Ο ρόλος των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και της τριπλής θεραπείας στην ΧΑΠ Γεώργιος Χειλάς Πνευμονολόγος Επικουρικός Επιμελητής Πνευμονολογικής Μονάδας Α ΚΕΘ - ΕΚΠΑ Συντονιστής Ομάδας ΧΑΠ Ε.Π.Ε. - Ταμίας Ε.Π.Ε.
Επιβεβαίωση της διάγνωσης με σπιρομέτρηση Εκτίμηση του περιορισμού της ροής Εκτίμηση των συμπτωμάτων/κινδύνου παρόξυνσης Ιστορικό παροξύνσεων Μετά βρογχοδιαστολή FEV 1/ FVC < 0.7 GOLD 1 FEV 1 80 GOLD 2 50-79 2 ή 1 που οδηγεί σε νοσηλεία (C) (D) GOLD 3 30-49 GOLD 4 < 30 0 ή 1 (που δεν οδηγεί σε νοσηλεία) (A) mmrc 0-1 (B) mmrc 2 CAT < 10 CAT 10 Συμπτώματα NEW GOLD 2017
Group C Παροξύνσεις LAMA + LABA LABA + ICS Ροφλουμιλάστη (FEV 1 <50% pred χρόνια βρογχίτιδα) Παροξύνσεις LAMA +LABA +ICS Μακρολίδη (σε πρώην καπνιστές) Group D Εμμένοντα συμπτώματα Παροξύνσεις Παροξύνσεις Group A NEW LAMA Συνέχιση, διακοπή ή χορήγηση βρογχοδιασταλτικού άλλης κατηγορίας Αξιολόγηση αποτελέσματος Ένα βρογχοδιασταλτικό LAMA LAMA + LABA LABA + ICS LAMA + LABA Εμμένοντα συμπτώματα Ένα βρογχοδιασταλτικό μακράς διάρκειας δράσης (LABA ή LAMA) Group B GOLD 2017
Θεραπεία σταθερής ΧΑΠ
Στόχοι θεραπείας Ανακούφιση συμπτωμάτων Βελτίωση ικανότητας για άσκηση Βελτίωση γενικής κατάστασης υγείας συμπτωμάτων Παρεμπόδιση εξέλιξης της νόσου Πρόληψη και θεραπεία παροξύνσεων Μείωση θνητότητας κινδύνου GOLD 2017
Μεγάλες κλινικές μελέτες στην Ιστορία της ΧΑΠ (ICS/LABA)
TORCH Study Διάρκεια: 3 έτη Υλικό: 6184 ασθενείς με ΧΑΠ (FEV 1 < 60% pred προ βρογχοδιαστολή)
Τυχαιοποίηση σε placebο, Σαλμετερόλη, Φλουτικαζόνη, Σαλμετερόλη/Φλουτικαζόνη 1:1:1:1 Calverley PMA, et al. New Engl J Med 2007; 356: 775-789.
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Παροξύνσεις ΧΑΠ: SFC vs Placebo 25% μείωση μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων (p<0.001) - 44% μείωση παροξύνσεων που απαιτούν συστηματικά κορτικοστεροειδή (p < 0.001) Calverley PMA, et al. New Engl J Med 2007; 356 :775-789.
SUMMIT Study Υλικό: 16.485 Aσθενείς με ΧΑΠ, FEV 1 = 50-70% pred, καπνιστικό ιστορικό 10 py, mmrc 2, με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία (θνητότητα) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: ρυθμός έκπτωσης FEV 1, καρδιαγγειακά συμβάματα, παροξύνσεις (μέτριες = ανάγκη λήψης αντιβιοτικών ή CS συστηματικά, σοβαρές = νοσηλεία) Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817 26.
Ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, υψηλός καρδιαγγειακός κίνδυνος, κριτήρια αποκλεισμού Ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου = ΣΝ, περιφερική αγγειακή νόσο, εγκεφαλικό, ΟΕΜ ή ΣΔ Yψηλός καρδιαγγειακός κίνδυνος = ασθενής ηλικίας 60 έτη που λαμβάνει φάρμακα για > από 2 από τα ακόλουθα: υπερχοληστεριναιμία, υπέρταση, ΣΔ ή περιφερική αγγειακή νόσο Κριτήρια αποκλεισμού: άλλη νόσος του αναπνευστικού συστήματος, LVRS, LTOT, θεραπεία με CS per os, σοβαρή καρδιακή νόσος (NYHA IV ή ΕF < 30%), προσδόκιμο ζωής < 3 έτη, χρόνια νεφρική νόσος Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817 26.
