ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ. Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ

Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση Χρόνια χολοστατική νόσος με φλεγμονή και ίνωση των μικρών ενδοηπατικών χολαγγείων Θετικά αντι-μιτοχονδριακά αντισώματα (ΑΜΑ) Οδηγεί τελικά σε κίρρωση

Επιδημιολογία PBC Περιοχή Επιπολασμός (10 6 ) Επίπτωση (10 6 /έτος) Ηλικία Φύλο (Α/Γ) Σουηδία (1990) 129 19 58 1:9 Αγγλία (1990) 151 14 55 1:10 ΗΠΑ (2000) 402 27 52 1:8 Αυστραλία (2004) 51 5 61 1:9 Ολλανδία (2013) 132 11 60 1:10

Παθογένεια PΒC Αυτοάνοσοι μηχανισμοί? Λοιμώδεις παράγοντες??? Γενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Αυτοάνοσοι μηχανισμοί Aυτοαντισώματα PBC Controls Συνύπαρξη - αυτοανόσου ΑΜΑ (90-95%): παθογνωμονικά 55% 17% νοσήματος - PBC-specific ANA (gp210, Sp100) Hashimoto 13% 1% Raynaud 9% 1% Λεύκη 2% 0% Παθογένεια PΒC Λοιμώδεις παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Αυτοάνοσοι μηχανισμοί 5-10%: AMA (-) PBC Όχι ανοσοκατασταλτικά? Παθογένεια PΒC Λοιμώδεις παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Παθογένεια PΒC Αυτοάνοσοι μηχανισμοί Λοιμώδεις παράγοντες Γενετικοί παράγοντες 50-100 φορές αύξηση κινδύνου σε 1ου βαθμού συγγενείς Περιβαλλοντικοί παράγοντες Ενοχοποίηση συγκεκριμένων HLA Αυξημένος κίνδυνος Μειωμένος κίνδυνος HLADRB1*08 HLADRB1*11 HLADRB1*13

Διάγνωση PΒC Αποκλεισμός άλλων χρόνιων χολοστατικών συνδρόμων Sherlock 1973 James 1981 Nyberg 1989 Ίκτερος (%) 28 16 3 Κνησμός-Εξάντληση (%) 57 14 26 Επιπλοκές κίρρωσης (%) 4 9 1 Ασυμπτωματικοί (%) 11 61 70

Διάγνωση PΒC Εργαστηριακός έλεγχος με αύξηση: - ALP*/ γ-gt - χολερυθρίνης (σημαντικός προγνωστικός δείκτης) - ΑST/ALT (μέχρι 2-3 φορές UNL) - IgM (45%-60%) - Αυτο-αντισωμάτων [ΑΜΑ ( 1/40)*, ΑΝΑ, SMA, anti-sp100, anti-gp210] - Χοληστερόλης Βιοψία ήπατος* - 4 στάδια βαρύτητας * 2 στα 3 για διάγνωση της PBC

Επιβίωση Βιοψία ήπατος στην PBC stage I stage II stage III-IV έτη Floreani 2011

Αυτο-αντισώματα και PBC AMA (αντι-m2): αντιδρούν με την πυρουβική δεϋδρογονάση (PD-E2: 90%) - OGDH-E2 40%- 85% - BCODH-E2 20%- 55% Αντιπυρηνικά: Sp100 και gp210 - ειδικά για PBC - χρήσιμα στην ΑMA (-) PBC - πιο επιθετική νόσο

Διαγνωστικός αλγόριθμος στην PBC Αύξηση Αλκαλικής Φωσφατάσης Επιβεβαίωση ηπατικής προέλευσης Αποκλεισμός άλλων αιτιών ηπατοπάθειας Υπερηχογράφημα ΑΜΑ Βιοψία ήπατος ειδικά αν ΑΜΑ (-)

PΒC Kλινική πορεία ΣΤΑΔΙΑ PBC 10% Προ-κλινικό Ασυμπτωματικό Συμπτωματικό Τελικό (ΑΜΑ+, Αύξηση ALP) (κνησμός, εξάντληση) (ΑΜΑ+: 0,5% γενικού πληθυσμού) Άθικτα χολαγγεία Χολόσταση Χρόνος

