Καρκίνος ενδομητρίου: Τι νεότερο στη συστηματική θεραπεία

Ογκολογική Μονάδα Β Χειρουργικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αρεταίειον» Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον Αθηνών Καρκίνος ενδομητρίου: Τι νεότερο στη συστηματική θεραπεία Χρίστος Α. Παπαδημητρίου Καθηγητής

Χημειοθεραπεία προχωρημένου καρκίνου του ενδομητρίου Επιλεγμένες μελέτες φάσης ΙΙ

Selected phase II trials with 2 and 3 drug combination regimens in chemotherapy-naïve patients Reference Regimen No. of patients Dimopoulos et al, 2000 RR (%) PFS (months) CDDP + Pac 24 67 8.4 17.6 Hoskins et al, 2001 Carbo + Pac 63 61 6 15 Du Bois et al, 2007 Carbo + liposomal Doxo Pignata et al, 2007 Carbo + liposomal Doxo Pectasides et al, 2008 Lissoni et al, 1997 CDDP + Epi + Pac Papadimitriou, et al 2008 Papadimitriou, et al 2008 31 44 9.5 21.4 42 59 NR NR Carbo + Pac 47 62 15 25 Carbo + Epi + Pac Carbo + Topo + Pac 30 73 NR NR OS (months) 56 63 7.8 13.8 39 60 8.9 17.7

Χημειοθεραπεία προχωρημένου καρκίνου του ενδομητρίου Μελέτες φάσης ΙΙΙ

Selected phase III trials in chemotherapy-naïve patients Reference Regimen No. of patients RR (%) PFS (months) OS (months) Thigpen et al, 1994 Doxo Doxo + CTX 132 144 22 33 3.2 3.9 6.7 7.3 Aapro et al, 2003 Doxo Doxo + CDDP 87 90 17 43 7 8 7 9 Thigpen et al, 2004 Doxo Doxo + CDDP 150 131 25 42 3.8 5.7 9.2 9 Gallion et al, 2003 Doxo + CDDP Circadian Doxo + CDDP 169 173 46 49 6.5 5.9 11.2 13.2 Fleming et al, 2004 Doxo + CDDP Doxo + Pac (24h) 157 160 40 43 7.2 6 12.6 13.6 Fleming, et al 2004 Doxo + CDDP Doxo + CDDP + Pac 129 134 34 57 5.3 8.3 12.3 15.3

Study Design 273 chemonaïve patients with advanced and/or recurrent endometrial adenocarcinoma R A N D O M I Z A T I O N Doxorubicin 60 mg/m 2 + Cisplatin 50 mg/m 2 q 3 weeks Doxorubicin 45 mg/m 2 + Cisplatin 50 mg/m 2 (day 1) + Paclitaxel 160 mg/m 2 (day 2) q 3 weeks

Median PFS for AP = 5.3 months Median PFS for TAP = 8.3 months

Median OS for AP = 12.3 months Median OS for TAP = 15.3 months

Ορμονική θεραπεία προχωρημένου καρκίνου του ενδομητρίου

Ο καρκίνος του ενδομητρίου, κυρίως ο τύπου 1, είναι μια ορμονευαίσθητη νόσος. Κυρίως ωφελούνται οι ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (ιδίως προγεστερόνης) και νεοπλάσματα χαμηλού βαθμού κακοήθειας (Grade 1). Οι ανταποκρίσεις στα προγεσταγόνα κυμαίνονται περί το 20-30%, ενώ η συνολική επιβίωση περί τους 10-12 μήνες. Θεωρείται, πως στην πορεία της νόσου τα νεοπλάσματα χάνουν την έκφραση των υποδοχέων ή αναπτύσσουν αντίσταση στον ορμονικό χειρισμό. Η ορμονική θεραπεία είναι η μόνη αποδεδειγμένα δραστική θεραπεία στόχευσης.

Χημειοθεραπεία σε προθεραπευμένες ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του ενδομητρίου

Η πρόγνωση του καρκίνου του ενδομητρίου με βάση τη μοριακή ογκογένεση

Η ογκογένεση στον καρκίνο του ενδομητρίου προκύπτει από ετερογενείς σωματικές μεταλλάξεις. Με βάση τις μεταλλάξεις αυτές και την εποπτευόμενη ιεράρχησή τους, μπορεί να διακριθούν οι εξής μοριακές ομάδες (κατηγορίες): Υπερ-υπερμεταλλαγμένη ομάδα POLε Υπερμεταλλαγμένη ομάδα μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI) Ομάδα μικρού αριθμού αντιγράφων (MSS) Ομάδα υψηλού αριθμού αντιγράφων, όπως ορώδη καρκινώματα

