Expert Level European Dialysis and Transplant Nurses Association/ European Renal Care Association Translation into Greek Η σιδηροπενική αναιμία στη Χρόνια Νεφρική Νόσο Πληροφορίες: Expert Level, Iain E Wittwer, TD, RN Σκοποί 1. να κατανοηθεί ο φυσιολογικός μεταβολισμός του σιδήρου 2. να κατανοηθεί πώς ο οργανισμός χρησιμοποιεί την απορρόφηση του σιδήρου και πώς την επηρεάζει η Χρόνια Νεφρική Νόσος 3. να κατανοηθεί η επίδραση της λοίμωξης και της φλεγμονής και ο ρόλος της εψιδίνης στο μεταβολισμό του σιδήρου 4. να κατανοηθεί η επίδραση του οξειδωτικού στρες 5. να κατανοηθεί πώς οι διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για την αναιμία έχουν τη δυνατότητα να αλλάξουν την κλινική πρακτική Εισαγωγή Είναι αποδεκτό ότι τα άτομα με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) θα αναπτύξουν αναιμία καθώς η νεφρική τους λειτουργία μειώνεται. Η αιτία της αναιμίας σε αυτή την ομάδα ασθενών είναι πολυπαραγοντική. Οι παράγοντες αυτοί περιλαμβάνουν: βλάβη στα διαμεσοσωληναριακά κύτταρα του νεφρού (υπεύθυνα για την παραγωγή ερυθροποιητίνης) δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία από τον γαστρεντερικό σωλήνα μειωμένη επιβίωση των ερυθρών, ο χρόνος ζωής των οποίων μειώνεται από 30% έως 60% στη ΧΝΝ αυξημένη παραγωγή τοξινών που προκαλούν αιμόλυση των ερυθρών αιμοσφαιρίων υποσιτισμός και ανεπάρκεια σιδήρου, βιταμίνης Β 12 και φυλλικού οξέος 1. Ο σίδηρος είναι απαραίτητο στοιχείο στη ζωή όλων των κυττάρων από τους μικροοργανισμούς μέχρι τα ανώτερα ζώα2. Έλλειψη σιδήρου σε άτομα με ΧΝΝ μπορεί να προκληθεί από κακή απορρόφηση του σιδήρου της τροφής και λανθάνουσα απώλεια αίματος, παράλληλα με τη χρήση του παράγοντα ερυθροποίησης (ESA) αυξάνοντας έτσι την ποσότητα του σιδήρου που χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της ερυθροποίησης 3. Η έλλειψη σιδήρου έχει αποδειχθεί ότι είναι η πιο κοινή αιτία της αναιμίας παγκοσμίως 4,5. Είναι σημαντικό να κατανοηθεί ο τρόπος με τον οποίο ο οργανισμός μεταβολίζει φυσιολογικά το σίδηρο και πώς αυτός επηρεάζεται σε ασθενείς με ΧΝΝ. Φυσιολογικός Μεταβολισμός του σιδήρου Η απορρόφηση του σιδήρου της τροφής λαμβάνει χώρα στις λάχνες του επιθηλίου του δωδεκαδακτύλου. Η ανθρώπινη διατροφή περιέχει κανονικά περισσότερο σίδηρο από ό, τι απαιτείται είτε υπό μορφή αιμικού σιδήρου Fe 2+ είτε υπό τη μορφή μη αιμικού σιδήρου Fe 3+ με το μεγαλύτερο ποσοστό του σιδήρου της τροφής να ανήκει στην τελευταία κατηγορία. Η απορρόφηση του σιδήρου εντός των εντεροκυττάρων επιτυγχάνεται μέσω των μικρολαχνών, (οι μικρολάχνες καλύπτουν την επιφάνεια του επιθηλίου του δωδεκαδακτύλου) και αφορά τη μορφή του δισθενούς σιδήρου Fe 2+. Αυτός στη συνέχεια μεταφέρεται εντός των εντεροκυττάρων με τη δράση συγκεκριμένου μεταφορέα, που είναι ο μεταφορέας δισθενών μετάλλων 1 (DMT1). Αντίθετα, ο διατροφικός σίδηρος που έχει τη μορφή του τρισθενούς σιδήρου Fe 3+ για να απορροφηθεί πρέπει να μετατραπεί σε δισθενή σίδηρο Fe 2+. Η μετατροπή αυτή καταλύεται από μία πρωτεΐνη, το δωδεκαδακτυλικό κυτόχρωμα B (DcytB), που εδράζεται στην ψυκτροειδή παρυφή των μικρολαχνών ώστε να μετατραπεί ο τρισθενής σίδηρος σε δισθενή. Αφού συμβεί αυτό, μεταφέρεται εντός των εντεροκυττάρων με τη δράση του DMT1. Μόλις απορροφηθεί από τα εντεροκύτταρα, ο σίδηρος θα εισέλθει στις αποθήκες σιδήρου και η χρησιμοποίησή του θα εξαρτηθεί από τις ανάγκες του οργανισμού σε σίδηρο. Στην περίπτωση που οι ανάγκες σε σίδηρο είναι χαμηλές, αυτός