ΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΤΗΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΥ ΠΟΝΤΙΚΗ ΕΝ ΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪ ΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2009-10 ΑΡΙΘ: 2423 ΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΤΗΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΥ ΠΟΝΤΙΚΗ ΕΝ ΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ι. ΓΙΩΒΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε. ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΠΑΝΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΓΙΩΒΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΝΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΟΥΛΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΛΕΝΗ ΜΠΙΛΗ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ii

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪ ΗΣ

Στην µνήµη της µητέρας µου Στην οικογένειά µου Στους λίγους που µου στάθηκαν µέχρι το τέλος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 6 1.1. Ορισµός, επιδηµιολογία, παθογένεια και παθοφυσιολογία του συνδρόµου πολυκυστικών Ωοθηκών 6 1.1.α. Η υπόθεση της LH 8 1.1.β. Η υπόθεση της ινσουλίνης 10 1.1.γ. Η υπόθεση της ωοθήκης 14 1.2. Κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόµου των πολυκυστικών Ωοθηκών 18 1.2.α. Ανωοθυλακιορρηξία 18 1.2.β. Υπερανδρογοναιµία 24 2. ΕΝΤΕΡΟΙΝΣΟΥΛΙΝΙΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ 28 2.1 Ιστορία 28 2.2. ράση νευρικού συστήµατος 30 2.3. Ορισµός ινκρετίνης 31 2.4. Γαστρεντερικά πεπτίδια 32 2.4.1. Γαστρίνη 32 2.4.2. Σεκρετίνη 33 2.4.3. Χολοκυστοκινίνη 33 2.4.4. Αγγειοδραστικό ανασταλτικό πεπτίδιο 34 2.4.5. Πεπτίδιο που ελευθερώνει τη γαστρίνη 34 2.4.6. Εντερογλουκαγόνα 34 2.4.7. Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο 35

3. ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ ΚΑΙ ΣΥΝ ΡΟΜΟ 40 ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 47 1. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ 48 1.1 Πρωτόκολλο µελέτης 51 Φόρτιση γλυκόζης από το στόµα 51 Ενδοφλέβια έγχυση γλυκόζης 52 1.2 Μέθοδοι µετρήσεων 52 Προσδιορισµός γλυκόζης αίµατος 52 Προσδιορισµός γλυκοζυλιωµένης αιµοσφαιρίνης 53 1.3 Ορµονικοί προσδιορισµοί 53 1.3.1 Ινσουλίνη 55 1.3.2 C πεπτίδιο 57 1.3.3GIP 60 1.3.4GLP-1 64 1.4 Στατιστική ανάλυση 67 1 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 69 2 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 83 3 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 89 4 SUMMARY AND CONCLUSION 93 5 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 96

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (Σ.Π.Ω) αποτελεί τη συχνότερη ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και η συχνότητά του φτάνει έως και το 12%. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και η υπερανδρογοναιµία αποτελούν βασικά στοιχεία του Συνδρόµου ενώ πολλές γυναίκες µε Σ.Π.Ω παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµία. Υπάρχουν αρκετά ερευνητικά δεδοµένα που συνδέουν το Σ.Π.Ω µε την ινσουλίνη. Οι παχύσαρκες γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης κατά τη διάρκεια της δοκιµασίας ανοχής της γλυκόζης. Επίσης αρκετές µελέτες σε γυναίκες µε Σ.Π.Ω κατέδειξαν ελαττωµένη χρησιµοποίηση της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς κατά 35-40% (ποσοστό ανάλογο του Σακχαρώδη ιαβήτη -Σ/ τύπου 2). Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης φαίνεται να αποτελεί ενδογενές χαρακτηριστικό του συνδρόµου και υπάρχει ανεξάρτητα από την παχυσαρκία. Από πολλούς ερευνητές στο παρελθόν έγινε προσπάθεια αιτιολογικής προσέγγισης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της υπερανδρογοναιµίας. Υπάρχουν αρκετά δεδοµένα που στηρίζουν τη θεωρία ότι τα ανδρογόνα είναι δυνατόν να προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη όµως υπάρχουν και αρκετά στοιχεία που τεκµηριώνουν την άποψη ότι η υπερινσουλιναιµία προκαλεί αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων. Οι γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης δυσλιπιδαιµίας, όχι µόνο εξαιτίας της παχυσαρκίας και της υπερανδρογοναιµίας αλλά και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Αρκετές µελέτες έδειξαν ελαττωµένα επίπεδα HDL και αυξηµένα επίπεδα LDL και τριγλυκεριδίων. Επίσης οι γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν διαταραχές του ινωδολυτικού µηχανισµού µε αύξηση του αναστολέα ενεργοποίησης του πλασµινογόνου. (ΡΑΙ-1). Σήµερα γνωρίζουµε ότι οι παχύσαρκες γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν Σ/ τύπου 2, σε ποσοστό έως και 15%, καθώς και Αρτηριακή Υπέρταση, άλλα καρδιαγγειακά νοσήµατα και Σακχαρώδη ιαβήτη της κύησης. 1

Ο όρος ινκρετίνη περιγράφει την ορµονική δραστηριότητα που προέρχεται από το έντερο και δύναται να αυξήσει την ενδοκρινή έκκριση από το πάγκρεας. Από το 1964 έγινε η διαπίστωση ότι η από του στόµατος χορήγηση γλυκόζης προκαλούσε µεγαλύτερη απόκριση ινσουλίνης από την ενδοφλέβια έγχυση γλυκόζης. Η διαφορά στην απόκριση της ινσουλίνης µεταξύ της από του στόµατος και της ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης ονοµάστηκε «φαινόµενο της ινκρετίνης». Όλα τα γαστρεντερικά ορµονικά πεπτίδια µελετήθηκαν για την πιθανή ικανότητά τους να αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης. Όµως ένα ορµονικό πεπτίδιο για να θεωρηθεί ινκρετίνη, πρέπει να µπορεί να διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης σε φυσιολογικές δόσεις και να εκκρίνεται µετά τη λήψη τροφής, ιδίως γλυκόζης. Υπάρχουν µέχρι σήµερα γνωστές µόνο 2 γαστρεντερικές ορµόνες που πληρούν τις προϋποθέσεις και χαρακτηρίζονται ως ινκρετίνες: το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο ή γλυκοζοεξαρτώµενο ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο GIP και το πεπτίδιο το προσοµοιάζον προς το γλουκαγόνο-1- GLP-1. Είναι ήδη γνωστό ότι το φαινόµενο της ινκρετίνης σε άτοµα που εµφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη είναι διαταραγµένο. Αρκετοί ερευνητές στο παρελθόν έχουν µελετήσει το φαινόµενο της ινκρετίνης σε άτοµα µε Σακχαρώδη ιαβήτη τύπου 2 και έχει αποδειχθεί ότι το φαινόµενο είναι µειωµένο. Αντίθετα οι έρευνες που αναφέρονται στη µελέτη του φαινοµένου της ινκρετίνης σε γυναίκες µε Σ.Π.Ω είναι ελάχιστες. Ως εκ τούτου αυτό απετέλεσε και το έναυσµα για να µελετήσουµε το φαινόµενο της ινκρετίνης σε γυναίκες µε Σ.Π.Ω. Στο σηµείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις θερµότατες ευχαριστίες µου στον Καθηγητή του Α.Π.Θ. κ. Ιωάννη Γιώβο, για την αµέριστη συµπαράστασή του, την καθοδήγησή του σε όλα τα στάδια της έρευνας, τις πολύτιµες συµβουλές και σηµαντικές υποδείξεις του στη συγγραφή της µελέτης καθώς και την επιµονή του στην ολοκλήρωση της ιδακτορικής ιατριβής. Ευχαριστώ θερµά τον καθηγητή του Α.Π.Θ. κ. Ελευθέριο Γιαννούλη και τον καθηγητή του Α.Π.Θ. ηµήτριο Πανίδη για τις εποικοδοµητικές 2

υποδείξεις τους κατά τη διάρκεια της έρευνας και την συγγραφή της µελέτης. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά το προσωπικό του ορολογικού εργαστηρίου του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ, την κυρία Χριστίνα Αγγουριδάκη, την κυρία Βασιλική Τσαβδαρίδου, την κυρία Αλεξία Λάππα και την κυρία Κυριακή Χαλβατζή για την πολύτιµη βοήθειά τους στο πειραµατικό µέρος της εργασίας. Ευχαριστώ επίσης τον κ. Αδαµάντιο Κατσαρό και την κυρία Μακρίνα Σαββάογλου, παρασκευαστές στο Ενδοκρινολογικό Εργαστήριο του Ενδοκρινολογικού Τµήµατος της Α Π του Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ, για την πολύτιµη βοήθειά τους στην άρτια διεκπεραίωση της έρευνας. Τέλος, ευχαριστώ θερµά τους συνεργάτες του Ενδοκρινολογικού Τµήµατος και του ιαβητολογικού Κέντρου κ. Κυριακό Καζάκο, κ. Κωνσταντίνο Τουλή και δ/δα Μαρία Γιαβροπούλου για την αµέριστη βοήθειά και τις υποδείξεις τους. Χαράλαµπος Ποντίκης 3

