Διαταραχές Αιμοπρωτεϊνών, Πορφυρινών και Σιδήρου Διαταραχές Αιμοπρωτεϊνών, Πορφυρινών και Σιδήρου Σύνοψη Μαθήματος Αιμοσφαιρινοπάθειες Επίκτητες ανωμαλίες αιμοσφαιρίνης Πορφυρίες Σύνθεση αίμης Κατηγορίες Οξεία διαλείπουσα Βιολογικές λειτουργίες του σιδήρου - Ο ημερήσιος κύκλος του σιδήρου Απορρόφηση του σιδήρου της διατροφής - Ο σίδηρος στη κυκλοφορία Μέτρηση του σιδήρου στη κυκλοφορία Ανωμαλίες στον μεταβολισμό του σιδήρου Σιδηροπενική αναιμία - Αναιμία της χρόνιας ασθένειας Υπερφόρτωση σιδήρου (υπερσιδήρωση) - Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Διατήρηση της ομοιοστασίας του σιδήρου σε επίπεδο οργανισμού Ρύθμιση της συγκέντρωσης του σιδήρου στο πλάσμα από την εψιδίνη Ο άξονας εψιδίνης- φερροπορτίνης Ρύθμιση της έκφρασης της εψιδίνης Θεραπείες βασισμένες στην εψιδίνη Η αίμη είναι μια πολύ κοινή προσθετική ομάδα Φεροχελατάση Πρωτοπορφυρίνη IX + Fe(II) αίμη Μεταφέρει οξυγόνο Συμμετέχει σε αντιδράσεις μεταφοράς ηλεκτρονίων (κυτοχρώματα) Αποτελεί μέρος ενεργού κέντρου ενζύμων (οξειδάσες, υπεροξειδάσες, καταλάσες, ΝΟ-συνθάσες) Αιμοσφαιρίνη Μυοσφαιρίνη Αιμοσφαιρινοπάθειες: γενετικές ανωμαλίες σύνθεσης της αιμοσφαιρίνης Δρεπανοκυτταρική αναιμία Ι. Αιμοσφαιρινοπάθειες που εμπλέκουν υποκατάσταση αμινοξέος 1
Ανίχνευση δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και στίγματος με ηλεκτροφορητική ανάλυση των αιμοσφαιρινών Ανίχνευση δρεπανοκυτταρικής αναιμίας με ανάλυση του DNA β6 glu à lys β6 glu à val ΙΙ. Αιμοσφαιρινοπάθειες με ποσοτικές διαταραχές σύνθεσης αιμοσφαιρίνης: θαλασσαιμίες (μεσογειακή αναιμία) 2
ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΗΣ Επίκτητες ανωμαλίες της αιμοσφαιρίνης 1. Μεθαιμοσφαιριναιμία Παραγωγή μεθαιμοσφαιρίνης (Fe2+à Fe3+), φυσιολ. 1%< Συγγενής (έλλειψη αναγωγικού ενζύμου) ή επίκτητη (φάρμακα, νιτρικά) Συμπτώματα: Κυάνωση, υποξία (συγγενής) Μεθαιμολευκωματίνη, καφέ πλάσμα ή ούρα, αναιμία, αγγειακή καταπληξία, θάνατος (οξεία τοξική) Αντιμετώπιση: αναγωγικές ουσίες (κυανούν του μεθυλενίου, ασκορβικό οξύ) 1. Συνθάση του 5- αμινολεβουλινικού (ALA συνθάση) 2. Συνθάση του πορφοχολινογόνου (PBG συνθάση/ala αφυδατάση) 3. Συνθάση της υδροξυμεθυλοχολίνης (PBG απαμινάση) 4. Συνθάση του ουροπορφυρινογόνου Πορφυρινογόνα 2. Καρβοξυαιμοσφαιριναιμία Παραγωγή καρβοξυαιμοσφαιρίνης, δέσμευση CO (COHb) >200 μεγαλύτερη συγγένεια από Ο2 Φυσιολ. 1-2%<, Καπνιστές >10% Αιτία: Δηλητηρίαση από μονοξείδιο του άθρακα (ατελής καύση, καυσαέρια) Συμπτώματα: Υποξία, βλάβη ΚΝΣ, θάνατος [CO]= 100 ppm (0,01%) à πρώτα συμπτώματα, πονοκέφαλος, ζαλάδα [CO]= 6400 ppm (1,28%) à άμεση απώλεια αισθήσεων, θάνατος σε 3 λεπτά Αντιμετώπιση: χορήγηση οξυγόνου, θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο Οξείδωση Πορφυρίνες (πορφυρινουρία) ΣΥΝΘΕΣΗ Ερυθροποιητικός ιστός (αιμοσφαιρίνη) Ήπαρ (κυτόχρωμα P450, καταλάση, υπεροξειδάση) Μυς (Μυοσφαιρίνη) PBG Πορφυρίες Μερική έλλειψη ενός από τα ένζυμα σύνθεσης πορφυρίνης που οδηγεί σε ελαττωμένη σύνθεση αίμης και υπερπαραγωγή πρόδρομων ουσιών (ALA, PBG) και πορφυρινών. Πορφυρίες # * Συσσώρευση ALA, PBG (νευροτοξικά) à Νευρολογικά συμπτώματα Συσσώρευση πορφυρινών à Φωτοευαισθησία (ROS) * Οξείες ή χρόνιες Ηπατικές ή ερυθροποιητικές Περισσότερες αυτοσωματικές επικρατείς * Συνηθέστερη: Δερματική ηπατική πορφυρία (και επίκτητη) * Συνηθέστερη στη ΜΒ: Οξεία διαλείπουσα πορφυρία (1-2/100.000) * * Αναστολή κατά την δηλητηρίαση από μόλυβδο # Σιδηροβλαστική αναιμία Οξεία διαλείπουσα πορφυρία AIP (αυτοσωματική επικρατής) Αιτία: Ανεπάρκεια απαμινάσης PBG. Συσσώρευση δ- αμινολεβουλινικού (ALA) και πορφοχολινογόνου (PBG) στο ήπαρ. Κρίσεις προκαλούνται από φάρμακα ή αλκοόλ (αναστολή ενζύμου, αυξημένη ανάγκη σύνθεσης αίμης κυτ. P450). Ορμονικοί παράγοντες. Συμπτώματα: Επεισόδια υπογαστρίου πόνου και νευρολογικών διαταραχών (ψυχιατρικές, περιφερική νευροπάθεια) «Η τρέλα του Βασιλιά Γεωργίου ΙΙΙ;» * * * * *(4 Ms) Διάγνωση: Εκκριση δ- αμινολεβουλινικού (ALA) και πορφοχολινογόνου (PBG) στα ούρα κατά την οξεία προσβολή (μωβ ούρα μετά από έκθεση σε UV) Ιστορικό περίπτωσης Νεαρή 19 ετών, κοιλιακά άλγη, εμετούς, ευαίσθητη κοιλιά (οξεία κοιλία;), σφυγμός 140/m, πίεση 160/100 mm Hg. Παρατήρηση: το δείγμα ούρων με φυσιολογικό χρώμα κατά την ούρηση πήρε βαθύ κόκκινο χρώμα μετά από λίγη ώρα. Προσεκτικότερη εξέταση: πόνοι από κράμπες στα χεριά, αμφίπλευρη πτώση καρπών Ευρήματα: Πορφοχολινογόνο (PBG) ούρων: ισχυρά θετικό Ποσοτική ανάλυση: πορφοχολινογόνο πολύ υψηλό ALA πολύ υψηλό ουροπορφυρίνη ελαφρά αυξημένη κοπροπορφυρίνη ελαφρά αυξημένη Διάγνωση: Οξεία διαλείπουσα πορφυρία (πρόκληση κρίσης από αντισυλληπτικά) Πιστοποίηση: Ελαττωμένη δραστικότητα PBG απαμινάσης των ερυθροκυττάρων Αγωγή: Αποφυγή παραγόντων, γλυκόζη, αναλγητικά, ενδοφλέβια έγχυση αιματίνης (αναστολή ALA συνθάσης) 3
