομάδες ΟΜΑΔΑ ΙΙ: IFX/8 εβδομάδες ΕΒΔΟΜΑΔΑ 54 Sands BE et al, N Engl J Med 2004

17 ACCENT II: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ανταπόκριση (%) 23% (23/98) 46% (42/91) Σύγκλειση (%) 19% (19/98) 36% (33/91) placebo IFX 5 mg/kg Sands BE et al, N Engl J Med 2004

18 ACCENT II: ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 3/10 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είχαν πλήρη σύγκλειση των συριγγίων (1 έτος) Η προγραμματισμένη θεραπεία υπερείχε της επεισοδιακής 60% όσων υποτροπίασαν (μετά την αρχική ανταπόκριση) και έλαβαν αυξημένη δόση ανέκτησαν απάντηση Οσοι δεν απάντησαν στις αρχικές 3 δόσεις (primary nonresponders) είχαν μικρή πιθανότητα να ανταποκριθούν στη συνέχεια 75% τωνασθενώνελάμβανανήδηαζα/6μπ 30% συνέχισαν την ΑΖΑ *Sands BE et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004

19 IFX:ΑΛΛΑΖΕΙ ΤΗ ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ; OXI Poritz, 2002 (αναδρομική) 73% των ασθενών χρειάστηκαν τελικά χειρουργική επέμβαση ή είχαν ανοικτά συρίγγια ΝΑΙ Lichtestein, 2005 Λιγότερες νοσηλείες και χειρουργεία σε σχέση με την ομάδα placebo της ACCENT II Poritz LS, Dis Colon Rectum,2002 Lichtestein GR Gastro,2005

20 ADALIMUMAB Πλήρως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα έναντι του TNF Υποδόρια χορήγηση CLASSIC I: 299 ασθενείς, IFX naïve Ελαβαν 2 δόσεις (εβδ.0,2) εφόδου, sc [40/20, 80/40, 160/80, placebo 11/299 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν είχαν συρίγγια Βέλτιστη δόση: 160/80mg (36% vs 12%) NS διαφορά μεταξύ placebo adalimumab (συρίγγια) Hanauer SB et al, Gastroenterology,2006

21 ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΠΑΓΩΓΗΣ ΥΦΕΣΗΣ:GAIN Διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη Ασθενείς που έχασαν απάντηση στο IFX ήδεντοανέχτηκαν (325) ΟΜΑΔΑ Ι: 160/80mg (εβδ. 0,2) ΟΜΑΔΑ ΙΙ: placebo 45 ασθενείς με συρίγγια (14%) ΕΒΔΟΜΑΔΑ 4: placebo adalimumab 160/80mg (%) ΑΣΘΕΝΩΝ % NS 15% 8% NS 5% Sanborn WJ et al, Ann Int Med,2007

22 ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΠΑΓΩΓΗΣ ΥΦΕΣΗΣ Ανοικτή, προοπτική μελέτη 52 εβδομάδων 50 ασθενείς (22 με συρίγγια) που έχασαν απάντηση στο IFX ή δεν το ανέχτηκαν Adalimumab 160/80mg εβδ.0,2 Εβδομάδα 4: ΒΕΛΤΙΩΣΗ: 41% ΥΦΕΣΗ: 23% Μεταβολή PDAI Hinojosa J et al, Aliment Pharmacol Ther, 2007

23 ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ: CHARM 854 ασθενείς 50% TNF naïve, 45% υπό Αζαθειοπρίνη 15% (130/854) με συρίγγια Εκβαση συριγγίων: δευτερογενής στόχος 2 δόσεις (80/40mg) και τυχαιοποίηση όλων των ασθενών Colombel JF,Gastro, 2007

24 130/ / ada 47 pla Υφεση 40 Colombel JF,Gastro, 2007

25 CHARM 30% 33% ΕΒΔ 26 ΕΒΔ 56 Colombel JF,Gastro, 2007

26 CHARM Ολοι όσοι ήταν σε ύφεση (πλήρη σύγκλειση) την 26 η εβδ. τη διατήρησαν μέχρι την 56 η Αποστήματα: 8 ασθενείς/adalimumab vs 5 ασθενείς/placebo) Παρόμοια αποτελεσματικότητα ανεξάρτητα από την προηγούμενη λήψη IFX Colombel JF,Gastro, 2007

27 ADHERE Επέκταση της CHARM (+ 2 έτη), χορήγηση ada 40 mg/15ημ ή 40mg/7ημ 40 ασθενείς στο τέλος της CHARM δεν είχαν συρίγγια 38 συνέχισαν στην ADHERE 75% αυτών διατήρησαν την απάντηση Colombel JF,Gut, 2009

28 ADHERE 70/117 ασθενείς με συρίγγια πήραν για 2 έτη Ada (CHARM+ADHERE) 31% χωρίςσυρίγγιαστοτέλοςτων2 ετών Οι ασθενείς διατήρησαν την απάντηση για 1 ακόμα έτος* *Colombel JF, AJG 2008 (abst)

29 ΣΥΓΚΛΕΙΣΗ ΣΥΡΙΓΓΙΩΝ IFX ADA AZA/6ΜΠ 1 έτος 36% 33% 54% 2 έτη (-) 31% ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΑ Μείωση Μείωση? ΝΟΣΗΛΕΙΕΣ Μείωση Μείωση? Lichtestein GR, Gastro 2005 Loftus E, AJG 2008 (abst) Schreiber S, AJG 2008 (abst)

30 ECCO GUIDELINES 2010 επίτευξη ύφεσης Statement 9F: ΑΠΛΑ ΣΥΡΙΓΓΙΑ (συμπτωματικά) 1)Χειρουργική αντιμετώπιση 2) Αντιβιοτικά ΕΠΙ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ 3)ΑΖΑ+/- IFX Van Assche G, JCC, 2010

31 ΝΕΟ! ECCO GUIDELINES 2010 Statement 9H: 1) Χειρουργική αντιμετώπιση (setons) 2) Αντιβιοτικά+ΑΖΑ/6- ΜΠ 3) IFX/ADA επίτευξη ύφεσης ΕΠΙΠΛΕΓΜΕΝΑ ΣΥΡΙΓΓΙΑ παλιό Statement 9G 1)Αντιβιοτικά ή/και ΑΖΑ/6-ΜΠ+ Παροχέτευση αποστημάτων 2)IFX Van Assche G, JCC, 2010

32 ECCO GUIDELINES 2010 διατήρηση ύφεσης ΝΕΟ! Statement 9M: Η θεραπεία συντήρησης πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 1 έτος Setons +/- AZA/6-ΜΠ +/-IFX/ADA (όχι επεισοδιακή θεραπεία) Statement 9J παλιό Setons +/- AZA/6-ΜΠ Σε αποτυχία IFX για 1 έτος Van Assche G, JCC, 2010

33 ECCO GUIDELINES 2010 αποτυχία IFX AZA/6-MΠ +/- αντιβιοτικά Στομία Εκτομή ορθού Van Assche G, JCC, 2010

34 ΑΠΟΤΥΧΙΑ IFX ADA? CHOICE 88 ασθ.συρρίγια/673 IFX - μη ανταποκριθέντες (primary+secondary) ADA 2 δόσεις εφόδου (160/80mg) και 40mg/15 ημ 39% σύγκλειση συριγγίων (31% PNR- 40% SNR) Lichtiger S, AJG 2008 (abst)

35