4

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5

6

1. ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1 Ορισµός, επιδηµιολογία, παθογένεια και παθοφυσιολογία του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (Σ.Π.Ω) είναι µια από τις πιο συχνές ενδοκρινοπάθειες καθώς η συχνότητά του αφορά το 4-12% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Οι ενδοκρινικοί µηχανισµοί που το προκαλούν δεν είναι -µέχρι και σήµερα- πλήρως γνωστοί. Το Σ.Π.Ω αποτελεί κοινή έκφραση οµάδας ετερογενών ανωµαλιών, εκδηλώνεται δε µε χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και µε υπερανδρογοναιµία. 1,4 Για τον ορισµό του Σ.Π.Ω χρησιµοποιούνται σήµερα τα κριτήρια από το National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) του 1990. Σύµφωνα µε τα κριτήρια αυτά το Σ.Π.Ω χαρακτηρίζεται από χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και κλινική ή/και βιοχηµική υπερανδρογοναιµία αφού αποκλεισθούν άλλα γνωστά αίτια υπερανδρογοναιµίας. Στα γνωστά αίτια υπερανδρογοναιµίας ανήκουν: 1) Η µη κλασσική µορφή συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, 2) Το σύνδροµο Cushing, 3) Η υπερπρολακτιναιµία, 4) Η θυρεοειδική δυσλειτουργία και 5) Οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων. 3 Προσφάτως η Ευρωπαϊκή Κοινότητα για την Ανθρώπινη Αναπαραγωγή και Εµβρυολογία (European Society for Human Reproduction and Embryology) καθώς και η Αµερικάνικη Κοινότητα για την Αναπαραγωγή (ESHRE/ASRM) προσέδωσαν µία νέα µορφή στον ορισµό του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Έτσι σύµφωνα µε αυτήν το πολυκυστικό σύνδροµο ορίζεται µε την παρουσία δύο από τα ακόλουθα τρία κριτήρια: 1) Πολυκυστική µορφολογία στον υπερηχογραφικό έλεγχο (Η παρουσία 10-12 ή και περισσότερων ωοθυλακίων στην κάθε ωοθήκη από 2-9 mm σε διάµετρο ή/και αυξηµένο όγκο ωοθηκών (>10 ml). 2) Χρόνια ανωθυλακιορρηξία (η συχνότητα εµµηνορυσιακών κύκλων: < 8 ανά έτος ή η διάρκεια εµµηνορυσιακών κύκλων >35 ηµερών, και 7

3) Κλινικές ή/και βιοχηµικές ενδείξεις υπερανδρογοναιµίας ως υπερτρίχωση ορίζεται το άθροισµα της κλίµακας Ferriman Gallawey 8 και ως υπερανδρογοναιµία οι τιµές του δείκτη FAI (ολική Testοnmol/L/SHBG,nmol/L)*100) 7. 16 Ενώ η πρώτη περιγραφή του συνδρόµου έγινε από τους Stein και Leventhal to 1935, µόλις το 1980 τεκµηριώθηκε ότι υψηλό ποσοστό γυναικών µε Σ.Π.Ω εµφανίζει αντίσταση στην ινσουλίνη. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και η υπερανδρογοναιµία είναι τα βασικά στοιχεία του Συνδρόµου, ωστόσο το σύνδροµο µπορεί να παρατηρείται και σε γυναίκες µε τακτικούς εµµηνορυσιακούς κύκλους (Carmina και Lobo), είναι δυνατόν όλες οι γυναίκες να µην εµφανίζουν υπερτρίχωση ως κλινικό σηµείο υπερανδρογοναιµίας (Goldzieher και Green), και τέλος ενώ πολλές γυναίκες µε Σ.Π.Ω. παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµία, υπάρχουν όµως και γυναίκες µε Σ.Π.Ω που δεν εµφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. 1,67 Η παθογένεια του Σ.Π.Ω παραµένει αδιευκρίνιστη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι στην αιτιολογία του συνδρόµου ενέχονται γενετικοί παράγοντες και ενδέχεται να υπάρχει ένα συγκεκριµένο γονίδιο που κάνει τις ωοθήκες δεκτικές στην κατάσταση αυτή. Αρκετές κλινικές µελέτες ενισχύουν την άποψη ότι η νόσος µεταδίδεται µε αυτοσωµατικό επικρατούντα χαρακτήρα µολονότι φαίνονται πιθανότερα σύνθετα κληρονοµικά χαρακτηριστικά µε ολιγονιδιακή βάση. Έχουν προταθεί τρεις παθοφυσιολογικές υποθέσεις για την ερµηνεία των κλινικών ευρηµάτων του Σ.Π.Ω, ήτοι: 1) Η υπόθεση της LH: Μια πρωτοπαθής νευροενδοκρινική διαταραχή προκαλεί αύξηση της παλµικής έκκρισης της GnRH και αυτή οδηγεί σε αύξηση της LH µε αποτέλεσµα την διέγερση της παραγωγής ανδρογόνων και ανωοθυλακιορρηξία. 2) Η υπόθεση της Ινσουλίνης: Μια ειδική βλάβη στη δράση της Ινσουλίνης προκαλεί υπερινσουλιναιµία που προκαλεί υπερέκκριση ανδρογόνων και ανωοθυλακιορρηξία, και, 8

3) Η υπόθεση της Ωοθήκης: Mία πρωτοπαθής βλάβη της στεροειδογένεσης που καταλήγει σε υπερβολική έκκριση ανδρογόνων και ανωοθυλακιορρηξία. 1.1.α Η υπόθεση της LH Η έκκριση των δύο γοναδοτροπινών (FSH, LH) είναι διαφορετική στις δύο φάσεις του κύκλου και αυτό οφείλεται στη µεταβαλλόµενη παλµικότητα έκκρισης της εκλυτικής ορµόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) και στην εκλεκτική αλληλοτροφοδότηση από τα στεροειδή των γονάδων και διάφορα άλλα πεπτίδια. Η ταχεία συχνότητα παλµικής έκκρισης της GnRH ευνοεί την έκκριση LH ενώ η βραδεία ευνοεί την έκκριση FSH. Στην αρχή της παραγωγικής φάσης υπάρχει εκλεκτική αύξηση της FSH του πλάσµατος η οποία προκαλεί ωρίµανση του ωοθυλακίου και δρα σε ειδικούς υποδοχείς των κοκκιωδών κυττάρων και επάγει την αρωµατοποίηση. Κατά την µέση και προς το τέλος της παραγωγικής φάσης, αυξάνει η LH του πλάσµατος λόγω αύξησης της παλµικότητας της GnRH. Προς το τέλος της παραγωγικής φάσης, η FSH του πλάσµατος ελαττώνεται λόγω της αυξανόµενης οιστραδιόλης (Ε 2 ) του πλάσµατος και της ινχιµπίνης Β που δρουν στα γοναδοτρόπα κύτταρα και αναστέλλουν την έκκριση FSH. Μετά την ωοθυλοκιορρηξία, κατά την εκκριτική φάση, αυξάνει η προγεστερόνη (PG) και η Ε 2 του πλάσµατος, που δρουν στον υποθάλαµο και ελαττώνουν την συχνότητα και το εύρος έκκρισης της GnRH. 28 Ως αποτέλεσµα της επιβράδυνσης της έκκρισης GnRH η έκκριση LH ελαττώνεται. Οµοίως ελαττώνεται και η έκκριση της FSH λόγω αναστολής από την Ε 2 και την ινχιµπίνη, ενώ η σύνθεσή της στα γοναδότροπα κύτταρα αυξάνει, δηλαδή η σύνθεση της LH ελαττώνεται ενώ της FSH διατηρείται. Μετά την ωχρινόλυση η PG και η ινχιµπίνη-α ελαττώνονται και αυτό αυξάνει την έκκριση της GnRH, η οποία δρα στα γοναδοτροπα κύτταρα και προκαλεί έκκριση FSH. Η εκλεκτική αυτή έκκριση FSH προκαλεί ωρίµανση του 9

ωοθυλακίου και την έναρξη νέου εµµηνορυσιακού κύκλου ωρίµανσης ωοθυλακίου. Με βάση τα παραπάνω, ο φυσιολογικός εµµηνορυσιακός κύκλος χαρακτηρίζεται από διαφορετική παλµική συχνότητα και εύρος παλµικού κύµατος στις δύο φάσεις του. Η διατήρηση αυτής της διαφοράς εξασφαλίζει την µεσοκαταµήνια εκκριτική αιχµή της LH και την ωοθυλακιορρηξία, ενώ η αρχική αύξηση της FSH προετοιµάζει τον νέο κύκλο ωρίµανσης του ωοθυλακίου. Η κατάργηση αυτών των δύο φάσεων καταλήγει σε υποθαλαµική αµηνόρροια (βραδεία συχνότητα παλµικής έκκρισης GnRH) ή Σ.Π.Ω (ταχεία συχνότητα παλµικής έκκρισης GnRH). Οι γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν αυξηµένα επίπεδα LH στο πλάσµα ενώ η FSH είναι φυσιολογική ή ελαττωµένη σε σχέση µε τα επίπεδα γυναικών µε φυσιολογική έµµηνο ρύση. Η σχέση των επιπέδων LH:FSH είναι αυξηµένη έως και 3:1. Η απάντηση της LH στη χορήγηση συνθετικής GnRH σε ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες µε Σ.Π.Ω είναι πολύ αυξηµένη (κατά 5-10 φορές), ενώ της FSH είναι φυσιολογική. Αντίθετα εάν έχει προηγηθεί ωοθυλακιορρηξία η απάντηση της LH είναι φυσιολογική. Στο Σ.Π.Ω παρατηρείται αύξηση του εύρους του παλµικού κύµατος και της συχνότητας της παλµικής έκκρισης (1 κύµα ανά 60 λεπτά κατά µέσο όρο) της GnRH. Αυξηµένα επίπεδα οιστρογόνων και ιδία οιστρόνης (Ε 1 ) (από περιφερική µετατροπή της 4 ανδροστενεδιόνης), δρουν στην υπόφυση και αναστέλλουν την έκκριση της FSH, ενώ η έκκριση της LΗ εξαρτάται από την συχνότητα της παλµικής έκκρισης της GnRH και όχι από την ποσότητα. Ο µηχανισµός που προκαλεί τη διαταραχή στην έκκριση της LH:FSH παραµένει αδιευκρίνιστος. Ένα σηµαντικό ερώτηµα είναι εάν η διαταραχή αυτή είναι πρωτοπαθής υποθαλµική βλάβη ή βλάβη ανώτερων εγκεφαλικών κέντρων-, ή δευτεροπαθής στα αυξηµένα επίπεδα ανδρογόνων, οιστρογόνων ή ινσουλίνης. 10

