Κατανόηση της Σιδηροπενικής Αναιμίας στη Χρόνια Νεφρική Νόσο

Advanced Level European Dialysis and Transplant Nurses Association/ European Renal Care Association Κατανόηση της Σιδηροπενικής Αναιμίας στη Χρόνια Νεφρική Νόσο Ενημέρωση σε Προχωρημένο Επίπεδο. KarenJenkins, RN, PGDipHE, MScΜετάφραση: Θεόδωρος Βασιλικόπουλος, Νοσηλευτής Νεφρολογίας, MSc. Στόχοι Μάθησης 1. Κατανόηση των δεικτών που χρησιμοποιούνται για να εκτιμηθεί η παρουσία σιδηροπενικής αναιμίας στη χρόνια νεφρική νόσο 2. Κατανόηση των τύπων ανεπάρκειας σιδήρου και πότε απαιτείται θεραπεία 3. Εκμάθηση και κατανόηση των φαρμάκων που υπάρχουν για τη θεραπεία της ανεπάρκειας σιδήρου στη χρόνια νεφρική νόσο 4. Κατανόηση της εφαρμογής των κατευθυντήριων οδηγιών στην κλινική πράξη Οι αιτίες τις ΣΠΑ που ισχύουν στο γενικό πληθυσμό, μπορεί να είναι επίσης υπεύθυνες για την ΣΠΑ σε ασθενείς με ΧΝΝ και δεν πρέπει να παραλείπεται αυτός ο έλεγχος κατά τη διερεύνηση της ΣΠΑ. Οι αιτίες αυτές περιλαμβάνουν: Ανεπαρκής διαιτητική πρόσληψη σιδήρου Γαστρεντερικές διαταραχές Λοιμώδη νοσήματα, π.χ. ελονοσία, φυματίωση Σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (HIV/AIDS) Αιματολογικές διαταραχές, π.χ. μεσογειακή αναιμία Απώλεια αίματος Εισαγωγή Η ανεπάρκεια σιδήρου αποτελεί πρόβλημα δημόσιας υγείας και τη συχνότερη και ευρύτερα διαδεδομένη διατροφική διαταραχή σε όλο τον κόσμο. 1 Η ανεπάρκεια σιδήρου οδηγεί σε μείωση της φυσιολογικής λειτουργίας σε ιστούς όπως το αίμα, τον εγκέφαλο και τους μύες. Η ανεπάρκεια αυτή μπορεί να αναγνωριστεί από τα συμπτώματα της σιδηροπενικής αναιμίας όπως είναι η αδυναμία, η δύσπνοια, η δυσκολία συγκέντρωσης και η μειωμένη ανοχή στην άσκηση. Η έναρξη είναι συνήθως ύπουλη και τα συμπτώματα μπορεί να είναι παρόμοια με εκείνα που συνοδεύουν την ίδια τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), το διαβήτη και την καρδιοπάθεια. Η σιδηροπενική αναιμία (ΣΠΑ) είναι συχνή σε ασθενείς με ΧΝΝ, ειδικά σε όσους πάσχουν από ΧΝΝ σταδίου 3Β, 4 και 2, καθώς και σε ασθενείς που πάσχουν ταυτόχρονα από διαβήτη και ΧΝΝ 3. Τα χαμηλά επίπεδα σιδήρου στη ΧΝΝ οφείλονται σε: Αιμορραγία (οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν την τάση να αιμορραγούν λόγω δυσλειτουργίας των αιμοπεταλίων) Αδυναμία απορρόφησης σιδήρου από τις τροφές Αυξημένες απαιτήσεις από τις αποθήκες σιδήρου λόγω της χρήσης παραγόντων διέγερσης της αιμοποίησης Απώλεια αίματος κατά την αιμοκάθαρση Ο σίδηρος έχει θεμελιώδη ρόλο στην οδό σύνθεσης της μυοσφαιρίνης και της αιμοσφαιρίνης και επομένως η έλλειψη σιδήρου οδηγεί σε μείωση της λειτουργικότητας ιστών όπως ο εγκέφαλος, οι μύες και το αίμα 4. Υπάρχουν πέντε στάδια της ΣΠΑ: Φυσιολογικά επίπεδα σιδήρου (φυσιολογικοί δείκτες σιδήρου) Λανθάνουσα ανεπάρκεια σιδήρου (μείωση αποθηκών σιδήρου) Εξάντληση σιδήρου (άδειες αποθήκες σιδήρου) Σιδηροπενική αιμοποίηση (μειωμένη μεταφορά σιδήρου) Σιδηροπενική αναιμία (μικροκυτταρική, υπόχρωμη αναιμία) Για την υποστήριξη της ερυθροποίησης απαιτούνται επαρκή αποθέματα σιδήρου. Όταν αυξάνεται η παραγωγή ερυθροκυττάρων, μειώνονται οι αποθήκες σιδήρου και επομένως πρέπει να αναπληρωθούν. (Για να αυξηθεί η αιμοσφαιρίνη κατά 1 g/dl, απαιτούνται 150 mg σιδήρου). 65% του σιδήρου που είναι αποθηκευμένος στον οργανισμό μας, χρησιμοποιείται για τη σύνθεση αιμοσφαιρίνης. Εάν δεν υπάρχουν επαρκή αποθέματα σιδήρου, η επιβίωση των ερυθροκυττάρων είναι μειωμένη. Σε άτομα χωρίς ΧΝΝ, η επιβίωση των ερυθροκυττάρων είναι 120 μέρες, ενώ σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι περίπου 90 μέρες. KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013 1