Θεραπευτικές παρεμβάσεις στην PΒC Θεραπεία Συμπτώματα Πρόληψη UDCA Κνησμός Καταβολή Sicca Syndrome Υποθυρεοειδισμός Οστεοπόρωση Πυλαία Υπέρταση Δυσαπορρόφηση (Vit: A D E K)

Επιβίωση υπό UDCA ανάλογα με το στάδιο της PBC Υγιής πληθυσμός Πρώιμα στάδια PBC Προχωρημένα στάδια PBC Τελικά στάδια PBC (Kuiper 2009)

Κριτήρια ανταπόκρισης Κριτήρια Ορισμός Βαρκελώνης Decrease of ALP by >40% or ALP normalization (after 1 year) Παρισιού I Παρισιού II Ρότερνταμ ALP 3 x ULN, AST 2 x ULN, and bilirubin 1 mg/dl (after 1 year) ALP and AST <1.5 x ULN, serum bilirubin <1 mg/dl (after 1 year) Normalization of abnormal bilirubin and/or albumin (after 1 year)

Επιβίωση ανάλογα με τη βιοχημική ανταπόκριση responders Καλή ανταπόκριση: ALP στο φυσιολογικό μετά από 1 χρόνο θεραπείας (κριτήρια Βαρκελώνης)

Επιβίωση ανάλογα με τη βιοχημική ανταπόκριση Non-responders

Θεραπευτικές παρεμβάσεις στην PΒC Θεραπεία Συμπτώματα Συμπτώματα Πρόληψη UDCA - 13-15mg/Kg/d - εφ όρου ζωής - πρώιμα στάδια - βιοχημική βελτίωση Obeticholic acid Fibrates Κνησμός - Καταβολή αντι-ισταμινικά - χολεστυραμίνη Sicca Syndrome (4-16gr/d) - ριφαμπικίνη (150-300mg/d) - αν. οπιοειδών - UV light - Σερταλίνη Καταβολή Sicca Syndrome Οστεοπόρωση Πυλαία Υπέρταση Δυσαπορρόφηση (Vit A D E K)

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

Χρόνιο χολοστατικό νόσημα (medium + large bile ducts) Φλεγμονώδης και ινωτική διεργασία σε ενδο- και εξω- ηπατικά χοληφόρα Ανομοιογενής καταστροφή χοληφόρων (υπερπλασία κατά τόπους) Πολυεστιακή ανάπτυξη στενώσεων-διατάσεων χοληφόρων

Επιδημιολογικά δεδομένα Άγνωστης αιτιολογίας (immune-mediated not autoimmune) Γονιδιακή προδιάθεση (HLA class I, MICA) x100 κίνδυνος εμφάνισης μεταξύ αδερφών / : 2 / 1 Μέση ηλικία διάγνωσης ~40έτη Επίπτωση: 0.1/ 10 5 / έτος (Ν.Ευρώπη-Ασία) 1.3 / 10 5 / έτος (Β.Ευρώπη-ΗΠΑ) Επιπολασμός: 1.3 / 10 5 (Ν.Ευρώπη-Ασία) 8-14 / 10 5 (B.Ευρώπη-ΗΠΑ) EASL Clinical Practice Guidelines, JHepatol 2009, LaRusso N, et al, Hepatology 2006, Bergquist A, et al JHepatol 2005

Επιδημιολογικά δεδομένα ~80% συνυπάρχει ΙΦΝΕ: συνήθως η ΙΦΝΕ εμφανίζεται πριν την PSC ελκώδης κολίτιδα (80%) (πανκολίτιδα ± backwash ileitis ± rectal sparing) ν.crohn με προσβολή παχέος εντέρου (10%) indeterminate colitis (10%) αυξημένα ποσοστά εμφάνισης δυσπλασίας και CA παχέος εντέρου σε συνύπαρξη των δύο 2%-50% των ΙΦΝΕ συνδυάζεται με PSC Σπανιότερα συνύπαρξη με: αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα κοιλιοκάκη EASL Clinical Practice Guidelines, JHepatol 2009, LaRusso N, et al, Hepatology 2006