Τα αυξηµένα επίπεδα της LH εξηγούν την αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων από την ωοθήκη. Τα ανδρογόνα στην ωοθήκη παράγονται από τα κύτταρα της θήκης που έχουν και τους σχετικούς υποδοχείς LH. Τα κύτταρα αυτά συνθέτουν 4 και τεστοστερόνη (Τ) που διαχέονται µέσω της βασικής µεµβράνης στα κοκκιώδη κύτταρα. Τα ανδρογόνα 4 και T που παράγονται στη θήκη µετατρέπονται σε οιστρογόνα (Οιστρόνη -Ε 1 και Ε 2 ) µε την δράση της αρωµατάσης, που επάγεται στα κοκκιώδη κύτταρα από την δράση της FSH. Η σύνθεση των ανδρογόνων εποµένως αυξάνει από την περίσσεια LH και επιτείνεται από την συνυπάρχουσα ελάττωση διέγερσης της αρωµατάσης από την ελαττωµένη FSH. Πρόσφατες µελέτες ενισχύουν την άποψη ότι η ρύθµιση της έκκρισης της GnRH είναι ανώµαλη κατά τη διάρκεια της εφηβείας και οι διαταραχές αυτές οδηγούν σε ανωοθυλακιορρηξία, υπερανδρογοναιµία και υπογονιµότητα στην ενηλικίωση. Φαίνεται ότι ένας από τους βασικούς µηχανισµούς ανάπτυξης του συνδρόµου σε µεγαλύτερη ηλικία είναι η ελαττωµένη ευαισθησία της GnRH στην ανασταλτική επίδραση της PG. 1. 1. β. Η υπόθεση της ινσουλίνης Η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών είναι συµβατή αλλά όχι απαραίτητη για τη διάγνωση του συνδρόµου και πολύ περισσότερο, δεν θέτει αυτοµάτως την διάγνωση. Η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών διαπιστώνεται υπερηχογραφικά µε την παρουσία δέκα ή περισσοτέρων ωοθυλακίων, διαµέτρου 9 mm καθώς και αυξηµένου στρώµατος. Ωστόσο η µορφολογία αυτή εµφανίζεται και σε γυναίκες που δεν παρουσιάζουν καµµία ενδοκρινολογική ανωµαλία. Μολονότι η συσχέτιση µεταξύ διαταραχών του µεταβολισµού των υδατανθράκων και της υπερανδρογοναιµίας έγινε από το 1921 (Arhard και Thiers), µόλις το 1980 έγινε συσχέτιση του Σ.Π.Ω µε την υπερινσουλιναιµία (Burghen). 11

Τα ερευνητικά δεδοµένα που συνδέουν το Σ.Π.Ω µε την ινσουλίνη συνοψίζονται σε τέσσερις κατηγορίες: 1.1.β 1) ιαταραγµένη ανοχή στη γλυκόζη Οι παχύσαρκες γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης κατά τη διάρκεια της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης σε σύγκριση τόσο µε φυσιολογικές γυναίκες ίδιας ηλικίας και βάρους όσο και µε γυναίκες µε υπερανδρογοναιµία αλλά µε φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία. (Dunaif, 1987). Σήµερα γνωρίζουµε ότι οι παχύσαρκες γυναίκες µε Σ.Π.Ω εµφανίζουν Σ/ τύπου 2, σε ποσοστό έως και 15%, όσο και Αρτηριακή Υπέρταση. Αυτό δεν αφορά τις µη παχύσαρκες γυναίκες µε Σ.Π.Ω (ο κίνδυνος για Σ/ τύπου 2 είναι ίδιος µε του γενικού πληθυσµού). 46, 181 1.1.β2) ράση της ινσουλίνης in vivo Μελέτες σε γυναίκες µε Σ.Π.Ω που έγιναν µε τη χρήση ευγλυκαιµικής αντλίας έδειξαν ελάττωση της χρησιµοποίησης της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς κατά 35-40% (Ποσοστό ανάλογο του Σ/ τύπου 2). Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης φαίνεται να είναι ενδογενές χαρακτηριστικό του Σ.Π.Ω, που υπάρχει ανεξάρτητα από την παχυσαρκία και την κατανοµή του λίπους. Η ελαττωµένη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ αδυνατεί να καταστείλει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης, µε αποτέλεσµα την επιδείνωση της υπεργλυκαιµίας. 1.1.β3) Έκκριση ινσουλίνης Αρκετές µελέτες επιβεβαίωσαν την ύπαρξη υπερινσουλιναιµίας νηστείας σε γυναίκες µε Σ.Π.Ω, τα ερευνητικά δεδοµένα όµως συγκλίνουν στην άποψη ότι στο Σ.Π.Ω. υπάρχει τόσο αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης όσο και κάποιου βαθµού βλάβη του β- κυττάρου. 12

1.1.β4) Κυτταρικοί µηχανισµοί της αντίστασης στην Ινσουλίνη Η ινσουλίνη δρα ως γνωστόν στα κύτταρα στόχους της µέσω του υποδοχέα της (δράση µέσω της κινάσης της τυροσίνης) και περιλαµβάνει τον υποδοχέα του ινσουλινόµορφου αυξητικού παράγοντα τύπου 1 (IGF-1) και του επιδερµικού αυξητικού παράγοντα (EGF). Η ινσουλίνη εκτός από την κλασσική δράση της στην πρόσληψη γλυκόζης από το κύτταρο, εµφανίζει και άλλες σηµαντικές δράσεις στη ρύθµιση γονιδίων και την πρόσληψη αµινοξέων. Καθώς ούτε το µόριο της ινσουλίνης, ούτε ο υποδοχέας της εµφανίζουν ανωµαλίες στις ασθενείς µε Σ.Π.Ω., είναι πολύ πιθανό η αντίσταση στη δράση της, να οφείλεται σε µηχανισµούς µετά τον υποδοχέα. 21,46,172,173,174 Από πολλούς ερευνητές έγινε προσπάθεια προσέγγισης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της υπερανδρογοναιµίας µε αντικείµενα: 1) τη θεωρία τα ανδρογόνα να προκαλούν την αντίσταση στην ινσουλίνη ή 2) η υπερινσουλιναιµία να προάγει την υπερανδρογοναιµία. 5 Υπάρχουν αρκετά δεδοµένα που υποστηρίζουν την πρώτη θεωρία. Οι γυναίκες που χρησιµοποιούν αντισυλληπτικά δισκία µε προγεστερινοειδή, που έχουν ανδρογονικές ιδιότητες, εµφανίζουν διαταραχές στην ανοχή της γλυκόζης, όπως και τα άτοµα που κάνουν χρήση αναβολικών ουσιών. Φαίνεται πως η ήπια υπερανδρογοναιµία, που χαρακτηρίζει το Σ.Π.Ω. µπορεί να συµµετέχει στη δηµιουργία αντίστασης στην ινσουλίνη. Ωστόσο αρκετά σηµεία δεν εξηγούνται επαρκώς καθώς η ελάττωση των ανδρογόνων στα φυσιολογικά επίπεδα δεν εξαλείφει την αντίσταση στην ινσουλίνη, ούτε η χορήγηση ανδρογόνων προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη στον ίδιο βαθµό µε αυτό που παρατηρείται στο Σ.Π.Ω.. Η δεύτερη θεωρία, δηλαδή ότι η υπερπαραγωγή ανδρογόνων ως αποτέλεσµα της υπερινσουλιναιµίας είναι καλύτερα µελετηµένη. Πρώτον, τα ακραία σύνδροµα της σοβαρής αντίστασης στην Ινσουλίνη (τύπος Α-ελαττωµένη δράση στον υποδοχέα της ινσουλίνης και τύπος Β- αντισώµατα έναντι της ινσουλίνης που εµποδίζουν τη σύνδεση µε τον υποδοχέα) χαρακτηρίζονται από υπερανδρογοναιµία. εύτερον, η ωοθήκη διαθέτει άφθονους υποδοχείς τόσο ινσουλίνης, όσο και IGF-1, η διέγερση των 13