θα παραμείνει εντός των εντεροκυττάρων και θα δεσμευτεί από την πρωτεΐνη αποθήκευσης του σιδήρου, τη φερριτίνη. Μετά από λίγες μέρες, τα εντεροκύτταρα αποπίπτουν και ο σίδηρος που έχει δεσμευτεί στη φερριτίνη αποβάλλεται. Όταν οι ανάγκες σε σίδηρο είναι αυξημένες, αυτός θα διακινηθεί μέσω της βασικοπλάγιας επιφάνειας της μεμβράνης των εντεροκυττάρων με τη δράση της φερροπορτίνης, που ρυθμίζει τη διακίνηση του σιδήρου σπό τα εντεροκύτταρα στο πλάσμα. Πιστεύεται ότι η οξειδάση του σιδήρου (hephaestin)6, συμβάλει ώστε η φερροπορτίνη να επιτρέψει στο σίδηρο να περάσει μέσω της βασικοπλάγιας επιφάνειας της μεμβράνης και να δεσμευτεί από την τρανσφερίνη ως Fe 3 +. 1
Χρησιμοποίηση του σιδήρου Όταν ο σίδηρος απορροφηθεί δεσμεύεται στην τρανσφερίνη ώστε να αξιοποιηθεί από τον οργανισμό. Στη συνέχεια χρησιμοποιείται από τους μύες και το μυελό των οστών και αποθηκεύεται εντός των δικτυοενδοθηλιακών μακροφάγων και του ηπατικού παρεγχύματος 7. Ο μεταβολισμός του σιδήρου είναι μοναδικός καθώς δεν υπάρχει μηχανισμός απέκκρισης στους ανθρώπους 8. 1mg έως 2mg στοιχειακού σιδήρου απορροφώνται καθημερινά για χρήση από τον οργανισμό. Η ίδια ποσότητα σιδήρου χάνεται μέσω της απόπτωσης των βλεννογονικών κυττάρων ή και άλλων μορφών απώλειας αίματος. Η τρανσφερίνη μεταφέρει 3mg σιδήρου αλλά η ερυθροποίηση απαιτεί 20-25mg να μεταφερθούν στο μυελό των οστών. Η ίδια ποσότητα σιδήρου παραλαμβάνεται από τα μακροφάγα με τη διαδικασία της φαγοκυττάρωσης (διάσπαση των γηρασμένων ερυθροκυττάρων). Η κορεσμένη σε σίδηρο τρανσφερίνη πρέπει να ανακυκλωθεί έως και επτά φορές για να διατηρήσει επαρκή την προσφορά του σιδήρου κατά τη διάρκεια της κανονικής ερυθροποίησης 7. Η κατανομή του συστημικού σιδήρου φαίνεται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1: Κατανομή του συστημικού σιδήρου Ο σίδηρος είναι απαραίτητος για τη μεταφορά οξυγόνου στους μυς, όπου υπάρχει η μυοσφαιρίνη. Υπάρχουν μη αιματολογικές χρήσεις για σιδήρου, που περιγράφονται παρακάτω 8 : βελτίωση της σωματικής απόδοσης και αερόβια άσκηση θερμορύθμιση της βασικής θερμοκρασίας του πυρήνα που μπορεί να είναι συνέπεια της μειωμένης ικανότητας αντίδρασης σε ψυχρά ερεθίσματα. βελτιωμένη γνωστική λειτουργία βελτίωση συνδρόμου ανήσυχων ποδιών βελτιωμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού Παράγοντες περιορισμού αξιοποίησης σιδήρου στη ΧΝΝ Ο φυσιολογικός μεταβολισμός του σιδήρου είναι διαταραγμένος στη ΧΝΝ και μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια σιδήρου για δύο λόγους 9 : Στην απόλυτη σιδηροπενία, υπάρχει μια σημαντική μείωση της περιεκτικότητας του ολικού σιδήρου στον οργανισμό που θα αποτρέψει την ερυθροποίηση με αποτέλεσμα την ανάπτυξη αναιμίας. Σε λειτουργική σιδηροπενία κατά την οποία υπάρχουν αποθέματα σιδήρου φυσιολογικά ή αυξημένα, αλλά η απελευθέρωση για ερυθροποίηση είναι αποκλεισμένη και ως αποτέλεσμα αναπτύσσεται αναιμία. Υπάρχουν συγκεκριμένες αιτίες για την ανάπτυξη σιδηροπενίας σε άτομα με ΧΝΝ 10 Η ερυθροποιητίνη και ο σίδηρος απαιτούνται για το σχηματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της ερυθροποίησης, η οποία κινητοποιείται από την υποξία που προκαλείται από χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (Hb). Η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) παράγεται στα διαμεσοσωληναριακά κύτταρα του νεφρού. Διεγείρει τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα εντός του μυελού των οστών ώστε να παράγουν