10-2 Η εναλλακηική οδός ενεργοποίηζης ηοσ ζσμπληρώμαηος Η ελαιιαθηηθή νδόο ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο εκθαλίζηεθε ζηελ δηαδηθαζία ηεο εμέιημεο λσξίηεξα, ζε ζρέζε κε ηελ θιαζηθή νδό, θαη γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο δελ απαηηείηαη ε παξνπζία ζπκπιέγκαηνο αληηγόλνπ-αληηζώκαηνο. Η ελεξγνπνίεζε ηεο ελαιιαθηηθήο νδνύ κπνξεί λα ζπκβεί όηαλ έλαο ελεξγνπνηεκέλνο παξάγνληαο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο έξζεη ζε επαθή κε ηελ επηθάλεηα ελόο παζνγόλνπ. Έλαο ηέηνηνο παξάγνληαο είλαη ν C3b, ν νπνίνο κπνξεί λα παξαρζεί: 1. Σε θπζηνινγηθέο θαηαζηάζεηο, θαηά ηελ απηόκαηε πδξόιπζε ηνπ C3 παξάγνληα ζε C3a θαη C3b ηκήκαηα. 2. Καηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θιαζηθήο νδνύ. 3. Καηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπκπιεξώκαηνο από πξσηεάζεο πνπ απειεπζεξώλνληαη από ηα θαγνθύηηαξα, από βαθηήξηα, από ηξαπκαηηζκέλνπο ηζηνύο ή βξίζθνληαη ζην δειεηήξην ηεο θόκπξαο. Ο παξάγνληαο C3b ζπλδέεηαη κε έλαλ παξάγνληα ηνπ νξνύ πνπ νλνκάδεηαη παράγονηας Β (factor B) (είλαη ν αληίζηνηρνο ηνπ παξάγνληα C2 ηεο θιαζηθήο νδνύ), ζρεκαηίδνληαο ην ζύκπιεγκα C3bB. Τν ζύκπιεγκα C3bB ζπλδέεηαη κε ηνλ παράγονηα D (factor D), ν νπνίνο δηαζπά ηνλ παξάγνληα Β ζε δύν κηθξόηεξα ηκήκαηα, Ba θαη Bb. Τν ηκήκα Bb ζπλδέεηαη κε ηνλ παξάγνληα C3b, κε απνηέιεζκα ηνλ ζρεκαηηζκό ηνπ ζπκπιέγκαηνο C3bBb (εηθόλα ΦΦ). Τν ζύκπιεγκα C3bBb, δξα ζαλ C3 θνλβεξηάζε, ε νπνία, όπσο θαη ζηελ θιαζηθή νδό, δηαζπά ηνλ παξάγνληα C3 ζε C3a θαη C3b ηκήκαηα. Τν ζρεκαηηδόκελν C3b ηκήκα ζπλδέεηαη κε ηνλ παξάγνληα Β (C3bB) θαη επαλαιακβάλεηαη ν θύθινο, κε ηειηθό απνηέιεζκα λα πνιιαπιαζηάδεηαη ε πνζόηεηα ηνπ παξαγόκελνπ παξάγνληα C3. Aπηόο o πνιιαπιαζηαζκόο ηνπ παξάγνληα C3 πεξηνξίδεηαη από ην γεγνλόο όηη ν παξάγνληαο Β απνκαθξύλεηαη πνιύ γξήγνξα από ηνλ παξάγνληα C3b. Ο ξπζκόο απνκάθξπλζεο ηνπ παξάγνληα Β από ην ζύκπιεγκα C3bB ξπζκίδεηαη από κηα πξσηεΐλε ηνπ νξνύ, ηελ προπερδίνη (properdin). Απηή ζπλδέεηαη κε ην ζύκπιεγκα C3bBb θαη είλαη απαξαίηεηε γηα ηελ ζηαζεξνπνίεζε ηνπ, γεγνλόο πνπ έρεη ζαλ απνηέιεζκα, ηελ αύμεζε ηνπ ρξόλνπ εκίζεηαο δσήο ηνπ ζπκπιέγκαηνο από 5 ζε 30 ιεπηά.