οποίων προκαλεί αύξηση της στεροειδογένεσης και ειδικότερα των ανδρογόνων. 2 Φαίνεται πως η βλάβη µετά τον υποδοχέα αφορά µόνο τις δράσεις που σχετίζονται µε τον µεταβολισµό των υδατανθράκων και όχι αυτές που σχετίζονται µε την στεροειδογένεση. Έτσι το πάγκρεας προάγει µεγαλύτερη ποσότητα ινσουλίνης, που σε κάποιο βαθµό επιτυγχάνει ευγλυκαιµία, αλλά προάγει την παραγωγή ανδρογόνων. Τρίτον, η ινσουλίνη τόσο in vitro, όσο και in vivo δρα άµεσα στο ήπαρ, όπου ελαττώνει την παραγωγή SHBG (αυξάνοντας τη δράση των ανδρογόνων) αλλά και στην υπόφυση, όπου φαίνεται να προάγει την εκλεκτική παραγωγή της LH έναντι της FSH (αυξάνει την παραγωγή ανδρογόνων). Υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να τεκµηριώνουν την άποψη ότι η υπερινσουλιναιµία προκαλεί αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων και η δράση αυτή φαίνεται να ασκείται απ ευθείας µέσω των υποδοχέων της ινσουλίνης και όχι µέσω του IGF-1. Πιθανόν, για την εκδήλωση της σχέσης ινσουλίνης και ανδρογόνων, να απαιτούνται και επιπρόσθετες βλάβες στο µηχανισµό της στεροειδογένεσης καθώς και η ελάττωση της ινσουλίνης σε γυναίκες µε Σ.Π.Ω. ελαττώνει αλλά δεν αποκαθιστά στο φυσιολογικό τα επίπεδα ανδρογόνων στο πλάσµα. 2 Επειδή η εκδήλωση του Σ.Π.Ω. εµφανίζει οικογενή προδιάθεση έγιναν υποθέσεις για τη γενετική συσχέτιση µεταξύ υπερανδρογοναιµίας και αντίστασης στην ινσουλίνη στο Σ.Π.Ω.. Κατά καιρούς έχουν ενοχοποιηθεί διάφορα γονίδια για την παθογένεση του Σ.Π.Ω. (Το γονίδιο της αρωµατάσης, το γονίδιο της β υποοµάδας της LH, το γονίδιο του υποδοχέα της ινσουλίνης τυροσινικής κινάσης, καθώς και ένζυµα της στεροειδογένεσης όπως το Ρ450 C17 και το CYP 11A). Οι γυναίκες µε Σ.Π.Ω. έχουν αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης δυσλιπιδαιµίας, όχι µόνο εξαιτίας της παχυσαρκίας και της υπερανδρογοναιµίας, αλλά και της αντίστασης στην ινσουλίνη. ιάφορες µελέτες έδειξαν ελαττωµένα επίπεδα HDL 2 και αυξηµένα επίπεδα LDL και τριγλυκεριδίων. Επίσης οι γυναίκες µε Σ.Π.Ω. εµφανίζουν διαταραχή του 14

ινωδολυτικού µηχανισµού µε αύξηση του ΡΑΙ-1. (Αναστολέας ενεργοποίησης του πλασµινογόνου) 17,27 Επίσης αρκετές µελέτες κατέδειξαν τον αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσηµάτων καθώς και ανάπτυξης Αρτηριακής Υπέρτασης και Σακχαρώδη ιαβήτη της κύησης στις γυναίκες µε Σ.Π.Ω. 19 Καθότι η αντίσταση στην ινσουλίνη κατέχει κεντρική θέση στην παθογένεια του Σ.Π.Ω., συνθήκες που την επιδεινώνουν πρέπει να αποφεύγονται, όπως η χρήση αντισυλληπτικών δισκίων και γλυκοκορτικοειδών, ενώ αντίθετα συνθήκες που τη βελτιώνουν, όπως η απώλεια βάρους και η χρήση µετφορµίνης ή θειαζολιδινεδιονών µπορούν να δράσουν θεραπευτικά. Συνοπτικά να αναφέρουµε ότι οι ανωµαλίες στην έκκριση της ινσουλίνης και η συνοδός παχυσαρκία οδηγούν συχνά σε διαταραγµένη ανοχή της γλυκόζης και σπανιότερα σε Σ/ τύπου 2. Η ελαττωµατική φωσφορυλίωση της σερίνης φαίνεται να είναι η αιτία της αντίστασης στην ινσουλίνη, τουλάχιστον στο 50% των γυναικών µε Σ.Π.Ω. Η βλάβη στη µεταβίβαση του ινσουλινικού σήµατος αφορά µόνο στις δράσεις που σχετίζονται µε τον µεταβολισµό των υδατανθράκων. Παράλληλα η ελαττωµατική φωσφορυλίωση τροποποιεί τη δράση του ενζύµου Ρ450 C17 και οδηγεί την στεροειδογένεση σε αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων. Η αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία ελαττώνει την παραγωγή SHBG από το ήπαρ και προάγει την εκλεκτική παραγωγή της LH στην υπόφυση. Ως κλινικό αποτέλεσµα η γυναίκα µε Σ.Π.Ω. εµφανίζει ανωθυλακιορρηξία, σηµεία υπερανδρογοναιµίας και µεταβολικό σύνδροµο. 8,13 1.1.γ. Η υπόθεση της Ωοθήκης Η ανωοθυλακιορρηξία του Σ.Π.Ω. αποδίδεται συνήθως σε ενδοωθηκική περίσσεια ανδρογόνων, η οποία µε τη σειρά της οφείλεται σε λειτουργική ωοθηκική υπερανδρογοναιµία. Οι ενδοωοθηκικές συγκεντρώσεις ανδρογόνων που εµφανίζονται σε λειτουργική ωοθηκική υπερανδρογοναιµία είναι 15

µεγαλύτερες από αυτές που προκύπτουν στις περισσότερες περιπτώσεις επινεφριδιακής περίσσειας και φαίνεται ότι είναι υπεύθυνες για τη δυσλειτουργία των ωοθηκών. Η αυξηµένη ενδοωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων φαίνεται ότι προκαλεί την υπέρµετρη ανάπτυξη των µικρών ωοθυλακίων, ενώ εµποδίζει την ωοθυλακική ωρίµανση που οδηγεί σε ανάδειξη κυρίαρχου ωοθυλακίου, ενώ παράλληλα προκαλείται και υπερπλασία του στρώµατος και της θήκης. Έντονη αµφισβήτηση έχει προκύψει για το εάν το Σ.Π.Ω. είναι αρχικά µια νόσος της υποφυσιακής έκκρισης των γοναδοτροπινών ή διαταραχή της στεροειδογένεσης ή ακόµα να αποτελεί και µεταβολική διαταραχή. Αρχικά ως αιτία του Σ.Π.Ω. θεωρήθηκε η υπέρµετρη έκκριση LH µε µία διαδοχή γεγονότων που οδηγεί σε περιφερική µετατροπή της επινεφριδικής 4 σε Ε 1, ευαισθητοποιώντας τα γοναδοτρόφα κύτταρα στην εκλυτική τους ορµόνη (GnRH). (Υπόθεση της οιστρόνης). Ως εκ τούτου η LH προκαλεί υπερπλασία των κυττάρων της θήκης και εκκριτική δυσλειτουργία. Όµως η υπόθεση αυτή δεν εξηγεί την εµφάνιση του Σ.Π.Ω. σε απουσία αυξηµένης ποσότητας LH, ούτε την εµφανή διαταραχή της σχέσης ανταπόκρισης στεροειδών LH που εµφανίζονται στο Σ.Π.Ω. Πρόσφατες µελέτες έδειξαν ότι πιθανόν η περίσσεια ανδρογόνων να προκαλεί περίσσεια LH, εµποδίζοντας την κατασταλτική δράση της προγεστερόνης επί της LH. Μια άλλη υπόθεση προτείνει ότι τόσο η ωοθηκική όσο και η επινεφριδιακή υπερανδρογοναιµία προκαλούνται από διαταραχές της στεροειδογένεσης. Μια κύρια θέση απορρύθµισης αφορά τη λειτουργία του κυττοχρώµατος P450 C17, το οποίο παρουσιάζει και δράσεις 17,20 λύασης 23. Σε ποσοστό περίπου 80% των ασθενών µε Σ.Π.Ω. υπάρχει ως χαρακτηριστικό µία πρωτοπαθής λειτουργική ωοθηκική στεροειδογενετική υπεραπαντητικότητα στη δράση των γοναδοτροπινών. Ο καλύτερος δείκτης της ωοθηκικής υπερανδρογοναιµίας αποτελεί η αύξηση της απάντησης της 17- υδροξυπρογεστερόνης (17OHPG) στην ενδογενή ελευθέρωση γοναδοτροπινών, την προκαλούµενη από έναν GnRH αγωνιστή. 9,10,11 16

Η 17-OHPG και τα ανδρογόνα ανταποκρίνονται υπερβολικά τόσο in vitro όσο και in vivo σε πρόκληση µε LH ή LH ανάλογα τύπου χοριακής γοναδοτροπίνης (HCG). Η ελεύθερη Τεστοστερόνη και η 17 - OHPG στο πλάσµα παραµένουν παθολογικές µετά την καταστολή της φλοιοεπινεφριδιακής λειτουργίας µε χορήγηση εξαµεθαζόνης. 12 Περίπου το 50% των ασθενών µε Σ.Π.Ω. εµφανίζουν επίσης µια χαρακτηριστική µορφή επινεφριδιακής δυσλειτουργίας που φαίνεται να σχετίζεται στενά µε την λειτουργική ωοθηκική υπερανδρογοναιµία. Εµφανίζεται µία µέτρια υπεραπαντητικότητα των 17-κετοστεροειδών και ειδικότερα της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA), στην ACTH. Η επινεφριδιακή αυτή υπερανδρογοναιµία στο παρελθόν συχνά εθεωρείτο µη κλασσική ανεπάρκεια της 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης (σήµερα θεωρείται σπάνια νόσος), ή ακόµη και ως «πρώιµη αδρεναρχή», όµως η DHEA-S ως δείκτης αδρεναρχής- είναι αυξηµένη µόνο στο 20% των περιπτώσεων. 7,15 Σε αρκετές ασθενείς µε Σ.Π.Ω. φαίνεται να υπάρχει ένα ενδογενές έλλειµµα στα κύτταρα της θήκης, το οποίο προκαλεί έντονη υπερέκφραση στεροειδογενετικών ενζύµων. Επίσης είναι δυνατόν να υπάρχει και µία ενδογενής δυσλειτουργία των κοκκιωδών κυττάρων που επηρεάζει την βιοσύνθεση των ωοθηκικών ανδρογόνων. 24 Η υπεραπαντητικότητα των κοκκιωδών κυττάρων στη διέγερση από την FSH είναι ήδη αρκετά γνωστή. Κλινικές παρατηρήσεις δεικνύουν ότι παρακρινικοί παράγοντες από τα κοκκιώδη κύτταρα, ως απάντηση στην FSH τροποποιούν τη λειτουργία της θήκης (Η περίσσεια Τ στο Σ.Π.Ω. µειώνεται στο ήµισυ κατά την εµµηνόπαυση). Το σύστηµα ινχιµπίνης - φολιστατίνης-ακτιβίνης των κοκκιωδών κυττάρων µπορεί να µεσολαβεί στο αποτέλεσµα των δράσεων επί των κυττάρων της θήκης. Οι ινχιµπίνες (µέλη πεπτιδίων του TGF-β) αποτελούν ειδικούς αναδραστικούς ρυθµιστές της υποφυσιακής έκκρισης FSH. Η ινχιµπίνη Β- επικρατέστερος τύπος- παράγεται από τα µικρά αναπτυσσόµενα ωοθυλάκια µόνο ως ανταπόκριση στην FSH. Οι ακτιβίνες 17

