ΑΚΤΙΝΙΚΗ ΚΕΡΑΤΩΣΗ: η σύγχρονη θεώρηση ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director
Actinic Keratoses Pre-Cancerous Lesions Quaedvlieg PJ et al. Eur J Dermatol 2006 ; 16: 335-339
Pre-Cancerous Lesions Actinic Keratoses Intra-epithelial Squamous Cell Carcinoma Lentigo maligna Skin Cancer Basal Cell Carcinoma Squamous Cell Carcinoma Melanoma Lymphoma
Κατανοώντας την ΑΚ Αιτιολογία Χρόνια έκθεση στην UV Κυρίως ηλιακή έκθεση Τεχνητό μαύρισμα Επάγγελμα με έκθεση στον ήλιο Τι είναι? Κλώνοι Υπερπολλαπλασιασμός ατυπικών κερατινοκυττάρων Σχετίζεται με μετάλλαξη του ογκογονιδίου p53
Παράγοντες κινδύνου για ΑΚ Ιστορικό χρόνιας έκθεσης στην υπεριώδη ακτινοβολία (UVB) Οδηγεί σε μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής όγκων p53 Ιστορικό γενετικής αστάθειας DNA ή ανεπάρκειας μελανίνης Αυτοσωμικός, υπολειπόμενος κληρονομικός τύπου 1 & 2 αλβινισμός Ξηροδερμία pigmentosum Ιστορικό διαμονής σε περιοχές πλησίον του ισημερινού Μεγάλη ηλικία Άνδρες (περισσότερο από της γυναίκες) Επάγγελμα/απασχόληση με έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία Berman B, et al. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 3015-3031. 5
Λοιποί παράγοντες κινδύνου για ΑΚ Ιστορικό ανοσοκαταστολής, ειδικά σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς Αριθμός AKs Άτομα με προ-υπάρχουσες Ακς είναι 7 φορές πιο πιθανό να εξελίξουν περισσότερες Ακς στους επόμενους 12 μήνες σε σύγκριση με άτομα που δεν έχουν ΑΚς 1 1. Frost C, et al. J Invest Dermatol. 2000; 115: 273-277. 6
AK Η Νόσος Η υπεριώδης ακτινοβολία (UV) συμβάλει στις μεταβολές των κερατινοκυττάρων μέσω: Μεταλλάξεων 2,3 Φλεγμονής 4 Οξειδωτικού Stress 2,3 Ανοσοκαταστολής 5 Αποτυχίας της κυτταρικής απόπτωσης 4 1. Berman B. J Fam Prac. 2006;55:suppl 1-8. 2. Kanjilal S, et al. Cancer Res. 1995;55:3604-3609. 3. Nishigori C. Photochem Photobiol Sci. 2006;5:208-214. 4. Rodust PM, et al. Br J Dermatol. 2009;161(suppl 3):107-115. 5. Yarosh DB. Cutis. 2004;74 (suppl 5):10-13.
Ακτινική Υπερκεράτωση - Σημασία Πιθανότητα για κακοήθη μετάλλαξη 3 έως 15%, ανά βλάβη Το % ποικίλει στη βιβλιογραφία Μετάλλαξη σε -> Squamous Cell Carcinoma Τοπικά επιθετική νόσος Πιθανότητα μετάστασης 15% συνολικά Υψηλότερο για τα χείλη μέχρι 25 30%
Actinic Keratoses 1.Glogau RG J Am Acad Dermatol 2000; 42:23-24 2.Criscione VD et al/cancer 2009;115: 2523-2530
Actinic Keratoses Criscione VD et al. Cancer 2009 ; 115: 2423-2530
Είναι οι AK το ίδιο με το τοπικό SCC? SCC και παρακείμενες AK Τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά είναι ίδια Οι γενετικές διαφοροποιήσεις είναι ίδιες Η επιδημιολογία είναι παρόμοια Σπανιότητα μετάλλαξης Ξεχωριστή ιστολογία Oι ατυπίες στην ΑΚ κεράτωση είναι πιο τοπικές ενώ στο SCC in situ πιο εξαπλωμένες στην επιδερμιδα Εάν και τα σημερινα νεογεννητα αποτελουν τους ηλικιωμενους του αυριο, δεν υπαρχει η σκεψη να σβηστει η εξατομικευση της κάθε ηλικιας η ιδια λογικη μπορει να εφαρμοστει για την διακριση της Α.Κ. από το ακανθοκυτταρικο καρκινωμα.