Common genetic changes in endometrial cancer Genetic aberration Type 1 tumors (%) Type 2 tumors (%) AKT1 mutation 20-23 15 ARID1A mutation 40 0 CDKN2 mutation 10-30 44 EGFR overexpression 45 35 CTNNB1 mutation 2-45 0 FBXB7 mutation 2-16 0-15 FGFR2 mutation 5-16 2-3 PIK3CA mutation 20-52 33 pten mutation 26-79 13-19 p53 mutation 5-20 >90 CCNE1 amplification 5 45 HER2 amplification 5 17-50 p16 inactivation 10 >50 KRAS mutation 8-40 5

Θεραπείες μοριακής στόχευσης στον καρκίνο του ενδομητρίου

Μοριακοί στόχοι To μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR Ο VEGF και ο υποδοχέας του Ο FGFR (κυρίως στον τύπου 1 καρκίνο) Ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου και αναστολείς του συμπλέγματος FBXW7/κυκλίνη Ε/CDK2 στον τύπου 2 καρκίνο Η πολυμεράση ε (POLε) Η τάξης ΙΙΙ τουμπουλίνη β Οι κλωντίνες

Αδρανοποιητικές μεταλλάξεις/απώλεια του PTEN έως 80% Ενεργοποιητικές μεταλλάξεις/ενίσχυση της PI3K έως 50% Ενεργοποιητικές μεταλλάξεις/ενίσχυση του AKT ~20% X

Κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με αναστολείς mtor

Διαγράμματα καταρράκτη της καλύτερης απεικονιστικής ανταπόκρισης Chemotherapy naïve patients Chemotherapy pretreated patients

Κλινικό όφελος 93% Κλινικό όφελος 50%

Επιλεγμένες κλινικές μελέτες συνδυασμένης θεραπείας με αναστολείς mtor

Ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του FGFR2 παρατηρούνται στο 10 16% των ενομητριοειδών καρκίνων

CDK1 CDK7 MAT 1 Cyclin B Cyclin H CAK CDK1 Cyclin A G2 E2F M prbp E2F prb G1 G0 CDK3 Cyclin C CDK4/6 CDK2 Cyclin A S CDK2 Cyclin E Cyclin D

ΔΥΣΜΕΝΕΙΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ FBXW7 Αδρανοποίηση του FBXW7 Ub Ub Κυκλίνη E Ενίσχυση του CCNE1 Πρωτεάσωμα CDK2 Πυροδότηση της μετάβασης από τη φάση G1 στην S, επαγωγή της βιοσύνθεσης ιστονών και του διπλασιασμού του κεντροσώματος

Η FBXW7 ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη RBX1 E2 Ub Ub Ub E2 RBX1 CUL1 Ub Ub Ub CUL1 SKP1 P P P SKP1 FBXW7 FBXW7

Μικρομοριακοί αναστολείς της CDK2

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του ενδομητρίου

Ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις στον καρκίνο του ενδομητρίου Ενεργητική ανοσοθεραπεία Διεγείρει το ανοσιακό σύστημα ώστε να παραχθεί απάντηση έναντι του όγκου Η απάντηση καθυστερεί Η απάντηση έχει διάρκεια Επάγεται η μνήμη Ελαττωμένη δραστικότητα στην ανοσοκαταστολή Εμβόλια Πεπτίδια και πρωτεΐνες Ολόκληρα νεοπλασματικά κύτταρα Δενδριτικά κύτταρα Με βάση τα νουκλεïνικά οξέα Ιικά και βακτηριακά οχήματα Παθητική ανοσοθεραπεία Χορήγηση συστατικών του ανοσιακού συστήματος, που έχουν εξωγενώς είτε παραχθεί είτε τροποποιηθεί, ώστε να παράγεται απάντηση έναντι του όγκου Η απάντηση είναι έμμεση Η απάντηση έχει βραχεία διάρκεια Δεν επάγεται η μνήμη Ωφελεί στην ανοσοκαταστολή Κυτταρική θεραπεία εξ υιοθεσίας (adoptive) Αντισώματα Κυτοκίνες Συζευκτικά διπλής ειδικότητας Τ-κυτταρικά αντισώματα Αναστολείς των ανοσιακών σημείων ελέγχου* Ανοσοτροποποιητικά *Η κατηγορία αυτή έχει πολλά στοιχεία ενεργητικής ανοσοθεραπείας

Σχεδιάσθηκαν ψηφιακά 2 αντιγονικοί επίτοποι από το εξωκυττάριο τμήμα του HER2, που να επιτρέπει την αναδίπλωση του πεπτιδίου σε μια σταθερή διαμόρφωση μιμούμενη τη δομή της φυσικής πρωτεΐνης. Ενσωματώθηκαν πεπτιδικοί επίτοποι των Τ-βοηθητικών κυττάρων, ώστε να ενισχυθεί η ανοσιακή απάντηση και να παρακαμφθούν οι MHC περιορισμοί. O επίτοπος των Τ-λεμφοκυττάρων παρασκευάσθηκε από την αμινοξική αλληλουχία 288-302 της πρωτεΐνης σύντηξης του ιού της ιλαράς (MVF).