ανταγωνίζονται τις δράσεις της ινχιµπίνης, όπως και η φολιστατίνη (αποτελεί δεσµευτική πρωτεΐνη της ινχιµπίνης). Εντός της ωοθήκης, η ινχιµπίνη διεγείρει την παραγωγή ανδρογόνων και η ακτιβίνη αναστέλλει τη δράση της ινχιµπίνης. Τα ανδρογόνα µε τη σειρά τους διεγείρουν την ωοθηκική παραγωγή ινχιµπίνης. Μειωµένη ανασταλτική δράση της ακτιβίνης στο Σ.Π.Ω. θεωρείται πιθανή καθώς και αυξηµένα ποσά ινχιµπίνης Β (από τον µεγάλο αριθµό αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων). Παρόµοια µε την ωοθηκική απορρύθµιση, η διαταραχή των επινεφριδίων στο Σ.Π.Ω. µπορεί να έχει ενδογενή βάση. (Η ιντερλευκίνη - 6 διεγείρει την δικτυωτή ζώνη του φλοιού και αυξάνει επιλεκτικά την DHEA). Το σύστηµα ινσουλίνης / IGF δυνατόν να λειτουργήσει συνεργικά µε τροφικές ορµόνες και να προκαλεί ωοθηκική ή επινεφριδιακή υπερανδρογοναιµία. Στην ωοθήκη η ινσουλίνη αυξάνει τη σχέση ανταπόκρισης LH-ανδρογόνων, και επίσης η ινσουλίνη και οι IGF-s αυξάνουν τη δραστηριότητα πολλών στεροειδογενετικών ενζύµων τόσο στις ωοθήκες, όσο και στα επινεφρίδια. Επίσης υπάρχει ενίσχυση της δράσης των γοναδοτροπινών από την ινσουλινοαντοχή. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιµία αποτελούν σηµαντικούς παράγοντες στην απορρύθµιση της στεροειδογένεσης του Σ.Π.Ω. Εάν και η περίσσεια των ανδρογόνων µπορεί να προκαλέσει µία µέτρια µείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, η πρωτογενής ανωµαλία είναι µάλλον η αντίσταση στην ινσουλίνη. Η ωοθηκική και επινεφριδιακή στεροειδογένεση λειτουργούν ως ανταποκρινόµενες στην υπερινσουλιναιµική κατάσταση παρά το γεγονός της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, στο µεταβολισµό της γλυκόζης (Μορφή παράδοξης αντίστασης στην ινσουλίνη). Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί το βιοχηµικό υπόβαθρο της µελανίζουσας ακάνθωσης η οποία συχνά συνοδεύει την παχυσαρκία ασθενών µε Σ.Π.Ω. Όλες οι θεραπείες που µειώνουν τα επίπεδα της ινσουλίνης βελτιώνουν την περίσσεια των ωοθηκικών ανδρογόνων και την ωορρηξία. Η αιτία του Σ.Π.Ω. είναι άγνωστη αλλά αξιοσηµείωτο ενδιαφέρον επικεντρώνεται στην πιθανότητα ότι αυτό είναι αποτέλεσµα µιας πολύπλοκης 18

γενετικής διαταραχής, κατά την οποία ένα ενδογενές ωοθηκικό γενετικό γνώρισµα αλληλεπιδρά µε άλλους συγγενείς ή κυτταρικούς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες και οδηγεί στην απορρύθµιση της στεροειδογένεσης. Στα πιο πάνω απαιτείται και ένας άλλος παράγων για την εκδήλωση του συνδρόµου. 22 Τέλος πιθανολογούµενοι ωοθηκικοί προδιαθετικοί παράγοντες περιλαµβάνουν: πολυµορφισµούς στεροειδογενετικών ενζύµων, η αυξηµένη φωσφορυλίωση της σερίνης, η παχυσαρκία, ο Σ/ τύπου 2, οι πολυκυστικές ωοθήκες, η πρώιµη αδρεναρχή, ετεροζυγώτες για συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, η ενδοµήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης και η προγεννητική έκθεση σε ανδρογόνα. 1.2 Κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόµου των Πολυκυστικών Ωωθηκών (Σ.Π.Ω.), διαφορική διάγνωση. Οι δύο βασικές κλινικές εκδηλώσεις του Σ.Π.Ω. είναι η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και η υπερανδρογοναιµία. 1.2.α ΑΝΩΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ Στις ασθενείς µε Σ.Π.Ω. τα επεισόδια της αιµορραγίας είναι συνήθως σπάνια, συµβαίνουν δηλαδή λιγότερο από έξι φορές το χρόνο, µολονότι ορισµένες γυναίκες εµφανίζουν έµµηνο ρύση κάθε µήνα. Η αρχική βλάβη των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως είναι η ανωοθυλακιορρηξία (σε ποσοστό µεγαλύτερο του 50% των εµµηνορυσιακών κύκλων είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί). Ο βαθµός της αιµορραγίας στις γυναίκες µε Σ.Π.Ω. ποικίλλει σηµαντικά. Η έµµηνος ρύση εµφανίζεται µε ήπια αιµορραγία ή µε κηλίδες αίµατος και άλλοτε µε σηµαντική αιµορραγία. Σε ποσοστό 85-90% των γυναικών µε Σ.Π.Ω. εµφανίζεται ολιγοαµηνόρροια που παρουσιάζεται από την εφηβεία (γύρω από την εµµηναρχή), ενώ 30% των γυναικών µε Σ.Π.Ω. εµφανίζει αµηνόρροια. 19

1.2.α.(1). ΥΠΟΓΟΝΑ ΟΤΡΟΠΙΚΟΣ ΥΠΟΓΟΝΑ ΙΣΜΟΣ Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία κεντρικής αιτιολογίας οφείλεται σε διαταραχή της αρτιότητας ή της λειτουργικότητας του άξονα «κεντρικό νευρικό σύστηµα ΚΝΣ υποθάλαµος υπόφυση», µε τελικό αποτέλεσµα την αδυναµία έκκρισης των υποφυσιακών γοναδοτροπικών. Ο άξονας «υπόφυση ωοθήκες» λειτουργεί φυσιολογικά και ως εκ τούτου, οι ωοθήκες παραµένουν λειτουργικές υπό συνθήκες κατάλληλης διέγερσης. 30,31,53 Οι διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας και της εµµήνου ρύσεως κεντρικής αιτιολογίας είναι: ιαταραχή του άξονα «Υποθάλαµος υπόφυση» 1. Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάµου. 33,34 - Συχνότερο αίτιο είναι το κρανιοφαρυγγίωµα µε την χαρακτηριστική καθυστέρηση ανάπτυξης στην παιδική ηλικία. - Άλλοι όγκοι είναι το γερµίνωµα, το γλοίωµα, τα τερατώµατα, οι δερµοειδείς κύστεις και οι µεταστατικοί όγκοι. - Σπανιότερα αίτια οι εκφυλιστικές νόσοι του υποθαλάµου (φυµατίωση, σαρκοείδωση) 9 καθώς και - Τραύµατα της κεφαλής και έκθεση σε εξωτερική ακτινοβολία. Κοινό χαρακτηριστικό της υποθαλαµικής αιτιολογίας της υποφυσιακής ανεπάρκειας είναι η εµφάνιση υπερπρολακτιναιµίας, ενίοτε άποιου ιαβήτη και διαταραχών στα οπτικά πεδία. 37 2. Ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισµός και Σύνδροµο Kallman. - Λειτουργική αδυναµία έκκρισης της GnRH από τον υποθάλαµο (διαταραχή στη συχνότητα και το εύρος των ώσεων έκκρισης της GnRH). 73.78 - Η παρουσία συνοδού ανοσµίας αναφέρεται ως σύνδροµο Kallman. Η νόσος µεταδίδεται τόσο µε τον φυλοσύνδετο όσο και µε τον σωµατικό επικρατούντα και υπολειπόµενο χαρακτήρα. 3. Συγγενής υποπλασία των επινεφριδίων. 20