Δείκτες που χρησιμοποιούνται για να οριστεί η ανεπάρκεια σιδήρου στη ΧΝΝ Υπάρχει μια συνεχής επιστημονική αντιγνωμία σχετικά με το ποια είναι η πιο ακριβής δοκιμασία για τη μέτρηση της κατάστασης του σιδήρου στον οργανισμό. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO)1 αναγνωρίζει ότι ο επιπολασμός της σιδηροπενίας έχει προέρλθει από τον επιπολασμό της αναιμίας, όπως αυτή προκύπτει από τη μέτρηση της αιμοσφαιρίνης. Είναι σημαντικό να επισημάνουμε ότι δεν έχουν σιδηροπενία όλοι οι ασθενείς με αναιμία και ότι είναι δυνατό να υπάρχει σιδηροπενία χωρίς αναιμία 5. Για τη διάγνωση της ΣΠΑ μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορες παράμετροι: Αριθμός κυττάρων αίματος Ερυθροκυτταρικοί δείκτες Μέσος όγκος ερυθρών (MCV) Μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ανά ερυθροκύτταρο (MCHC) Μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (MCH) Φερριτίνη ορού % Κορεσμός τρανσφερρίνης ορού Σίδηρος ορού Ολική σιδηρο-δεσμευτική ικανότητα (TIBC) Τρανσφερρίνη Ποσοστό (%) υπόχρωμων ερυθροκυττάρων Κατάσταση θρέψης Εκτίμηση για απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό σωλήνα Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται συνήθως για την αξιολόγηση της κατάστασης των αποθεμάτων σιδήρου στη ΧΝΝ είναι οι ακόλουθες: Φερριτίνη ορού Ποσοστό (%) κορεσμού τρανσφερρίνης Ποσοστό (%) υπόχρωμων ερυθροκυττάρων Αυτά επεξηγούνται αναλυτικά στις επόμενες παραγράφους. Φερριτίνη ορού Η φερριτίνη ορού είναι ένας δείκτης των αποθεμάτων σιδήρου, αλλά όχι της παροχής σιδήρου. Αποτελεί δείκτη αντίδρασης οξείας φάσης και τα επίπεδά της επηρεάζονται από την παρουσία φλεγμονής. Επειδή οι κυτταροκίνες αυξάνονται συνήθως στη ΧΝΝ, τα επίπεδα της φερριτίνης ορού μπορεί να μην αντανακλούν τα πραγματικά αποθέματα σιδήρου 6,7. Εάν υπάρχει τέτοια υποψία, πρέπει να προσδιοριστούν ταυτόχρονα τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης για να επιβεβαιωθεί η παρουσία λοίμωξης ή φλεγμονής. Τα αποτελέσματα του προσδιορισμού της φερριτίνης ορού πρέπει να αξιολογούνται με επιφύλαξη και να επαναλαμβάνεται ο προσδιορισμός όταν υποχωρήσει η λοίμωξη/φλεγμονή. Πρέπει επίσης να αξιολογούνται τα επίπεδα του σιδήρου ορού. Οι μονάδες μέτρησης της φερριτίνης ορού είναι μg/l ή ng/ ml. Το εύρος των φυσιολογικών τιμών διαφέρει ανάλογα με το εργαστήριο. Τα χαμηλά επίπεδα φερριτίνης ορού <30 ng/ml (<30 μg/l) είναι ενδεικτικά ανεπάρκειας σιδήρου 8. Τα επίπεδα στα οποία πρέπει να διατηρείται η φερριτίνη ορού διαφέρουν ανάλογα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που ακολουθούνται σε κάθε περιοχή. Στην ενότητα που αναφέρεται στις κατευθυντήριες οδηγίες θα συζητηθούν οι παράμετροι που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση ή όχι. Ποσοστό (%) κορεσμού τρανσφερρίνης Το ποσοστό (%) κορεσμού τρασνφερρίνης (% TSAT) αναφέρεται στο σύστημα μεταφοράς του σιδήρου. Η τρανσφερρίνη παρουσιάζει διακύμανση λόγω της ημερήσιας διακύμανσης του σιδήρου ορού και επηρεάζεται από την κατάσταση θρέψης, με αποτέλεσμα να μην έχει ευαισθησία και ειδικότητα στην αξιολόγηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου 9. Παρ όλο που χρησιμοποιείται συχνά, δεν αποτελεί πολύ αξιόπιστο δείκτη αφού μεταβάλλεται συνεχώς. Επομένως, απαιτείται πάνω από μία μέτρηση για να υπολογιστεί ένας μέσος όρος. Ποσοστό (%) υπόχρωμων ερυθροκυττάρων Η μέτρηση των υπόχρωμων ερυθροκυττάρων και της περιεκτικότητας της αιμοσφαιρίνης στα δικτυοερυθροκύτταρα παρέχει ένα άμεσο μέτρο αξιολόγησης της ενσωμάτωσης του σιδήρου στην αιμοσφαιρίνη των ερυθροκυττάρων, δίνοντας έτσι μια εκτίμηση της πρόσφατης λειτουργικής διαθεσιμότητας του σιδήρου στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Αυτή η μέτρηση μπορεί να αποτελεί πιο ακριβή δείκτη από τη φερριτίνη ορού ή τον κορεσμό τρανσφερρίνης 10. Τα υπόχρωμα ερυθροκύτταρα (hypochromicredbloodcells, HRC) τείνουν να περιέχουν λιγότερη χρωστική από τα φυσιολογικά ερυθροκύτταρα και ο αριθμός τους αυξάνεται όταν τα αποθέματα σιδήρου είναι ανεπαρκή και/ή η κινητοποίηση του σιδήρου δεν είναι αρκετή. Φυσιολογικά, περίπου 2,5% των ερυθροκυττάρων είναι υπόχρωμα. Τα ερυθροκύτταρα είναι υπόχρωμα όταν έχουν συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης <280 g/l. Όταν το ποσοστό των HRC είναι μεγαλύτερο από 10%, αποτελεί ένδειξη ανεπάρκειας σιδήρου 11. Σημείωση: Η ανάλυση αυτή δε διατίθεται σε όλα τα εργαστήρια. Τύποι ανεπάρκειας σιδήρου Υπάρχουν δύο τύποι ανεπάρκειας σιδήρου: Απόλυτη ανεπάρκεια σιδήρου Λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου 2 KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013

