ΕΠΘΔΡΑΗ ΣH ΑΝΑΣΟΛΗ ΣΟΤ mtor ΣΗΝ ΑΝΟΟΑΠΑΝΣΗΗ ΣΟΤ ΜΕΟΘΗΛΘΩΜΑΣΟ Μαρία-Ελένη Βαζακίδου, Σοθία Μαγκούηα, Χαράλαμπος Μόζχος, Ιωάννης Ψαλλίδας, Ιωάννης Καλομενίδης Εξγαζηήξην «Μαξηάλζε Σίκνπ», Α Κιηληθή Εληαηηθήο Θεξαπείαο, Γεληθό Ννζνθνκείν Αζελώλ «Επαγγειηζκόο», Ιαηξηθή Σρνιή, Εζληθό Καπνδηζηξηαθό Παλεπηζηήκην Αζελώλ
ΣΟ ΜΟΝΟΠΑΣΘ PI3Κ/AKT/mTOR ΣΗ ΦΤΘΟΛΟΓΘΑ ΣΟΤ ΚΑΡΚΘΝΟΤ Είλαη ζπρλά ππεξ-ελεξγό ζηα θαξθηληθά θύηηαξα. Σεκαληηθό ξόιν ζηελ αύμεζε ηνπ όγθνπ πξνάγνληαο απμεκέλν πνιιαπιαζηαζκό θαη αληνρή ηωλ θαξθηληθώλ θπηηάξωλ ζε απνπηωηηθά εξεζίζκαηα. Σαλ απνηέιεζκα, κεξηθά λενπιάζκαηα παξνπζηάδνπλ απμεκέλε επαηζζεζία ζηνπο αλαζηνιείο ηνπ mtor (mtoris temsirolimous, everolimous). mtoris ρξεζηκνπνηνύληαη ζηε ζεξαπεία ηνπ θαξθίλνπ ηνπ λεθξνύ θαη ζηε ζεξαπεία θάπνηωλ ιεκθωκάηωλ. mtoris xξεζηκνπνηνύληαη ωο αλνζνθαηαζηαιηηθά ζηηο κεηακνζρεύζεηο.
ΚΟΠΟ Σε απηή ηε κειέηε ζθνπόο καο ήηαλ λα εθηηκήζνπκε ηελ επίδξαζε ηνπ Temsirolimus, ζε ππεδωθνηηθό πεηξακαηηθό κνληέιν θαθνήζνπο κεζνζειηώκαηνο θαη λα κειεηήζνπκε ηελ επίδξαζε ηνπ ζηελ αλνζναπάληεζε ηνπ μεληζηή.
ΤΠΟΘΕΗ Τν Temsirolimus: 1. επηβξαδύλεη ηελ αλάπηπμε ηνπ όγθνπ 2. κεηώλεη ην ππεδωθνηηθό πγξό 3. επεξεάδεη ζεκαληηθά ηελ αλνζναπάληεζε ηνπ μεληζηή ζε ζπγγεληθά in vivo πεηξακαηηθά κνληέια θαθνήζνπο κεζνζειηώκαηνο
ΤΛΘΚΟ Μηα ζεηξά θαθνήζνπο κεζνζειηώκαηνο πνληηθνύ: AE17 (murine mesothelioma cell lines created by Dr Robinson, Perth WA) Αληίζηνηρν ζπγγεληθό ζηέιερνο πνληηθώλ: C57BL/6 Temsirolimus (2mg/kg) ζηελ νκάδα πνπ ιάκβαλε ηε ζεξαπεία ή δηαιύηεο ζηελ νκάδα ειέγρνπ
ΜΕΘΟΔΟ ΜΟΝΣΕΛΟ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΗ ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΚΜ Ομάδα ελέγσος Ημέπα 5. AE17 κύηηαπα/ζώο με άμεζη ενδοϋπεζωκοηική έγσςζη Ημέπα 2η Έναπξη Temsirolimus Υοπήγηζη: ημέπερ 2-6, 9-15 Θυσία Ομάδα Σemsirolimus Θυσία
ΜΕΘΟΔΟ Τα δώα ζπζηάζηεθαλ ηελ 15ε εκέξα θαη κεηξήζεθαλ: ν όγθνο ηνπ ππεδωθνηηθνύ πγξνύ (ΥΥ), ην βάξνο ηωλ ππεδωθνηηθώλ όγθωλ, ν αξηζκόο (κε αηκνθπηηαξόκεηξν) θαη ν ηύπνο ηωλ θπηηάξωλ (ζε cytospins βακκέλα κε May-Grunwald-Giemsa) ηνπ ΥΥ θαη ν αξηζκόο θαη ν ηύπνο ηωλ θπηηάξωλ ηνπ ΥΥ θαη ηωλ ππεδωθνηηθώλ όγθωλ κε ηελ ηερληθή ηεο θπηηαξνκεηξίαο ξνήο.