- Συνήθως εµφανίζεται στην παιδική ηλικία µε πρωτοπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια. - Οφείλεται σε µεταλλάξεις γονιδίων. 4. Παρεγκεφαλιδική αταξία (τύπου Holmes). - Συνήθως υπάρχει βλάβη των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης και σπανίως βλάβες του υποθαλάµου και εκδηλώνεται µε πνευµατική καθυστέρηση, βαρηκοΐα και χαµηλό ανάστηµα. 5. Μεσογειακή και ρεπανοκυτταρική αναιµία. - Συνήθως υπάρχουν βλάβες και στον υποθάλαµο και στην υπόφυση (εναπόθεση σιδήρου στα υποθαλαµικά και υποφυσιακά κύτταρα ή σε µικρά έµφρακτα). 6. ιαταραχή της αγγειακής σύνδεσης του άξονα «υποθάλαµος υπόφυση». - Σύνδροµο Sheehan και υποφυσιακή αποπληξία. Η οξεία νέκρωση καταστροφή υποφυσιακών ιστών µετά από µαζική αιµορραγία ύστερα από εργώδη τοκετό που καταλήγει σε υποφυσιακή ανεπάρκεια. 7. Ανατοµικές βλάβες της υπόφυσης. - Αδένωµα, συγγενής υποφυσιακή ανεπάρκεια, λεµφοκυτταρική υποφυσίτιδα, σύνδροµο κενού τουρκικού εφιππίου. - Όλες αυτές οι καταστάσεις προκαλούν υποφυσιακή ανεπάρκεια. 8. Σύνδροµο Prader Willi και Laurence Moon Biedl. - Παθήσεις µε διάγνωση στην παιδική ηλικία και - Εµφανίζουν παχυσαρκία, πνευµατική καθυστέρηση, καθυστέρηση ενήβωσης και πρωτοπαθή αµηνόρροια. ιαταραχή της λειτουργικότητας του άξονα «ΚΝΣ υποθάλαµος». 1. Νευρογενής ανορεξία. 38 - ιαταραχή της διατροφικής συµπεριφοράς, έµµονη φοβία της παχυσαρκίας και η ανάγκη προσαρµογής σε ακραία αισθητικά πρότυπα. - Εµφανίζεται µε αµηνόρροια, αναιµία, χαµηλή Τ 3 ή και Τ 4 και αύξηση της rτ 3 και προοδευτικά οδηγεί σε βαριά καχεξία, υποθερµία και οστεοπόρωση. 21

- Χρήζει ψυχιατρικής υποστήριξης. 2. Ψυχογενής αµηνόρροια. - Η συχνότερη αιτία διαταραχών της εµµήνου ρύσεως και οφείλεται σε λειτουργική υποθαλαµική διαταραχή της έκκρισης της GnRH, εξαιτίας ψυχογενούς stress. - Χρήζει άρσης του στρεσσογόνου ερεθίσµατος και ψυχολογική υποστήριξη. 3. Αµηνόρροια άσκησης. 35,60 - Η µεγάλη απώλεια βάρους και η σηµαντική κατανάλωση ενέργειας αντανακλούν την ύπαρξη αρνητικού ισοζυγίου ενέργειας και αναστέλλουν την ικανότητα αναπαραγωγής και εµµήνου ρύσεως. - Για την εµφάνιση της εµµήνου ρύσεως απαιτείται η απόκτηση ενός ελάχιστου σωµατικού βάρους και ενός ποσοστού σωµατικού λίπους. 52 - ιαταραχές στην έκκριση της GnRH. 41 4. Ψευδοκύηση - Μιµείται τις εκδηλώσεις της φυσιολογικής εγκυµοσύνης. - Αύξηση τιµών οιστραδιόλης και προγεστερόνης. - Συχνά υπάρχει γαλακτόρροια. - Μετά την διάγνωση και την ανυπαρξία αληθούς εγκυµοσύνης η διαταραχή υποχωρεί πλήρως. 1.2.α. (2) ΥΠΕΡΓΟΝΑ ΟΤΡΟΠΙΚΟΣ ΥΠΟΓΟΝΑ ΙΣΜΟΣ Η υπεργοναδοτροπική αµηνόρροια µπορεί να διαγνωσθεί ευκολότερα από κάθε άλλη διαταραχή του κύκλου όµως απαιτεί µεγαλύτερη διερεύνηση για την διαπίστωση της αιτιολογίας της. Η υπεργοναδοτροπική αµηνόρροια µπορεί να εµφανισθεί σε δύο µορφές: Πρωτοπαθής αµηνόρροια 1. Θήλυ άτοµο χωρίς µαστούς και µε χαµηλό ανάστηµα. - Σύνδροµο Turner µε καρυότοπο 45,Χ είναι η συχνότερη αιτία. Εµφανίζει χαµηλό ανάστηµα, αυχενικό πτερύγιο, χαµηλή πρόσφυση µαλλιών και µεγάλη 22

απόσταση των θηλών. Οι ωοθήκες κατά την ήβη αποτελούνται από ινώδεις ταινίες. Συχνά εµφανίζονται καρδιαγγειακές και νεφρικές ανωµαλίες. - Εκτός της κλασσικής µορφής 45,Χ υπάρχουν περιπτώσεις γοναδικής δυσγενεσίας µε ανωµαλίες του χρωµοσώµατος Χ (απώλεια σκέλους ή µωσαϊκά). Αυτά εµφανίζονται µε ηπιότερες εκδηλώσεις του συνδρόµου Turner. 2. Θήλυ άτοµο χωρίς µαστούς και µε κανονικό ανάστηµα. - Πολύ σπάνιες περιπτώσεις µε χρωµοσωµική σύνθεση 46,ΧΧ ή πολύ σπάνια 46,ΧΥ. (α) 46ΧΧ - Χηµειοθεραπεία ή ακτινοβολία στην παιδική ηλικία. - Αυτοάνοση βλάβη γοναδικής δυσγενεσίας. - Αµιγής µορφής γοναδικής δυσγενεσίας. - Ανεπάρκεια της 17α υδροξύλασης. - Σύνδροµο ανθεκτικών ωοθηκών (Σύνδροµο Savage). 59 (β) 46ΧΥ - Σύνδροµο Swyer (αµιγής µορφής γοναδικής δυσγενεσίας). - Ανωµαλία του υποδοχέα της LH. ευτεροπαθής αµηνόρροια ή πρώιµη ωοθηκική ανεπάρκεια (Π.Ω.Α) - Η ηλικία η οποία έχει ορισθεί ως όριο για να χαρακτηρισθεί ένα άτοµο ότι εµφανίζει πρώιµη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι το 40ο έτος. 32,57,67 - Η Αιτιολογία είναι πολυπαραγοντική 1. Χρωµοσωµικές ανωµαλίες. 63 - Κυρίως µωσαϊκά σε 46,ΧΧ ή 45,Χ µε εµφάνιση ορισµένων από τα συµπτώµατα του συνδρόµου Turner σε ήπιες µορφές. 2. Αυτοάνοση νόσος. 56 - Ανίχνευση αυτοαντισωµάτων έναντι στεροειδοπαραγωγών κυττάρων (Sertoli) ή έναντι ενζύµων της στεροειδογένεσης. 49 23

- Η παρουσία αντιµικροσωµιακών και αντιθυρεοσφαιρινικών αντισωµάτων έναντι του θυρεοειδή εµφανίζονται συχνά σε άτοµα µε πρώιµη ωοθηκική ανεπάρκεια (Π.Ω.Α). - Επίσης συχνά συνυπάρχει η Π.Ω.Α µε άλλες αυτοάνοσες ενδοκρινικές παθήσεις όπως η χρόνια θυρεοειδίτιδα, ο υπερθυρεοειδισµός, ο Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου Ι, η νόσος Addison και ο υποπαραθυρεοειδισµός. 68 - Σύνδροµο Schmidt (Π.Ω.Α, Σ. ιαβήτης τύπου Ι και Νόσος Addison). 3. Άλλες Νόσοι ή θεραπευτικές παρεµβάσεις. - Γαλακτοζαιµία - Μυοτονική δυστροφία. - Λοιµώξεις από ιούς. - Χηµειοθεραπεία ή ακτινοβολία. 4. Γονιδιακές ανωµαλίες των γοναδοτροπινών και των υποδοχέων τους. 51 - Με την ανάλυση του DNA διαγνώσθηκαν γονιδιακές βλάβες των γοναδοτροπινών και των υποδοχέων τους. - β υποοµάδες της FSH και LH - Υποδοχέας της FSH και LH 5. Οικογενής πρώιµη ωοθηκική ανεπάρκεια. - εν είναι σπάνια η εµφάνιση Π.Ω.Α σε πολλά µέλη µιας οικογένειας. 6. Ιδιοπαθής πρώιµη ωοθηκική ανεπάρκεια. 40,69 - Η µη ανεύρεση συγκεκριµένης αιτιολογίας της Π.Ω.Α και στατιστικά είναι η συχνότερη αιτία. - Εργαστηριακή διερεύνηση (αλγόριθµος). - Προσδιορισµός γοναδοτροπινών, οιστραδιόλης. - Καρυότυπος - Καρδιαγγειακός και νεφρικός έλεγχος ιδίως σε παθολογικό καρυότυπο. -Υπερηχογράφηµα µήτρας και ωοθηκών. - Μέτρηση της TSH, αντιθυρεοειδικών αντισωµάτων, της κορτιζόλης, της ACTH και του Ca. - Βιοψία ωοθηκών (δεν δίνει πληροφορίες για το σύνολο του αδένα). 24