Αναστολείς των σημείων ελέγχου της ανοσιακής απάντησης

CA 125 for endometrial cancer

Το όφελος της αγωγής με pembrolizumab σε κολο-ορθικούς καρκίνους με βλάβη του συστήματος MMR (υψηλή MSI)

JAMA Oncol. 2015 Dec;1(9):1319-23 Association of Polymerase e-mutated and Microsatellite-Instable Endometrial Cancers With Neoantigen Load, Number of Tumor-Infiltrating Lymphocytes, and Expression of PD-1 and PD-L1 Howitt BE, Shukla S, Sholl L, Ritterhouse LL, Watkins JC, Rodig S, Stover E, Strickland KC, D'Andrea AD, Wu CJ, Matulonis UA, Konstantinopoulos PA

Το φορτίο των πεπτιδικών νεο-αντιγόνων ήταν αντίστοιχο του φορτίου των μεταλλάξεων. Το φορτίο ήταν ύψιστο στους υπερ-υπερμεταλλαγμένους POLε όγκους (διάμεση τιμή: 8342), υψηλό στους υπερμεταλλαγμένους MSI όγκους (διάμεση τιμή: 541, p<.001) και χαμηλό στους MSS όγκους (διάμεση τιμή: 70.5, p<.001). Οι POLε και MSI καρκίνοι είχαν πολύ υψηλότερο αριθμό CD3+ και CD8+ TILs σε σχέση με τους MSS όγκους. Υπερέκφραση της PD-1 διαπιστώθηκε στα TILs των POLε και MSI καρκίνων, ενώ τα νεοπλασματικά κύτταρα δεν εξέφραζαν συχνά τον PD-L1.

Σημαντικότερες τρέχουσες μελέτες στον καρκίνο του ενδομητρίου

Everolimus, Letrozole, and Metformin Hydrochloride in Treating Patients with Advanced or Recurrent Endometrial Cancer (Phase II) Everolimus and Letrozole or Hormonal Therapy to Treat Endometrial Cancer (Phase II) Cabozantinib-S-Malate in Treating Patients with Recurrent or Metastatic Endometrial Cancer (Phase II) PI3K/mTOR Inhibitor LY3023414 in Treating Patients with Recurrent or Persistent Endometrial Cancer (Phase III)

Ribociclib and Letrozole in Treating Patients with Relapsed ER Positive Ovarian, Fallopian Tube, Primary Peritoneal or Endometrial Cancer (Phase II) Nanoparticle Albumin-Bound Rapamycin in Treating Patients with Advanced Cancer with mtor Mutations (Phase II) Pembrolizumab in Treating Patients with Endometrial Cancer That Can Be Removed by Surgery (Phase I) A Phase 1/2 Study Exploring the Safety, Tolerability, and Efficacy of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Epacadostat (INCB024360) in Subjects With Selected Cancers (INCB 24360-202 / MK-3475-037 / KEYNOTE-037) (Phase II, Phase I)

Τοπική νόσος Ίαση >90% Χειρουργείο ± XRT ± χημειοθεραπεία Υποτροπή Χειρουργείο ± ακτινοβολία ± Συστηματική αγωγή Ομάδα POLε Ομάδα MSI Ομάδα μικρού αριθμού αντιγράφων (MSS) Ομάδα υψηλού αριθμού αντιγράφων, όπως ορώδη καρκινώματα 1st line HT + temsirolimus? HT + temsirolimus? TAP ή πακλιταξέλη + πλατίνη ή δοξορουμπικίνη + πλατίνη 2nd line Πακλιταξέλη + πλατίνη ± bevacizumab ή δοξορουμπικίνη + πλατίνη ή TAP Πακλιταξέλη + πλατίνη ± bevacizumab ή δοξορουμπικίνη + πλατίνη ή TAP Εβδομαδιαία πακλιταξέλη + bevacizumab ή bevacizumab + temsirolimus? 3rd line Bevacizumab + temsirolimus? Immune checkpoint inhibitors? Bevacizumab + temsirolimus? εβδομαδιαία πακλιταξέλη + bevacizumab Αναστολέας CDK2?