Tυχαιοποίηση σε εικονικό φάρμακο, Φουροϊκή Φλουτικαζόνη (FF), Βιλαντερόλη (V) και συνδυασμό FF/V (1:1:1:1) 1:1:1:1
16.485 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση 16.485 ασθενείς = Μία από τις μεγαλύτερες μελέτες στην ιστορία της ΧΑΠ Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817 26.
6464 ασθενείς ανέφεραν τουλάχιστον 1 παρόξυνση το προηγούμενο έτος
Τα ¾ των ασθενών είχαν βεβαιωμένη καρδιαγγειακή νόσο (n=11662, 71%), ενώ το ¼ των ασθενών βρίσκονταν σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (n=4641, 28%)
Θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία: Καμία διαφορά Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817 26.
Θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία: Καμία διαφορά Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Αιτία: Μικρός χρόνος παρατήρησης;;; Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817 26.
Ρυθμός έκπτωσης FEV 1 : 8 ml διαφορά από placebo για FF/V και FF ΙCS: αναστέλλουν την φλεγμονή στον πνεύμονα και μειώνουν το ρυθμό έκπτωσης του FEV 1 ; Η θεραπεία με ICS σε πρώιμα στάδια της νόσου είναι ευεργετική για την αναπνευστική λειτουργία; Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387: 1817 26.
Η θεραπεία με FF, V, FF/V είναι καλά ανεκτή και δεν αυξάνει τον κίνδυνο για πνευμονία και για καρδιαγγειακά συμβάματα (πολύ σημαντικό εύρημα)
Μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις: κινδύνου έναντι placebo 12% για FF, 10% για V και 29% για FF/V
SALFORD Study
A prospective, 12-month, open-label, parallel group, randomized, comparative effectiveness trial conducted in 75 general practices in Salford and South Manchester Διάγνωση ΧΑΠ από γενικό ιατρό και 1 παρόξυνση τα προηγούμενα 3 έτη Όχι περιορισμοί στο καπνιστικό ιστορικό και σπιρομετρικές τιμές Λίγα κριτήρια αποκλεισμού: όχι παρόξυνση τις τελευταίες 2 εβδομάδες, όχι χρήση CS per os για μακρά χρονική περίοδο Όσοι τυχαιοποιήθηκαν σε FF/V και ελάμβαναν και LAMA, συνέχισαν να λαμβάνουν LAMA Usual care group: δεν επιτρεπόταν η μετακίνηση σε FF/V (το αντίθετο ναι) SALFORD HIGH LIGTHS Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375: 1253 60.
2799 ασθενείς συνολικά Primary effectiveness analysis population: 2269 ασθενείς (81%) είχαν τελικά 1 μέτρια /σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ το προηγούμενο έτος Primary effectiveness analysis population: 1051 ασθενείς FF/V και 1056 ασθενείς usual care LAMA, LABA, LAMA/LABA: 276 ασθενείς (12%) ICS, ICS/LABA, ICS/LAMA: 762 ασθενείς (34%) 2269 ασθενείς Triple therapy: 1231 ασθενείς (54%) Συνολικά: 47% 2 μέτριες παροξύνσεις και 7% 1 σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, 22% έφεραν διάγνωση άσθματος (μερικοί ασθενείς με ΧΑΠ «χαρακτηρίζονται» ως άσθμα νωρίς στην πορεία της νόσου) Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375: 1253 60.
Ασθενείς με διάγνωση ΧΑΠ βεβαιωμένη από γενικό ιατρό, ηλικίας 40 έτη με τουλάχιστον μία παρόξυνση τα 3 προηγούμενα έτη Πολλές γυναίκες, πολλοί καπνιστές, πολλές παροξύνσεις
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις ανάμεσα στους ασθενείς με 1 παρόξυνση το προηγούμενο έτος Μέτρια/Σοβαρή παρόξυνση = Αντιβιοτικά, CS συστηματικά, Προγραμματισμένη ή μη επίσκεψη Νοσηλεία Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375: 1253 60. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Σημαντικό εύρημα: μείωση παροξύνσεων σε πρώιμα στάδια της ΧΑΠ ΧΑΠ Ι και ΙΙ FF/V group: 1.50 παροξύνσεις το έτος Usual care group: 1.71 παροξύνσεις το έτος Μείωση 12.1% Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375: 1253 60.