Απόλυτη ανεπάρκεια σιδήρου Αυτή συμβαίνει όταν τα διαθέσιμα αποθέματα σιδήρου είναι ανεπαρκή για να στηρίξουν τις ανάγκες του μυελού των οστών για ερυθροποίηση, δηλαδή τα αποθέματα σιδήρου δεν επαρκούν για τη σύνθεση της απαιτούμενης ποσότητας αιμοσφαιρίνης. Μπορεί να προκληθεί από: ανεπαρκή διαιτητική πρόσληψη, πτωχή απορρόφηση από το έντερο ή απώλεια αίματος. Μπορεί να οριστεί ως επίπεδα φερριτίνης ορού <100 μg/l και/ή % κορεσμό τρανσφερρίνης <20% ή ποσοστό υπόχρωμων ερυρθοκυττάρων >6% 12. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της σιδηροπενικής αναιμίας Επιλογή σκευάσματος αναπλήρωσης σιδήρου Η KDIGO12 προτείνει ότι η οδός χορήγησης των σκευασμάτων αναπλήρωσης σιδήρου σε ενηλίκους με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (ΑΜΚ) πρέπει να βασίζεται στην εκτίμηση των ακόλουθων παραμέτρων: Βαρύτητα της ΣΠΑ Διαθεσιμότητα φλεβικής προσπέλασης Ανταπόκριση σε προηγηθείσα χορήγηση σκευασμάτων από το στόμα Λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου Αυτή συμβαίνει όταν υπάρχουν επαρκή αποθέματα σιδήρου, αλλά ο σίδηρος δεν είναι διαθέσιμος εύκολα για να καλύψει τις ανάγκες της ερυθροποίησης, δηλαδή δεν φτάνει στο μυελό των οστών αρκετά γρήγορα. Η εξέταση που χρησιμοποιείται συνήθως για να οριστεί η παρουσία λειτουργικής ανεπάρκειας σιδήρου είναι ο κορεσμός της τρανσφερρίνης (TSAT). Ο φυσιολογικός TSAT είναι 20-40%. Η λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου ορίζεται ως φυσιολογικά (30-200 μg/l) ή αυξημένα επίπεδα φερριτίνης ορού (>800 μg/l), % κορεσμό τρανσφερρίνης <20% ή % υπόχρωμων ερυθροκυττάρων >6%. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται συνοπτικά η Απόλυτη και η Λειτουργική Ανεπάρκεια Σιδήρου. Πίνακας 1. Τύποι ανεπάρκειας σιδήρου Απόλυτη ανεπάρκεια σιδήρου Τα αποθέματα σιδήρου είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τις ανάγκες των μυελού των οστών για ερυθροποίηση Ορίζεται ως: φερριτίνη ορού <100 μg/l % κορεσμός τρανσφερρίνης <20% Ποσοστό υπόχρωμων ερυρθοκυττάρων >10% Λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου Υπάρχουν επαρκή αποθέματα σιδήρου αλλά δεν μπορούν να τροφοδοτήσουν το μυελό των οστών αρκετά γρήγορα ώστε να καλύψουν τις απαιτήσεις της ερυθροποίησης όταν αυτή διεγείρεται οξέως (π.χ. μετά από θεραπεία με παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης) Ορίζεται ως: Επίπεδα φερριτίνης ορού φυσιολογικά (30-200 μg/l) ή αυξημένα (>800 μg/l) % κορεσμός τρανσφερρίνης <20% υπόχρωμων ερυθροκυττάρων >10% KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013 Ανεπιθύμητες ενέργειες προηγηθείσας λήψης σκευασμάτων σιδήρου από το στόμα ή ενδοφλέβια Συμμόρφωση ασθενούς Εάν ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης Συνολική κλινική κατάσταση του ασθενή Εάν η προσπάθεια χορήγησης σιδήρου από το στόμα δεν ήταν επιτυχής, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα χορήγησης σιδήρου ενδοφλεβίως με βάση τα αποτελέσματα των εξετάσεων εκτίμησης των αποθεμάτων σιδήρου (φερριτίνη, %TSAT, %HRC), ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (Hb). Οι κατευθυντήριες οδηγίες του Ηνωμένου Βασιλείου (NICE) 13 συνιστούν στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης με παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης να χορηγούνται σκευάσματα σιδήρου έτσι ώστε να διατηρούν: Επίπεδα φερριτίνης ορού 200-500 μg/l τόσο για τους αιμοκαθαιρόμενους όσο και για τους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και είτε %TSAT>20% ή %HRC<6%, εκτός εάν η φερριτίνη είναι >800 μg/l. Η άποψη της NICE12 είναι ότι στην πράξη είναι πιθανό