τα πρόδρομα κύτταρα των ερυθροκυττάρων. Η ερυθροποιητίνη συνδέεται σε ειδικούς υποδοχείς των αρχέγονων κυττάρων της ερυθράς σειράς (BFU E). Χωρίς την παρουσία της ερυθροποιητίνης, τα κύτταρα θα υποστούν απόπτωση ή κυτταρικό θάνατο. Τα στάδια της ωρίμανσης από αρχέγονα κύτταρα της ερυθράς σειράς BFU-E σε αρχέγοντες μονάδες σχηματισμού της ερυθράς σειράς (CFU-E), τους προερυθροβλάστες, εξαρτώνται από την ερυθροποιητίνη και η διαδικασία έχει διάρκεια έως 21 ημέρες. Στο επόμενο στάδιο της ωρίμανσης ερυθρών (ερυθροβλάστες), ο σίδηρος παραλαμβάνεται από το κύτταρο επιτρέποντας την εξέλιξη στο στάδιο ανάπτυξης των δικτυοερυθροκυττάρων. Αυτά τα δύο στάδια εξαρτώνται από το σίδηρο και διαρκούν περίπου 3 έως 4 ημέρες 7. Το τελικό στάδιο της ερυθροποίησης, η οποία διαρκεί 2 ημέρες, είναι τα ερυθροκύτταρα ή ερυθρά αιμοσφαίρια. μείωση του ποσού του σιδήρου που απορροφάται μέσω του καναλιού της φερροπορτίνης, που προκαλείται από τη δράση της ενεργού εψιδίνης πεπτιδίου αποτελούμενου από 25 αμινοξέα- (παρούσα σε φλεγμονώδεις καταστάσεις και λοιμώξεις). ο αποκλεισμός που προκαλεί η εψιδίνη οδηγεί σε μη αποδέσμευση του σιδήρου που προέρχεται από τα γηρασμένα ερυθροκύτταρα των δικτυοενδοθηλιακών μακροφάγων προς τρανσφερίνη για περαιτέρω χρήση τα επίπεδα τρανσφερρίνης μπορεί να κυμαίνονται μεταξύ 33% και 50% λιγότερο από τα φυσιολογικά επίπεδα, προκαλώντας μια μείωση της ποσότητας του σιδήρου που διατίθενται για χρησιμοποίηση από τον μυελό των οστών. οι φυσιολογικές απώλειες του σιδήρου, 1mg έως 2mg ημερησίως, μπορεί να αυξηθούν καθώς μειώνεται η νεφρική λειτουργία. Μια απώλεια μεταξύ των 10mg εως 20mg ημερησίως μπορεί να προκύψει σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. 2
Λοίμωξη και φλεγμονή και ο ρόλος της Εψιδίνης Η πεπτιδική ορμόνη, εψιδίνη, που παρατηρήθηκε αρχικά στα ούρα ασθενών με λοιμώξεις, πήρε το όνομά της από την ηπατική της προέλευση και τις αντιμικροβιακές ιδιότητες που περιγράφονται από αυτήν την ορμόνη 11. Αυτή η ορμόνη αναγνωρίζεται τώρα ως βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού του σιδήρου 12.13. Όλες οι εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις θα προκαλέσουν μία ανοσολογική απόκριση για την καταπολέμηση της εισβολής παθογόνου οργανισμού. Επιπλέον, οποιαδήποτε χρόνια πάθηση, όπως η ουραιμία που εμφανίζεται στη ΧΝΝ 14, ο διαβήτης και η καρδιακή ανεπάρκεια, θα προκαλέσει μια φλεγμονώδη απόκριση. Αυτό προκαλεί μια συστηματική οξείας φάσης ανοσολογική απάντηση και έκλυση κυτοκινών από τα μακροφάγα15. Κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής απόκρισης, τα μακροφάγα παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερφερόνη-α, ιντερλευκίνη - 6 (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων a (TNF-α). Τα κύτταρα Kupfer του ήπατος θα απελευθερώσουν επίσης IL-6, η οποία διεγείρει τα ηπατοκύτταρα για την απελευθέρωση εψιδίνης. Η βιοενεργός 25-εψιδίνη δεσμεύεται με την φερροπορτίνη. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της απορρόφησης του σιδήρου της τροφής. Η φερροπορτίνη δεσμεύεται από την εψιδίνη, ενσωματώνεται στα εντεροκύτταρα και, κατά συνέπεια, υποβαθμίζεται. Ο σίδηρος εντός των εντερικών κυττάρων χάνεται συνήθως όταν οι δωδεκαδακτυλικές λάχνες αποπίπτουν. Τα αυξημένα επίπεδα εψιδίνης επηρεάζουν την αποθήκευση και την αποδέσμευση του σιδήρου από άλλα κύτταρα. Για την πρόληψη της χρήσης του σιδήρου από την εισβολή παθογόνων, ο κυκλοφορούν σίδηρος εκτρέπεται πίσω στους χώρους αποθήκευσης εντός των μακροφάγων και του ήπατος. Η δράση των κυτταροκινών και της εψιδίνης μπλοκάρει την απελευθέρωση του σιδήρου από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ΔΕΣ) και τα μακροφάγα3,16 και μπορεί να οδηγήσει σε λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου. Μια μείωση της ποσότητας του σιδήρου που διαθέτει η τρανσφερίνη διαταράσσει τη διαδικασία της ερυθροποίησης που μπορεί στη συνέχεια να αναστείλει την επίδραση της θεραπείας με παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA) σε ασθενείς με ΧΝΝ. Το διάγραμμα 1 παρουσιάζει αυτή τη διαδικασία 17. Διάγραμμα 1: Αναστολή/παρεμπόδιση του μετα- βολισμού του σιδήρου από την εψιδίνη Wittwer and Bennett, 2011 17 Σίδηρος και οξειδωτικό στρες Το οξυγόνο, ενώ είναι απαραίτητο για τη ζωή, έχει την ικανότητα να προκαλεί βλάβες στον οργανισμό 18. Οξειδωτικό στρες μπορεί να προκύψει όταν η οξειδωτική δραστηριότητα υπερβαίνει την αντιοξειδωτική δράση. Αν και ο σίδηρος είναι απαραίτητη προϋπόθεση στη ζωή όλων των κυττάρων είναι αυστηρά ρυθμιζόμενος 2,16 λόγω της δυνητικής του ικανότητας να δημιουργεί οξειδωτικό στρες. Ο ανόργανος (μη αιμικός) σίδηρος, ο οποίος έχει οξειδωτικά χαρακτηριστικά, είναι γνωστό ότι μπορεί να αποβεί εξαιρετικά τοξικός για τα κύτταρα, ειδικά όταν δεν δεσμεύεται με την τρανσφερίνη. Αυτός είναι γνωστό ως σίδηρος που δεν είναι δεσμευμένος στην τρανσφερρίνη στον ορό του αίματος (NTBI, non transferrin bound iron). Ο σίδηρος έχει την ικανότητα να χάνει και να αποκτά πρωτόνια, γεγονός που μεταβάλλει συνεχώς το βαθμό της οξείδωσης. Ο τρισθενής σίδηρος Fe 3+ οξειδώνεται από το σουπεροξείδιο σε δισθενή σίδηρο Fe 2+ και η αντίδραση αυτή οδηγεί στο σχηματισμό των δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS). Αυτή η διαδικασία οξείδωσης είναι ο καταλύτης για το σχηματισμό των ριζών υδροξυλίου ( OH) μέσω της αντίδρασης Fenton19 η οποία μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτικό στρες. Αυτές οι αντιδράσεις, που συμβαίνουν σε κυτταρικό επίπεδο, περιγράφονται παρακάτω Ferric 3+ (Fe 3+ ) + σουπεροξείδιο ( O 2- ) Ferrous 2+ (Fe 2+ ) + Oxygen (O 2 ) Το επόμενο βήμα είναι η αντίδραση Fenton Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH + OH Ο μη συνδεδεμένος με τρανσφερίνη σίδηρος NTBI και οι ρίζες υδροξυλίου, που μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες, έχουν την ικανότητα να βλάψουν μια ευρεία ποικιλία βιομορίων. Λιπίδια: ο σίδηρος προκαλεί αποδόμηση των λιπιδίων μέσω της αλυσιδωτής αντίδρασης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων. Καθώς οι κυτταρικές μεμβράνες είναι δομές φωσφολιπιδίων, αυτές κατακερματίζονται και οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο. Η οξείδωση της χοληστερόλης επίσης οδηγεί σε προαγωγή της αθηροσκλήρωσης 19,20 DNA: η σύνθεση του DNA μπορεί να υποστεί βλάβη που σχετίζεται με τη δόση του συμπληρωματικού σιδήρου Αυτό μπορεί να προκαλέσει διασταυρούμενους δεσμούς με ριβοπρωτεΐνες και να δημιουργήσει 19, 21 θραύσεις μονής αλύσου και άλλα προβλήματα Ανοσοποιητικό σύστημα: ορισμένες μορφές πόσιμων σκευασμάτων σιδήρου πιστεύεται πως έχουν δυσμενή επίδραση σε ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η επίδραση αυτών των ουσιών μπορεί να μειώσει την ανοσολογική απάντηση και ενδεχομένως να είναι η αιτία των αυξημένων 19, 22 λοιμώξεων Γαστρικός βλεννογόνος: ο μη δεσμευμένος σε τρανσφερίνη σίδηρος (NTBI) μπορεί να βλάψει το βλεννογόνο του εντέρου προκαλώντας έλκη και διαβρώσεις. 19 3