Πόσο επικίνδυνο είναι το SCC? Η παρακολούθηση του έχει εξαιρεθεί από τα registries (SEER) στις ΗΠΑ λόγω οικονομίας (πολλά SCC ετησίως μικρή πιθανότητα μετάστασης) Υπάρχει όμως ένα υποσύνολο SCCs υψηλού κινδύνου (μεγεθος >2εκ, ιστολογικά μικρή διαφοροποίηση, διήθηση πέρα από το υποδόριο, διήθηση περινευρικών ελύτρων) Ένα άρθρο υπολογίζει με μαθηματικά μοντέλα 186000-420000 νέα SCC, 5600-12500 με λεμφαδενική μετάσταση, και 4000-9000 θανάτους το 2012 στις ΗΠΑ Karia et al JAAD in press
Φυσιολογική ιστορία της ΑΚ Η AK και το SCC εκπροσωπούν μια εξελιξη των βλαβών του δέρματος από την ηλιακή ακτινοβολία Η AK μπορεί να ακολουθήσει ποικίλα μονοπάτια 1 Υποχώρηση Να εμμένει δίχως να μετασχηματίζεται Μετασχηματισμό σε SCC Ο ετήσιος ρυθμός με τον οποίο μια συγκεκριμένη ΑΚ μπορεί να μεταλλαχθεί σε SCC έχει υπολογιστεί στο 1,83% 1,2 Το 40%-60% του συνόλου των SCCs ξεκινούν ως κλινικές AKs 3 Η AK έχει υπολογισθεί ότι εξελίσσεται σε SCC σε ένα μέσο χρόνο περίπου 24,6 μηνών (95% CI: 21.04-28.16 μήνες) 4 Η εξέλιξη μιας ΑΚ σε SCC δεν μπορει να προβλεφθεί 5 1. Marks R, et al. Br J Dermatol. 1986;115:649-655. 2. Dodson JA, et al. Arch Dermatol. 1999;127:1029-1031. 3. American Academy of Dermatology. Actinic keratosis and non-melanoma cancer. http://www.aad.org/education-and-quality-care/medical-student-core-curriculum/actinic-keratoses-and-non-melanoma-skin-cancer. Accessed January 17, 2012. 4. Fuchs A, et al. Dermatol Surg. 2007;33:1099-1101. 5. Criscione VD, et al. Cancer. 2009;115:2523-2530.
Πρόγνωση της AK Οι AKs που έχουν διαγνωσθεί για κάποιο χρονικό διάστημα έχουν 3 πιθανές πορείες εξέλιξης 1 Αυθόρμητη κάθαρση Εμμονή Εξέλιξη σε επιθετικές μορφές καρκίνου, συνήθως SCC Ο ετήσιος ρυθμός με τον οποίο μια AK είναι πιθανό να μετατραπεί σε SCC έχει υπολογισθεί στο 1.83% 2 60 65% των SCCs ξεκινούν ως κλινικά διαγνωσμένες AKs 3,4 Η AK έχει υπολογισθεί ότι εξελίσσεται σε SCC σε ένα μέσο χρόνο περίπου 24.6 μηνών (95% CI: 21.04-28.16 μήνες) 5 Είναι πρακτικά αδύνατο να προβλεφθεί με βεβαιότητα ποιες Aks θα εξελιχθούν σε SCC. Επομένως όλες οι AKs θα πρέπει να θεραπεύονται 6 1. Glogau RG. Dermatol 2000; 42: S23-24. 2. Dodson JA, et al. Arch Dermatol 1999; 127: 1029-1031. 3. Criscione VD, et al. Cancer 2009; 115: 2523-2530. 4. Marks R, et al. Lancet 1988; 1(8589): 795-797. 5. Fuchs A, et al. Dermatol Surg 2007; 33: 1099-1101. 6. Stockfleth E, et al. Guideline on actinic keratoses. 2011. http://www.euroderm.org/images/stories/guidelines/guideline_management_actinic_keratosesupdate2011.pdf [Accessed November 14 2012].