να απαιτείται η χορήγηση ενδοφλέβιων σκευασμάτων σιδήρου. Σε μελέτες που έχουν γίνει σε ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε ΑΜΚ 14,15, έχει φανεί ότι υπάρχει ένα μικρό πλεονέκτημα αποτελεσματικότητας της ενδοφλέβιας έναντι της από του στόματος χορήγησης σιδήρου με μια μέση διαφορά αιμοσφαιρίνης περίπου 0,31 g/dl (3,1 g/l). Ωστόσο, ενώ αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα φερριτίνης ορού και τον TSAT, τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης δεν αυξάνονταν σε όλες τις περιπτώσεις. Η επιλογή της οδού αναπλήρωσης του σιδήρου θα εξαρτηθεί τελικά από τις κλινικές ανάγκες και την εκπλήρωση του στόχου αποτελεσματικής διαχείρισης και θεραπείας στα ΣΠΑ. Πίνακας 2 Θεραπευτική δοσολογία σιδήρου από το στόμα Άλας σιδήρου Ποσότητα Περιεκτικότητα Στοιχειακού Θεραπευτική Δόση Σιδήρου Σιρόπι φουμαρικού σιδήρου* 140mg/5ml 45mg 10-20 ml x2 φορές ημερησίως Γλυκονικός σίδηρος 300mg 35mg 300 mg 4-6 φορές ημερησίως Θειικός σίδηρος 200mg 65mg 200 mg 2-3 φορές ημερησίως *Ο φουμαρικός σίδηρος χρησιμοποιείται συχνά σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσκολία κατάποσης 3

Από του στόματος σκευάσματα σιδήρου Επειδή κυκλοφορούν πολλά από του στόματος σκευάσματα σιδήρου, η απόφαση για το ποιο θα χρησιμοποιηθεί βασίζεται συνήθως στην ανεκτικότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, τη συχνότητα χορήγησης και την προτίμηση του ασθενή. Η ημερήσια ποσότητα που είναι αναγκαία για τη θεραπεία της ΣΠΑ είναι περίπου 200 mg στοιχειακού σιδήρου ημερησίως 16. Στον Πίνακα 2 παρατίθεται η περιεκτικότητα στοιχειακούσιδήρου σε τρία ευρέως χρησιμοποιούμενα από του στόματος σκευάσματα σιδήρου και οι αντίστοιχες θεραπευτικές δόσεις 17. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες των από του στόματος σκευασμάτων σιδήρου επηρεάζουν συνήθως τη συμμόρφωση στη θεραπεία: γαστρικός ερεθισμός / επιγαστρική δυσφορία ναυτία δυσκοιλιότητα (πιο συχνή σε ηλικιωμένους ασθενείς) Μεθυλ-ντόπα Πενικιλλαμίνη Τετρακυκλίνες Ψευδάργυρος Μείωση απορρόφησης από το στόμα και μείωση της αντιϋπερτασικής δράσης της μεθυλντόπα. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά τουλάχιστον 2 ωρών. *Είναι δυνατό να χρειαστεί αύξηση της δόσης της μεθυλ-ντόπα. Μείωση απορρόφησης από το στόμα της πενικιλλαμίνης. Φροντίστε να λαμβάνεται ο σίδηρος τουλάχιστον 2 ώρες μετά τη λήψη της πενικιλλαμίνης. Μείωση απορρόφησης και για τα δύο φάρμακα. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά 3 ωρών. Μείωση απορρόφησης και για τα δύο φάρμακα. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά 2-3 ωρών. διάρροια, συχνότερη σε ασθενείς με φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου σκουρόχρωμα κόπρανα Είναι επίσης σημαντικό να λαμβάνονται υπόψη οι αλληλεπιδράσεις του από του στόματος σιδήρου με ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συχνά σε ασθενείς με ΧΝΝ. Βλέπε Πίνακα 3. Πίνακας 3 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Απαιτούμενο Φάρμακο Αντιόξινα ή φάρμακα που περιέχουν διττανθρακικό νάτριο, αργίλιο, μαγνήσιο, ψευδάργυρος Διφωσφονικά Ασβέστιο Λεβο-ντόπα Λεβο-θυροξίνη Τύπος αλληλεπίδρασης και τρόπος πρόληψης Μείωση απορρόφησης από του στόματος σιδήρου. Φροντίστε τα δύο φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά 2-3 ωρών Μείωση απορρόφησης και για τα δύο φάρμακα. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά τουλάχιστον 30 min έως 1 ώρας Μείωση απορρόφησης και για τα δύο φάρμακα. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά 2-3 ωρών. Χηλική σύνδεση, μείωση απορρόφησης και για τα δύο φάρμακα. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά 2-3 ωρών. Μείωση απορρόφησης από το στόμα της λεβο-θυροξίνης. Φροντίστε τα φάρμακα να λαμβάνονται με διαφορά 2-3 ωρών. Οι ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μπορεί να λαμβάνουν από του στόματος σκευάσματα σιδήρου είτε προληπτικά είτε ως συνέχιση της θεραπείας συντήρησης μετά από την αρχική διόρθωση με ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου. Ένα παράδειγμα προληπτικής χορήγησης σιδήρου από το στόμα παρατίθεται στον Πίνακα 4. Πίνακας 4 Δοσολογία προληπτικής χορήγησης από του στόματος σιδήρου Από του στόματος σκεύασμα Θειικός σίδηρος Γλυκονικός σίδηρος Δόση/συχνότητα 200 mg άπαξ ημερησίως 300mg 2 φορές ημερησίως Η χορήγηση ενδοφλέβιων σκευασμάτων αναπλήρωσης σιδήρου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (ΑΜΚ) αποτελεί πλέον συνήθη πρακτική από πολλά χρόνια. Παρ όλο που η μετα-ανάλυση των Rozenetal18 έδειξε ότι 60% των ασθενών με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε ΑΜΚ μπορούν να επιτύχουν το φιλόδοξο στόχο της Hb και να τον διατηρήσουν μόνο με ενδοφλέβια αναπλήρωση σιδήρου, δηλαδή χωρίς την επιπρόσθετη χορήγηση παραγόντων διέγερσης της ερυθροποίησης, η χρήση του ενδοφλέβιου σιδήρου στην κλινική πράξη ποικίλλει. Αυτό μπορεί να αποδοθεί σε διάφορους παράγοντες: Πρακτικές δυσκολίες της χορήγησης Πρόσβαση στις πηγές προμήθειας Διαθεσιμότητα σκευάσματος (π.χ. στο φαρμακείο του νοσοκομείου) Κόστος του σκευάσματος Διαθεσιμότητα φλεβικής προσπέλασης Προτίμηση του ασθενή Σε μια ανασκόπηση του Ευρωπαϊκού Φορέα Φαρμάκων (European Medicines Agency, EMA) που έγινε τον Ιούνιο 2013 19 επισημαίνεται ο κίνδυνος σοβαρών αλλεργικών 4 KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013

αντιδράσεων, μετά από χορήγηση ενδοφλέβιων σκευασμάτων που περιέχουν σίδηρο, ειδικά σε έγκυες γυναίκες. Από αυτή την ανασκόπηση διατυπώθηκαν συστάσεις, οι οποίες αφορούν την χορήγηση των ενδοφλέβιων σκευασμάτων σιδήρου σε νεφροπαθείς, ειδικά σε όσους υποβάλλονται σε κάθαρση κατ οίκον. Ο ΕΜΑ (2013) υποδεικνύει ότι τα σκευάσματα σιδήρου πρέπει να χορηγούνται σε χώρους που διαθέτουν όλο τον εξοπλισμό που απαιτείται για ανάνηψη και προσωπικό που είναι κατάλληλα εκπαιδευμένο να αναγνωρίζει και να αντιμετωπίζει αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Με αυτό τον τρόπο διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς που θα εμφανίσουν μια αλλεργική αντίδραση θα αντιμετωπιστούν αμέσως. Αυτός ο κανονισμός είχε ως αποτέλεσμα να μην μπορούν να λάβουν οι ασθενείς ενδοφλέβιο σίδηρο στο σπίτι, κάτι που γινόταν ως συνήθης πρακτική για αρκετό καιρό στο Ηνωμένο Βασίλειο. Αυτή η αλλαγή σήμαινε ότι οι ασθενείς θα πρέπει τώρα να μεταβαίνουν στην πλησιέστερη νεφρολογική μονάδα για να λάβουν ενδοφλέβια θεραπεία αναπλήρωσης σιδήρου. Ο ΕΜΑ σχολίασε επίσης τη χρήση των δοκιμαστικών δόσεων. Δεν υποστηρίζει τη χορήγηση δοκιμαστικών δόσεων, καθώς τα δεδομένα δείχνουν ότι είναι δυνατό να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις ακόμα και αν ο ασθενής δεν εμφάνισε καμία αντίδραση σε μια δοκιμαστική δόση. Εάν αυτή η σύσταση οριστικοποιηθεί, πιθανόν να χρειαστεί να τροποποιηθούν οι οδηγίες στο φύλλο προδιαγραφών προϊόντος (SPS) που συνοδεύει τα αντίστοιχα σκευάσματα. Κυκλοφορούν αρκετά σκευάσματα ενδοφλέβιου σιδήρου με διαφορετικό τρόπο χορήγησης, π.χ. σε διαιρεμένες bolus δόσεις ή σε μία συνεχή έγχυση. Βλέπε Πίνακα 5. Αυτός ο κατάλογος δεν είναι πλήρης, αλλά είναι δυνατό να κυκλοφορούν και άλλα σκευάσματα σε διαφορετικά μέρη του κόσμου. Η ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου είναι δυνατό να συνοδεύεται από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες 16 Διαταραχές γεύσης Ναυτία Κοιλιακό άλγος Διάρροια Θωρακικό άλγος Κεφαλαλγία Ζάλη Εξάψεις Πυρετός Μυαλγίες Αρθραλγίες Υπόταση Βραδυκαρδία Ταχυκαρδία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης Παραισθησίες Καταβολή Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις Οι αντενδείξεις για την ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου περιλαμβάνουν: Ιστορικό αλλεργικών νοσημάτων όπως άσθμα και έκζεμα Λοίμωξη Ενεργός ρευματοειδής αρθρίτιδα Προηγηθείσα αλλεργική αντίδραση στη σιδηροθεραπεία Έμετος Πίνακας 5 Ενδοφλέβια σκευάσματα σιδήρου Ονομασία φαρμάκου Cosmofer (Σύμπλεγμα δεξτράνης υδροξειδίου του σιδήρου ΙΙΙ) Ferinject (Καρβοξυμαλτοζικός σίδηρος) Monofer (Ισομαλτοσιδικός σίδηρος) Reinso (Ferumoxytol) Venofer (Σουκροζικός σίδηρος) Ferrlicit (Σύμπλεγμα νατριούχου γλυκονικού σιδήρου) Μόνο σε ΑΜΚ Μέγιστη δόση bolus 200 mg 1000 mg 200 mg 510 mg 200 mg 125 mg Συχνότητα bolus Max 3 ανά εβδομάδα 1-2 φορές ανά εβδομάδα 3 φορές ανά εβδομάδα Με διαφορά 2-8 ημερών 3 φορές την εβδομάδα Καθημερινά σε ΑΜΚ Μέγιστη έγχυση σε μία δόση Ρυθμός έγχυσης 200 mg/kg 4-6 ώρες Ναι 1000 mg 15 min Όχι 20 mg/kg Έως 1 ώρα Όχι 510 mg Δεν έχει εφαρμογή Απαιτείται δοκιμαστική χορήγηση Όχι 200 mg 30 min Ναι 125 mg Έως 1 ώρα Ναι KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013 5

Κόστος της θεραπείας της ΣΠΑ Από του στόματος σκευάσματα σιδήρου Αυτή η επιλογή είναι με διαφορά η πιο οικονομική. Μπορεί να λαμβάνονται από τον ίδιο τον ασθενή στο σπίτι, δεν απαιτείται ιδιαίτερο ραντεβού στο ιατρείο ή στην κλινική, η πρόσβαση στο φάρμακο είναι εύκολη και η συνταγογράφηση μπορεί να γίνει από το γενικό γιατρό του ασθενή. Ενδοφλέβια σκευάσματα σιδήρου Το κόστος και η διαθεσιμότητα του φαρμάκου μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία της μονάδας που έχει την ευθύνη για την ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου. Οι οικονομικοί παράγοντες θα παίξουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη αυτής της υπηρεσίας, ειδικά όσον αφορά την αποζημίωση που θα προβλέπεται για τη χορήγηση του φαρμάκου. Μια συγκριτική ανάλυση κόστους για τους τρεις τύπους των ενδοφλέβιων σκευασμάτων σιδήρου, που περιλάμβανε το κόστος του φαρμάκου, το νοσηλευτικό χρόνο, τον εξοπλισμό και τα μεταφορικά έξοδα του ασθενή, εξέτασε το συγκριτικό κόστος για την οικονομία της υγείας των διαθέσιμων επιλογών ενδοφλέβιας αναπλήρωσης σιδήρου, συμπεριλαμβάνοντας επίσης της μετάγγιση αίματος 21. Το μεγαλύτερο κόστος είχε η μετάγγιση αίματος και ακολουθούσε η χορήγηση πολλαπλών μικρών δόσεων ενδοφλέβιου σκευάσματος σιδήρου. Η μία μόνο έγχυση ενδοφλέβιου σιδήρου αποδείχθηκε ότι ήταν συνολικά η επιλογή με τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα κόστους. Το κόστος των φαρμάκων ποικίλλει βέβαια μεταξύ διαφορετικών χωρών, αλλά παρά το γεγονός ότι ο από του στόματος σίδηρος θα αποτελεί πάντα την πιο φθηνή διαθέσιμη θεραπεία, δεν είναι απαραίτητα η πιο αποτελεσματική για τους ασθενείς με ΧΝΝ 21 Κατευθυντήριες Οδηγίες Εφαρμογή στην Κλινική Πράξη Υπάρχει πληθώρα κατευθυντήριων οδηγιών για να κατευθύνει τους επαγγελματίες υγείας στη θεραπεία της ΣΠΑ στη ΧΝΝ: ΕυρωπαϊκέςΟδηγίεςΚαλήςΠρακτικής (European Best Practice Guidelines, 22 2004) KDOQI 15 (2006) Κατευθυντήρια Οδηγία 39 23 από τη NICE στο Ηνωμένο Βασίλειο (2006) Ένωση Νεφρολόγων Ηνωμένου Βασιλείου (UKRenalAssociation 24, 2010) Κατευθυντήρια Οδηγία 114 13 από τη NICE στο Ηνωμένο Βασίλειο (2011) Βελτίωση Εκβάσεων Νεφρικής Νόσου Παγκοσμίως (KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes 12 KDIGO, 2012) CARI 25 (2012) Αποτελεί μια πρόκληση η επιλογή των κατευθυντήριων οδηγιών που θα εφαρμόσει κάποια μονάδα στην κλινική πράξη, ενώ πασχίζει να παράσχει το καλύτερο επίπεδο φροντίδας υγείας με βάση τις διαθέσιμες υψηλότερου επιπέδου ενδείξεις. Οι περισσότερες νεφρολογικές μονάδες διαθέτουν πρωτόκολλα για τη θεραπεία της αναιμίας, τα οποία περιλαμβάνουν την αντιμετώπιση της ΣΠΑ τόσο σε αιμοκαθαιρόμενους όσο και σε μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Τι λένε τα δεδομένα των μελετών; Ο οργανισμός KDIGO 12 συνιστά την αναπλήρωση σιδήρου όταν είναι επιθυμητή η αύξηση της συγκέντρωσης της Hb χωρίς να χορηγηθεί κάποιος παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, με βάση τα συμπτώματα του ασθενή, τους γενικούς κλινικούς στόχους, που περιλαμβάνουν την αποφυγή μεταγγίσεων, τη βελτίωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την αναιμία και εφόσον δεν υπάρχει ενεργός