ΝΕΤΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙ ΟΓΚΟΙ

Πυρηνική Ιατρική & Theranostics Εφαρμογζσ ςτισ Λοιμώξεισ -Φλεγμονζσ ΝΕΤΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙ ΟΓΚΟΙ Βλάχου Μπουρζλου Φανι Πυρθνικόσ Ιατρόσ ΔΘΚΑ ΤΓΕΙΑ άββατο 8 Απριλίου 2017 Αμφικζατρο ΝΙΜΣ

ΝΕΤΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙ ΟΓΚΟΙ Αποτελοφν μια ετερογενι ομάδα νεοπλαςιϊν οι οποίεσ προζρχονται από τα κφτταρα του διάχυτου νευροενδοκρινοφσ ςυςτιματοσ Η επίπτωςθ τθσ νόςου κυμαίνεται από 1 ζωσ 5 περιπτϊςεισ ανά 100.000 άτομα Εντοπίηονται κυρίωσ ςτο γαςτρεντερικό ςωλινα (64%) και το βρογχοπνευμονικό ςφςτθμα (28 %) Πρόγνωςθ ςχετίηεται με το ςτάδιο τθσ νόςου (5ετισ επιβίωςθ 19% ςε μεταςτατικι νόςο) Ο πιο ακριβισ διαγνωςτικόσ και προγνωςτικόσ δείκτθσ των ΝΕΣ είναι θ χρωμογρανίνθ Α (CgA) Άλλοι δείκτεσ: 5-υδροξυ-ινδολοξικό οξφ (5-ΗΙΑΑ) και θ νευρωνικιειδικι ενολάςθ (NSE)

ΔΙΑΧΤΣΟ ΝΕΤΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΤΣΗΜΑ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΑΞΙΝΟMHΗ NET(GEP) WHO 2002

ΙΣΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΣΑΞΙΝΟΜΗΗ NET Yψθλισ διαφοροποίθςθσ, χαμθλισ κακοικειασ G1-grade ( Ki67<2%) Τψθλισ διαφοροποίθςθσ, ενδιάμεςθσ κακοικειασ G2-grade ( Ki67 2-20%) Xαμθλισ διαφοροποίθςθσ, υψθλισ κακοικειασ G3-grade ( Ki 67>20%) WHO 2010

ΝΕΣ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ

131 I-MIBG Μετα-Ιωδο-Βενηυλ-Γουανιδίνθ επιςθμαςμζνθ με Ι-131 θ Ι-123 είναι ανάλογο τθσ νοραδρεναλίνθσ και τθσ γουανετιδίνθσ Σο πρϊτο ραδιοφάρμακο (1981) για τθν λειτουργικι απεικόνιςθ των όγκων που εκκρίνουν κατεχολαμίνεσ 90-100% ευαιςκθςία και ειδικότθτα ςτο φαιοχρωμοκφττωμα Νευροβλάςτωμα, παραγαγγλίωμα, καρκινοειδζσ, μυελοειδζσ καρκίνωμα κυρεοειδοφσ

131 I-MIBG Department of Nuclear Medicine Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Ilona Kulakiene

131 I-MIBG Department of Nuclear Medicine Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Ilona Kulakiene

In-111-OCTREOSCAN Μερικά κφτταρα του γαςτρεντερικοφ ςυςτιματοσ ζχουν τθν δυνατότθτα παραγωγισ πεπτιδικϊν ορμονϊν και αμινϊν Η παραγωγι και ζκκριςθ αυτϊν αναςτζλλεται από τθ ςωματοςτατίνη, ζνα πεπτίδιο 14 αμινοξζων Η βιολογικι δράςθ τθσ ςωματοςτατίνθσ αςκείται μζςω τθσ διαμεμβρανικισ πρωτεΐνθσ G, θ οποία ςυνδζεται με κατάλλθλουσ υποδοχείσ

In-111-OCTREOSCAN Ζχουν βρεκεί 5 τφποι υποδοχζων τθσ ςωματοςτατίνθσ (SSTR1-5) H ςωματοςτατίνθ και οι παρόμοιεσ με αυτιν ουςίεσ αςκοφν αντιπολλαπλαςιαςτικι δράςθ ςτουσ νευροενδοκρινείσ όγκουσ Η κατάλλθλα ραδιοεπιςθμαςμζνθ ςωματοςτατίνθ μπορεί να χρθςιμοποιθκεί τόςο ςτθ διάγνωςθ όςο και ςτθ κεραπεία Οκτρεοτίδιο -ανάλογο τθσ ςωματοςτατίνθσ αποτελοφμενο από 8 αμινοξζα

In-111-OCTREOSCAN

ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΕ Planar (επίπεδθ) απεικόνιςθ SPECT/CT απεικόνιςθ