Συσχέτιση μεταξύ AK και SCC 1 Τα ιστοπαθολογικά όρια μεταξύ μιας AK και ενός SCC είναι υποκειμενικά και σχετικά αυθαίρετα Υπάρχει παρόμοια κυτταρολογική εικόνα μεταξύ AKs και SCCs Μια κλινικά διαγνωσμένη βλάβη ως AK έχει φανεί να μεταβάλλεται στο χρόνο, με επακόλουθη ιστολογική διάγνωση SCC Μεταλλάξεις του ογκογονιδίου p53 είναι ένα αρχικό στάδιο της εξέλιξης του καρκίνου, το οποίο εμφανίζεται τόσο στις AKs όσο και στα SCCs (μετάλλαξη του p16 επέρχεται σε μετέπειτα στάδιο στα SCCs) 1. Ko CJ. Clin Dermatol 2010; 28: 249-253.
Ακτινική Υπερκεράτωση: Παθοφυσιολογία Το DNA των κερατινοκυττάρων απορροφά την UV 1 Η απορρόφηση της UV οδηγεί σε γενετικές μεταβολές, κυρίως μεταλλάξεις στο γονίδιο p53, οι οποίες παρεμβάλλονται στη μείωση της απόπτωσης των κερατινοκυττάρων που έχουν υποστεί ηλιακή βλάβη 2,3 Οι AKs συνήθως εξελίσσονται σε δέρμα που έχει υποστεί ηλιακή βλάβη και περιέχει γενετικά τροποποιημένα κερατινοκύτταρα 4 Το πεδίο του δέρματος με βλάβες από ηλιακή ακτινοβολία περιέχει υποκλινικές, πολυεστιακές και νεοπλασματικές μεταβολές 4 Επιπρόσθετες AKs μπορεί να προκύψουν από μεταλλαγμένους κλώνους στο πεδίο, οι οποίοι βρίσκονται σε διαφορετικά στάδια μετάλλαξης 4,5 1. de Gruijl FR, et al. J Photochem Photobiol B: Biol. 2001;63:19-27. 2. Einspahr JG, et al. Neoplasia. 1999;1:468-475.3. Filipowicz E, et al. Cancer. 2002;94:814-819. 4. Vatve M, et al. Br J Dermatol. 2007;157(suppl 2):21-24. 5. Quatresooz P, et al. Eur J Dermatol. 2008;18:6-10.