Βιολογικές λειτουργίες του σιδήρου ² Μεταφορά οξυγόνου ² Αντιδράσεις μεταφοράς ηλεκτρονίων (αναπνευστική αλυσίδα) ² Καταλυτικές αντιδράσεις Η λειτουργία του σιδήρου βασίζεται σε δύο χημικές ιδιότητες v Την ικανότητα να δημιουργεί σύμπλοκα συναρμογής με οργανικά μόρια v Το ηλεκτροχημικό οξειδοαναγωγικό δυναμικό της αντίδρασης Fe(II) - e - Fe(III) ferrous ferric Ενεργές ρίζες οξυγόνου Reac ve oxygen species (ROS) ή termediates (ROI) Προκύπτουν από την ατελή αναγωγή του οξυγόνου e - e.- - 2e - O 2 O 2 H 2 O 2 2H 2 O Τα ROS ενέχονται u Στην Απόπτωση u Στη γήρανση u Στις ιστικές βλάβες (ισχαιμία- επαναιμάτωση) u Στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες (Parkson s, Alzheimer s) Ο σίδηρος είναι τοξικός κυρίως γιατί βοηθάει στη δημιουργία ενεργών μορφών οξυγόνου (ROS) (1) Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH - + OH. (Fenton reaction) (2) Fe 3+ + O 2.- (1+2) H 2 O 2 + O 2.- Fe Fe 2+ + O 2 OH - + OH. + O 2 (Haber-Weiss reaction) OH. (hydroxyl radical) protes nucleic acids oxidation lipids mutagenesis membrane lipid peroxidation Η πρόκληση για τον μεταβολισμό ομοιοστασία του σιδήρου είναι u Η κάλυψη των μεταβολικών αναγκών των κυττάρων και του οργανισμού u Η ελαχιστοποίηση του κινδύνου τοξικότητας του σιδήρου στις αερόβιες συνθήκες Εφόσον ο ανθρώπινος οργανισμός δεν έχει την δυνατότητα απέκκρισης ή αποβολής του σιδήρου οφείλει να προσλαμβάνει από τη διατροφή όσο ακριβώς σίδηρο χρειάζεται για να αναπληρώσει αναπόφευκτες απώλειες. Ο ημερήσιος κύκλος του σιδήρου u Ο περισσότερος σίδηρος του σώματος (4 gr) βρίσκεται στην αιμοσφαιρίνη της κυκλοφορίας και επαναχρησιμοποιείται για τη σύνθεση αιμοσφαιρίνης μετά τον θάνατο τον ερυθρών κυττάρων. u Ο σίδηρος αποδίδεται από τα μακροφάγα στη τρανσφερίνη. u Η τρανσφερίνη παραδίδει τον σίδηρο στους ερυθροβλάστες στον μυελό των οστών και στα αλλά σημεία χρήσης (μυς) ή αποθήκευσης (ήπαρ). Απορρόφηση του σιδήρου της διατροφής Στα θηλαστικά η απορρόφηση του σιδήρου της διατροφής γίνεται κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο Andrews, N. Engl. J. Med. (1999) u Η απορρόφηση του σίδηρου από τη τροφή είναι ακριβώς αρκετή για να καλύψει τις απώλειες. Τα ώριμα εντεροκύτταρα στις άκρες των μικρολαχνών προέρχονται από πρόδρομα κύτταρα κρύπτης (crypt cells) τα οποία είναι προγραμματισμένα να απορροφούν τον σίδηρο της διατροφής και να τον παραδίδουν στην κυκλοφορία. 4
Μεταφορά του σιδήρου δια μέσω της κορυφαίας και βασοπλευρικής μεμβράνης των ώριμων εντεροκυττάρων Donovan et al., Phys. Rev., (2006) u Η απορρόφηση ενέχει την αναγωγή του Fe(III) σε Fe(II) από το κυτόχρωμα b του δωδεκαδακτύλου (Dcytb) και μεταφορά του Fe(II) μέσω της κορυφαίας μεμβράνης από τον μεταφορέα δισθενών μετάλλων DMT1 u Η εξαγωγή του σιδήρου στη κυκλοφορία ενέχει μεταφορά του Fe(II) μέσω της βασοπλευρικής μεμβράνης από τον μεταφορέα σιδήρου φερροπoρτίνη (ferropor n- IREG1) και επανοξείδωση σε Fe(III) από την μεμβρανική φερροξειδάση ηφαιστίνη (hephaes n) Ο σίδηρος στη κυκλοφορία v Ο σίδηρος δεσμεύεται από τη τρανσφερίνη και παραμένει μη- τοξικός human serum transferr (recombant N-termal lobe) v Η σερουλοπλασμίνη είναι μια φερροξειδάση του πλάσματος ομόλογη με την ηφαιστίνη των εντεροκυττάρων v Η σερουλοπλασμίνη συμμετέχει στη παράδοση του σιδήρου στη τρανσφερίνη αλλά η τρανσφερίνη είναι και μόνη της ικανή να δεσμεύει σίδηρο (τουλάχιστον vitro) και έχει ενδογενή δράση φερροξειδάσης Είσοδος του σιδήρου στα κύτταρα Ενδοκυττάρωση του υποδοχέα της Τρανσφερρίνης Μέτρηση του σιδήρου στη κυκλοφορία (μεγαλη φυσιολ. διακύμανση) Σίδηρος πλάσματος: 9-29 μmol/lt ή 50-160 μg/dl άρρενα 7-26 μmol/lt ή 40-145 μg/dl θήλεα Με περιορισμένη αξία λόγω ευμεταβλητότητας σε φυσιολογικά άτομα και κάτω από πολλές καταστάσεις (μόλυνση, τραύμα, φλεγμονή, νεοπλασίες, ηπατίτιδα). Βοηθητικός στη διάγνωση υπερφόρτωσης και οξείας δηλητηρίασης. ανεπάρκεια σιδήρου (π.χ. σε σιδηροπενικές αναιμίες, βαρειές και χρόνιες λοιμώδεις νόσους, διαταραχές του πεπτικού κ.α.) υπερφόρτωση σιδήρου (πχ. σε αιμοχρωμάτωση, οξείες αιμολυτικές νόσους ή ηπατίτιδα, πολλαπλές μεταγγίσεις, υπερβολική λήψη σκευασμάτων σιδήρου, δηλητηρίαση από σίδηρο κ.α.). Ολική ικανότητα σύνδεσης σιδήρου (TIBC): 275 385 μg/dl Oυσιαστικά μετρά την συγκέντρωση τρανσφερρίνης του ορού και έχει διαγνωστική σημασία κυρίως σε αιματολογικά νοσήματα. Μειώνεται στην οξεία φάση και σε κακή διατροφή. Αυξάνεται σε έλλειψη σιδήρου. Κορεσμός τρανσφερρίνης: Fe x 100 /TIBC %, φυσιολογικά 30% (<15%) ανεπάρκεια σιδήρου υπερφόρτωση σιδήρου Εκτίμηση αποθηκών σιδήρου Φερριτίνη ορού: 20-300 μg/l Βρίσκεται σε ισορροπία με την φερριτίνη των αποθηκών σιδήρου του οργανισμού και δίνει μια καλή εκτίμηση του τελευταίου. Όμως αυξάνεται κατά την οξεία φάση, τραύμα, ηπατική νόσο ή κακοήθεια. (<12) απουσία αποθηκευμένου σιδήρου, σιδηροπενία υπερφόρτωση σιδήρου, υπερσιδήρωση (ιδιαίτερη διαγνωστική σημασία) Ανωμαλίες στον μεταβολισμό του σιδήρου Α. Έλλειψη σιδήρου ² Σιδηροπενική αναιμία (IDΑ: Iron anemia, υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία) μια από τις πιο συχνές διατροφικές παθολογικές καταστάσεις επηρεάζει 20% του παγκοσμίου πληθυσμού. ² Αναιμία της χρόνιας ασθένειας (ACD: anemia chronic disease), σχετίζεται με καταστάσεις χρόνιας φλεγμονής και είναι πολύ συχνή σε νοσηλευόμενους ασθενείς Διαλυτός υποδοχέας τρανσφερρίνης (stfr) Σιδηροπενία (λιγότερο ευαίσθητος από την φερριτίνη αλλά δεν επηρεάζεται από φλεγμονώδεις νόσους αυξάνεται σε αιμοσφαιρινοπάθειες) 5
B. Υπερφόρτωση σιδήρου (υπερσιδήρωση) u Πρωτογενής (κληρονομική) λόγω κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης (Hereditary Hemochromatosis - HH) u Δευτερογενής (επίκτητη, αιμοσιδήρωση) λόγω συχνών μεταγγίσεων, δηλητηρίασης, σιδήρωσης Baku u Οδηγεί σε χρόνια κόπωση, χρωματισμό του δέρματος (χαλκόχρους διαβήτης), σε βλάβες της καρδιάς, του ήπατος και του ενδοκρινούς συστήματος (διαβήτης, υπογοναδισμός). Αντιμετωπίζεται με αφαιμάξεις (πρωτογενής) ή συμπλοκοθεραπεία με σιδηρο- χηλικούς παράγοντες (δεσφεροξαμίνη) Περιστατικό 1: Άνδρας 45 ετών, απώλεια βάρους, ατονία, αδυναμία, ανικανότητα Εξέταση: Ηπατοσπληνομεγαλία, αραιό τρίχωμα, μελαψό δέρμα, μικροί όρχεις Ευρήματα: Ούρα Θετικά για γλυκόζη Γλυκόζη αίματος 10 mmol/lt (Φυσ. 4-5,5 mmol/lt) Σίδηρος ορού 70 μmol/l (Φυσ. 9-29 μmol/lt) TIBC 67 μmol/l Φερριτίνη 5000 μg/l (Φυσ. 20-300 μg/l) Διάγνωση: Αιμοχρωμάτωση Πιστοποίηση: Παρουσία υπερβολικού σιδήρου στο παρέγχυμα δείγματος ηπατικού ιστού διαδερμικής βιοψίας Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση v Η πιο συχνή γενετική ασθένεια (1:200 ομοζυγώτες, 1:8 ετεροζυγώτες) v Προκαλείται από απώλεια της επανατροφοδοτούμενης ρύθμισης (feed- back regula on) στην απορρόφηση του σιδήρου της διατροφής: Υπερβολική εντερική απορρόφηση v Τα συμπτώματα επιδεινώνονται με την ηλικία και εμφανίζονται συνηθέστερα στους άνδρες άνω των 40 ετών v Εμφανίζεται με αύξηση του κορεσμού της τρανσφερίνης, συνεχίζει με συσσώρευση μη- δεσμευμένου σιδήρου στον ορό και τελικά οδηγεί σε υπερφόρτωση των ιστών με σίδηρο v >90% των ασθενών έχουν σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο HFE v Αρκετοί άλλοι τύποι αιμοχρωμάτωσης (π.χ. juvenile hemochromatosis) έγιναν πρόσφατα γνωστοί με μεταλλάξεις στα γονίδια TFR2, hemojuvel (HJV) και (HAMP). Διατήρηση της ομοιοστασίας του σιδήρου σε επίπεδο οργανισμού Η συγκέντρωση του σιδήρου στο αίμα εξαρτάται από την εντερική απορρόφηση, η οποία ρυθμιζεται από 1. Αποθήκες σιδήρου 2. Ανάγκες ερυθροποίησης (>αποθήκες) 3. Φλεγμονή, υποξία Ρυθμιστής αποθηκών Περιστατικό 2: Γυναίκα 42 ετών, λήθαργος, ζάλη, δύσπνοια. Εξέταση: Εύθραυστα νύχια και τρίχες, ταχυκαρδία, βαριές εμμηνορρυσίες Ευρήματα: Σίδηρος ορού 4 μmol/l (Φυσ. 7-26 μmol/lt) Κορεσμός φερριτίνης 10% (Φυσ. 30%) Φερριτίνη <5 μg/l Διάγνωση: Σιδηροπενική αναιμία Πιστοποίηση: Εξέταση πλακιδίου αίματος για την παρουσία υπόχρωμης μικροκυτταρικής αναιμίας Ρύθμιση της συγκέντρωσης του σιδήρου στο πλάσμα από την εψιδίνη (ηπατιδίνη, ) Υποξία Ρυθμιστής ερυθροποίησης Φλεγμονή Hentze et al., Cell 2004 HEPCIDIN, a Urary An microbial Pep de synsized liver (Park et al, JBC, 2001) προπεπτίδιο: 84 αμινοξέα Ώριμο πεπτίδιο: 20 25 αμινοξέα Park et al., J. Biol. Chem. 2001 Ganz & Nemeth, BBA 2006 Hentze et al., Cell 2004 Ganz, Blood 2003 6
Η ΗΠΑΤΙΔΙΝΗ ΡΥΘΜΙΖΕΙ ΤΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ Η εψιδίνη δρα μέσω της δέσμευσής της στην φερροπορτίνη, την πρωτεΐνη εξαγωγής σιδήρου v Ποντίκια που δεν εκφράζουν εψιδίνη παρουσιάζουν υπερσιδήρωση λόγω αυξημένης απορρόφησης σιδήρου v Ποντίκια που υπερεκφράζουν εψιδίνη παρουσιάζουν έλλειψη σιδήρου και αναιμία v Η έκφραση της εψιδίνης αυξάνεται όταν παρέχεται περίσσεια σιδήρου v Η φλεγμονή αυξάνει την έκφραση της εψιδίνης σε ποντίκια και και σε ανθρώπους ασθενείς v Μεταλλάξεις στο γονίδιο της εψιδίνης (HAMP) προκαλούν νεανική αιμοχρωμάτωση Hepcid v Η έκφραση της εψιδίνης είναι μειωμένη και στους άλλους τύπους αιμοχρωμάτωσης (HFE, HJV, TFR2) Biochemistry Current Topic Η φερροπορτίνη εκφράζεται στα εντεροκύτταρα του δωδεκαδακτύλου, στα μακροφάγα, στα ηπατοκύτταρα, στους συνκυτιοτροφο- βλαστες του πλακούντα και σε κύτταρα του ΚΝΣ. Η εψιδίνη συνδέεται στη φερροπορτίνη και επάγει την ενδοκυττάρωση της και την επακόλουθη αποικοδόμηση της. Έτσι η εψιδίνη αναστέλλει την απελευθέρωση σιδήρου στη κυκλοφορία από τα εντεροκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα. Pantopoulos et al., Biochemistry 2012 Figure 2. Regulation systemic iron metabolism. Organs cell types volved systemic iron balance are shown. Duodenal enterocytes absorb dietary iron via DMT1 located on apical surface upon reduction Fe3+ to Fe2+ by DcytB. Spleenic reticuloendolial macrophages recycle iron from senescent red blood cells. Both cell types release iron via ferroport aid hephaest, which oxidizes Fe2+ to Fe3+. Iron is also oxidized by ceruloplasm circulation. Plasma Tf captures circulates iron body. Hepatic hormone regulates efflux iron from se cells by regulatg stability ferroport. The synsis secretion by hepatocytes are fluenced by iron levels body as well as conditions that affect iron metabolism directly such as flammation, ER stress, erythropoiesis, hypoxia (see text for additional details). 5707 Ο άξονας εψιδίνης- φερροπορτίνης Hentze et al., Cell 2010 Figure 1. Regulation Systemic Iron Homeostasis Cells volved systemic iron regulation are shown. Divalent metal transporter 1 (DMT1) at apical membrane enterocytes takes up iron from lumen duodenum after DCYTB reduces Fe(III) to Fe(II). Ferroport at basolateral membrane cooperates hephaest that oxidizes Fe(II) to Fe(III). Iron-loaded (diferric) transferr (Tf-Fe2), dicated by red dots, supplies iron to all cells by bdg to transferr receptor 1 (TfR1) subsequent endocytosis. TfR1 is highly expressed on hemoglob-synsizg erythroblasts. Hepatocytes sense transferr saturation/iron stores release accordgly. Red cell iron is recycled by macrophages via ferroport ferroxidase ceruloplasm. In iron overload (left), high levels hibit ferroport-mediated iron export by some/lysosome compartment Later, if (right), iron isiron needed by 2000 ternalization by three different laboratories FPN (previously triggerg degradation [12 14], complex to reduce transferr saturation. Hepcid expression is high.