Φυσική ιστορία PSC Προοδευτική «απώλεια» χοληφόρων Κίρρωση Ηπατική ανεπάρκεια Θάνατος / OLTx ~50%, median 8έτη από Dx Χολάγγειο-CA: 10%-13%?Αναστρέψιμη σε αρχικό στάδιο LaRusso N, et al, Hepatol 2006

Διάγνωση(1) Κλινική εικόνα Ασυμπτωματική νόσος 15-44% Κόπωση 65% Κνησμός 25-59% Ίκτερος 30-69% Κοιλιακό άλγος 16-37% Ηπατομεγαλία 34-62% Απώλεια βάρους 10-34% Οξεία χολαγγειίτιδα 5-28% Ασκίτης 2-10% Κιρσορραγία 2-14% Broome U, Bergquist A, PSC in Zakim & Boyer s Hepatology, Elsevier-Saunders 2006

Διάγνωση(1) Εργαστηριακά γgt, ALP (x5-10 ULN) AST, ALT (x2-3 ULN ή και φυσιολογικές) Συνήθως φυσιολογική χολερυθρίνη στη διάγνωση IgG (10% IgG4), ΑΝΑ (8-72%), panca (26-94%), SMA (0-83%)

Διάγνωση(1) Απαραίτητος ο αποκλεισμός: δευτεροπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (SSC) IgG4 χολαγγειΐτιδας χολάγγειο-ca

Δευτεροπαθής σκληρυντική χολαγγεϊίτιδα Χειρ/κες επεμβάσεις στα χοληφόρα Χοληδοχολιθίαση Υποτροπιάζοντα επεισόδια παγκρεατίτιδας Ισχαιμική χολαγγειϊτιδα (OLT,τραύμα, ΜΕΘ, TACE) IgG4 σχετιζόμενη χολαγγειίτιδα αυτοάνοση παγκρεατίτιδα Ηπατικός φλεγμονώδης «ψευδο-όγκος» (φλεβίτιδα, Crohn s, IgG4) Ηωσινοφιλική χολαγγειίτιδα (παράσιτα, μύκητες, φάρμακα) Πυλαία χολαγγειοπάθεια (portal biliopathy) Χολαγγειοπάθεια AIDS (Cryptosporidium, Microsporidium, Cyclospora, MAC, CMV) Υποτροπιάζουσα πυώδης χολαγγειίτιδα (ασιατική χολάγγειοηπατίτιδα Ascaris, Clonorchis sinensis, Opisthorchis, Fascilola) Abdalian R, Heathcote J, Hepatology 2006

USS: Πάχυνση τοιχώματος χοληφόρων Εστιακές διατάσεις χοληφόρων Διαταραχές χοληδόχου κύστεως (41% των ασθενών με PSC) Πάχυνση τοιχώματος Αύξηση διαστάσεων Χολολιθίαση Χολοκυστίτιδα Πολύποδες Ca χολ.κύστης Διάγνωση(1) USS απεικόνιση Said K, et al JHepatol 2008

Διάγνωση(2) Χολαγγειογραφία Στην πλειοψηφία επηρεάζονται ενδοηπατικά και εξω-ηπατικά χοληφόρα <25%: μεμονωμένη προσβολή ενδοηπατικών χοληφόρων <5%: μεμονωμένη προσβολή εξωηπατικών χοληφόρων MacCarty RL, et al Radiology 1983

ERCP Διάγνωση(2) Χολαγγειογραφία MRC,ERC: πολυεστιακές στενώσεις χοληφόρων με συνοδούς προστενωτικές διατάσεις MRCP Εικόνα «κομπολογιού» Απαραίτητη προϋπόθεση η ικανοποιητική σκιαγράφηση των μικρών ενδοηπατικών χολαγγείων ώστε ν αποφεύγονται ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα! EASL Clinical Practice Guidelines, JHepatol 2009