λοίμωξη. Οι δείκτες και οι παράμετροι για την κατάσταση των επιπέδων σιδήρου που χρησιμοποιήθηκαν από τον KDIGO 11 είναι η φερριτίνη ορού <500 μg/l και %TSAT<30%. Ο KDIGO 12 προτείνει να γίνει μια δοκιμή για 1-3 μήνες με από του στόματος σκευάσματα σιδήρου σε ενηλίκους που δεν υποβάλλονται σε ΑΜΚ εάν απαιτείται αύξηση της Hb χωρίς τη χορήγηση θεραπείας με παράγοντες διέγερσης της αιμοποίησης και φερριτίνη ορού <5000 μg/l και %TSAT<30%. Η Κατευθυντήρια Οδηγία 13 από τη NICE στο Ηνωμένο Βασίλειο συνιστά: Διερεύνηση και αντιμετώπιση της αναιμίας σε ασθενείς με ΧΝΝ και επίπεδα Hb<11 g/dl (111 g/l) (ή <10,5 g/dl σε ασθενείς κάτω των 2 ετών) και/ή συμπτώματα που αποδίδονται στην αναιμία (όπως κόπωση, δύσπνοια, λήθαργος και αίσθημα παλμών) Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης πρέπει να διατηρούν επίπεδα φερριτίνης ορού μεταξύ 200 και 500 μg/lτόσο σε αιμοκαθαιρόμενους όσο και σε μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, 6 KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013

και %TSAT>20% (εκτός εάν η φερριτίνη είναι >800 μg/l) ή %HRC<6%. Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται διόρθωση της ΣΠΑ πρέπει να διατηρούν: - Φερριτίνη ορού >200 μg/l - %TSAT>20% (εκτός εάν η φερριτίνη είναι >800 μg/l) - %HRC<6% (εκτός εάν η φερριτίνη είναι >800 μg/l). Επανεξετάστε τη δοσολογία του σιδήρου εάν η φερριτίνη ορού υπερβεί τα 5000 μg/l. Συνεχιζόμενο πεδίο διαμάχης αποτελεί το αν θα χορηγηθεί από του στόματος ή ενδοφλέβιο σκεύασμα σιδήρου στους ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και τα δεδομένα μέχρι σήμερα δεν υποστηρίζουν και δεν δίνουν κάποιο ξεκάθαρο πλεονέκτημα στη μία επιλογή έναντι της άλλης. Είναι πιο πρακτικό να γίνεται μια δοκιμή από του στόματος σιδήρου σε ασθενείς με ήπια μορφή ΣΠΑ και σε όσους είναι ανάγκη να αποφευχθούν οι περιττές φλεβοκεντήσεις. Ο κύριος στόχος της θεραπείας πρέπει να καθορίζεται με βάση τα συμπτώματα του ασθενή και τη βαρύτητα της ΣΠΑ. Σε εξέλιξη είναι μελέτες όπως η μελέτη FIND 26 για την περαιτέρω διερεύνηση της άμεσης σύγκρισης του από του στόματος και του ενδοφλέβιου σιδήρου. Υπάρχει η ελπίδα ότι τα αποτελέσματα τέτοιων μελετών θα δώσουν σαφή δεδομένα που θα μας καθοδηγήσουν στη βέλτιστη θεραπεία και αντιμετώπιση της ΣΠΑ. Ερωτήσεις 1. Ποιες εξετάσεις απαιτούνται για να τεθεί η διάγνωση της ΣΠΑ; 2. Ποιοι παράγοντες επηρεάζουν τις εξετάσεις που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της ΣΠΑ; 3. Ποιες εξετάσεις χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της ΣΠΑ στη ΧΝΝ; 4. Ποια φάρμακα είναι πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία της ΣΠΑ; 5. Πώς μπορούν να εφαρμοστούν στην πράξη οι κατευθυντήριες οδηγίες ώστε να διασφαλιστεί ότι όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ θα έχουν πρόσβαση στη θεραπεία της ΣΠΑ; Ευχαριστίες Ιδιαίτερες ευχαριστίες αποδίδονται στο μεταφραστή αυτού του άρθρου από την Αγγλική στην Ελληνική γλώσσα, Θεόδωρο Βασιλικόπουλο, Νοσηλευτή Νεφρολογίας, Msc και την Ελληνική Νεφρολογική Εταιρεία Νοσηλευτών (ΕΝΕΝ) για τη συνεργασία σε αυτό το εγχείρημα. KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013 7

Biobliografia 1. World Health Organization, (2007). Assessing the iron status of populations: report of a joint World Health Organization/ Centers for Disease Control and Prevention technical consultation on the assessment of iron status at the population level, 2nd ed., Geneva,Available at http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/anaemia_iron_deficiency/9789241596107.pdf 2. Stevens PE, O Donoghue DJ, De Lusignan S, Van Vllymen J, Klebe B, Middleton R,Hague N, New J, Farmer CK; (2007); Chronic kidney disease management in the United Kingdom: NEOERICA project results. Kidney International Jul;72(1):92-9. 