[16,17]. In iron is released ferroport to Hemoglob-derived heme is catabolized macrophages by hemoxygenase-1 (HOX1). Hepcid expression is low. bone marrow for hemoglob synsis, production referred to as circulation. IREG1 or MTP1) is a multi-doma transmembrane Review ferroport causes tracellular iron retention.19,20 Hepcid has also been shown to promote proteasomal degradation DMT1.19 Pathological overexpression under prolonged flammatory conditions is associated anemia chronic disease, which is characterized by diversion iron to storage sites, hyperremia reduced iron availability for erythropoiesis (ref 20 Figure 2). Even more severe iron redistribution occurs patients hereditary ironrefractory iron deficiency anemia (IRIDA), a disease caused by genetic disruption TMPRSS6 gene encodg Regulation Body Iron Metabolism. Hormonal Regulation by Hepcid. The traffickg iron to plasma is largely controlled by iron regulatory hormone, which was first purified from plasma15 ure16 on basis its antimicrobial activity. This liver-derived peptide bds to ferroport on plasma membrane enterocytes, macrophages, hepatocytes, or cells, promotg its Jakdependent phosphorylation ternalization that leads to its lysosomal degradation.17,18 Ferroport is only exporter organic iron mammalian cells. Therefore, activation Hentze et al., Cell 2004 prote encoded by SLC40A1 gene. It is maly expressed by cells that play key roles mammalian iron metabolism, dx.doi.org/10.1021/bi300752r Biochemistry 2012, 51, 5705 5724 Ρύθμιση της έκφρασης της εψιδίνης Because iron cannot be excreted from organism a regcludg placental syncytiotrophoblasts, duodenal enterocytes, ulated way, iron absorption represents critically hepatocytes, reticuloendolial macrophages. Ascontrolled a result process. Normally, only circulatg 1 2 mg, iron per day absorbed to its teraction FPNare is ternalized compensate for iron losses, for example by sloughg tes degraded, reby dimishg cells ability to transfer iron to plasma [15]. N-termus tal epilial cells, compartment desquamation Through sk itsurary cells, doma, bds to extracellular FPN, causg blood loss, or sweat. Iron absorption canregion be enhanced when Jak2-mediated tyrose phosphorylation at residues 302 303 needs are higher (for example, because creased eryth FPN s cytosolic loop. FPN is n ternalized, dephosphorylropoiesis or pregnancy) suppressed iron overload. The ated, ubiquitated, ultimately degraded late endolack an active mechanism for iron excretion accounts for development iron overload when regulation iron absorption is defective or bypassed (as occurs blood transfusions). decles, FPN is re-expressed at cell surface, iron export to bloodstream resumes. This negative-feedback mechanism (see review by Iolascon et al., 2009). A proposed additional keeps circulatg iron levels a range that will satisfy route erythroblastneeds ironout acquisition is ferrit released body s erythropoietic provokg oxidative damagefrom macrophages to body cells. so-called erythroblastic isls (LeimbergHepcid et al., 2008). However, severe iron responds to stimulatory hibitory signals. anemia The former flammatory stimuli iron load, but also(table stress S1) both clude mice patients transferr signals arisg cell,can suchatasbest those related to endoplassuggests that this process make a mor contribumic reticulum (ER) stress [18,19] (Fig. 1). The latter mostly origtion to erythroid iron acquisition. ate erythroid compartment are probably Erythroblasts not only acquire but also hle large hierarchically domant. In fact, matag a constant source amounts iron. Potentially, iron may be directly transported from endosomes to mitochondria by a kiss--run mechanism through a direct contact between both organelles, effectively bypassg cytosol (Sheftel et al., 2007). Iron is imported to mitochondria by ner membrane proanemia: Inflamma on te miterr 1 (Mfrn1/ SLC25A37, solute carrier family 25, member 37) (Shaw et al., 2006).Erythropoie c This process is facilitated by ABCB10 (ATP-bdg cassette, subfamily B, member drive 10) prote, which is thought to stabilize Mfrn1 (Chen et al., 2009). Mfrn2/SLC25A28 may represent housekeepg Mfrn1 homolog. To coordate synsis heme precursor protoporphyr IX iron availability, δ-amolevulic acid synthase 2 (ALAS2), erythroid-specific first enzyme protoporphyr IX synsis, is posttranscriptionally regulated by iron via iron-responsive element/iron-regulatory prote (IRE/IRP) system (see below). Genetic defects ALAS2 cause sideroblastic Τα σηματοδοτικά μονοπάτια που ρυθμίζουν την έκφρασης της εψιδίνης Plasma iron Iron Utilization: Erythropoiesis Hepa c iron The vast majority recycled iron (?25 mg/day) is dedicated to hemoglob synsis. TfR1 mediates erythroid iron acquisition, its expression parallels maturation erythroid progenitors. Mouse embryos lackg TfR1 die because severe anemia ( neurologic abnormalities), whereas Tfr1 haplosufficiency or dysfunction or components TfR1 endocytotic cycle (such as DMT1, STEAP3, or EXOC6, see below) cause microcytic anemia (characterized by abnormally small red blood cells) as a result defective iron utilization mice; mutations DMT1 humans elicit a similar phenotype cause liver iron accumulation (Table S1 available onle) Cell 142, July 9, 2010 2010 Elsevier Inc. 25 Inhibi on Donovan et al., Phys. Rev., (2006) Pietrangelo, J. Hepatology 2011 Fig. 