Η θεραπεία με FF/V δεν αυξάνει τον κίνδυνο για πνευμονία και για καρδιαγγειακά συμβάματα (πολύ σημαντικό εύρημα) Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375: 1253 60.
Απόσυρση ICS: Τι λένε οι κλινικές μελέτες;
WISDOM Study Διάρκεια: 1 έτος Υλικό: 2485 ασθενείς με ΧΑΠ και ιστορικό παροξύνσεων σε τριπλή θεραπεία (Τιοτρόπιο 18μg, Σαμετερόλη 50μgX2, Φλουτικαζόνη 500μgX2)
Απόσυρση ΙCS ή όχι Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν την 3πλη αγωγή ή να αποσύρουν σταδιακά την φλουτικαζόνη σε 3 βήματα στη διάρκεια 12 μηνών 1:1 Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014; 371: 1285-94.
Xρόνος έως την πρώτη μέτρια/σοβαρή παρόξυνση Σοβαρή παρόξυνση = Νοσηλεία Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014; 371: 1285-94.
Aπόσυρση ICS: Ταχύτερη έκπτωση FEV 1 Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014; 371: 1285-94.
Ανεπιθύμητες ενέργειες: Δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος για πνευμονία στην ομάδα ICS Magnussen H, et al. N Engl J Med 2014; 371: 1285-94.
A post hoc exploratory analysis of 46 consecutive weeks of homebased spirometric data was undertaken.
Hωσινόφιλα στο περιφερικό αίμα και παροξύνσεις: ευεργετική η θεραπεία με ΙCS, καταστροφική η απόσυρσή τους
Ηωσινόφιλα 4% στο περιφερικό αίμα: παροξύνσεων μετά την απόσυρση των ICS Watz H, et al. Lancet Respir Med 2016; 4: 390 98.
Ηωσινόφιλα 300 per μl στο περιφερικό αίμα: παροξύνσεων μετά την απόσυρση των ICS Watz H, et al. Lancet Respir Med 2016; 4: 390 98.
Απόσυρση ICS: Τι γίνεται με τη φλεγμονή;
Υλικό: Στην μελέτη GLUCOLD-1, 114 ασθενείς με μέτρια/σοβαρή ΧΑΠ τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με φλουτικαζόνη (500 μg Χ 2) για 6 ή 30 μήνες, με φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη (500/50 μg Χ 2) για 30 μήνες ή placebo Παρακολούθηση: 5ετής (GL2) και θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες Βρογχικές βιοψίες και προκλητά πτύελα: στην έναρξη, στους 30 μήνες (τέλος της GL1) και στα 7.5 χρόνια (τέλος της GL2) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: H επίδραση στον αριθμό των φλεγμονωδών κυττάρων (βρογχικές βιοψίες) της απόσυρσης των ICS Kunz L, et al. Eur Respir J 2017; 49: 1600839.
Σχεδιασμός μελετών GL1/GL2: σύγκριση ασθενών που έλαβαν ICS κατά 0-50% vs όσων έλαβαν κατά 50-100% του χρόνου παρακολούθησης (GL2) Kunz L, et al. Eur Respir J 2017; 49: 1600839.
Βρογχικές βιοψίες: Ασθενείς με χρήση ΙCS κατά 0-50% του χρόνου από τα 2.5 στα 7 έτη Υποτροπή της φλεγμονής Kunz L, et al. Eur Respir J 2017; 49: 1600839.
Προκλητά πτύελα: Ασθενείς με χρήση ΙCS κατά 0-50% του χρόνου από τα 2.5 στα 7 έτη Υποτροπή της φλεγμονής Kunz L, et al. Eur Respir J 2017; 49: 1600839.