Παρόλο που τα σημερινά σκευάσματα ενδοφλέβιου σιδήρου διαθέτουν ένα προστατευτικό «περίβλημα» υδατάνθρακα, μπορούν να προκαλέσουν τη δημιουργία σημαντικών ποσοτήτων μη συνδεδεμένου με τρανσφερίνη σιδήρου, γνωστές ως ρίζες ελεύθερου σιδήρου, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε κυτταρική βλάβη μέσω οξείδωσης 23. Είναι πιθανό ότι νέα σκευάσματα σιδήρου μπορεί να μειώσουν την ποσότητα του κυκλοφορούντος NTBI, η οποία μπορεί να ελαχιστοποιήσει τους κινδύνους που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες και περιγράφονται παραπάνω. Σίδηρος και θεραπεία με παράγοντα ερυθροποίησης τι λένε οι οδηγίες Ο σίδηρος είναι απαραίτητος για την ωρίμανση των ερυθροβλαστών κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της ερυθροποίησης7. Για να είναι αποτελεσματική η θεραπεία με παράγοντες ερυθροποίησης είναι απαραίτητη η διαθεσιμότητα επαρκούς ποσότητας σιδήρου. Η έλλειψη διαθέσιμου σιδήρου είναι μία από τις κύριες αιτίες της πολύ χαμηλής ανταπόκρισης στην ερυθροποιητίνη. 24 Αυτό το πρόβλημα μπορεί να προκληθεί από μια απόλυτη ή σχετική ανεπάρκεια σιδήρου 9, 25. Εθνικές και διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν παρακολούθηση των αποθεμάτων σιδήρου με μέτρηση της φερριτίνης, του κορεσμού της τρανσφερίνης και του αριθμού των υπόχρωμων ερυθρών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντες ερυθροποίησης 26,27. Πρόσφατες έρευνες 28 οδήγησαν το KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) στην αναθεώρηση των οδηγιών για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο με τις κατευθυντήριες οδηγίες του 20,12,27 να συνιστούν αυξημένη χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου. Η θεραπευτική αγωγή όπως καθορίζεται από τους ειδικούς προσδιορίζεται από αιματολογικές εξετάσεις όπως ο κορεσμός τρανσφερίνης %, που έχει αυξηθεί σε ποσοστό ίσο ή μεγαλύτερο του 30% και των επιπέδων φερριτίνης ίσων ή μεγαλύτερων από 500 μg/l. Είναι πιθανόν επομένως μια μεγαλύτερη χρήση των συμπληρωμάτων σιδήρου για τη θεραπεία της νεφρικής αναιμίας σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Εναλλακτικές δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας Οι τυποποιημένες εξετάσεις που γίνονται για τη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας είναι η φερριτίνη, ο κορεσμός τρανσφερίνης και το ποσοστό των υπόχρωμων ερυθρών αιμοσφαιρίων, η αξιοπιστία των οποίων επηρεάζεται από τη φλεγμονή και την ερυθροποίηση. Μία ιδανική εξέταση για τη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας δεν θα πρέπει να επηρεάζεται από αυτές τις παραμέτρους. 14 Υπάρχουν και άλλες εξετάσεις που χρησιμοποιούνται αλλά σε πολύ μικρότερο ποσοστό στην καθημερινή πρακτική. Αυτές περιλαμβάνουν: Περιεκτικότητα των δικτυο- ερυθροκυττάρων σε αιμοσφαινίνη (CHr): η δοκιμασία αυτή μετρά την περιεκτικότητα των δικτυοερυθροκυττάρων σε αιμοσφαιρίνη. Πρόκειται για μία στιγμιαία απεικόνιση της περιεκτικότητας σε σίδηρο που είναι διαθέσιμη για ερυθροποίηση κατά το διάστημα 1-2 ημερών που τα δικτυοερυθροκύτταρα ωριμάζουν σε ερυθροκύτταρα 30,31. Διαλυτός υποδοχέας τρανσφερίνης (stfr): πρόκειται για μία διαμεμβρανική κυτταρική πρωτεΐνη, η οποία απελευθερώνεται από τα κύτταρα που απαιτούν σίδηρο. Σε έλλειψη σιδήρου τα επίπεδα του stfr αυξάνονται στο πλάσμα και τον ορό 32. Ενώ αυτός ο δείκτης δεν επηρεάζεται από την παρουσία φλεγμονής, επηρεάζεται