1. Signals pathways controllg expression liver. Hepcid responds to stimulatory signals, such as iron cytokes, or hibitory signals, maly lked to erythroid activity. The iron-sensg process volves local iron-duced production bone morphogenic protes (BMPs), such as BMP6, subsequent assembly a membrane-associated hetero-tetrameric signalg complex, composed two type I two type II sere threone kase receptors. This activates a common signal transduction cascade volvg phosphorylation tracellular receptor-activated Smad1, Smad5 Smad8, which teract Smad4 cytoplasm. The resultg complex n translocates to nucleus, where it activates transcription gene (see text for details). Neogen, a membrane receptor for RGM, has been proposed to stabilize HJV, participate HJV sheddg. The soluble form HJV (shjv), is thought to compete for BMP bdg its membrane-anchored counterpart (eir by sequesterg free ligs or by displacg HJV from its BMP-R bdg site), reby providg iron-sensitive modulation expression. SMAD7, which is stimulated by iron, seems to attenuate signal for activation. The sere protease/matriptase 2 (transmembrane sere protease 6, TMPRSS6), hibits expression, most likely by cleavg HJV. Normal HFE teracts TfR1, probably also TfR2. Toger, se three protes might constitute a functional sensg unit responsible for conveyg iron signal to. A key mediator response to flammation is terleuk 6 (IL-6) which stimulates transcription through STAT3, although a possible contribution BMP/SMD pathway has also been evoked. The C-AMP responsive element bdg prote H (CREBH), has been recently implicated transcriptional activation durg ER stress seems also to partially contribute to response to flammatory stimuli vivo. Inhibitory signals for transcription clude hypoxic ducible factor (HIF), erythropoiet (Epo), or circulatg factors derived from maturg erythroblasts bone marrow, such as growth differentiation factor (GDF15) twisted gastrulation prote homolog 1 (TWSG1) (see text for details). 174 Journal Hepatology 2011 vol. 54 j 173 181 7
Review Table 2. Hepcid rapy human iron disorders. Review Πιθανές θεραπείες που βασίζονται στην εψιδίνη JOURNAL OF HEPATOLOGY Πιθανές θεραπείες που βασίζονται στην εψιδίνη Table 2. Hepcid rapy human iron disorders. JOURNAL OF HEPATOLOGY BMP, bone morphogenetic protes; SMAD, Sma mors agast decapentaplegic homolog; EPO, erythropoiet; ESA, erythropoiesis stimulatg agents; TMPRSS6, transmembrane sere protease 6 gene; IBD, flammatory bowel disease; CKD, chronic kidney diseases. Pietrangelo, J. Hepatology 2011 JOURNAL OF HEPATOLOGY Disorders potentially treatable antagonists normal survival if itiated at early stages. However, patients underlyg anemias, severe heart disease or reduced venous Any genetic or acquired factor that causes creased access may not tolerate this form treatment, compliance synsis activity, will lead to decreased iron transfer to plasma may also be variable over time [77]. Therefore, if phlebotomy is BMP, bone morphogenetic protes; SMAD, Sma mors agast decapentaplegic homolog; EPO, erythropoiet; ESA, erythropoiesis stimulatg agents; TMPRSS6, transmembrane sere protease 6 gene; IBD, flammatory bowel disease; CKD, chronic kidney diseases. hyperremia. If stimulation does persist, ironcontradicated because severe anemia, cardiac failure, or poor restricted erythropoiesis anemia may follow. Three forms tolerance, or rapeutic strategies, such as iron chelators can anemia exist that are associated abnormalities; be considered. However, neir phlebotomy nor iron chelators one common form: anemia chronic disease (ACD); two represent true etiologic rapies HC. Hormone replacement Disorders potentially treatable antagonists normal survival if itiated at early stages. However, patients rare forms: iron-refractory iron anemia (IRIDA) could be an option future, severe forms disease underlyg anemias, severe heart disease or reduced venous anemia associated -producg hepatic adenomas. or when no or strategies are possible. Long-actg Any genetic or acquired factor that causes creased access may not tolerate this form treatment, compliance All se conditions may benefit rapies based on peptides (which overcome problem short-lived hepcisynsis activity, will lead to decreased iron transfer to plasma may also be variable over time [77]. Therefore, if phlebotomy is antagonists (Table 2). d molecule vivo) could be developed. Alternatively, use hyperremia. If stimulation does persist, ironcontradicated because severe anemia, cardiac failure, or poor restricted erythropoiesis anemia may follow. Three forms tolerance, or rapeutic strategies, such as iron chelators can Anemia chronic diseases (ACD), or anemia flammation, agonists could be a valuable strategy aimed at eir anemia exist that are associated abnormalities; be considered. However, neir phlebotomy nor iron chelators develops settg fections flammatory disorders, raisg serum levels, or favorg FPN ternalization/ one common form: anemia chronic disease (ACD); two represent true etiologic rapies HC. Hormone replacement such as rheumatologic diseases, flammatory bowel diseases, degradation. The former, could be achieved by targetg Fig. 2. Hepcid pathogenesis human hereditary acquired iron disorders. Abnormal regulation is responsible for iron disturbances rare forms: iron-refractory iron anemia (IRIDA) could be an option future, severe forms disease chronic kidney disease (CKD), fections, malignancies [80]. BMP/SMAD signalg pathway, latter by usg small-moleparadigmatic human disorders characterized by (HFE-hemochromatosis thalassemia) or excess (anemia chronic disease or anemia anemia associated -producg hepatic adenomas. or when no or strategies are possible. Long-actg In a activity number seferroport, pathologic cules able to trigger ternalization, ubiquitation or degraflammation). The Figure depicts liver, as ma site production, macrophage, a site for highly expressg conditions, elevated -target. HFE-Hemochromatosis: In HFE-HC, functional loss HFE due to C282Y mutation, leads to impaired BMP/SMAD signalg attenuated All se conditions may benefit rapies based on peptides (which overcome problem short-lived hepcihas been reported [81]. Even disorders associated mild dation FPN. The first approach has already shown some transcriptional activity (see text for details). The effect adequate levels circulatg leads to unchecked iron-export by ferroport macrophage, antagonists (Table 2). d molecule vivo) could be developed. Alternatively, use chronic flammation, such such as as obesity, iron has been potentialplasma pre-clical vivo settgs. Supra-physresponsible for progressive iron load, tissue ironvitro accumulation disease. Thalassemia: In hereditary anemias associated efficient erythropoiesis, Pietrangelo, J. Hepatology 2011 Anemia chronic diseases (ACD), or anemia flammation, agonists could be a valuable strategy aimed at eir thalassemia at early pre-transfusion stages, erythroid factors duced by efficient erythropoiesis (such as GDF15 TWSG1) hibits transcription, cause, associated elevated levels. In CKD, cause iological doses exogenous BMP6 Hfe!/! mice were recently 2. Hepcid pathogenesis human hereditary acquired iron disorders. Abnormal regulation is responsible for iron disturbances analogy HFE-HC, unrestricted iron release from macrophages toward bloodstream. Anemia flammation: Durg flammatory states develops settg fections flammatory disorders, raisg serum levels, or Fig. favorg FPN ternalization/ paradigmatic human disorders characterized by (HFE-hemochromatosis thalassemia) or excess (anemia chronic disease or anemia anemia multifactorial: able by-products to overcome impairment BMP SMAD signalg or fection, pathogen may lead to cytoke overproduction, particularly from macrophages resident Kupffer cellsis clearly liver. The latter may releaseadequate production erythflammation). The Figure liver, as ma site macrophage, adiseases, site for flammatory activity highly expressgbowel ferroport,diseases, suchproduction, as rheumatologic degradation. The former, could be achieved bydepicts targetg cytokes, such pathway as IL-6, that stimulate production expression by hepatocytes. Prolonged hyper-emia lead to iron sequestration macrophages, ropoiet (likely most important factor pathogenesis rescue Hfe!/! hepatocytes may n -target. HFE-Hemochromatosis: In HFE-HC, functional loss HFE due to C282Y mutation, leads to impaired BMP/SMAD signalg attenuated hyperremia iron-restricted anemia. In spite low serum iron, tissue iron excess flammatory mediators lead to elevation serum ferrit. transcriptional activity (see text small-molefor details). The effect adequate levels kidney circulatg leads (CKD), to uncheckedfections, iron-export by ferroport macrophage, chronic disease malignancies [80]. BMP/SMAD signalg pathway, latter by usg anemia, reason for treatg CKD patients erythro[56]. Moreover, vivo admistration exogenous BMP6 for responsible for progressive plasma iron load, tissue iron accumulation disease. Thalassemia: In hereditary anemias associated efficient erythropoiesis, such as Inbyaefficient number se pathologic conditions, elevated cules able to trigger ternalization, or degrathalassemiaubiquitation at early pre-transfusion stages, erythroid factors duced erythropoiesis (such as GDF15 TWSG1) hibits transcription, cause, poiet stimulatg agents, ESA) [82]; shortened erythrocyte sur10 days has improved, corrected serum analogy HFE-HC, unrestricted iron release from macrophages toward bloodstream. Anemia flammation: Durg flammatory states has been reported [81]. Even disorders associated mild dation FPN. The first approach has already shown some or fection, pathogen by-products may lead to cytoke overproduction, particularly from macrophages resident Kupffer cells liver. The latter may release iron Hfe!/! [78]. However, erythropoiesis-hibitory one vival; regulators, dependg on differenteffects accumulatg uremic unrestricted flux tissue iron to abnormalities bloodstream followed by tissuemice loss cytokes, such as IL-6, that stimulate production by hepatocytes. Prolonged hyper-emia lead to ironiron sequestration macrophages, chronic flammation, suchmay asn obesity, has been potential pre-clical vitro vivo settgs. Supra-physhyperremia iron-restricted anemia. In spite low serum iron, tissue iron excess flammatory mediators lead to elevation serum ferrit. exogenous BMP6 unsuccessful loss caused blood roles such a regulator toxs; iron transcription, will by result a trappg dialysis apparairon overload,longer treatment potential for toxicity damage. All se were associated elevated levels. In CKD, cause iological doses exogenous BMP6 Hfe!