ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ «ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ» D Π.Ν. ΣΥΓΚΕΛΛΑΚΗΣ Ενδοκρινολόγος, ΜD, PhD Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
. ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Α) Επιδερμίδα ( 90%) 7- Δεϋδροχοληστερόλη UVB Προβιταμίνη D3 Θερμικός Βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη) (290-315nm) -Φωτόλυση- ισομερισμός Αδρανείς μεταβολίτες (επί υπερβολικής παραγωγής) Β) Φυτά ( 10%) Εργοστερόλη UVB Προβιταμίνη D2 Θερμικός Βιταμίνη D2 (εργοκαλσιφερόλη) - Φωτόλυση - ισομερισμός (μικρότερη δραστικότητα της D3 λόγω ταχύτερου μεταβολισμού) D3 + D2 = Aποθήκευση σε λιπώδη + μυϊκό ιστό Ηοssein nezhad A and Holick MF. Mayo Clin Proc 2013, 88 : 720-755.
Α) Κλασσική Οδός ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Σύνδεση στο αίμα με DBP «Βιταμίνη» D Hπαρ 25(ΟΗ) D Νεφροί 1-25(ΟΗ) 2 D (D2 +D3) (25 Υδροξυλάση) (Καλσιδιόλη) (1α Υδροξυλάση) (Καλσιτριόλη) Ανενεργοί μεταβολίτες (24 Υδροξυλάση) Β) Τοπική παραγωγή 1-25(OH) 2 D : Παρουσία 1α Υδροξυλάσης σε πολλούς φυσιολογικούς (Ρύθμιση κυρίως από κυτοκίνες, αυξητικούς και διάφορους ανοσορυθμιστικούς παράγοντες) ιστούς καθώς και σε ορισμένους νεοπλασματικούς (παχέος εντέρου, προστάτη, μαστών...) Ηοssein nezhad A and Holick MF. Mayo Clin Proc 2013, 88 : 720-755.
ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ 1-25(OH) 2 D (Κλασσική οδός) Αύξηση της έκκρισης παραθορμόνης (ΡΤΗ) από τους παραθυρεοειδείς (PTG) επί ελαττώσεως του ασβεστίου αίματος. Μετατροπή στους νεφρούς της 25(ΟΗ)D, (25D),σε 1,25(ΟΗ)2D, (1,25D), λόγω διεγέρσεως της 1α-Υδροξυλάσης (CYP27B1) από την εκκρινόμενη ΡΤΗ. Αναστολή, από αύξηση της παραγωγής της 1,25D, της ιδίας (1 ος μηχανισμός αρνητικής αλληλοσυσχετίσεως), της σύνθεσης και έκκρισης ΡΤΗ (2 ος μηχανισμός) και διέγερση και έκκριση από τα οστεοκύτταρα και τους οστεοβλάστες (όπως και επί αυξήσεως του φωσφόρου) του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGF23). Ενεργοποίηση του εκκρινόμενου FGF23 μετά σύνδεση με τους υποδοχείς του (FGFR+KLO), και αναστολή της σύνθεσης στους νεφρούς της 1a-Υδροξυλάσης (3 ος μηχανισμός αναστολής της 1,25 D) και εν μέρει της έκκρισης ΡΤΗ από τους RTG. (Από Henry H. Best Pract Res Clin Endocr Metab 2011, 25 :531-541, Βλ. και Συγκελλάκης Π.Ν. Ρύθμιση ασβεστίου και φωσφόρου από τις 3 ορμόνες (ΡΤΗ, D, FGF23). Ιατρική 2012, 101 : 250-262).
ΤΡΟΠΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΕΩΣ ΤΗΣ D 1) Στον πυρήνα των κυττάρων (όπως όλες οι στερινοειδικές ορμόνες) 2) Στην κυτταρική μεμβράνη(όπως οι πολυπεπτιδικές ορμόνες)
ΕΝΔΟΠΥΡΗΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ D (1-25(OH) 2 D και πιθανώτατα- και 25(ΟΗ)D) Σύνδεση της D με τον υποδοχέα της (VDR), και σχηματισμός ετεροδιμερούς με τον υποδοχέα ρετινοειδούς X (RXR). Κατόπιν σύνδεση του συμπλέγματος (D+VDR+RXR) στον πυρήνα των κυττάρων με ειδικούς υποδοχείς του DNA και εν συνεχεία με ποικιλία μεταγρφικών παραγόντων και τροποποίηση της δράσεως 2.000 περίπου γονιδίων (έντονη σε 291). Επιπλέον ομοιοδιμερή VDR, χωρίς σύνδεση με την D, ελαττώνουν - συνήθως - την έκφραση πολλών γονιδίων (σπάνια δράση για υποδοχείς). Henry H. Best Pract Res Clin Endocr Metab 2011, 25 : 531-541. Ηοssein nezhad A and Holick MF. Mayo Clin Proc 2013, 88 : 720-755.
MHΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΕΩΣ ΤΗΣ D (κυρίως 1-25(ΟΗ) 2 D, ενίοτε 25(ΟΗ)D) Α) Σε γονίδια : ενδοπυρηνική σύνδεση των συμπλόκων (D+VDR+RXR) με υποδοχείς ( βραδεία δράση πολλών γονιδίων (οστεοκαλσίνης, CaBP, 1- και 24-Υδροξυλάσης, ώρες ημέρες) οστεοκαλσίνης, ΡΤΗ, οστεοποντίνης, καλβιδίνης...) : Αποτέλεσμα : αύξηση εντερικής απορροφήσεως ασβεστίου, οστεοκλαστικής και βλαστικής δραστηριότητας, ανάπτυξη μακρών οστών. B) Εκτός γονιδίων: σύνδεση με υποδοχέα (-εις) μεμβράνης πλάσματος και δεύτερους (ταχεία δράση) διαβιβαστές (camp, κινάσες) που επηρρεάζουν διόδους ασβεστίου. Σε : β-κύτταρα παγκρέατος (25(ΟΗ)D), λείες μυϊκές ίνες αγγείων, έντερο, μονοκύτταρα και μακρoφάγα (υπερασβεστιαιμία κοκκιωματωδών νοσημάτων), μυϊκά κύτταρα (καλή μυϊκή λειτουργία όταν 25(ΟΗ)D > 24ng/ml). Ηοssein nezhad A and Holick MF. Mayo Clin Proc 2013, 88 : 720-755.
Α) Κλασσικές ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΔΡΑΣΕΩΝ ΤΗΣ D (Ι) Εντερο : αύξηση απορροφήσεως ασβεστίου μέσω σύνθεσης CaBP : (Μx 65% όταν 25(OH) D στο αίμα > 32ng/ml) Σκελετός : αύξηση οστικής εναλλαγής προσφορά ασβεστίου, φωσφόρου, αύξηση FGF 23 (οστεοβλάστες, οστεοκύτταρα) Νεφροί : αύξηση επαναπορροφήσεως ασβεστίου (συνέργεια με ΡΤΗ) Παραθυρεοειδείς : ελάττωση παραγωγής και έκκρισης ΡΤΗ, αύξηση έκφρασης CaSR (αύξηση ανασταλτικής δράσεως ασβεστίου) Συγκελλάκης ΠΝ. Ιατρική 2011, 99 : 247-258.
Β) Μη Κλασσικές (πρόληψη προστασία, μείωση βαρύτητας, ρύθμιση) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΔΡΑΣΕΩΝ ΤΗΣ D (ΙΙ) Kαρκίνοι : Aντινεοπλασματική δράση μέσω διέγερσης ή (και τοπική- καταστολής γονιδίων σ όλα τα στάδια της παρακρινική καρκινογένεσης σε : προστάτη, μαστούς, παχύ δράση της έντερο... 1-25(ΟΗ) 2 D) Αυτοάνοσα νοσήματα Φλεγμονές : ελάττωση ιντερλευκινών, CRP, ΣΔ1, ρευματοειδής αρθρίτις, οστεοαρθρίτις, ψωρίαση, σκλήρυνση κατά πλάκας, μεταβολικό σύνδρομο, καρδιοαγγειακά, υπέρταση, φυματίωση, ψυχώσεις σχιζοφρένεια... «Χειμερινή» ανταπόκριση λιποστατικού μηχανισμού (25(ΟΗ)D) : δράση στους συνδετικούς - μεταξύ τοξοειδή και παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου - νευρώνες POMC + CART (ανορεξιογόνοι και ενεργοβόροι) και AgRP +NPY (ορεξιογόνοι και ενεργοαποταμιευτικοί). POMC : pro-opiomelanocortin, CART : cocaine and amphetamine regulated transcript, AgRP : agouti related protein NPY : neuropeptide Y Συγκελλάκης ΠΝ. Βιταμίνη D και καρκίνος. Ιατρική 2010, 98 : 335-352. Foss YJ. Med Hypoth 2009, 72 : 314-321.