από την ερυθροποίηση που διεγείρεται από τη θεραπεία με ερυθροποιητίνη16. Η αναλογία μεταξύ stfr και φερριτίνης στο δείκτη stfr/ φερριτίνης μπορεί να είναι ένας δυνητικά πιο ακριβής δείκτης σιδηροπενίας 33 Επίπεδα εψιδίνης: αυτά θα αυξηθούν σε λοίμωξη ή φλεγμονή και έτσι μπορεί να είναι ένας δείκτης της ανεπάρκειας σιδήρου. Εψιδίνη-25 έχει βρεθεί στα ούρα και μια δοκιμασία μπορεί να είναι διαθέσιμη 34. Ανοσολογική αντίδραση έχει αναπτυχθεί για τη προσδιορισμό των επιπέδων εψιδίνης στον ορό. 35,36 Λόγος πρωτοπορφυρίνης Zn / αίμης (ZPP / H): Όταν τα επίπεδα σιδήρου στο μυελό των οστών μειώνονται, τα επίπεδα του ψευδαργύρου αυξάνονται. Μία υψηλή αναλογία ΖΡΡ/H θα δώσει μια καλή ένδειξη της εξάντλησης του σιδήρου στο μυελό των οστών 36 Αναρρόφηση μυελού των οστών: πρόκειται για καθοριστική πλην όμως επιθετική δοκιμασία που δείχνει την παντελή έλλειψη σιδήρου έπειτα από χρώση του μυελού των οστών. Ενώ είναι μία δοκιμασία χρυσό πρότυπο 37, είναι αρκετά δαπανηρή και δεν θα ήταν αναγκαία για εφαρμογή σε όλους τους ασθενείς. Μια ανάλυση των φυσιολογικών τιμών των διαφόρων εξετάσεων που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας παρουσιάζεται στον Πίνακα 2 29. Τα εργαστήρια μπορεί να διαφέρουν ελαφρώς μεταξύ τους ως προς τις φυσιολογικές τιμές για τις δοκιμασίες αυτές και έτσι οι τιμές αυτές θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως οδηγός και μόνο. 4
Πίνακας 2: Εναλλακτικές δοκιμασίες στη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας Εργαστηριακή δοκιμή Φυσιολογική τιμή Σιδηροπενική αναιμία Αιμοσφαιρίνη 12 16g/dl (120 160g/L) women 4 13 17g/dl (130 170g/L) men 4 % υπόχρωμα ερυθρά <5% >6% 27 αιμοσφαίρια CHr 28 35pg <28pg Φερριτίνη 30 300ng/ml (65 670pmol/l) <15ng/ml but in CKD 27 <100ng/ml Σίδηρος ορού 9-32µmol (50-180µg/dl) Τρανφερίνη 2 3.6g/l (200 300mg/dl) TSAT% 20 50% <20% 27 stfr 0.76 1.76mg/l (6.4 25.7nmol/l) Δείκτης stfr/φερριτίνη <1 Περίληψη Ο σίδηρος είναι απαραίτητος για τη ζωή, αλλά ο μεταβολισμός του θα πρέπει να ελέγχεται αυστηρά, καθώς είναι τοξικός για τα κύτταρα, όταν δεν χρησιμοποιείται από την αιμοσφαιρίνη και την μυοσφαιρίνη ή όταν είναι μη συνδεδεμένος με αποθηκευτικές ή μεταφορικές πρωτεΐνες. Η έλλειψη σιδήρου είναι μια κύρια αιτία αναιμίας σε όλο τον κόσμο. Οι ασθενείς με ΧΝΝ μπορεί να παρουσιάσουν ανεπάρκεια σιδήρου ως αποτέλεσμα του διαταραγμένου μεταβολισμού του σιδήρου. Αυτό είναι πιο πιθανό όταν χρειάζεται να λάβουν θεραπεία με ESA ή υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ένας σημαντικός αριθμός ανθρώπων με ΧΝΝ μπορεί να εμφανίσουν μια φλεγμονώδη αντίδραση. H έκκριση εψιδίνης οδηγεί σε περαιτέρω μείωση της απορρόφησης σιδήρου. Σε περίπτωση που ο σίδηρος δεν δεσμεύεται μπορεί να κυκλοφορήσει ως NTBI και μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτικό στρες. Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO27 συνιστούν αυξημένη χρήση της θεραπείας με σίδηρο και μια πιο λελογισμένη χρήση της ΕSΑ. Αυτές οι κατευθυντήριες οδηγίες χρησιμοποιούν την φερριτίνη, τον % κορεσμό της τρανσφερίνης για την ανεπάρκεια σιδήρου, η οποία μπορεί να επηρεαστεί από φλεγμονώδεις παράγοντες. Υπάρχουν εναλλακτικές δοκιμασίες που μπορούν να παρέχουν διάγνωση της ανεπάρκειας σιδήρου, αλλά δεν χρησιμοποιούνται ευρέως στην πράξη Ερωτήσεις 1. Πώς επηρεάζεται ο μεταβολισμός του σιδήρου στη ΧΝΝ; 2. Ποια είναι η κινητική του σιδήρου στη ΧΝΝ; 3. Ποιος είναι ο ρόλος της εψιδίνης στην