Μοριακή παθοφυσιολογία της AK Κύριος παράγοντας κινδύνου: έκθεση στην UVB (290 320 nm) Οδηγεί σε δημιουργία θυμιδικών διμερών στο DNA των κερατινοκυττάρων με συνεπαγόμενες μεταλλάξεις Η τελομεράση και το ογκογονίδιο p53 είναι σημαντικοί δραστικοί παράγοντες Αυξημένη επιβίωση των μεταλλαγμένων, νεοπλασματικών κερατινοκυττάρων Fu W & Cockerell CJ. Arch Dermatol 2003; 139: 66-70. 17
Οι υποκλινικές AKs είναι περισσότερες από τις κλινικές AKs Σε μια τυπική επίσκεψη στην κλινική, για κάθε ΑΚ που είναι εμφανής, υπάρχουν πιθανώς πολλές υποκλινικές Ακς οι οποίες δεν φαίνονται, αλλά θα παρουσιαστούν σε διάστημα λίγων μηνών 1 Η παροδική αύξηση στον αριθμό των βλαβών έχει αναφερθεί έπειτα από εφαρμογή θεραπείας πεδίου, υποδεικνύοντας «αποκάλυψη» των υποκλινικών βλαβών 2,3 1. Balkrishnan R, et al. J Dermatol Treat 2006; 17: 162-166. 2. Swanson N, et al. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 582-590. 3. Tanghetti E, et al. J Drugs Dermatol 2007; 6: 144-147. 18
ΤΟ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ
Η ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥ ΠΕΔΙΟΥ 1 Είναι αμφίβολο αν η Α.Κ. αντιπροσωπεύει έναν μονήρη όγκο ένα μεγάλο τμήμα του δέρματος εμπλέκεται στον καταρράκτη του δερματικού καρκίνου. Οι καρκινικές βλάβες προέρχονται από αναπλαστικές καταστάσεις : μεταλλάξεις που έχουν δημιουργηθεί από υπεριώδη ακτινοβολία, εμφανίζονται στα κερατινοκυτταρα στο επίπεδο των μιτοχονδριακων DNA.
Η ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥ ΠΕΔΙΟΥ 2 Ως εκ τούτου, μερικά σημεία του προσβεβλημένου δέρματος αναπτύσσουν άτυπα αναπλαστικά κύτταρα (αδιαφοροποίητη κατάσταση). Τα εν λογω κύτταρα τα οποία αντιπροσωπεύουν ένα αρχικό στάδιο στη διαδικασία της νεοπλασματικης εξαλλαγής, δεν παρατηρούνται σε υγιές δέρμα αλλά σε σημεία που έχουν υποστεί μια βιολογικά υποκλινικη διαδικασία (πεδίο της φωτοκαρκινογενεσης).
Η ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥ ΠΕΔΙΟΥ 3 Αυτή η φάση κατά την οποία απελευθερώνονται μεγάλες ποσότητες ελευθέρων ριζών μπορεί να παραμείνει άνευ ευρημάτων για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ωστόσο η προκαλούμενη από οξειδωτικό stress πρώιμη ωρίμανση έχει ήδη ενεργοποιηθεί.
Καρκινοποίηση πεδίου Είναι η ΑΚ και το SCC βλάβες σε διαφορετικά σημεία του φάσματος μιας ενιαίας οντότητας? Συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή ορατές (κλινικές) και μη ορατές (υποκλινικές) βλάβες? Πρέπει λοιπόν να θεραπεύουμε όλο το πεδίο?
Γενετική επεξήγηση της εξέλιξης των μεταβολών στο πεδίο φυσιολ ογικό Επιφάν εια Πεδίο Όγκος Μετάσταση Απώλεια 17p??? 11q 3p, 9p, 8p 18q Μετάλλαξη p53 Προσαρμογή από: Braakhuis BJM, et al. Cancer Res 2003; 63: 1727-1730. 24