1.2.β. ΥΠΕΡΑΝ ΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ - Αποτελεί τη συχνότερη ορµονική διαταραχή στις υπογόνιµες γυναίκες. Η διαταραχή εµφανίζεται κατά την εφηβεία και συνήθως παραµένει και στην ενήλικη ζωή και προκαλεί διαταραχές της εµµήνου ρύσεως και της ωοθυλακιορρηξίας. 50,76 Φυσιολογία και Μεταβολισµός των ανδρογόνων - Οι ωοθήκες και τα επινεφρίδια αποτελούν τις κύριες πηγές παραγωγής ανδρογόνων. 103 - Τα ανδρογόνα που κυκλοφορούν στο πλάσµα είναι: η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA), η θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA S), η ανδροστενεδιόνη ( 4 ), η τεστοστερόνη (Τ) και η διυδροτεστοστερόνη (DHT). 75 - Τα κύρια ανδρογόνα των ωοθηκών είναι η 4 και η Τ. Η DHEA και η 5 - ανδροστενεδιόλη ( 5 -diol) παράγοντα σε µικρότερα ποσά. 48 - Η σύνθεση των ανδρογόνων στις ωοθήκες διεγείρεται από την LH, ενώ στον φλοιό των επινεφριδίων από την ACTH και στον πλακούντα από την HCG. Επίσης η σύνθεση των ανδρογόνων ρυθµίζεται από πολλούς άλλους παράγοντες όπως τα στεροειδή, οι αυξητικοί παράγοντες, η ινσουλίνη, οι κυτοκίνες και οι προσταγλανδίνες. 79 - Ο µεταβολισµός των ανδρογόνων γίνεται στους σπλαχνικούς ιστούς στο ήπαρ κατά κύριο λόγο και λιγότερο στο δέρµα και στον πλακούντα. - Ο µεταβολισµός της Τ εξωσπλαχνικά πραγµατοποιείται µε δύο τρόπους: (α) µε περιφερική αρωµατοποίηση µε διπλή δράση µιας αρωµατάσης µυϊκό και λιπώδη ιστό όπου η 4 και η Τ µετατρέπονται σε Ε 1 και Ε 2 και (β) µετατροπή της Τ σε DHT µε τη δράση της 5α- αναγωγάσης. 39 Στο δέρµα η DHEA και η 4 µεταβολίζονται προς Τ και αυτή σε DHT. H DHT, το κυριότερο πυρηνικό ανδρογόνο του σµηγµατογόνου θύλακα της τρίχας, µετασχηµατίζεται ταχέως σε 3α-ανδροστενεδιόλη (3α-diol) µε το ένζυµο 3α- κετοαναγωγάση. 14,70 - Η λευκωµατίνη και η σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (SHBG) συνδέουν τα ανδρογόνα (η λευκωµατίνη χαλαρά, η SHBG ισχυρά). Υπάρχει στενή σχέση χαµηλών επιπέδων της SHBG και της εκδήλωσης 25

υπερανδρογοναιµίας. Τα οιστρογόνα και η θυροξίνη αυξάνουν την SHBG, ενώ η παχυσαρκία η µεγαλακρία και οι υπερινσουλιναιµικές καταστάσεις την µειώνουν. - Οι περισσότεροι µεταβολίτες των ανδρογόνων απεκκρίνονται στα ούρα, ενώ στα κόπρανα η αποβολή είναι ελάχιστη. Αίτια της υπερανδρογοναιµίας 58 - Τα αίτια της αυξηµένης παραγωγής ανδρογόνων είναι τα εξής: 1. Από τις ωοθήκες: - Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών. - Υπερθήκωση - Υπερπλασία των κυττάρων της θήκης. - Ωοθηκικοί όγκοι που παράγουν ανδρογόνα. 61 2. Από τα επινεφρίδια: - Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων. 42,105 - Σύνδροµο Cushing. - Όγκοι (αδενώµατα καρκίνωµα) που παράγουν ανδρογόνα. 3. Από τις ωοθήκες και τα επινεφρίδια: - Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών. 4. Φάρµακα: 43,44 - Ανδρογόνα - Αναβολικά - Προγεστερινοειδή - Άλλες φαρµακευτικές ουσίες. 5. Άλλοι παράγοντες: - Παχυσαρκία - Υπερινσουλιναιµία 45,46,72 6. Από τους περιφερικούς ιστούς: - Αυξηµένη δραστηριότητα της 5α- αναγώγασης. 39 Η ρύθµιση της ενδοωθηκικής παραγωγής των ανδρογόνων είναι σηµαντική για την ωοθηκική λειτουργία. Τα ανδρογόνα είναι το «αναγκαίο κακό» στην 26

ωοθήκη, διότι ενώ είναι το απαραίτητο υπόστρωµα των οιστρογόνων και η ορµόνη που προάγει την ανάπτυξη των µικρών θυλακίων, η περίσσεια τους παρεµβαίνει στην ωοθυλακική ωρίµανση, εµποδίζοντας την επιλογή του κυρίαρχου ωοθυλακίου. Κατά συνέπεια η συγκέντρωση των ανδρογόνων στην ωοθήκη πρέπει να διατηρείται σε συγκεκριµένα όρια. 26,48,62 Κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιµίας 58 Η υπερανδρογοναιµία είναι η συχνότερη ενδοκρινοπάθεια σε γυναίκες µε υπογονιµότητα και διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας. Οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως εµφανίζονται σε ποσοστό υψηλότερο από το 60% των γυναικών µε κλινικά σηµεία υπερανδρογοναιµίας. Επιπλέον, ποσοστό υψηλότερο του 70% των γυναικών µε υπερανδρογοναιµία εµφανίζει δευτεροπαθή αµηνόρροια. 25 Οι κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιµίας παρατίθενται παρακάτω: 14,16 - Υπερτρίχωση (κυρίως προσώπου, κοιλιάς, πλάτης). - Αλωπεκία ανδρικού τύπου. - Λιπαρό δέρµα, σµηγµατόρροια, ακµή. - Βράγχος φωνής. - Μεγέθυνση κλειτορίδας. - Υπερτροφία σκελετικών µυών. - ιαταραχές εµµήνου ρύσεως (αµηνόρροια και ολιγοµηνόρροια). - Ατροφικοί µαζικοί αδένες. - Πρόωρη συνοστέωση επιφύσεων των οστών. - Πύελος ανδρικού τύπου. - Αύξηση σεξουαλικής διάθεσης. - υσλειτουργικές αιµορραγίες. Κλινικά σηµεία υπερανδρογοναιµίας µε διαταραχές της εµµήνου ρύσεως εµφανίζονται συχνότερα στο σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών. Άλλες καταστάσεις είναι η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (ανεπάρκεια 21α υδροξύλασης) και η υπερπρολακτιναιµία. 29,47,64,65,91 27

Κλινικά σηµεία υπερανδρογοναιµίας χωρίς διαταραχές της εµµήνου ρύσεως αποκλείουν την ύπαρξη σοβαρών διαταραχών. Εδώ ανήκει η ιδιοπαθής υπερτρίχωση και η αυξηµένη δραστηριότητα της 5ααναγωγάσης του δέρµατος. 18,71,90 Φάρµακα που προκαλούν υπετρίχωση: Φαινυντοΐνη, κορτικοστεροειδή, δαναζόλη, διαζοξίδη, µινοξιδίλη, ανδρογόνα και βαλπροϊκό οξύ. 20,23 28

2. ΕΝΤΕΡΟΪΝΣΟΥΛΙΝΙΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ 2.1 ΙΣΤΟΡΙΑ Το 1877, ένα χρόνο πριν από το θάνατο του ο Claude Bernard διατύπωσε την άποψη ότι µεγαλύτερες ποσότητες γλυκόζης µπορούν να χορηγηθούν από το στόµα από ότι ενδοφλέβια χωρίς να προκαλέσουν γλυκοζουρία. 1 Η ερµηνεία που έδωσε για τη µεγαλύτερη ανοχή στη γλυκόζη µετά τη χορήγηση της από το στόµα, σε σχέση µε την ενδοφλέβια χορήγηση, ήταν ότι το ήπαρ δρώντας σαν φραγµός κατακρατεί το µεγαλύτερο µέρος της χορηγούµενης γλυκόζης κατά την πρώτη της κυκλοφορία δια µέσου της πυλαίας, αποτρέποντας την υπεργλυκαιµία Με την άποψη αυτή συµφώνησαν και οι Scow και Gornfield το 1954. 106 Αρκετά χρόνια πριν από την ανακάλυψη ης ινσουλίνης είχε δοκιµαστεί για τη θεραπεία του Σ.., η χορήγηση εντερικών εκχυλισµάτων και µελετήθηκε η πιθανή µεταβολική τους δράση. 1 Οι Bayliss και Starling έκαναν την πρώτη παρατήρηση ότι ένας παράγοντας που παράγεται από το έντερο θα µπορούσε να διεγείρει την έκκριση από το πάγκρεας. (1902) 113 Το 1906 ο Moore και συν. υποστήριξαν ότι το δωδεκαδάκτυλο περιέχει ουσία που διεγείρει την ενδοκρινή µοίρα του παγκρέατος, όπως περίπου η σεκρετίνη διεγείρει την εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος. 107 Βασιζόµενοι στην υπόθεση ότι σε κάποιες περιπτώσεις Σ/ η εµφάνιση γλυκοζουρίας µπορεί να οφείλεται σε διαταραχή ή και έλλειψη της γαστρεντερικής ουσίας που διεγείρει την έκκριση της ενδοκρινούς µοίρας του παγκρέατος, χορήγησαν δωδεκαδακτυλικά εκχυλίσµατα σε διαβητικούς ασθενείς. Τα συµπεράσµατα από τη µελέτη δεν ήταν ενθαρρυντικά. Είκοσι χρόνια αργότερα ο La Barre και συν. έδειξαν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση µη κεκαθαρµένης σεκρετίνης σε σκύλους, είχε σαν αποτέλεσµα την υπογλυκαιµία µέσω της διέγερσης της ενδοκρινούς µοίρας του παγκρέατος. 108 Συµπέραναν ότι η σεκρετίνη περιείχε δύο δραστικά συστατικά. Την ινκρετίνη, που µπορεί να διεγείρει την ενδοκρινή µοίρα και την εξκρετίνη που διεγείρει την εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος. 29