ανάπτυξη της έλλειψης σιδήρου σε ΧΝΝ; 4. Μπορεί η θεραπεία με σίδηρο να οδηγήσει σε οξειδωτικό στρες; 5. Υπάρχει μια διαθέσιμη εναλλακτική διαγνωστική δοκιμασία για την ανεπάρκεια σιδήρου; Ευχαριστίες Ιδιαίτερες ευχαριστίες αποδίδονται στη μεταφράστρια αυτού του άρθρου από την αγγλική στην ελληνική γλώσσα, Αρώνη Αδαμαντία, Νοσηλεύτρια Νεφρολογίας, MSc, PhDc, Προϊσταμένη της Μονάδας Τεχνητού Νεφρού του Γενικού Νοσοκομείου Μολάων καθώς και την Ελληνική Νεφρολογική Εταιρεία Νοσηλευτών (ΕΝΕΝ) για τη συνεργασία σε αυτό το εγχείρημα. 5
Βιβλιογραφία 1. Neeta Baal O Mara: Anaemia in Patients with Chronic Kidney Disease; Diabetes Spectrum; Volume21, Number1, November 1, 2008. 2. Thomas Ganz and Elizabeth Nemeth: Iron imports: IV Hepcidin and regulation of body iron metabolism; Am J Physiology Gastrointestinal Liver Physiology 290:G199 G203, 2006. 3. Anatole Beserab and Daniel W. Coyne: Iron supplementation to treat anaemia in patients with chronic kidney disease; Nature Reviews / Nephrology, Vole 6, December 2010. 4. WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1) (http://www.who.int/ vmnis/indicators/haemoglobin.pdf, accessed [25 March 2013]). 5. WHO, UNICEF, UNU. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva, World Health Organization, 2001. 6. Gregory J. Anderson, David M. Frazer and Gordon D. McLaren: Iron absorption and metabolism; Current opinions in Gastroenterology,2009, 25; 129 135. 7. Anatole Besarab, Walter Hermann Hörl and Donald Silverberg: Iron Metabolism, Thrombocytosis and the Cardiorenal Anaemia Syndrome; The Oncologist 2009; 14(suppl 1): 22 33. 8. Amir Hayat: Safety Issues With Intravenous Iron Products in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease; Clinical Medicine & Research, Volume 6, Number 3 / 4, 93 102, 2008. 9. Eloísa Urrechaga, Luís Borque and Jesús F. Escanero (2012). Assessing Iron Status in CKD Patients: New Laboratory Parameters, Chronic Kidney Disease, Prof. Monika Göőz (Ed.), ISBN: 978-953-51-0171-0, InTech. 10. Saul Nurko: Anemia in chronic kidney disease: Causes, diagnosis and treatment; Cleveland Clinic Journal of Medicine, Volume 13, Number 3, March 2006. 11. Christine H. Park, Erika V. Valore, Alan J. Waring and Tomas Ganz: Hepcidin: a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver; The Journal of Biological Chemistry; Vol. 276, No. 11, Issue of March 16, pp. 7806 7810, 2001. 12. Tomas Ganz. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation. Blood. Aug 2003, 103(3), 783-788. 13. Brian Young and Joshua Zaritsky: Hepcidin for Clinicians. Clinical Journal of American Society of Nephrology. 2009, 4: 1384 1387. 14. Walter H. Hörl: Clinical Aspects of Iron Use in the Anemia of Kidney Disease; JASN February 2007 vol. 18 no. 2 382-393. 15. Tomas Ganz: Hepcidin and iron regulation, 10 years later, BLOOD, 28 April 2011, Volume 117, Number 17. 16. Iain C. Macdougall: Iron Supplementation in Nephrology and Oncology: What Do We Have in Common? The Oncologist 2011, 16:25-34. 17. Iain Wittwer and Lesley Bennett: Anaemia Management in Conservative Care in Conservative Management in Advanced Kidney Disease; a Guide to Clinical Practice published by ETDNA / ERCA September 2011. 18. Dimitrios Galaris and Kostas Pantopoulos: Oxidative Stress and Iron Homeostasis; Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 45(1): 1 23 (2008). 