Τα στάδια της πορείας από την ηλιακή βλάβη στον καρκίνο του δέρματος Έναρξη & εξέλιξη του ανθρώπινου SCC Φυσιολογικό δέρμα Βλάβη DNA, έγκαυμα Μεταλλάξεις p53, απώλεια έκφρασης FasL, ελαττωματική απόπτωση, ανάπτυξη κλώνων Γονίδια ανάπλασης DNA - XP γονίδια - p53 - Ογκογονίδια - RAS - MYC - SMO - SHH Βλάβες DNA Απόπτωση UVA UVB Γονίδια καταστολής όγκων - p53 - INK/ARF - PTCH Δυσπλασία, ΑΚ Γενετική αστάθεια Υποχώρηση Εξέλιξη σε SCC Κακοήθες καρκίνωμα Προσαρμογή από: Melnikova VO & Ananthaswamy HN. Mutat Res 2005; 571: 91-106. 25
Καρκινογένεση Δέρματος Βλάβες DNA από UVR p53 Accumulation of p53 induces p21 leading to cell cycle arrest Επιδιόρθωση DNA Aναστολή κυτ. κύκλου Σοβαρές βλάβες DNA Μεταλλάξεις p53: Μη-αναστολή κυτ. κύκλου Μεταλλάξεις σε 90% of SCCs and 50% of BCCs Συνέχιση κυτ. κύκλου Απόπτωση Καρκινογένεση Matsumura et Ananthaswamy. Expert Rev Mol Med 2002 Grossman et Leffell. Arch Dermatol. 1997
Αλλα ογκογόνα γονίδια Η οικογένεια οκογονιδίων Ras αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων και μειώνουν την απόπτωση μέσω επαγωγής μιας σειράς ενζύμων
Ό ρόλος της πρωτεινικής κινάσης C Η PKC είναι μειωμένη σε ΑΚ και cscc Yadav V, Am J Pathol. 2010;176(3):1091 1096 H PKC αναστέλλει την κινάση της τυροσίνης Fyn H Fyn αυξάνεται όταν αυξάνεται η έκφραση του ογκογονιδίου Ras και ευνοεί και την καρκινογένεση και τις μεταστάσεις. Η Fyn μειώνει την έκφραση του P53
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΝΕΕΣ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ Ενεργοποιηση πρωτεινικης C κινασης αρα Ενεργοποιηση φλεγμονωδους αντιδρασης αρα Διεισδυση ουδετεροφιλων και λοιπων ανοσοεπαρκων κυτταρων τα οποια εξολοθρευουν τα καρκινικα κυτταρα
Φλεγμονή Η UV ενεργοποιεί την κυκλοξυγενάση 2 (COX-2) Οι κυκλοξυγενάσες είναι ένζυμα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέως και των προσταγλαδινών Η αναστολή της COX-2 είναι μια από τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές στην ΑΚ Μειώνεται ο macrophage inhibitor factor MIF και επακόλουθα η δραστηριότητα του p53 Berman B. JAAD 2013;68:S10-9
Μείωση της απόπτωσης Στο UV ακτινοβολημένο δέρμα μειώνεται ο υποδοχέας FAS και ο Fas ligand που αποτελούν το ένα από τα σημαντικά δυο μονοπάτια απόπτωσης (κυτταρικού θανάτου). Το άλλο είναι το σύστημα των κασπασών Στην ΑΚ δεν ανιχνεύεται καθόλου Fas στην πλειοψηφία των περιπτώσεων Επιπλέον μειώνεται η πρωτεινική κινάση C που αποτελεί υπόστρωμα για να δουλέψουν οι κασπάσες
Οξειδωτικό στρες Υπό την επιδραση της UV σχηματίζονται προιόντα οξειδωτικού στρες (reactive oxygen species-ros) που ενεργοποιούν τον Epidermal growth factor receptor που με τη σειρά του αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων και μειώνει την απόπτωση Υπο την επιδραση της UV αυξάνονται οι μεταλλοπρωτεινάσες MMP-1,2,3 επάγουν την διηθητικότητα των όγκων γενικά.