SPECT/CT απεικόνιςθ ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΕ ΣΟΜΑΧΟΤ Planar (επίπεδθ) απεικόνιςθ

99mTc-Tektrotyd 99mTc-Tektrotyd (99mTc-EDDA-HYNIC-TOC) υνδζεται κυρίωσ με τουσ SSTR 2 ζχοντασ υψθλι ςυγγζνεια και λιγότερο με τουσ SSTR 3 και SSTR 5

99mTc-Tektrotyd

99mTc-Tektrotyd

ΣHERANOSTICS Επιςθμαςμζνα πεπτίδια ςυνδζονται με υποδοχείσςτόχουσ κάνοντάσ τουσ κατάλλθλουσ για απεικόνιςη θ ςτοχευμζνθ θεραπεία Σα ίδια πεπτίδια και οι ίδιοι χθλιωτζσ χρθςιμοποιοφνται ςτθ διάγνωςθ και ςτθ κεραπεία αποτελϊντασ ιδανικά theranostic ηευγάρια Η PET/CT με τθ χριςθ 68Ga-labeled SST αναλόγων αποτελεί τθν επιτομι παραδείγματοσ θερανοςτικήσ

Diagnostic Agents for Somatostatin Receptor (SSTR) applied in clinic since 15 years Radionuclide Chelator Non-Radioactive Peptide Target Radionuclide 111 Indium 99m Technetium 18 Fluorine 68 Gallium Chelator DTPA DOTA NOTA NODAGA SSA octreotide Tyr 3-Octreotide (TOC) Tyr3- octreotate (TATE) NAPH-octreotide (NOC) satoreotide SSR Diagnostic Combinations Alternate Name 111 In-DTPA-octreotide Octreoscan 99m Technetium- octreotide 99m TC-Tektrotyd 68 Ga-DOTA-TYR 3 -octreotide 68 Ga-DOTATOC 68 Ga-DOTA-TYR 3 -octreotate 68 Ga-DOTATATE 68 Ga-DOTA-Phe1-1- Nal3- octreotide 68 Ga-DOTANOC 68 Ga-NODAGA-satoreotide 68 Ga-NODAGA-JR11 (OPS202)

Ga-68-DOTA-peptides-PET/CT Σα ανάλογα ςωματοςτατίνθσ που χρθςιμοποιοφνται ςτθν κλινικι πράξθ βαςίηονται ςε τρία οκταπεπτίδια ςυνδεδεμζνα με DOTA: Tyr 3 octreotide (TOC) Tyr3,Thr3 octreotide (TATE) 1-NaI3 octreotide (NOC) Ζχουν ςυγκρίςιμθ διαγνωςτικι ακρίβεια υνολικι ευαιςκθςία 90-98% υνολικι ειδικότθτα 92-98% Η πρόςλθψθ ςχετίηεται με τθν ζκφραςθ υποδοχζων ςωματοςτατίνθσ

Ga-68-DOTA-peptides-PET/CT Ολόςωμθ απεικόνιςθ-διάγνωςθ, ζκταςθ νόςου Ανίχνευςθ πρωτοπακοφσ όγκου Αξιολόγθςθ τθσ κατάςταςθσ των υποδοχζων πριν και μετά τθ κεραπεία (PRRT-peptide receptor radionuclide therapy) Ημιποςοτικι μζτρθςθ τθσ πυκνότθτασ των υποδοχζων με τθ χριςθ SUV (standardized uptake value) τενι ςυςχζτιςθ μεταξφ SUVmax και ανοςοιςτοχθμικϊν scores για τθν ποςοτικοποίθςθ τθσ πυκνότθτασ υποδοχζων ςωματοςτατίνθσ

Ga-68-DOTA-peptides-PET/CT Indications for NET imaging: Staging/restaging Unknown primary tumor site detection Selection of patients for target therapy Detection of relapse/follow up

Ga-68-DOTA-peptides-PET/CT Advantages of the use of 68Ga-DOTA-peptides over metabolic tracers: Higher detection rate(well differentiated forms) Information of SSR expression on NET cells Easy and economic synthesis process

Ga-68-DOTA-peptides-PET/CT Advantages of the use of 68Ga-DOTA-peptides PET/CT over SRS: Higher spatial resolution Lower physiologic uptake in the liver and bowel Patient friendly(2 hours vs 4-24 hours) Better dosimetry Lower cost

Ga-68-DOTA-peptides-PET ε ςυγκριτικζσ μελζτεσ θ Ga-68-DOTATOC PET/CT ζχει : Μεγαλφτερθ ακρίβεια (96%) από το ςπινκθρογράφθμα (58%) Μεγαλφτερθ ακρίβεια από τθ CT (75%) Ανιχνεφει μεγαλφτερο αρικμό εςτιϊν Προςκζτει πλθροφορία ςε ~21% των αςκενϊν ςυγκριτικά με τθ CT και ςε 14% ςε ςχζςθ με το ςπινκθρογράφθμα Μπορεί να ανιχνεφςει εςτίεσ που δεν εκτιμϊνται με τισ λοιπζσ απεικονιςτικζσ μεκόδουσ