/! mice were recently different on actual level circulatg hormone,yet, some patients also have a conditions may benefit from rapies based on consistent or hepbecause peritoneal calcifications, effects known tus repeated phlebotomy. anemia is clearly multifactorial: adequate production erythable to overcome impairment BMP SMAD signalg consequently, on extent plasma iron loadg, tissue cid agonists (Table 2). Hereditary causes bone-ducg properties BMP6 [78]. Thus, exogenous BMP6 functional iron iron reticuloendolial cell iron blockloss one regulators, dependg on different unrestricted flux iron to bloodstream followed by tissue ropoiet (likely most important factor pathogenesis pathway rescue expression Hfe!/! hepatocytes excess, ultimate disease phenotype. The latter, will range are now classified hereditary hemochromatosis synroles such a regulator transcription, will result a iron overload, potential for toxicity damage. All se admistration its current form is not a viable rapy. Howade, low levels circulatg iron that limit erythropoiesis. anemia, reason fortreatg CKD erythro- human hereditary [56]. Moreover, vivo admistration may exogenous BMP6 based for on effects on actual level circulatg hormone conditions benefit from rapies or hep- different Fig. 2.patients Hepcid, pathogenesis iron referred disorders. to Abnormal regulation is responsible for iron disturbances from severe early onset HJV- HAMP-associated forms to dromes, foracquired simplicity, as hemochromatosis (HC) [70] ever, se data provide pro excess concept that activators This is likely due to high levels duced by a chronic consequently, on ESA) extent[82]; plasma iron loadg, tissue iron characterized cid agonists (Tablecorrected 2). Hereditaryserum causes stimulatg paradigmatic human disorders by (Table thalassemia) or (anemia chronic or anemia poiet agents, 10 days has improved, shortened erythrocyte surdisease milder adult onset HFE TfR2-associated forms. Fig. 2 1).(HFE-hemochromatosis Human HC has been associated common excess, ultimate disease phenotype. The latter, range are now classified hereditary hemochromatosis synflammation). The will Figure depicts liver, as ma site BMP6 SMAD production, signalg macrophage,pathway a site for activity highly ferroport, can be used toexpressg treat HC ifkey more flammatory state (Fig. 2) [83]. Beyond flammation, anor shows pathogenic events associated defic282y polymorphism HFE [71] or rare pathogenic mutations tissue iron abnormalities dromes, Hfe!/! mice [78]. However, vival; erythropoiesis-hibitory effects accumulatg uremic from severe early onset HJV- HAMP-associated forms to for simplicity, referred to as hemochromatosis (HC) [70] -target. HFE-Hemochromatosis: In HFE-HC, functional loss HFE due to C282Y mutation, leads to impaired BMP/SMAD signalg attenuated specific rapies be unchecked developed out bone ducg or mostfactor may creased CKD. Loss kidciency HFE-HC, common contribute paradigmaticto form HC. TfR2,[72] levels HJV [40], FPN [73] can HAMP [74]. iron-export All forms ferroport milder adult HFE trappg TfR2-associated forms. Fig. 2text for details). The effect (TableBMP6 1). Human HC has been associated common transcriptional (seeappara adequate circulatg leads toitself by macrophage, longer treatment exogenous were unsuccessful toxs; iron loss caused byonset blood activity dialysis shows key pathogenic events associated defic282y polymorphism HFE [71] or rare pathogenic mutations With this such scheme md, HC, like diabetes, appears essenhc are characterized by low or adequate hepciresponsible for progressive plasma iron load, tissue iron human accumulation disease. Thalassemia: In hereditary anemiaslevels associated efficient erythropoiesis, as or f-target effects. ney function could decrease clearance lead to because peritoneal calcifications, consistent known tus repeated phlebotomy. Yet, some patients also have a ciency HFE-HC, most commonthalassemia paradigmatic form HC. TfR2,[72] HJV [40], FPN [73] HAMP itself [74]. All forms at early pre-transfusion stages, erythroid factors by efficient erythropoiesis (such as GDF15 TWSG1) transcription, tially as anemias an cause, endocre disorder, caused bydefective synsis/ dduced [53,54,75,76]. In fact, HFE, TfR2, HJV all appear tohibits be desimilar strategies could be also applied to hereditary accumulation development iron-restrictive this scheme reticuloendolial md, HC, analogy like diabetes, appears essenare characterized by low BMP6 or adequate levels hepcibone-ducg properties BMP6human [78].HCThus, exogenous functional iron With cell iron block HFE-HC, unrestricted iron release macrophages toward bloodstream. Anemia flammation: Durg flammatory activity states iron hormone ; refore, HC is a human pendent butfrom complementary regulators synsis tially as an endocre disorder, caused by defective synsis/ d [53,54,75,76]. In fact, HFE, TfR2, HJV all appear to be deassociated efficient erythropoiesis, which, atlatter early anemia [81]. Hyper-emia may expla cases hyporeor that fection, pathogen by-products may lead to cytoke overproduction, particularly from macrophages resident Kupffer cells liver. The may prerelease admistration its current form is not a viable rapy. Howade, low