Group C Παροξύνσεις LAMA + LABA LABA + ICS Ροφλουμιλάστη (FEV 1 <50% pred χρόνια βρογχίτιδα) Παροξύνσεις LAMA +LABA +ICS Μακρολίδη (σε πρώην καπνιστές) Group D Εμμένοντα συμπτώματα Παροξύνσεις Παροξύνσεις Group A NEW LAMA Συνέχιση, διακοπή ή χορήγηση βρογχοδιασταλτικού άλλης κατηγορίας Αξιολόγηση αποτελέσματος Ένα βρογχοδιασταλτικό LAMA LAMA + LABA LABA + ICS LAMA + LABA Εμμένοντα συμπτώματα Ένα βρογχοδιασταλτικό μακράς διάρκειας δράσης (LABA ή LAMA) Group B GOLD 2017
Group C NEW Αρχική θεραπεία με ένα βρογχοδιασταλτικό: Έναρξη με LAMA (ανώτερο έναντι LABA στις παροξύνσεις) Εμμένουσες παροξύνσεις: προσθήκη και LABA (LAMA/LABA) ή συνδυασμός LABA/ICS (λόγω αύξησης κινδύνου πνευμονίας σε κάποιους ασθενείς, πρώτη επιλογή LAMA/LABA) GOLD 2017
Group D NEW Έναρξη με LAMA/LABA Εάν επιλεγεί ένα βρογχοδιασταλτικό προτιμώνται οι LAMAs Οι ασθενείς D βρίσκονται στον υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν πνευμονία όταν λαμβάνουν ICS ACO(S), ηωσινόφιλα αίματος: έναρξη με LABA/ICS Aσθενείς σε θεραπεία με LAMA/LABA και παροξύνσεις: LABA/LAMA/ICS ή LABA/ICS GOLD 2017
Group D NEW Aσθενείς σε LAMA/LABA/ICS και παροξύνσεις: Προσθήκη ροφλουμιλάστης (σε ασθενείς με FEV 1 < 50% pred και χρόνια βρογχίτιδα, ειδικά εάν έχουν νοσηλευθεί για παρόξυνση το προηγούμενο έτος) Προσθήκη μακρολίδης: Αζιθρομυκίνη σε πρώην καπνιστές Διακοπή ICS GOLD 2017
Μεγάλες κλινικές μελέτες στην Ιστορία της ΧΑΠ (ICS/LABA/LAMA)
Tayside Respiratory Disease Information System (TARDIS): χρησιμοποιήθηκε για να αναγνωρίσει ασθενείς με ΧΑΠ μεταξύ 2001-2010 (Το σύστημα TARDIS είχε αναπτυχθεί στο Tayside της Σκωτίας για να βοηθήσει στη διαχείρηση των ασθενών με ΧΑΠ) 2853 ασθενείς με ΧΑΠ συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και χωρίστηκαν σε 2 ομάδες: ΙCS/LABA vs ICS/LABA/Tio Αξιολογήθηκε η επίδραση της προσθήκης Τιοτροπίου στη θνητότητα (από οποιαδήποτε αιτία), στις νοσηλείες για νόσους του αναπνευστικού και στην ανάγκη λήψης κορτικοστεροειδών per os σε επείγουσα βάση Διάρκεια παρακολούθησης: 4,65 έτη Short PS, et al. CHEST 2012; 141: 81 86.
Σε τριπλή θεραπεία διπλάσιοι ασθενείς με ΧΑΠ σε σύγκριση με ICS/LABA Short PS, et al. CHEST 2012; 141: 81 86.
Η προσθήκη Τιοτροπίου τη θνητότητα (από οποιαδήποτε αίτια) Short PS, et al. CHEST 2012; 141: 81 86.
Η προσθήκη Τιοτροπίου τις νοσηλείες (για νόσους του αναπνευστικού) Short PS, et al. CHEST 2012; 141: 81 86.
Η προσθήκη Τιοτροπίου τη συνταγογράφηση κορτικοστεροειδών per os Short PS, et al. CHEST 2012; 141: 81 86.