68Ga-DOTATATE Αυξθμζνθ ευαιςκθςία ςε καλά διαφοροποιθμζνουσ, χαμθλισ κακοικειασ όγκουσ Αλλάηει τθν κλινικι διαχείριςθ ςτο 70,6% των αςκενϊν FDG PET/CT-χαμθλισ διαφοροποίθςθσ, υψθλισ κακοικειασ όγκουσ (Srirajaskanthan et all,2010)

68Ga-DOTA-TOC

68Ga-DOTA-NOC

68Ga-DOTA-NOC

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) Νζα μορφι κεραπείασ ςε αςκενείσ με μθ χειρουργιςιμουσ νευροενδοκρινείσ όγκουσ που εκφράηουν υποδοχείσ ςωματοςτατίνθσ Σα ανάλογα ςωματοςτατίνθσ με χθλιωτι το DOTA μποροφν να ςυνδεκοφν με ραδιομζταλλα και να χρθςιμοποιθκοφν ςτθ κεραπεία 90Τ (high energy, β-emitter, 2.28MeV t1/2 64 ϊρεσ) 177Lu (low energy,β-emitter, 0.5MeV, t1/2 6,7 μζρεσ)

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) Is indicated for the treatment of patients with positive expression of sstr2 or metastatic or inoperable NET Pretherapy assessment: NET proven by histopathology High sstr expression determined by functional whole body imaging with 111In pentetreotide(octreoscan) or 68 Ga-DOTApeptides

Treatment regiments

56 αςκενείσ με μεταςτατικό NET (50%γαςτρεντερικό,26,8% παγκρεατικό,23,2% άλλο) Mean cycle 2,1 177Lu-DOTATOC 7.0GBq ανά τρίμθνο PFS 34,5 μινεσ (5-6 μινεσ χωρίσ κεραπεία) Μεγαλφτερθ αποτελεςματικότθτα > 1 κφκλο κεραπείασ Δεν παρατθρικθκε μυελοτοξικότθτα/νεφροτοξικότθτα

90Y-DOTATOC: ο πρϊτοσ PRRT παράγοντασ που μελετικθκε Παροδικι μυελοτοξικότθτα Νεφροτοξικότθτα 177Lu-DOTATATE: ο περιςςότερο μελετθμζνοσ παράγοντασ Schuchardt C.et al: The Bad Berka dose protocol: comparative results of dosimetry in PRRT using 177Lu- DOTATATE, 177Lu-DOTANOC and 177Lu-DOTATOC 177Lu-DOTATOC ςθμαντικά χαμθλότερθ μζςθ αναρροφοφμενθ δόςθ(mgy/mbq) 177Lu-DOTATOC προςφζρει τθν χαμθλότερθ δόςθ ςτουσ υγιείσ ιςτοφσ και το υψθλότερο tumor-to-kidney ratio

Ga-68-DOTA-peptides (κεραπεία- τρζχουςεσ μελζτεσ) CONTROL NETS (Capecitabine On Temozolamide Radionuclide therapy Octreotate Lutetium 177 for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine tumors) phase-iiμελζτθ με 2 παράλλθλεσ δοκιμζσ: A. φγκριςθ μεταξφ κεραπείασ με PRRT-Lu-177-octreotate μαηί με capecitabine/temozolomide και Lu-177-DOTATATE alone για τθ κεραπεία low-grade to intermediate-grade NETs μεςεντερίου B. φγκριςθ κεραπείασ με PRRT-Lu-177-octreotate μαηί με capecitabine/temozolomide και capecitabine/temozolomide alone τθ ςυνζχεια κα γίνει ςφγκριςθ μεταξφ κεραπείασ με 177Lu-octreotate με octreotide LAR ςε αςκενείσ με ανεγχείρθτο εξαπλωμζνο SSTR-positive καρκινοειδζσ μεςεντερίου (NETTER-1: First pivotal Phase III study evaluating 177Lu-DOTATATE in midgut neuroendocrine tumors)

Ga-68-DOTA-peptides (κεραπεία- τρζχουςεσ μελζτεσ) OCLURANDOM study (Antitumor efficacy of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate randomized vs sunitinib in unresectable progressive welldifferentiated neuroendocrine pancreatic carcinoma) Συχαιοποιθμζνθ μελζτθ, open-label, πολυκεντρικι για τθν εκτίμθςθ τθσ αςφάλειασ και αποτελεςματικότθτασ τθσ 177Lu-octreotate κεραπείασ ζναντι τθσ sunitinib ςε καλά διαφοροποιθμζνα προ-κεραπευμζνα προοδευτικά παγκρεατικά NETs Αναμζνεται να τελειϊςει το 2023