MPE volume (μl) Pleural tumor weight (mg) ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ IN VIVO ΠΕΘΡΑΜΑΣΩΝ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟ ΤΓΡΟ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ 8 8 6 6 4 4 2 p<.5 p<.1 2 p<.5 p<.1 N=14 N=17 N=14 N=17
ΕΠΘΔΡΑΕΘ ΣΗΝ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ 8 large mononuclear cells (%) neutrophils (%) lymphocytes(%) * 6 * p<.5 4 2 * N=12 N=15
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΘ ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΚΑΡΚΘΝΘΚΩΝ ΚΤΣΣΑΡΩΝ Η ύπαξμε θαξθηληθώλ θπηηάξωλ ζε έλαλ νξγαληζκό, αλαγλωξίδεηαη από ην αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα ηνπ νξγαληζκνύ θαη πξνθαιεί αλνζναπόθξηζε κε απνηέιεζκα ηε δηέγεξζε ηωλ καθξνθάγωλ θαη ηωλ ιεκθνθπηηάξωλ. Τα T ιεκθνθύηηαξα ζπκβάιινπλ ζηελ αληηκεηώπηζε ηωλ θαξθηληθώλ θπηηάξωλ, ελώ ηα καθξνθάγα παξνπζηάδνπλ δηηηό ξόιν αλάινγα κε ηνλ ηύπν ηνπο (Μ1 θαη Μ2 καθξνθάγα).
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΤΣΣΑΡΟΣΟΞΘΚΑ ΤΠΟΣΗΡΘΚΣΘΚΑ
% F4/8+_total cells % F4/8+_total cells F4/8+ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 1 p>.5 6 8 6 p=.717 4 p>.5 4 2 2
% F4/8+/CD26+_total F4/8+ % F4/8+/CD26+_total F4/8+ F4/8+/CD26+ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ (Μ2) ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 1 p>.5 6 8 6 4 4 2 2 p<.5
% CD8+_total cells % CD8+_total cells CD8+ Σ ΛΕΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 8 p>.5 3 6 p>.5 4 2 2 1
% CD8+/CD137+_total CD8+ % CD8+/CD137+_total CD8+ CD8+/CD137+ Σ ΛΕΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ p=.48 ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 1 p>.5 8 8 6 6 4 p>.5 4 2 2
% CD4+_total cells % CD4+_total cells CD4+ Σ ΛΕΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 6 p<.5 2 4 15 p>.5 1 2 5
% CD4+/FOXP3+_total CD4+ % CD4+/FOXP3+_total CD4+ CD4+/FOXP3+ Σ ΛΕΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 1 8 p>.5 4 3 p>.5 6 4 2 2 1
% CD3e+/γδTCR+_total cells % CD3e+/γδTCR+_total cells CD3e+/γδTCR+ Σ ΛΕΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΟΘ ΟΓΚΟΘ ΤΠΕΖΩΚΟΣΘΚΑ ΤΓΡΑ 8 6 6 p<.5 4 4 2 p>.5 2 p>.5
ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Η αλαζηνιή ηνπ mtor ζε AE17 νξζνηνπηθό κνληέιν κεζνζειηώκαηνο κεηώλεη ηε ζπζζώξεπζε ηνπ ππεδωθνηηθνύ πγξνύ κεηώλεη ηελ αλάπηπμε ηωλ όγθωλ κεηώλεη ην πνζνζηό νπδεηεξόθηιωλ πξνθαιεί ζεκαληηθέο αιιαγέο ζηελ αλνζναπάληεζε ηνπ μεληζηή.
Επραξηζηνύκε πνιύ ηελ Ειιεληθή Πλεπκνλνινγηθή Εηαηξεία γηα ηε ρνξήγεζε εξεπλεηηθήο ππνηξνθίαο γηα ηελ εξγαζία κε ηίηιν: «Effect of inhibition of mtor in malignant mesothelioma growth and chemosensitivity in vivo».