A double-blind, randomised, study Yλικό: 1199 ασθενείς με ΧΑΠ και 30<FEV 1 < 50% pred και τουλάχιστον μία παρόξυνση το προηγούμενο έτος Διάρκεια: 48 εβδομάδες Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: -Παροξύνσεις ΧΑΠ στις 48 εβδομάδες -πρωινός (πριν τη δόση) FEV 1 την 12η εβδομάδα Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
Σχεδιασμός μελέτης Περίοδος run-in 2 εβδομάδων σε FOR 12 μg bid H θεοφυλλίνη και το τιοτρόπιο επιτρέπονταν κατά τη διάρκεια της μελέτης αν λαμβάνονταν σε σταθερή δόση πριν την έναρξη της μελέτης και παρέμενε σταθερή η δόση σε όλη τη διάρκεια της μελέτης Η σαλβουταμόλη επιτρέπονταν ως φάρμακο διάσωσης Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
Τυχαιοποίηση σε BDP/FF 100/6 mg pmdi, 2 inhalations BID, vs FOR 12 mg pmdi, 1 inhalation BID 1:1
Το 53% των ασθενών ελάμβανε BDP/FOR/TIO και το 50% FOR/TIO Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
Παροξύνσεις ΧΑΠ: Υπεροχή BDP/FOR έναντι FOR Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
Ποσοστό παροξύνσεων ανά ασθενή το χρόνο Παροξύνσεις ΧΑΠ: κατά 28% με BDP/FOR έναντι FOR 1,2 Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο 1,0-28% 0,8 0,6 0,4 * BDP/FOR έναντι φορμοτερόλης 0,719 (0,619, 0,837) *p<0,001 0,2 0 BDP/FF Φορμοτερόλη Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
Παροξύνσεις ΧΑΠ: ανάλυση υποομάδων Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
FEV 1 : BDP/FOR υπεροχή έναντι FOR Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
FEV 1 : ανάλυση υποομάδων Wedzicha JA, et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 1153-62.
Υλικό: 1368 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV 1 < 50% pred, 1 μέτρια σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, CAT score 10, BDI focal score 10 Διάρκεια: 52 εβδομάδες Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: pre-dose FEV 1, 2-h post-dose FEV 1, Transition Dyspnea Index (TDI) focal score την 26 η εβδομάδα Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
2-week open-label run-in period: patients received beclometasone dipropionate (100 μg) and formoterol fumarate (6 μg) in two actuations twice daily. single inhaler triple therapy comprising BDP/FF/G
Περιφερική ηωσινοφιλία, αρκετοί ενεργοί καπνιστές Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Tα ¾ των ασθενών σε ΙCS/LABA κατά την έναρξη της μελέτης Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο Υπεροχή BDP/FF/GB vs BDP/FF Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο Υπεροχή BDP/FF/GB vs BDP/FF Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Δευτερεύον καταληκτικό σημείο Υπεροχή BDP/FF/GB vs BDP/FF Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Δευτερεύον καταληκτικό σημείο BDP/FF/GB vs BDP/FF: παροξύνσεων Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Δευτερεύον καταληκτικό σημείο 23% του κινδύνου μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης με την τριπλή θεραπεία vs ΒDP/FF Singh D, et al. Lancet 2016; 388: 963 73.
Σημαντική μελέτη: όλοι οι ασθενείς έλαβαν ΙCS/LABA στην περίοδο run-in και τα αποτελέσματα της μελέτης παρέχουν μία ένδειξη των οφελών από την αναβάθμιση της θεραπείας (σε ICS/LABA/LAMA) σε ασθενείς με ΧΑΠ που είναι συχνά παροξυνόμενοι και έχουν συμπτώματα
Υλικό: 1810 ασθενείς με ΧΑΠ group D: FEV 1 < 50% και CAT score 10, ή 50 FEV1< 80% και CAT score 10 και είτε 2 μέτριες παροξύνσεις είτε 1 σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος Διάρκεια: 24 εβδομάδες (430 ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 52 εβδ.) Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: κατώτατος FEV 1 και SGRQ total score 24 η εβδομάδα Tριπλή θεραπεία FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg άπαξ ημηρεσίως σε μία συσκευή (Ellipta) vs BUD/FOR 400/12 μg δις ημηρεσίως (Turbuhaler)
Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο Αναπνευστική λειτουργία: Υπεροχή τριπλής θεραπείας στις 24 εβδομάδες +142-27
Αναπνευστική λειτουργία: Υπεροχή τριπλής θεραπείας στις 52 εβδομάδες
Ποιότητα ζωής: Υπεροχή τριπλής θεραπείας στις 24 εβδομάδες Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο
Δευτερεύον καταληκτικό σημείο Τριπλή θεραπεία: Μείωση κατά 35% των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων
Τριπλή θεραπεία vs διπλής βρογχοδιαστολής