MRC: Διάγνωση(2) Χολαγγειογραφία ευαισθησία 80%-90%, ειδικότητα 87%-88% «χάνει»: ήπια PSC χωρίς διάταση χοληφόρων small duct PSC Συγκριτικά πλεονεκτήματα: απεικόνιση χοληφόρων εγγύτερα στενώσεων του πόρου μη επεμβατική μέθοδος (όχι επιπλοκές) αλλαγές / παθολογία στο τοίχωμα των χοληφόρων το ηπατικό παρέγχυμα άλλα όργανα της κοιλιάς Berstad AE, et al ClinGastroHepatol 2006, Angulo P et al, JHepatol 2000, Moff S, et al GIE 2006, Etzel J, et al GIE 2008

Berstad AE, et al ClinGastroHepatol 2006, Angulo P et al, JHepatol 2000, Moff S, et al GIE 2006, Etzel J, et al GIE 2008 Διάγνωση(2) Χολαγγειογραφία ERC: ευαισθησία 90%-92%, ειδικότητα 90%-96% Συγκριτικά πλεονεκτήματα αυξημένη ευαισθησία σε εξω-ηπατικές στενώσεις (+λήψη υλικού με βούρτσα κυτταρολογικής) dominant stricture (10%-15%): δυνατότητα θεραπευτικών παρεμβάσεων Μειονεκτήματα - επιπλοκές (13%): παγκρεατίτιδα σηπτική χολαγγειίτιδα μόνιμος εποικισμός χολ.δένδρου διάτρηση χολ. πόρου «μετανάστευση» stent

Διάγνωση(3) Βιοψία ήπατος Δεν είναι απαραίτητη στη διάγνωση της PSC (αρκεί συμβατή χολαγγειογραφία και βιοχημικό profile) Επιτρέπει την εκτίμηση της δραστηριότητας και το staging της νόσου Ιδιαίτερα σημαντική στη διάγνωση small-duct PSC (i.e φυσιολογική χολαγγειογραφία) Ιδιαίτερα σημαντική σε συνύπαρξη ALT,AST, ASMA, IgG προς δδ overlap με AIH ή άλλη παθολογία EASL Clinical Practice Guidelines, JHepatol 2009

Διάγνωση(3) Βιοψία ήπατος Διόγκωση πυλαίων διαστημάτων Διακοπή αφοριστικής μεμβράνης από διάχυτο φλεγμονώδες εξίδρωμα λεμφοκυττάρων, πλασματοκυττάρων και ουδετεροφίλων (interface hepatitis) Περι-χολαγγειακή ίνωση ( onionskin type) Χολαγγειολική υπερπλασία Λοβιακή φλεγμονή Portmann BC, Nakamura Y, Biliary disorders in MacSween RNM, Burt AD, Ishak KG, Scheuer PJ, Anthony PP, eds Pathology of the Liver 4 th ed: Churchill-Livingstone 2001

Επιπλοκές PSC Κόπωση Κνησμός Βακτηριακή χολαγγειίτιδα Χολάγγειο-CA CA παχέος σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ΙΦΝΕ Μεταβολική οστική νόσος Ανεπάρκεια λιποδιαλυτών βιταμινών Κίρρωση (πυλαία υπέρταση, εγκεφαλοπάθεια) Λιθίαση χοληφόρου δένδρου EASL Clinical Practice Guidelines, JHepatol 2009

Χολάγγειο-CA Συχνότητα: 13% των ασθενών με PSC (10% - 20%, Burak K, AJG 2004) Επίπτωση: 1.5% ανά έτος Το 37% των CCA διαγνώσθηκε εντός του 1 ου έτους από τη Dx PSC (n=604, f/u=6 έτη) Bergquist A et al, J Hepatol 2002

Μεταβολική νόσος οστών ~9% βαρειά οστεοπόρωση (DEXA) ηλικιωμένοι ασθενείς μεγάλη διάρκεια PSC συνύπαρξη με ΙΦΝΕ + δυσαπορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών αναπλήρωση βιταμινικών ελλείψεων Ca + vit. D + φυσική άσκηση Angulo P, et al, Hepatology 1999, Levy C, Lindor KD, J Hepatol 2003