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

Ga-68-DOTA peptides-pet/ct Ενδιαφζρον παρουςιάηει θ ςυςχζτιςη του SUVmax με τθν ζκφραςθ υποδοχζων SSTR2 Δυνατι θ ποςοτικοποίηςη τθσ πυκνότθτασ των SSTR2 υποδοχζων ςτα καρκινικά κφτταρα Παρζχει πλθροφορίεσ για τθν διαφοροποίηςη του όγκου: όγκοι που ζχουν μεγαλφτερθ πρόςλθψθ Ga-68 πεπτιδίων εκφράηουν μεγαλφτερο αρικμό υποδοχζων και είναι καλφτερα διαφοροποιθμζνοι Aνταποκρίνονται ςε κεραπευτικοφσ χειριςμοφσ με ψυχρι ςωματοςτατίνθ ι ραδιοεπιςθμαςμζνα μόρια Ζχουν καλφτερθ πρόγνωςη

Ga-68-DOTA-peptides-PET/CT Ανεφρεςθ τθσ πρωτοπακοφσ εςτίασ Πιο ακριβισ εντοπιςμόσ των μεταςτατικών εςτιϊν Κακοδιγθςθ τθσ θεραπείασ Αξιολόγθςθ του κεραπευτικοφ αποτελζςματοσ, εκτιμϊντασ τθν μοριακή ανταπόκριςη του όγκου με ποςοτικοποίθςθ τθσ πυκνότθτασ των υποδοχζων πριν και μετά τθν εφαρμογι τθσ κεραπείασ με ραδιοεπιςθμαςμζνα πεπτίδια

SSTR+/FDG- SSTR-/FDG+ PET Clinics

FDG PET/CT

PROGNOSTIC VALUE AND TUMOR RESPONSE ASSESSMENT TO PRRT PET/CT με 68Ga-DOTA-SST: προγνωςτικι αξία Αυξθμζνθ πρόςλθψθ ςχετίηεται με αυξθμζνθ επιβίωςθ Αςκενείσ με υψθλι πρόςλθψθ 68Ga-DOTA-SSTa και χαμθλι 18F-FDG ζχουν καλφτερθ πρόγνωςθ και αποτελοφν καλφτερουσ υποψιφιουσ για κεραπεία PRRT Μείωςθ του λόγου πρόςλθψθσ SUVόγκοσ/SUVςπλθν μετά τθν πρϊτθ εφαρμογι PRRT ςχετίηεται με μεγαλφτερο διάςτθμα ελεφκερο νόςου PETClinics 2015

AGONIST-ANTAGONIST Οι ανταγωνιςτζσ των υποδοχζων ςωματοςτατίνθσ εμφανίηουν υψθλότερο uptake ςτουσ sst2 όγκουσ 177 Lu DOTA-JR11(antagonist) ςφγκριςθ με 177 Lu-DOTATATE (agonist) Τψθλότερο tumor uptake Τψθλότερο tumor-to-kidney και tumor- to- bone marrow ratios Ραδιοφάρμακα: 68Ga-DOTA-JR11 68Ga-NODAGA-JR11, 177Lu-DOTA-JR11 68Ga OPS202 phase I/II trial

AGONIST-ANTAGONIST Ga 68 DOTA-TOC Ga 68 DOTA-JR 11

Antagonists may provide better end-results 1. Better image contrast 2. Significant increase in the number of detectable lesions 3. Improved tumorto- background uptake ratio 4. Higher radiation dose to the tumour 5. Less radiation dose to organs Source: University Hospital of Basel,. Results of a phase I/II study comparing 68Ga-OPS202 PET/CT (antagonist) vs 68Ga-DOTATOC PET/CT (agonist) in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumor (GEP-NET) patients- 1: Wild; J Nul Med 2011

KEY POINTS NET/GEP αποτελοφν μια ετερογενι ομάδα όγκων με αυξανόμενθ επίπτωςθ (που ςυνικωσ υπερεκφράηουν υποδοχείσ ςωματοςτατίνθσ και ζχουν χαμθλό ρυκμό ανάπτυξθσ) 68 Ga-peptide PET/CT απεικόνιςθ είναι πιο ευαίςκθτθ και ειδικι ςυγκριτικά με τθν CT και τθν κλαςικι NET απεικόνιςθ με Octreoscan Σα ανάλογα ςωματοςτατίνθσ αποτελοφν τθν ραχοκοκαλιά τθσ ςυςτθματικισ κεραπείασ των προχωρθμζνων G1/G2 NETs PRRT αποτελεί μια αποτελεςματικι κεραπεία ςε προχωρθμζνα ςτάδια νόςου διαδοχικά με τθν χθμειοκεραπεία,το everolimus και το sunitinib