3. New JP, Aung T, Baker PG, Yongsheng G, Pylpczuk R,Houghton J, Rudenski A, New RP, Hegarty J, Gibson JM, O Donoghue DJ, Buchan IE; (200)8;The high prevalence of unrecognized anaemia in patients with diabetes and chronic kidney disease: a population-based study Diabetes Medicine May;25(5):564-9. 4. Gregory J. Anderson, David M. Frazer and Gordon D. McLaren: Iron absorption and metabolism; Current opinions in Gastroenterology,(2009), 25; 129 135 5. Jenkins K (2011); Back to Basics Anaemia; Journal of Renal Nursing, Vol. 3, Iss. 1, 25 Jan 2011, pp 28-31 6. Mast, A. (2001(. The clinical utility of peripheral blood tests in the diagnosis of iron deficiency anemia. Bloodline 1, 7-9. 7. Coyne, D. (2006). Iron indices: what do they really mean? Kidney International Supp 101, S4-8. 8. World Health Organization (001; Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva 9. Fishbane, S., Imbriano, L.J., Kowalski, E.A., & Maesaka, J.K. (1996). The evaluation of ironstatus in patients receiving recombinant human erythropoietin. Journal of the American Society of Nephrology 7, 654-657 10. Goodnough, L.T., Nemeth, E., & Ganz, T. (2010) Detection, evaluation and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood 116, 4754-4761 11. Eloísa Urrechaga, Luís Borque and Jesús F. Escanero 2012. Assessing Iron Status in CKD Patients: New Laboratory Parameters, Chronic Kidney Disease, Prof. Monika Göőz (Ed.), ISBN: 978-953-51-0171-0, InTech, DOI: 10.5772/25645. Available from: http://www.intechopen.com/books/chronic-kidney-disease/assessing-iron-status-in-ckd- patients-newlaboratory-parameters 12. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. (2012). KDIGO Clinical Practice guideline for anemia in CKD. Kidney International 2 (Suppl 279-335) 13. NationaI Collaborating Centre for Chronic Conditions (2011) Clinical Guideline 114: Anaemia Management in people with chronic kidney disease www.nice.org accessed 10th August 2013 14. Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO et al (2005). A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int ; 68: 2846 2856. 15. Agarwal R, Rizkala AR, Bastani B et al. A randomized controlled trial of oral versus intravenous iron in chronic kidney disease. (2006) American Journal of Nephrology ; 26: 445 45 16. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease; (2006) American Journal of Kidney Diseases, Vol 47, No 5, Suppl 3 (May),: pp S1-S3 17. British National Formulary (65) March Sept 2013 www.bnf.org 18. Rozen-Zvi B, Gafter-Gvili A, Paul M et al. (2008) Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. American Journal of Kidney Disease 52; 897 90 19. Anaemia Nurse Specialist Association & British Renal Society CKD Forum (2012); A guide to community administration of intravenous iron for people with anaemia of chronic kidney disease www.anaemianurse.org www.britishrenal.org/ckdforum 20. Bhandari S (2011) Update of comparative analysis of cost minimization following introduction of newly available intravenous iron therapies in hospital practice. Therapeutics and Clinical Risk Management 7 501-509 21. Jenkins K; (2013) Journal of Renal Nursing, Vol. 5, Iss. 4, 24 Jul 2013, pp 170-177 22. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure Nephrology Dialysis Transplant (2004) Volume 19 suppl 2 May 2004 23. http://www.nice.org.uk/cg39 Accessed 19th August 2013 24. http://www.renal.org/clinical/guidelinessection/anaemiainckd.aspx Accessed 19th August 2013 25. McMahon LP, MacGinley R. KHA-CARI guideline: biochemical and haematological targets: haemoglobin concentrations in patients using erythropoietin-stimulating agents. Nephrology (2012); 17(1):17-9. 26. FIND Study: An Open-label, Multicentre, Randomised, 3-arm Study to Investigate the Comparative Efficacy and Safety of IV Ferric Carboxymaltose Versus Oral Iron for Treatment of Iron Deficiency Anaemia in Subjects With Non-dialysisdependent CKD. www.clinicaltrials.gov accessed 22.06.13 8 KarenJenkinsΣΠΑΠροχωρημένο Επίπεδο Αύγουστος 2013