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Φαρμακευτική αγωγή: UDCA (urso-deoxy-cholic acid) 17-23mg/kg: trend αυξημένης επιβίωσης (n=219, 5yrs) Πιθανοί μηχανισμοί δράσης: 1. υδροδιαλυτών χολικών αλάτων 2. Ανοσοτροποποιητική δράση Olsson R et al, Gastroenterol 2005

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Δυσπλασία - Καρκίνος παχέος εντέρου περιορίζεται δραστικά με τη χρήση UDCA μείωση 74%!! Tung BY et al, Ann Intern Med 2001, Pardi DS et al, Gastroenterol 2003

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Δυσπλασία - Καρκίνος παχέος εντέρου περιορίζεται δραστικά με τη χρήση UDCA μείωση 74%!! Tung BY et al, Ann Intern Med 2001, Pardi DS et al, Gastroenterol 2003

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Μεταμόσχευση (OLTx) 90% επιβίωση 1ου έτους, 80% δεκαετής επιβίωση 5% - 37% υποτροπή στο μόσχευμα Cholongitas E et al, Liver Transpl 2008, EASL Clinical Practice Guidelines, JHepatol 2009, Brandsaeter B, et al ScandJGastroenterol 2003

ΛΙΘΙΑΣΗ

Χολολιθίαση Χοληδοχολιθίαση Οξεία χολοκυστίτιδα Οξεία χολαγγειίτιδα

Παθοφυσιολογία χολολιθίασης 1.Υπερκορεσμός σε χοληστερόλη 2.Επιτάχυνση της κρυστάλλωσης 3.Υποκινησία της χοληδόχου κύστης

Σύνθεση Μορφολογία χολολίθων 1.Χοληστερινικοί (κίτρινο πράσινο) 2.Χολερυθρινικοί (μαύρο χρώμα χολερυθρινικό Ca - κίρρωση χρ. αιμόλυση - 3.Φαιοί (καφέ χρώμα - χολερυθρίνη + χοληστερίνη λοίμωξη των χοληφόρων).

Επιδημιολογία 10% του πληθυσμού Συχνότερα σε γυναίκες (20-55 ετών 5-20% και >50 ετών 25-30%). Κύηση Ηλικιωμένοι

Παράγοντες Κινδύνου 1.Ηλικία 2.Γυναικείο φύλο 3.Παχυσαρκία 4.Απώλεια βάρους 5.Ολική παρεντερική σίτιση 6.Κύηση 7.Γενετική προδιάθεση Παθήσεις τελικού ειλεού 8. Φάρμακα

ΧΟΛΟΛΙΘΟΙ Ασυμπτωματικοί χολόλιθοι: ρυθμός ανάπτυξης συμπτωμάτων ~1% κατ έτος (κολικός) Δεν δικαιολογείται προφυλακτική χολοκυστεκτομή, εκτός από: Μεταμόσχευση, Δρεπανοκυτταρική αναιμία πορσελανοειδής χοληδόχος κύστη Συμπτωματικοί χολόλιθοι ( κωλικός): 70% σοβαρές επιπλοκές και σήψη εντός διετίας Προφυλακτική χολοκυστεκτομή «εν ψυχρώ»

Κολικός Χοληφόρων Παροδική απόφραξη κυστικού πόρου ή αυχένα Άλγος (Δ) υποχονδρίου ή επιγαστρίου έντονο κορυφώνεται σύντομα (15-30 ) σταδιακά υποχωρεί σε διάστημα λίγων ωρών. Αντανάκλαση: κορυφή της (Δ) ωμοπλάτης ή (Δ) ώμο Μπορεί να σχετίζεται με μεγάλο ή λιπαρό γεύμα. Δεν ανακουφίζεται με αντιόξινα Ναυτία έμετοι