Αρχέγονος ύπαρξη της D 1) Παρουσία εργο- και χολη- καλσιφερόλης σε απλούστερους (αρχέγονους) οργανισμούς όπως ο λειχήν (μύκητες + άλγες ή κυανοβακτήρια) 2) Σύνθεση της D : σε φύτο - και ζώο- πλαγκτόν. Μετατροπή της εργοστερόλης σε εργοκαλσιφερόλη ως ειδικού φωτοϋποδοχέα της υπεριώδους ακτινοβολίας Β (UV-B). Boland R et al. Plant Sci 2003, 164: 357-369. Bj Örn LO et al. Plant Ecol 2001, 154 : 1-8.
Σύνδεση της αρχέγονης λειτουργίας με το ενδοκρινικό σύστημα της D Αρχικά ανάπτυξη της D ως προϊόντος φωτοϋποδοχής πριν την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και αργότερα εξέλιξή της σε ενδοκρινικό σύστημα με λειτουργικούς μεταβολίτες. Διατήρηση της αρχέγονης αυτής ιδιότητας της D και στους ανώτερους οργανισμούς. Aποτέλεσμα : επί ελαττώσεως της 25(ΟΗ)D στο αίμα, ενεργοποίηση στον υποθάλαμο των συνδετικών κυκλωμάτων των νευρώνων AgRP/NPY και καταστολή των POMC + CART με συνέπεια την λεγόμενη «χειμερινή ανταπόκριση» (φυσιολογικά αναγκαία για την προστασία του οργανισμού από το υπερβολικό ψύχος Εσκιμώοι). Foss YJ. Med Hypoth 2009, 72 : 314-321.
Λανθασμένη ενεργοποίηση του μηχανισμού «χειμερινής ανταπόκρισης» Επί ελαττώσεως της 25(ΟΗ)D στο αίμα παρά την έλλειψη ψύχους (κάτοικοι εύκρατων ή θερμών χωρών με ελαττωμένη έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία λόγω σύγχρονου τρόπου διαβιώσεως ή θρησκευτικών επιταγών), με πιθανό - αναμενόμενο - αποτέλεσμα : αύξηση σωματικού βάρους παχυσαρκία.
ΕΝΔΕΙΑ 25(ΟΗ) D ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Διακυμάνσεις ανά μήνα ( =μέση τιμή, Τ = SD) της 25(ΟΗ)D σε 625 υγιείς ενήλικες Έλληνες στην διάρκεια του έτους. Ανεπάρκεια (25(ΟΗ)D < 22ng/ml) στο 57,5% σ όλο το έτος, μεγαλύτερη (77%) στο «τέλος του χειμώνα» (Μάρτιος Μάϊος) και μικρότερη (35,6%) στο «τέλος του καλοκαιριού» (Ιούλιος-Οκτώβριος). Συγκελλάκης Π.Ν. Hormones 2011, 10 : 131-143.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (Ι) 1) Η «βιταμίνη D» είναι ορμόνη. Οι διαδικασίες σύνθεσης και μεταβολισμού της που ρυθμίζονται από ειδικές υδροξυλάσες αποτελούν το λεγόμενο ενδοκρινικό σύστημα της «βιταμίνης» D. 2) To ορμονικό αυτό σύστημα έχει πλειοτρόπες δράσεις, τόσο μέσω συνδέσεως με τον ειδικό υποδοχέα της D (VDR) στον πυρήνα των κυττάρων (όπως όλες οι στερινοειδείς ορμόνες), όσο και ταχεία μέσω υποδοχέως (ων) της κυτταρικής μεμβράνης και δεύτερων διαβιβαστών.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (ΙΙ) 3) Οι δράσεις του συστήματος αυτού μπορούν να διαχωριστούν στις κλασσικές, που αφορούν κυρίως την ομοιοστασία του ασβεστίου και του φωσφόρου διαπλεκόμενη δράση με τις άλλες δύο σχετιζόμενες ορμόνες (ΡΤΗ και FGF 23 ) στα όργανα στόχους (έντερο, σκελετός, νεφροί, παραθυροειδείς), και τις μη κλασσικές, όπως προστατευτική δράση από αυτοάνοσα νοσήματα και φλεγμονώδεις καταστάσεις, καθώς και από ορισμένους καρκίνους (εν προκειμένω και παρακρινική δράση από τοπική παραγωγή 1-25(ΟΗ) 2 D).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (III) 4) Πρόσφατα δεδομένα συνηγορούν επίσης και για επίδραση της 25(ΟΗ)D στο ΚΝΣ και συγκεκριμένα σε ειδικούς νευρώνες του υποθαλάμου που επηρεάζουν τον λεγόμενο «λιποστατικό μηχανισμό», με συνέπεια η ελάττωση του μεταβολίτη αυτού της D - ιδιαίτερα σε κατοίκους ευκράτων και θερμών χωρών - να ενοχοποιείται και για την εμφάνιση παχυσαρκίας.