levels circulatg iron limit erythropoiesis. disease that may benefit hormonal () rapy. Iron liver (Fig. 1). If HAMP gene is tact each three activity iron hormone ; refore, HCasisIL-6, a human pendent but complementary regulators synsis cytokes, such that stimulate production by hepatocytes. Prolonged hyper-emia may n lead to iron sequestration macrophages, are characterized bytranslow levels [79]form sponsiveness to rapeutic erythropoiet CKD [84]. ever, se data provide pro concept activators is likelydisease due to levels duced by aironchronic thathigh may benefit hormonal () rapy. liver (Fig.that 1). If HAMP gene is tact each This three overload any HC can be readily managed most is transfusion functiong asstages, itflammatory should, amount toiron hyperremia iron-restricted anemia. In spite lowregulators serum iron, tissue iron excess mediators lead elevation serum ferrit. overload any form HC Beyond can be readily managed most regulators is functiong it should, amount flammatory iron trans(likely caused erythroidtactors overproduced patients bone maririda is a hereditary microcytic anemia, refracby rapeutic phlebotomy [77]. Phlebotomy hypochromic, can treat ferred to blood will beby appropriate body s needs, BMP6 SMAD signalg pathway can be used to treatas HC if more state (Fig. 2) [83]. flammation, anor patients by rapeutic phlebotomy [77]. Phlebotomy can treat ferred to blood will be appropriate to body s needs, Σύνοψη αθήματος iron revertdeposimany symptoms to complications HC, excessiverow), iron deposition tissues will be avoided. Functional creased iron absorption, excess hepatic tory treatment oralprovide iron, only partially responsive to specific rapiesμcan be developed out ducg orbe avoided.factor may contribute to symptoms creased CKD. Loss kid revert many complications HC, provide excessive iron bone deposition tissues will Functional hepatocytes (Fig. 2). parenteral iron. The molecular basis is creased orf-target effects. ney function could decrease unrestricted clearance flux lead loss one regulators, dependg on different ironto to bloodstream followed bytion tissue periportal Αιμοσφαιρινοπάθειες j 173 181 Hepatology 2011 vol. 54 j 173 181 177potential for toxicity damage. All se Journal Hepatology 2011 vol.will 54 result 177 roles such a regulator transcription, a iron overload, Similar strategies could be also applied to hereditary anemias Journal accumulation development iron-restrictive Επίκτητες ανωμαλίες αιμοσφαιρίνης different effects on actual level circulatg hormone, 2011 vol. 54 j 173 181 conditions benefit from rapies based on or hepassociated efficient erythropoiesis, which, at early preanemia [81]. Hyper-emia may expla may cases hypore178 Journal Hepatology consequently, on extent plasma iron loadg, tissue iron cid agonists transfusion stages, are characterized by low levels [79] sponsiveness to rapeutic erythropoiet CKD(Table [84]. 2). Hereditary causes Πορφυρίες excess, ultimate disease phenotype. The latter, will range are now classified hereditary hemochromatosis syn(likely caused by erythroid factors overproduced bone maririda is a hereditary hypochromic, microcytic anemia, refracfrom severe early onset HJV- HAMP-associated forms to dromes, for simplicity, referred to as hemochromatosis (HC) [70] Σύνθεση α ίμης row), creased iron absorption, excess hepatic iron depository to treatment oral iron, only partially responsive to milder adult onset HFE TfR2-associated forms. Fig. 2 (Table 1). Human HC has been associated common tion periportal hepatocytes (Fig. 2). parenteral iron. The molecular basis is polymorphism creased shows key pathogenic events associated defic282y HFE [71] or rare pathogenic mutations Κατηγορίες Διαταραχές Αιμοπρωτεϊνών, Πορφυρινών και Σιδήρου TfR2,[72] HJV [40], FPN [73] HAMP itself [74]. All forms 178 ciency HFE-HC, most common paradigmatic form HC. Οξεία διαλείπουσα Journal Hepatology 2011 vol. 54 j 173 181 With this scheme md, HC, like diabetes, appears essenhuman HC are characterized by low or adequate levels hepcitially as an endocre disorder, caused by defective synsis/ d [53,54,75,76]. In fact, HFE, TfR2, HJV all appear to be deβιολογικές λειτουργίες του σιδήρου - Ο ημερήσιος κύκλος του σιδήρου activity iron hormone ; refore, HC is a human pendent but complementary regulators synsis disease that may benefit hormonal () rapy. Iron liver (Fig. 1). If HAMP gene is tact each three Απορρόφηση του σιδήρου της διατροφής - Ο σίδηρος στη κυκλοφορία overload any form HC can be readily managed most regulators is functiong as it should, amount iron transμέτρηση του σιδήρου στη κυκλοφορία patients by rapeutic phlebotomy [77]. Phlebotomy can treat ferred to blood will be appropriate to body s needs, revert many symptoms complications HC, provide excessive iron deposition tissues will be avoided. Functional Ανωμαλίες στον μεταβολισμό του σιδήρου Journal Hepatology 2011 vol. 54 j 173 181 177 Σιδηροπενική αναιμία - Αναιμία της χρόνιας ασθένειας Υπερφόρτωση σιδήρου (υπερσιδήρωση) - Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Διατήρηση της ομοιοστασίας του σιδήρου σε επίπεδο οργανισμού Ρύθμιση της συγκέντρωσης του σιδήρου στο πλάσμα από την εψιδίνη Ο άξονας εψιδίνης- φερροπορτίνης Ρύθμιση της έκφρασης της εψιδίνης Θεραπείες βασισμένες στην εψιδίνη 8