ΚΛΑΙΚΗ ΟΓΟ Ag-Ab C1qrs C142 C3 κονβερηάζη (C4b,2b) C3 C3a C3b ΔΝΑΛΛΑΚΣΙΚΗ ΟΓΟ C3b Γηληηήριο κόμπρας, κσηηαρικό ηοίτωμα gram - βακηηρίοσ, ζσγκένηρωζη IgA + παράγονηας Β C3bΒ ΠΟΛΛΑΠΛΑΙΑΜΟ + παράγονηας Β C3bΒ Βa Βb + παράγονηας D + παράγονηας D C3bΒb ηαθεροποείηαι από ηην προπερδίνη Δικόνα Υ.Υ Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηεο ζρέζεο πνπ ππάξρεη αλάκεζα ζηελ ελαιιαθηηθή θαη θιαζηθή νδό ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Το σύστημα τοσ σσμπληρώματος 2
ΤΠΟΓΟΥΔΙ ΣΟΤ ΤΜΠΛΗΡΩΜΑΣΟ Η θπξηόηεξε ιεηηνπξγία ηνπ ζπκπιεξώκαηνο είλαη ε δηεπθόιπλζε ηεο θαγνθπηηάξσζεο ησλ παζνγόλσλ θαη ε θαηαζηξνθή ηνπο από ηα θαγνθύηηαξα. Απηή ε ιεηηνπξγία ηνπ δηεπθνιύλεηαη κε εηδηθνύο ππνδνρείο, πνπ νλνκάδνληαη σποδοτείς ηοσ ζσμπληρώμαηος (complement receptors, CRs) (εηθόλα Φ.Φ). Οη CRs ππνδνρείο εθθξάδνληαη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ησλ θαγνθπηηάξσλ θαη αλαγλσξίδνπλ παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο πνπ πξνθύπηνπλ από ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ. Εηδηθόηεξα, νη CRs ππνδνρείο πνπ εθθξάδνληαη ζηα θαγνθύηηαξα ζπλδένληαη κε παζνγόλα πνπ είλαη ζπλδεδεκέλα κε νςνλίλεο (C3b, C4b). Παξόκνηνη ππνδνρείο ζπκπιεξώκαηνο εθθξάδνληαη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ησλ εξπζξνθπηηάξσλ θαη δηεπθνιύλνπλ ηελ απνκάθξπλζε από ηελ θπθινθνξία δηαιπηώλ ζπκπιεγκάησλ αληηγόλνπ:αληηζώκαηνο. Υπάξρνπλ πέληε ηύπνη ππνδνρέσλ ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, από ηνπο νπνίνπο πεξηζζόηεξν έρεη κειεηεζεί ν CR1 (C3b/C4b σποδοτέας ή CD35) ππνδνρέαο πνπ εθθξάδεηαη ζηα καθξνθάγα θαη ηα πνιπκνξθνπύξελα ιεπθνθύηηαξα. Οη CR1 ππνδνρείο ρξεηάδνληαη βνεζεηηθά ζήκαηα ελεξγνπνίεζεο πξνθεηκέλνπ λα ζπκκεηάζρνπλ ζηελ δηαδηθαζία ηεο θαγνθπηηάξσζεο. Έηζη, νη Fc ππνδνρείο θαη νη CRs ππνδνρείο ζπλεξγάδνληαη γηα ηελ απνηειεζκαηηθή θαγνθπηηάξσζε. Εηδηθόηεξα, βαθηήξηα ζπλδεδεκέλα κε IgG αληηζώκαηα θαη παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο θαγνθπηηαξώλνληαη επθνιόηεξα, ζε ζρέζε, κε ηα βαθηήξηα πνπ έρνπλ ζπλδεζεί κόλν κε IgG αληηζώκαηα. Επίζεο, βαθηήξηα πνπ έρνπλ ζπλδεζεί κε IgΜ αληηζώκαηα θαη παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο δελ κπνξνύλ λα θαγνθπηηαξσζνύλ, εάλ δελ έρεη πξνεγεζεί ελεξγνπνίεζε ησλ θαγνθπηηάξσλ από IFN-γ (ειεπζεξώλεηαη από ελεξγνπνηεκέλα Τ-ιεκθνθύηηαξα) ή ηνλ παξάγνληα ηνπ ζπκπιεξώκαηνο C5a. Τξεηο άιινη ππνδνρείο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, νη CR2 (CD21) (ζεκαληηθό ηκήκα ηνπ ζπκπιέγκαηνο ησλ επηθνπξηθώλ κνξίσλ ηνπ BCR ππνδνρέα), CR3 (CD11b/CD18) θαη CR4 (gp150, 95) (CD11c/CD18) ζπλδένληαη κε αδξαλνπνηεκέλεο κνξθέο ηνπ C3b πνπ έρνπλ πξνζθνιιεζεί ζηελ επηθάλεηα ηνπ παζνγόλνπ. Εηδηθόηεξα, ν C3b, όπσο θαη πνιινί άιινη παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, ζπκκεηέρεη ζηνπο ξπζκηζηηθνύο κεραληζκνύο ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, κε απνηέιεζκα, λα δηαζπάηαη ζε παξάγσγα πνπ δελ κπνξνύλ λα ζρεκαηίζνπλ κηα ελεξγό κνξθή θνλβεξηάζεο. Μεξηθά από απηά ηα αδξαλή παξάγσγα ηνπ παξάγνληα C3b είλαη ηα αθόινπζα: 1. Ο παξάγνληαο ic3b: πξνζθνιιάηαη ζηελ επηθάλεηα ηνπ παζνγόλνπ θαη δξα ζαλ νςνλίλε πνπ ζπλδέεηαη κε ηνπο ππνδνρείο CR2 θαη CR3. Μπνξεί λα δηεγείξεη κόλνο ηνπ ηελ θαγνθπηηάξσζε θαηά ηελ ζύλδεζε ηνπ κε ηνλ CR3 ππνδνρέα, ζε αληίζεζε κε ηνλ παξάγνληα C3b, πνπ θαηά ηελ ζύλδεζε ηνπ κε ηνλ CR1 ππνδνρέα δελ κπνξεί λα ελεξγνπνηήζεη κόλνο ηνπ ηελ θαγνθπηηάξσζε. 2. Ο παξάγνληαο C3dg, ζπλδέεηαη κόλν κε ηνλ CR2. Το σύστημα τοσ σσμπληρώματος 3
Υπνδνρείο γηα ηνλ ελεξγνπνηεκέλν παξάγνληα C1q εθθξάδνληαη ζηα νπδεηεξόθηια, ηα κνλνθύηηαξα θαη ηα Β-ιεκθνθύηηαξα. Σύλδεζε ηνπ C1q κε απηνύο ηνπο ππνδνρείο έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ αύμεζε ηεο θαγνθπηηαξηθήο ηνπο ηθαλόηεηαο. Υπνδνρείο γηα ηηο αλαθπιαηνμίλεο (C3a, C4a θαη C5a) εθθξάδνληαη ζηα καζηνθύηηαξα, βαζεόθηια θαη άιια θύηηαξα. Σύλδεζε ησλ παξαγόλησλ απηώλ κε ηνπο αληίζηνηρνπο ππνδνρείο έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ απειεπζέξσζε ηζηακίλεο, θαζώο θαη άιισλ αγγεηνδξαζηηθώλ νπζηώλ πνπ πξνθαινύλ ζύζπαζε ησλ ιείσλ κπηθώλ ηνπο ηλώλ θαη αύμεζε ηεο δηαπεξαηόηεηαο ησλ αγγείσλ. Τποδοτέας Πρωηεΐνη ζύνδεζης Λειηοσργίες Κύηηαρα CR1 C3b, C4b Προάγει ηην καηαζηοθή ηων C3b και C4b Γιεγείρει ηην θαγοκσηηάρωζη Σα ερσθροκύηηαρα μεηαθέροσν ηα ανοζοζσμπλέγμαηα Δρσθροκύηηαρα, μακροθάγα, μονοκύηηαρα, πολσμορθοπύρηνα, Β-κύηηαρα, FDCs CR2 (CD21) C3d, C3dg, ic3b, Epstein-Barr Σμήμα ηοσ Β-σποδοτέα Τποδοτέας ηοσ Epstein-Barr Β-κύηηαρα, FDCs CR3 (CD11b/ CD18) ic3b Γιεγείρει ηην θαγοκσηηάρωζη Μακροθάγα, μονοκύηηαρα, πολσμορθοπύρηνα, FDCs CR4 (gp150,95) (CD11c/ CD18) ic3b Γιεγείρει ηην θαγοκσηηάρωζη Μακροθάγα, μονοκύηηαρα, πολσμορθοπύρηνα C1q σποδοτέας C1q ύνδεζη ηων ανοζοζσμπλεγμάηων ζηα θαγοκύηηαρα Β-κύηηαρα, μακροθάγα, μονοκύηηαρα, αιμοπεηάλια, ενδοθηλιακά κύηηαρα Δικόνα Υ.Υ Καηαλνκή θαη ιεηηνπξγίεο ησλ ππνδνρέσλ ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Σσντομογραυίες: FDCs, ιεκθνδηδηαθά δελδξηηηθά θύηηαξα. Το σύστημα τοσ σσμπληρώματος 4
Το σύστημα τοσ σσμπληρώματος 5