19. Iain C. Macdougall and Peter Geisser: Use of Intravenous Iron Supplementation in Chronic Kidney Disease; Iranian Journal of Kidney Diseases, Volume 7 Number 1, January 2013. 20. Vicente Lahera, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, Pilar Oubiña, Victoria Cachofeiro, Francisco Gómez- Campderá, Raquel Amann, and José Luño: Oxidative Stress in Uremia: The Role of Anemia Correction; Journal of the American Society Nephrology; 17: S174 S177, 2006. 21. Elitsa Stoyanova, Silvia Berenice Sandoval, Liliana Andrea Zúñiga, Naouale El-Yamani, Elisabet Coll, Susana Pastor, Joselyn Reyes, Enrique Andrés, José Ballarin, Noel Xamena and Ricard Marcos: Oxidative DNA damage in chronic renal failure patients; Nephrology Dialysis Transplant (2010) 25: 879 885. 22. Christina E. Lankhorst and Jay B. Wish: Anemia in Renal Disease: diagnosis and management; Blood Reviews 24 (2010), 39-47. 23. Wajeh Y. Qunibi: Treatment of Iron Deficiency Anaemia in Nondialysis and Hemodialysis dependent CKD Patients; Anaemia Management Touch Briefings, US Renal Disease 2006 downloaded from www.touchnephrology.com on 27 March 2013 24. Walter H. Hörl: Iron therapy in patients with chronic kidney disease: taking the high road? Port J Nephrol Hypert 2009; 23(1): 5-10. 25. Francesco Locatelli: Iron Treatment and the TREAT trial; Nephrology Dialysis Transplant Plus (2011) 4 [Supplement 1]: i3 i5. 26. National Institute for Clinical Excellence. Clinical Guideline 114, Anaemia Management in people with Chronic Kidney Disease, February 2011. 6
27. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International, Suppl. 2012; 2: 279 335. 28. Pfeffer MA. Burdmann EA. Chen CY. Cooper ME. de Zeeuw D. Eckardt K-U. et al for the TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. New England Journal of Medicine. Nov 2009; 361 (21): 2019-32. 29. Manuel Muñoz, José García - Erce, Ángel Francisco Remacha: Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload; Journal of Clinical Pathology 2011, 64; 287 296. 30. Torbjörn Karlsson: Comparative Evaluation of the Reticulocyte Hemoglobin Content Assay When Screening for Iron Deficiency in Elderly Anemic Patients; Anemia 2011, Article ID 925907. 31. Susan F. Clark: Iron deficiency anemia: diagnosis and management; Current Opinion in Gastroenterology 2009, 25; 122 128. 32. Christina E. Lankhorst and Jay B. Wish: Anemiain renal disease: Diagnosis and management; Blood Reviews 24 (2010) 39-47. 33. Barry S. Skikne, Kari Punnonen, Paul H. Caldron, Michael T. Bennett, Mari Rehu, Gail H. Gasior, Jann S. Chamberlin, Linda A. Sullivan, Kurtis R. Bray and Paula C. Southwick: Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anaemia: A prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the stfr / log ferritin index; American Journal of Hematology, 86: 923 927, 2011. 34. Erwin Kemna, Harold Tjaisma, Coby Laarakkers, Elizabeth Nemeth, Hans Willems and Dorine Swinkels: Novel urine hepcidin assay by mass spectrometry; Blood 2005 106, 3268 3270. 35. Tomas Ganz, Gordana Olbina, Domenico Girelli, Elizabeth Nemeth and Mark Westerman: Immunoassay for human serum hepcicin: Blood 2008 112: 4292 4297. 36. Daniel W. Coyne: Hepcidin: clinical utility a diagnostic tool and therapeutic target; Kidney International (2011) 80 240 244 37. Jonathan O. Cullis: Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status: British Journal of Haematology, 154, 289 300 first published online 25 May 2011. 7