Μετά από τις µελέτες του La Barre και συν. και για τα επόµενα 30 χρόνια το ενδιαφέρον για αυτό το φαινόµενο υπήρξε µικρό. Αναζωπυρώθηκε όµως το 1964 µε τις εργασίες του McIntyre και Elrick, που έχοντας στη διάθεσή τους τις σύγχρονες µεθόδους ανοσοπροσδιορισµού των επιπέδων της ινσουλίνης, που ανακάλυψαν οι Berson και Yallow, έδειξαν ότι η ινσουλινική ανταπόκριση είναι πολύ µεγαλύτερη όταν η γλυκόζη χορηγείται από το στόµα απ ότι ενδοφλέβια. 109,110 Οι Perley και Kipnis µε τα πειράµατά τους έδειξαν ότι η ινσουλινική απάντηση µετά την ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης ήταν µόνο 30-40% σε σχέση µε αυτή που ακολούθησε µετά τη χορήγηση ίδιου φορτίου γλυκόζης από το στόµα. 111 Εκτός λοιπόν από τα επίπεδα της γλυκόζης που ρυθµίζουν την έκκριση της ινσουλίνης δρώντας στο β- κύτταρο, φαίνεται ότι είναι εξίσου σηµαντικός και ο ρόλος της ρύθµισης της έκκρισης της ινσουλίνης µέσω γαστρεντερικών µηχανισµών. Το 1969 ο Unger ονόµασε τη σχέση µεταξύ του εντέρου και των παγκρεατικών νησιδίων «εντεροϊνσουλινικό άξονα». 112 Στον όρο αυτό περιλαµβάνονται όλα τα ερεθίσµατα που έχουν σαν αφετηρία το λεπτό έντερο και δρουν διεγείροντας τα νησίδια του Langerhans. Σε αντίθεση µε τον όρο ινκρετίνη, που περιλαµβάνει µόνο την ορµονική και νευρική διέγερση καθώς και την απ ευθείας διέγερση από την απορροφούµενη από το λεπτό έντερο γλυκόζη και άλλων θρεπτικών ουσιών. 93 - Το 1973 αποδείχθηκε στους ανθρώπους ο ινσουλινοδιεγερτικός ρόλος του GIP που ονοµάστηκε αρχικά γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP: Gastric Intibitory Peptide). Έτσι το GIP έγινε η πρώτη ταυτοποιηµένη ορµόνη ινκρετίνη και η ονοµασία του άλλαξε σε «εξαρτώµενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο» (GIP= Glucose Dependent Insulinotrope Polypeptide). - Oi Nauck M. και συν. παρατήρησαν το 1986 µειωµένο φαινόµενο της ινκρετίνης σε Σ/ τύπου 2. Το 1987 αποδείχθηκε στον άνθρωπο η συµβολή στο εξαρτώµενο από την γλυκόζη φαινόµενο της ινκρετίνης, µιας δεύτερης εντερικής πεπτιδικής ορµόνης, του παρόµοιου µε γλουκαγόνη πεπτιδίου (GLP -1- Glucagon-Like peptide 7-36). 30

2.2. ΡΑΣΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Η επίδραση του νευρικού συστήµατος στην οµοιόσταση της γλυκόζης διατυπώθηκε αρχικά από τον Claude Bernard. Είναι γνωστό εδώ και 70 περίπου χρόνια ότι η διέγερση του πνευµονογαστρικού αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης σε αντίθεση µε τη διέγερση του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος που την ελαττώνει. 114 Ένα παράδειγµα αυτής της δράσης αποτελεί η κεφαλική φάση της έκκρισης της ινσουλίνης που διαπιστώθηκε στα σκυλιά 115, στα ποντίκια 116,117 και στον άνθρωπο 118,119 Ο Albisser και συν. έδειξαν ότι η φάση αυτή κατέχει σηµαντικό ρόλο στην ανοχή στη γλυκόζη. Το φαινόµενο της ινκρετίνης προ και µετά την έκτοπη µεταµόσχευση παγκρέατος, έχει µελετηθεί σε αρκετά είδη. Τα συµπεράσµατα των µελετών αυτών είναι αντικρουόµενα. 121,122,123 εν έχει διευκρινιστεί εάν η απονεύρωση του παγκρέατος, ελαττώνει το φαινόµενο της ινκρετίνης και επηρεάζει τελικά την ανοχή στη γλυκόζη. εν είναι επίσης γνωστό εάν οι χολινεργικές και οι αδρενεργικές ίνες δρουν κατ ευθείαν στα νησιδιακά κύτταρα ή δρουν απλά ενδιαµέσως διεγείροντας ενδοπαγκρεατικές πεπτιδεργικές νευρικές ίνες, που επηρεάζουν την έκκριση της ινσουλίνης µετά το γεύµα. Η παρουσία αρκετών γαστρεντερικών πεπτιδίων µε διεγερτική ή ανασταλτική δράση στην έκκριση της ινσουλίνης και στα νευρικά κύτταρα του παγκρέατος, ενισχύει την άποψη, ότι τα πεπτίδια αυτά δρουν και ως νευροδιαβιβαστές. ιεγερτικά δρώντα πεπτίδια είναι το πεπτίδιο απελευθέρωσης της γαστρίνης (GRP), η χολυκυστοκινίνη (CCK) 124, η γαστρίνη 125, οι εγκεφαλίνες 126,127,128, το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP) 129,130 και το πεπτίδιο ιστιδίνηςισολευκίνης (PHI). 131.132 Πεπτίδια µε ανασταλτική δράση στην έκκριση της ινσουλίνης που επίσης εντοπίζονται στα νευρικά κύτταρα του παγκρέατος είναι η νευροτενσίνη 133, η σωµατοστατίνη 134 και η γαλανίνη. 135 Είναι προφανές ότι οι µεταβολές στα επίπεδα του πλάσµατος αυτών των πεπτιδίων που δρουν σαν νευροδιαβιβαστές, δεν µπορούν να χρησιµοποιηθούν για να προσδιορίσουν το φυσιολογικό τους ρόλο. Το VIP για παράδειγµα, που εντοπίζεται κυρίως στα νευρικά κύτταρα του εντέρου και του παγκρέατος, χαρακτηρίζεται από 31

εξαιρετική ικανότητα αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης και εκλύεται µετά από διέγερση του πνευµονογαστρικού χωρίς απαραίτητη αύξηση των επιπέδων του στο πλάσµα. Η συµµετοχή του νευρικού συστήµατος στον εντεροϊνσουλινικό άξονα είναι διπλή. Αδρενεργικές, χολινεργικές και πεπτιδεργικές νευρικές ίνες δρουν απ ευθείας στο β- κύτταρο προκαλώντας αύξηση ή αναστολή της έκκρισης της ινσουλίνης. Επιπροσθέτως όµως το αδρενεργικό, το χολινεργικό και το πεπτιδεργικό νευρικό σύστηµα, µπορεί να ρυθµίσουν την έκκριση γαστρεντερικών πεπτιδίων από τα επιθηλιακά κύτταρα του λεπτού εντέρου. Υπάρχουν για παράδειγµα σοβαρές ενδείξεις, ότι η έκκριση του GIP είναι κάτω από τον έλεγχο του συµπαθητικού 136 και του παρασυµπαθητικού συστήµατος. 137 2.3. ΟΡΙΣΜΟΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ Ο όρος ινκρετίνη αναφέρεται µόνο στους ενδοκρινικούς µεταβιβαστές που δρουν ινσουλινοτρόπα. Το ενδοκρινικό σύστηµα αποτελεί τµήµα µόνο του σύνθετου νευροενδοκρινικού συστήµατος που αναφέρεται σαν ετεροινσουλινικός άξονας και περιλαµβάνει αρκετούς παράγοντες που επηρεάζουν την παραγωγή ορµονών από τα νησίδια του Langerhans. Οι προϋποθέσεις που πρέπει να πληροί ένα ορµονικό πεπτίδιο για να χαρακτηρισθεί σαν ινκρετίνη είναι: 1) Να εκκρίνεται µετά από την λήψη τροφής, ειδικά υδατανθράκων και 2) Να διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης µε την παρουσία γλυκόζης, εάν χορηγηθεί εξωγενώς σε ποσότητες που δεν υπερβαίνουν τα επίπεδα που επιτυγχάνονται στο αίµα φυσιολογικά µετά τη λήψη της τροφής. 83 Η παρουσία της γλυκόζης και τα επίπεδα της στο αίµα αποτελούν σηµαντική προϋπόθεση που καθορίζει την έκκριση της ινκρετίνης. Το φαινόµενο της ινκρετίνης δηλαδή είναι γλυκοζοεξαρτώµενο και φαίνεται ότι αυτό αποτελεί ένα µηχανισµό ασφαλείας για την πρόληψη της υπογλυκαιµίας. Ενώ λοιπόν είναι δυνατόν µια ινκρετίνη νε εκκρίνεται από διαφορετικές θρεπτικές ουσίες, η εν συνεχεία διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης, από τα 32