Αντιμετώπιση- Κολικός χοληφόρων Αναλγησία (NSAIDs) Βραχύχρονη νηστεία. Αποφυγή λιπαρών γευμάτων. Χολοκυστεκτομή όταν τεκμηριωθεί η ύπαρξη χολολιθίασης. Εναλλακτικές θεραπείες Φαρμακευτική διάλυση (UDCA)

Οξεία Χολοκυστίτιδα Ενσφήνωση λίθου στον κυστικό πόρο Διάταση της χολ. κύστης => οξεία άσηπτη φλεγμονή τοιχώματος=> 50% δευτεροπαθής μικροβιακή λοίμωξη Συνήθως (80%) προηγούνται κολικοί χοληφόρων. Έντονος πόνος εντοπίζεται στο (Δ) υποχόνδριο

Οξεία Χολοκυστίτιδα. Άλγος ΔΥ επιγαστρίου Διάρκεια > 6 ωρών. Πυρετός (< 39). Ναυτία έμετοι (ακολουθούν τον πόνο). Σημείο Murphy (+) (υψηλή ειδικότητα). Ψηλαφητή επώδυνη χολ. κύστη Ίκτερος διαπιστώνεται σε <10% (ήπιος, <4 mg/dl).

Διαγνωστική Προσέγγιση. Αιματολογικές Εξετάσεις Συνήθως φυσιολογικές σε απλό κολικό. Λευκοκυττάρωση (<15.000). GOT - GPT - γ-gt - ALP - Χολερυθρίνη - Αμυλάση: φυσιολογικά σε κολικό. Μικρή άνοδος σε χολοκυστίτιδα.

Επιπλοκές Οξ. Χολοκυστίτιδας. 1.Οξεία εμφυσηματική χολοκυστίτιδα. 2.Εμπύημα χοληδόχου κύστης. 3.Χολοκυστοεντερικό συρίγγιο και ειλεός εκ χολολίθων. 4.Σύνδρομο Mirizzi. 5.Τοπική διάτρηση. 6.Ελεύθερη διάτρηση περιτονίτιδα -σήψη.

Μη λιθιασική χολοκυστίτιδα Διαβητικοί, ηλικιωμένοι Νοσηλευόμενοι ασθενείς σε βαρειά κατάσταση (HIV, ΜΕΘ) Γαγγραινώδης Διάτρηση τοιχώματος, Περιτονίτιδα Αντιβιοτικά και χολοκυστεκτομή

Αντιμετώπιση Οξείας χολοκυστίτιδας Απαιτείται νοσηλεία. Αναπλήρωση υγρών και ηλεκτρολυτών. Τίποτε από το στόμα - Levin Αναλγησία. Αντιβιοτικά. Χολοκυστεκτομή

Χοληδοχολιθίαση Λίθοι στον κοινό χοληδόχο πόρο. Μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να εκδηλωθεί με: 1.Πόνο (Δ) υποχονδρίου (κολικό χοληφόρων) 2.Χολαγγειΐτιδα - Σήψη. 3.Παγκρεατίτιδα.

Χολαγγειΐτιδα Πλήρης απόφραξη του Χοληδόχου πόρου + μικροβιακή λοίμωξη => πύον ΚΧΠ => σηψαιμία. Τριάδα του Charcot: Πόνος, ίκτερος, πυρετός με ρίγος. Πεντάδα του Reynolds: Υπόταση, σύγχυση. Θετική καλλιέργεια αίματος (έως και 50%)

Αντιμετώπιση Χολαγγειΐτιδας Απαιτείται νοσηλεία. Αναπλήρωση υγρών διακοπή σίτισης. Αντιβιοτικά (i.v.) για εντεροβακτηριακά και αναερόβια. Παροχέτευση πύου -αποκατάσταση χολικής ροής -ERCP

Αποφρακτικός ίκτερος: Λιθίαση versus Καρκίνος Υπέρ της λιθίασης: Ηλικία < 45 Κωλικός Πυρετός Προσωρινό spike της AST ή της αμυλάσης Υπέρ του καρκίνου Ανώδυνος ίκτερος Απώλεια βάρους Ψηλαφητή χοληδόχος κύστη Χολερυθρίνη> 10mg/dl

XOΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