Ανοσοκαταστολή Η UV προκαλεί ανοσοκαταστολή Μια από τους μεσολαβητές φλεγμονής που καταστέλλεται είναι και η ιντερφερόνη άλφα και άλλες κυταροκίνες που ενεργοποιούνται από διέγερση των Toll like receptors που παραγουν κυταρομεσολαβούμενη ανοσία μέσω ΤΗ1 μονοπάτι Ένας από τους θεραπευτικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην ΑΚ δρά μεσω των TLR-7
ΘΕΡΑΠΕΙΑ : ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ
Υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές για την AK Ο πρωτεύον στόχος για τη θεραπεία των είναι η μείωση του συνολικού αριθμού των βλαβών του ασθενούς σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Όσο λιγότερες βλάβες, τόσο μικρότερη η πιθανότητα εξέλιξης SCC 1 Θεραπεία μονήρους βλάβης Θεραπεία πεδίου ή και συνδυασμός των δύο 2 1. Primary Care Dermatology Society. Actinic keratosis (syn. Solar keratosis). 2012. http://www.pcds.org.uk/clinical-guidance/actinic-keratosis-syn.-solar-keratosis [Accessed November 2012]. 2. Ulrich M, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2010; 15: 545-555. 35
What to treat Lesions in immunosuppressed patients Lesions at high risk sites (e.g. lip) Where previous history of SCC Inflamed Actinic keratoses Lesions in younger age group Symptomatic lesions
How to treat Cryotherapy Photodynamic therapy 5-fluorouracil cream Diclofenac gel Imiquimod cream Ingenol Mebutate
Θεραπεία της AK: Θεραπεία MoA Είδος Προσέγγιση Φωτοδυναμική PDT (Levulan/Metvix) Παραγωγή Ε.Ρ.Ο Ιατρική Χημική καταστροφή Κρυοχειρουργική Πάγωμα κυττάρων Χειρουργική Φυσική εκτομή C&ED Μηχανική απόξεση Χειρουργική Φυσική εκτομή Τομή Τομή Χειρουργική Φυσική εκτομή Laser Καύση κυττάρων Ιατρική Φυσική εκτομή
Τοπικές θεραπείες για την AK εγκεκριμένες από FDA Φάρμακο MoA Δοσολογία - Χορήγηση Θεραπευτική περιοχή Diclofenac sodium gel, 3% (Solaraze ) Αναστολέας COX 2χημέρα για 60-90 ημέρες Χωρίς περιορισμό Imiquimod cream, 5% (Aldara ) Αγωνιστές TLR 3χεβδομάδα για16 εβδομάδες 25 cm 2 πρόσωπο ή κεφαλή Imiquimod cream, 3.75% (Zyclara ) Αγωνιστές TLR 1-2χημέρα για δύο κύκλους των 2 εβδομάδων με ενδιάμεση έκπλυση 2 εβδομάδων Πρόσωπο ή άτριχη κεφαλή 5-Fluorouracil [5-FU] cream, 0.5% (Carac ) Thymidylate synthetase 1χημέρα μέχρι και 4 εβδομάδες Πρόσωπο και κεφαλή 5-FU cream/solution, 2% or 5% (Efudex ) Thymidylate synthetase 2χημέρα για 2-4 εβδομάδες μέχρι την εμφάνιση διαβρώσεων Χωρίς περιορισμό Ingenol Mebutate, 0.015% and 0.05% (Picato ) Προάγει τον απευθείας τοπικό κυτταρικό θάνατο των καρκινικών κυττάρων και συγκεκριμένη ανοσολογική απάντηση, οδηγώντας σε στοχευμένη κυτταρική κυτοτοξικότητα μέσω πρωτεύοντων ουδετερόφιλων, αλλά και λεμφοκυττάρων 0.015%: 1χημέρα για 3 συνεχόμενες ημέρες στο πρόσωπο και στην κεφαλή 0.05%: 1χημέρα για 2 συνεχόμενες ημέρες στον κορμό και στα άκρα Πρόσωπο & κεφαλή Και Κορμός και άκρα
Υπάρχει μια αναπάντητη ανάγκη στη θεραπεία των AK Οι υπάρχουσες τοπικές αγωγές είναι χρονοβόρες και μπορεί να οδηγούν σε μειωμένη συμμόρφωση 5,6 1. Meda Pharmaceuticals. Efudix Summary of Product Characteristics. 2011. 2. Meda Pharmaceuticals. Aldara Summary of Product Characteristics. 2010. 3. Almirall. Actikerall Summary of Product Characteristics. 2011. 4. Almirall. Solaraze Summary of Product Characteristics. 2012. 5. Berman B. Clin Cosmetic Invest Dermatol 2012; 5: 111-122. 6. Lebwohl M, et al. N Engl J Med 2012 ;366: 1010-1019. 40
Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας