Τεύχος 6 ο - Άρθρο 4 ο

Τεύχος 6 ο - Άρθρο 4 ο ΚΡΙΤΉΡΙΑ, ΓΙΑ THN HΠΙA ΓΝΩΣΤΙΚH ΕΞΑΣΘΕΝΗΣΗ ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ ΣΤΗΝ AD 11 Ιουνίου, 2010 Ομάδα εργασίας Ήπιας Γνωστικής Εξασθένησης (MCI) που οφείλεται στη νόσο Alzheimer Μετάφραση-επεξεργασία: Τσίντου Μαγδαληνή* Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. *Editor in Chief, reviewer, webmaster. Ομάδα εργασίας Ήπιας Γνωστικής Εξασθένησης (MCI) που οφείλεται στη νόσο Alzheimer Marilyn Albert, Johns Hopkins University (Chair) Steve DeKosky, University of Virginia School of Medicine Dennis Dickson, Mayo Clinic, Jacksonville Bruno Dubois, Salpetriere University Hospital Howard Feldman, Bristol-Myers Squibb Nick Fox, University College London Hospital Anthony Gamst, University of California, San Diego David Holtzman, Washington University School of Medicine William Jagust, University of California, Berkeley Ron Petersen, Mayo Clinic, Rochester Peter Snyder, Warren Alpert Medical School of Brown University Ήπια Γνωστική Εξασθένηση I. Υπόβαθρο Το Εθνικό Ινστιτούτο Γήρανσης και η Εταιρεία Alzheimer s συγκάλεσε μια ομάδα

εργασίας για να ανασκοπήσει τα κριτήρια για τη συμπτωματική προ-ανοϊκή φάση της ασθένειας Alzheimer (AD). Το έγγραφο αυτό συνοψίζει τις συστάσεις αυτής της ομάδας εργασίας. Πολλές γενικές αρχές αποτελούν το θεμέλιο των συστάσεων αυτών: (1) τα κριτήρια έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε θα μπορούσαν να εφαρμοστούν σε ένα εύρος ιατρικών χώρων, από τους κλινικούς ιατρούς στην κοινότητα, ως την έρευνα σε πολύ εξειδικευμένα ινστιτούτα τριτοβάθμιας περίθαλψης. Αναγνωρίζεται ότι η βεβαιότητα της διάγνωσης ποικίλλει, ανάλογα με τη φύση και την έκταση των πληροφοριών που μπορούν να αποκτηθούν σε αυτούς τους διαφορετικούς χώρους. (2) Τα κριτήρια σχεδιάστηκαν για να ενσωματωθούν υποθέσεις που προέρχονται από τα πρόσφατα ευρήματα της έρευνας, ιδίως όσον αφορά τους βιοδείκτες. Ως αποτέλεσμα, ορισμένες πτυχές των κριτηρίων μπορεί να χρειαστεί να αναθεωρηθούν, καθώς τα κριτήρια αυτά έχουν τεθεί σε εφαρμογή και αναδύονται νέα ευρήματα. (3) Οι συστάσεις περιλαμβάνουν μια διάρθρωση επιπρόσθετων δεδομένων που πρέπει να αποκτηθούν για να εκσυγχρονισθούν και να βελτιωθούν τα κριτήρια αυτά. Ως εκ τούτου, αυτό το έγγραφο έχει σχεδιαστεί ώστε να είναι μια συνεχιζόμενη εργασία που θα ενημερώνεται τακτικά, καθώς διατίθενται νέες πληροφορίες. Τα κριτήρια που περιγράφονται σε αυτό το έγγραφο αφορούν το συμπτωματικό προανοϊκό γνωστικό εύρος και λειτουργία, όπως σημειώνεται ανωτέρω. Η γνωστική εξασθένηση αυτού του βαθμού δεν είναι φυσιολογική για την ηλικία και, ως εκ τούτου, κατασκευάσματα όπως η σχετιζόμενη με την ηλικία εξασθένηση μνήμης (AAMI) και η σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική έκπτωση (AACD) δεν εφαρμόζονται. Μάλλον, αυτό το φάσμα γνωστικής εξασθένισης δεν είναι φυσιολογικό, και πρέπει να χαρακτηρίζεται. Σε πιο ηλικιωμένα άτομα, το σύνδρομο αυτό αντιπροσωπεύει μιας πρόδρομη μορφή άνοιας, όπως η νόσος Alzheimer (AD). Θα χρησιμοποιήσουμε το όρο ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) για να αναφερθούμε σε αυτή τη συμπτωματική προ-ανοϊκή φάση. Η MCI είναι ένα σύνδρομο που καθορίζεται από

κλινικά, γνωστικά και λειτουργικά κριτήρια. Όπως η άνοια, δεν μπορεί να διαγνωσθεί με εργαστηριακές δοκιμές, αλλά απαιτεί την κρίση ενός κλινικού γιατρού. Επίσης όπως η άνοια, η MCI ενδέχεται να οφείλεται σε μία ή περισσότερες αιτιολογίες. Τα κριτήρια που περιγράφονται παρακάτω εστιάζουν στην αναγνώριση ατόμων με «MCI που οφείλεται στην AD». Τα κριτήρια αυτά περιλαμβάνουν την έννοια ότι, πριν τη στιγμή που ένα άτομο θα καταστεί ανοϊκό, είναι δυνατόν να προσδιοριστούν τα άτομα με AD παθολογία ως την κύρια αιτία της προοδευτικής γνωστικής δυσλειτουργίας τους. Ο όρος «MCI που οφείλεται στην AD» έχει χρησιμοποιηθεί σε ολόκληρο το έγγραφο αυτό ώστε να αντικατοπτρίζει την υποκείμενη παραδοχή. II. Κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της MCI που οφείλεται στην AD Σε αυτήν την ενότητα περιγράφουμε τα κριτήρια για το κλινικό και γνωστικό σύνδρομο των ατόμων με «MCI που οφείλεται στην AD». Εξετάζοντας λεπτομερειακά αυτό το κλινικό και γνωστικό σύνδρομο, είναι σημαντικό να υπογραμμίσουμε ότι έντονες οριοθετήσεις μεταξύ φυσιολογικής γνωστικής ικανότητας και MCI, και μεταξύ MCI και άνοιας είναι δύσκολες και πρέπει να χρησιμοποιηθεί κλινική κρίση για να γίνουν αυτές οι διακρίσεις. A. MCI Κριτήρια για το κλινικό και γνωστικό σύνδρομο:

1. Ανησυχία σχετικά με μια αλλαγή στη γνωστική ικανότητα Πρέπει να υπάρχουν ανησυχητικές αποδείξεις για μια αλλαγή στη γνωστική ικανότητα, σε σύγκριση με το προηγούμενο επίπεδο του ατόμου. Η ανησυχία αυτή λαμβάνεται από τον ασθενή, από έναν πληροφοριοδότη που γνωρίζει καλά τον ασθενή ή από ένα εξειδικευμένο κλινικό παρατηρώντας τον ασθενή. 2. Εξασθένηση σε έναν ή περισσότερους γνωστικούς τομείς Θα πρέπει να υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία για χαμηλότερες επιδόσεις σε έναν ή περισσότερους γνωστικούς τομείς που είναι σε μεγαλύτερο βαθμό από τον αναμενόμενο για την ηλικία του ασθενή και το εκπαιδευτικό του υπόβαθρο. Εάν είναι διαθέσιμες επαναλαμβανόμενες αξιολογήσεις, τότε η μείωση της απόδοσης θα πρέπει να είναι προφανής με την πάροδο του χρόνου. Αυτή η αλλαγή μπορεί να προκύψει σε ποικιλία γνωστικών τομέων, που συμπεριλαμβάνουν: δεξιότητες μνήμης, εκτελεστικής λειτουργίας, προσοχής, γλώσσας και οπτικής αντίληψης του χώρου. Μια εξασθένηση στην επεισοδιακή μνήμη (δηλαδή, τη δυνατότητα μαθαίνει και να διατηρεί νέες πληροφορίες) φαίνεται πιο συχνά στους ασθενείς με MCI που στη συνέχεια εξελίσσονται σε διάγνωση AD. (Δείτε την ενότητα για τα γνωστικά χαρακτηριστικά, παρακάτω, για επιπλέον λεπτομέρειες). 3. Διατήρηση της ανεξαρτησίας σε λειτουργικές ικανότητες Τα άτομα με MCI έχουν συνήθως ήπια προβλήματα στην εκτέλεση σύνθετων λειτουργικών καθηκόντων που συνήθως ήταν σε θέση να εκτελέσουν, όπως η πληρωμή λογαριασμών, η προετοιμασία φαγητού, τα ψώνια σε κατάστημα. Μπορεί να απαιτείται περισσότερος χρόνος, να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και να κάνουν περισσότερα σφάλματα στην εκτέλεση των δραστηριοτήτων αυτών από ό,τι στο παρελθόν. Παρόλα αυτά,

διατηρούν γενικά την ανεξαρτησία της λειτουργίας τους στην καθημερινή ζωή, με ελάχιστα βοηθήματα ή βοήθεια. 4. Μη ανοϊκοί Οι γνωστικές αυτές αλλαγές θα πρέπει να είναι αρκετά ήπιες ώστε δεν υπάρχει κανένα αποδεικτικό στοιχείο σημαντικής επιδείνωσης στην κοινωνική ή επαγγελματική λειτουργικότητα. Θα πρέπει να τονισθεί ότι η διάγνωση της MCI απαιτεί αποδεικτικά εξατομικευμένα στοιχεία αλλαγής. Εάν ένα άτομο έχει αξιολογηθεί μόνο μία φορά, η αλλαγή θα πρέπει να απορρέει από το ιστορικό και/ή από τα αποδεικτικά στοιχεία ότι η γνωστική επίδοση είναι εξασθενημένη πέρα από ό, τι θα έπρεπε να αναμενόταν για αυτό το άτομο. Μια σειρά αξιολογήσεις φυσικά είναι το βέλτιστο, αλλά μπορεί να μην είναι εφικτό σε μια συγκεκριμένη περίσταση. B. Γνωστικά χαρακτηριστικά της MCI που οφείλεται στην AD Είναι σημαντικό να προσδιορίσουμε αν υπάρχουν αντικειμενικές αποδείξεις από αναφορές του ατόμου ή/και πληροφοριοδότη για γνωστική έκπτωση και, εάν υπάρχει, το βαθμό της έκπτωσης αυτής. Οι γνωστικές δοκιμές είναι το βέλτιστο για την αντικειμενική αξιολόγηση του βαθμού γνωστικής έκπτωσης ενός ατόμου. Η βαθμολογία των γνωστικών δοκιμών για τα άτομα με MCI είναι χαρακτηριστικά 1-1.5 τυπικές αποκλίσεις κάτω από τη μέση τιμή των ατόμων ίδιας ηλικίας και ομοιόβαθμης εκπαίδευσης σε πολιτιστικά κατάλληλα μορφωτικά στοιχεία (δηλαδή, για τους εξασθενημένους(ο) τομείς (α)), όταν είναι διαθέσιμα. Υπογραμμίζεται ότι αυτές οι διακυμάνσεις είναι κατευθυντήριες γραμμές και όχι βαθμολογίες κατώτατου ορίου.

1. Γνωστική αξιολόγηση Όπως σημειώθηκε παραπάνω, μια εξασθένηση της επεισοδιακής μνήμης (δηλαδή, της δυνατότητας εκμάθησης και διατήρησης νέων πληροφοριών) συνήθως εμφανίζεται στους ασθενείς με MCI που στη συνέχεια εξελίσσονται σε διάγνωση AD. Ερευνητικές μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχουν διάφορες δοκιμασίες επεισοδιακής μνήμης που είναι χρήσιμες για τον εντοπισμό των ασθενών με MCI που έχουν υψηλή πιθανότητα να εξελιχθούν σε άνοια AD μέσα σε λίγα χρόνια. Οι δοκιμασίες αυτές μοιράζονται τα χαρακτηριστικά που αξιολογούν τόσο την άμεση όσο και την καθυστερημένη ανάκληση, έτσι ώστε είναι δυνατόν να προσδιορισθεί η διατήρηση έναντι μιας καθυστέρησης. Πολλές από τις δοκιμασίες, αν όχι σε όλες, που έχουν αποδειχθεί χρήσιμες από αυτή την άποψη είναι τεστ εκμάθησης λίστας λέξεων με πολλές δοκιμές. Τέτοιες δοκιμές αποκαλύπτουν το ποσοστό εκμάθησης κατά τη διάρκεια του χρόνου, καθώς και το μέγιστο ποσό που αποκτήθηκε κατά την πορεία των δοκιμασιών εκμάθησης. Είναι επίσης χρήσιμες στο να επιδείξουν ότι ο ασθενής, στην πραγματικότητα, δίνει προσοχή στη διεργασία άμεσης ανάκλησης, που στη συνέχεια μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μια βασική γραμμή για να εκτιμηθεί το σχετικό ποσό του υλικού που διατηρείται στην καθυστερημένη ανάκληση. Παραδείγματα τέτοιων δοκιμών περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά): την Ελεύθερη και Ενδεικτική (Cued) και Επιλεκτικής Υπενθύμισης δοκιμασία, τη δοκιμασία ακουστικής λεκτικής μάθησης του Rey, και τη δοκιμασία λεκτικής μάθησης της California. Άλλες μετρήσεις επεισοδιακής μνήμης περιλαμβάνουν: την καθυστερημένη ανάκληση μιας παραγράφου, όπως η Λογική μνήμη I και II της αναθεωρημένης κλίμακας μνήμης Wechsler (ή άλλες εκδόσεις) και η άμεση και καθυστερημένη ανάκληση μη λεκτικών υλικών, όπως οι επιμέρους δοκιμασίες Οπτικής Αναπαραγωγής της αναθεωρημένης κλίμακας μνήμης Wechsler I και II. Δεδομένου ότι μπορεί να είναι εξασθενημένοι άλλοι γνωστικοί τομείς μεταξύ των

ασθενών με MCI, είναι σημαντικό να εξετάσουμε τομείς επιπλέον της μνήμης. Αυτοί περιλαμβάνουν: εκτελεστικές λειτουργίες (π.χ., µεταβολή αντιληπτικού κριτηρίου, συλλογιστική, επίλυση προβλημάτων, σχεδιασμός), γλώσσα (π.χ., κατονομασία, ευφράδεια, εκφραστικός λόγος και κατανόηση), δεξιότητες οπτικής αντίληψης του χώρου και έλεγχος προσοχής (π.χ., απλή και κατανεμημένη προσοχή). Πολλές επικυρωμένες κλινικές νευροψυχολογικές μετρήσεις είναι διαθέσιμες για να αξιολογήσουν αυτούς τους γνωστικούς τομείς, συμπεριλαμβανομένων των (αλλά δεν περιορίζονται σε αυτές): οκιµασία οπτικονοητικής ιχνηλάτησης (Trail Making Test) (εκτελεστική λειτουργία), λεκτική δοκιμασία κατονομασίας της Βοστώνης (Boston Naming Test), ευφράδεια γραμμάτων και κατηγοριών (γλώσσα), αντιγραφή εικόνων (χωρικές δεξιότητες) και ορθού ψηφιακού εύρους (digit span forward) (προσοχή). Εάν δεν είναι εφικτή η διεξαγωγή επίσημων γνωστικών δοκιμασιών, τότε η γνωστική λειτουργία μπορεί να αξιολογηθεί χρησιμοποιώντας μια ποικιλία από απλές, ανεπίσημες τεχνικές. Για παράδειγμα, ο κλινικός ιατρός μπορεί να ζητήσει από έναν ασθενή να μάθει μια διεύθυνση και την ανακαλέσει μετά από ένα χρονικό διάστημα λίγων λεπτών (π.χ., John Brown, 42 Market Street, Σικάγο). Εναλλακτικά, ο κλινικός ιατρός μπορεί να ζητήσει από τον ασθενή να κατονομάσει τρία αντικείμενα (π.χ., μια πένα, ένα συνδετήρα και ένα χαρτονόμισμα), να τα τοποθετήσει σε διαφορετικές θέσεις γύρω από την αίθουσα και στη συνέχεια, να ζητήσει από τον ασθενή ανακαλέσει τα ονόματα των αντικειμένων και τις θέσεις τους, και πάλι μετά από σύντομη καθυστέρηση. Αυτοί οι τύποι προσεγγίσεων είναι σχετικά εύκολοι στην εκτέλεση κατά τη διάρκεια μιας επίσκεψης στο ιατρείο και θα αποφέρουν κατατοπιστικά αποτελέσματα. Είναι σημαντικό, ωστόσο, για τους κλινικούς ιατρούς να αναγνωρίσουν ότι αυτές οι άτυπες παρακλίνιες δοκιμασίες πιθανότατα δεν είναι ευαίσθητες στην ανεπαίσθητη γνωστική δυσλειτουργία στα αρχικά στάδια της MCI, και συχνά θα

αποφέρουν φυσιολογική απόδοση. Τέλος, πρέπει να αναγνωρισθεί ότι ενδέχεται να προκύψουν άτυπες κλινικές παρουσιάσεις της ασθένειας Alzheimer, όπως η οπτική παραλλαγή της νόσου Alzheimer (που περιλαμβάνει οπίσθια φλοιώδη ατροφία), και αυτά τα κλινικά προφίλ είναι σύμφωνα με την παρουσία της νευροπαθολογίας AD. 2. Περίληψη της κλινικής και γνωστικής αξιολόγησης Η έναρξη μιας κλινικής και γνωστικής αξιολόγησης περιλαμβάνει τυπικά μια γνωστική ανησυχία που εκφράζεται από τον ασθενή, τον πληροφοριοδότη ή ένα κλινικό ιατρό παρατηρώντας την απόδοση του ασθενή. Η γνωστική έκπτωση μπορεί να τεκμηριωθεί από το ιστορικό του ασθενή, κατά προτίμηση επιβεβαιωμένο από πληροφοριοδότη ή βάσει παρατήρησης από τον κλινικό ιατρό. Ιδανικά, εάν είναι διαθέσιμη μια σειρά αξιολογήσεων, θα ήταν προτιμότερο, αλλά σε περίπτωση μιας μόνο αξιολόγησης, οι πληροφορίες συνάγονται από το ιστορικό. Η γνωστικότητα του ασθενή αξιολογείται και διαπιστώνεται ότι είναι έξω από το φυσιολογικό εύρος λειτουργίας για την ηλικία του ασθενή και το εκπαιδευτικό του υπόβαθρο, αλλά όχι επαρκώς εξασθενημένη ώστε να συνιστά άνοια. Η εξασθένηση μπορεί να περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους γνωστικούς τομείς. Ο κλινικός ιατρός καθορίζει εάν η μνήμη είναι εμφανώς εξασθενημένη ή εάν επικρατούν εξασθενήσεις σε άλλους γνωστικούς τομείς, όπως χωρική ή γλωσσική εξασθένηση. Συνήθως, η μνήμη είναι ο πιο κοινός τομέας που εμπλέκεται στους ασθενείς που εν συνεχεία εξελίσσονται σε άνοια AD, όπως σημειώνεται ανωτέρω. Υπάρχει γενικά ήπια λειτουργική εξασθένηση για τις πολύπλοκες εργασίες, αλλά θα πρέπει να διατηρούνται οι βασικές δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, και το άτομο να μην πληροί τα κριτήρια για άνοια. 3. Διαμήκης γνωστική αξιολόγηση

Αποδεικτικά στοιχεία προοδευτικής έκπτωσης στη γνωστική ικανότητα παρέχουν συμπληρωματική απόδειξη ότι το άτομο έχει «MCI που οφείλεται στην AD, όπως σημειώθηκε ανωτέρω. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αποκτηθούν διαμήκεις αξιολογήσεις της γνωστικής ικανότητας, αν υπάρχει δυνατότητα. Αναγνωρίζεται ότι πιθανότατα θα πρέπει να δοθεί μια διάγνωση χωρίς το όφελος αυτών των πληροφοριών. Ωστόσο, καθοριστικές αποδείξεις της προοδευτικής έκπτωσης στη γνωστική ικανότητα με την πάροδο του χρόνου είναι σημαντικές για την καθιέρωση διαγνωστικής ακρίβειας. 4. Προειδοποιητικά θέματα που αναφέρονται στη γνωστική αξιολόγηση Είναι σημαντικό να υπογραμμιστεί ότι όλες σχεδόν οι γνωστικές δοκιμασίες είναι ευαίσθητες σε διαφορές ηλικίας, εκπαίδευσης (δηλαδή, παιδεία) και πολιτιστικής διακύμανσης μεταξύ των ατόμων. Ηλικιακά και εκπαιδευτικά πρότυπα είναι διαθέσιμα για ορισμένες δοκιμασίες, αλλά λίγες έχουν πρότυπα που αφορούν μεγαλύτερες ηλικίες (άτομα ηλικίας άνω των 85 ετών). Επιπλέον, σημαντικό έργο απαιτείται ακόμη να γίνει για τον καθορισμό της αξιοπιστίας των γνωστικών δοκιμασιών σε πληθυσμούς με ευρεία πολιτιστική παραλλαγή. Γ. Αιτιολογία του κλινικού και γνωστικού συνδρόμου MCI σύμφωνου με της AD Μόλις διαπιστωθεί ότι το κλινικό και γνωστικό σύνδρομο του ατόμου είναι σύμφωνο με αυτό που σχετίζεται με την AD, στη συνέχεια ο κλινικός ιατρός πρέπει να προσδιορίσει την πιθανή αιτιολογία, π.χ., εκφυλιστική, αγγειακή, καταθλιπτική, τραυματική ή σχετιζόμενη με συμβάλλουσες ιατρικές συν-νοσηρότητες. Συνήθως, οι πληροφορίες προέρχονται από τη ιστορικό και τις βοηθητικές δοκιμασίες (π.χ., νευροαπεικόνιση, εργαστηριακές μελέτες και

νευροψυχολογική αξιολόγηση) που μπορεί να αποδειχθούν κατατοπιστικές. Για την διάγνωση της «MCI που οφείλεται στην AD», είναι αναγκαίο να αποκλεισθούν άλλες συστηματικές ή εγκεφαλικές ασθένειες που θα μπορούσαν να ληφθούν υπ όψιν για την έκπτωση της γνωστικής ικανότητας (π.χ., αγγειακές, τραυματικές, ιατρικές). Αυτή η διαγνωστική στρατηγική είναι παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείται για να τεθεί η διάγνωση της «άνοιας που οφείλεται στην AD». Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει αναζήτηση αποδεικτικών στοιχείων για: (1) Παρκινσονισμό, εξέχουσες οπτικές παραισθήσεις και ανωμαλίες REM, που συχνά φαίνονται σε άνοια με σωμάτια Lewy, (2) πολλαπλοί αγγειακοί παράγοντες κινδύνου ή/και παρουσία εκτεταμένης εγκεφαλοαγγειακής νόσου σε δομικές εγκεφαλικές εικόνες, που υπονοούν αγγειακή γνωστική εξασθένηση, (3) εξέχουσες συμπεριφοριστικές ή γλωσσικές διαταραχές πρώιμα στη διάρκεια της ασθένειας που μπορεί να αντανακλούν μετωποκροταφική λοβώδη εκφύλιση ή (4) γνωστική έκπτωση που παρουσιάζεται σε εβδομάδες ή μήνες, συνήθως ενδεικτική της ασθένειας prion, νεοπλάσματος ή μεταβολικών διαταραχών. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα παθολογικά χαρακτηριστικά ορισμένων από αυτές τις διαταραχές μπορεί να υπάρχουν σε συνδυασμό με AD (π.χ., σωμάτια Lewy και αγγειακή νόσος), ιδιαίτερα μεταξύ των ατόμων προχωρημένης ηλικίας. 1. Ρόλος της γενετικής Ένα επιπλέον ζήτημα είναι ο ρόλος της γενετικής στη διάγνωση. Εάν είναι γνωστό ότι παρίσταται μια αυτοσωμικά κυρίαρχη μορφή AD (δηλαδή, μετάλλαξη στο APP, PS1, PS2), τότε η ανάπτυξη της MCI είναι πιθανότατα το πρόδρομο σύμπτωμα της άνοιας AD. Η μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων αυτών αναπτύσσουν AD πρόωρης έναρξης (δηλαδή, έναρξη κάτω από την ηλικία 60). Παραμένει, ωστόσο, μεταβλητή βεβαιότητα σχετικά με τη χρονική

πορεία κατά την οποία θα εξελιχθεί η πρόοδος από την MCI στην AD στα άτομα αυτά. Επιπλέον, υπάρχουν γενετικές επιρροές στην ανάπτυξη της καθυστερημένης έναρξης AD. Μέχρι σήμερα, η παρουσία ενός ε4 αλληλόμορφου στο γονίδιο APOE είναι το μόνο γονίδιο που είναι ευρέως αποδεκτό ότι αυξάνει τον κίνδυνο για την καθυστερημένης-έναρξης AD, ενώ το αλληλόμορφο ε2 μειώνει τον κίνδυνο. Αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν ότι ένα άτομο που πληροί τα κλινικά, γνωστικά και αιτιολογικά κριτήρια για την MCI που οφείλεται στην AD, και είναι επίσης θετικό για ApoE-4, είναι πιθανότερο να εξελιχθεί σε AD μέσα σε λίγα χρόνια από ό,τι ένα άτομο χωρίς αυτό το γενετικό χαρακτηριστικό. Έχει υποτεθεί ότι πολλά επιπρόσθετα γονίδια μπορεί να παίζουν ένα σημαντικό, αλλά μικρότερο ρόλο από ό,τι η APOE, στον αυξημένο κίνδυνο για AD. III. Οι βιοδείκτες στην MCI Σε αυτή την ενότητα θα συζητήσουμε τη χρήση των βιοδεικτών στη διάγνωση της MCI που οφείλεται στην AD. Πολλά έχουν εκμαθευτεί σχετικά με την εφαρμογή των βιοδεικτών σε άτομα με MCI. Συνεπώς θεωρείται σημαντικό να ενσωματωθεί αυτή η γνώση στο διαγνωστικό πλαίσιο που περιγράφεται εδώ, αναγνωρίζοντας όπως σημειώνεται ανωτέρω, ότι καθώς προκύπτουν νέες πληροφορίες, είναι αναγκαίο να αναθεωρείται ο τρόπος που οι συστάσεις αυτές ενσωματώνουν τους βιοδείκτες. Δύο θεμελιώδη ερωτήματα σχετικά με τους ασθενείς με MCI μπορούν να απαντηθούν με τη χρήση βιοδεικτών. Το πρώτο είναι ο ορισμός της η υποκείμενης αιτιολογίας της MCI, η οποία θα έχει μεγάλη σημασία για την επιλογή της σωστής θεραπείας, όταν είναι διαθέσιμες αποτελεσματικές θεραπείες.

Το δεύτερο είναι ο προσδιορισμός της πιθανότητας γνωστικής και λειτουργικής εξέλιξης για ένα συγκεκριμένο ασθενή με MCI προς ένα πιο σοβαρό στάδιο της MCI ή προς άνοια, καθώς και της πιθανότητας ότι η εξέλιξη αυτή θα παρουσιαστεί σε ένα καθορισμένο χρονικό διάστημα. Αυτές οι ερωτήσεις είναι σαφώς αλληλεξαρτώμενες, καθώς διαφορετικές υποκείμενες αιτιολογίες μπορούν να προσδώσουν διαφορετικές προβλέψεις για την εξέλιξη. Ωστόσο, ένας βιοδείκτης που είναι χρήσιμος για τον καθορισμό μιας αιτιολογίας μπορεί να είναι ή μπορεί να μην είναι χρήσιμος για την πρόγνωση και το αντίστροφο. Οι διαφορετικές ιδιότητες των βιοδεικτών θα καθοδηγήσουν τη χρήση τους σε κλινικές καταστάσεις, όπως το να αποφασισθεί σε ποιον θα δοθεί αγωγή, καθώς και σε ερευνητικές καταστάσεις που ενδέχεται να περιλαμβάνουν την επιλογή ατόμων για κλινικές δοκιμές ή για να συμπεριληφθούν σε διαμήκεις ερευνητικές μελέτες. Επιπλέον, επειδή η χρονική στιγμή της εξέλιξης προς άνοια είναι σημαντική, διαφορετικοί βιοδείκτες μπορεί να έχουν διαφορική χρησιμότητα βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα. Οι βιοδείκτες μπορεί να διαχωριστούν σε πολλές διαφορετικές τάξεις. Ορισμένοι βιοδείκτες αντικατοπτρίζουν άμεσα την παθολογία της AD παρέχοντας αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την παρουσία πρωτεϊνών-κλειδιά που εναποτίθενται στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της πορείας της AD. Άλλοι βιοδείκτες παρέχουν λιγότερο άμεσες ή μη ειδικές ενδείξεις της AD παρακολουθώντας μια ποικιλία δεικτών νευρικής ανεπάρκειας ή απώλειας που είναι "προς τα κάτω" από τη μοριακή παθολογία. Αυτοί οι τελευταίοι βιοδείκτες μπορεί επίσης να έχουν κάποια ειδικότητα για την AD, δυνάμει του τοπικού μοτίβου των ανωμαλιών. Αντιστρόφως, άλλα μοτίβα μπορεί να είναι χρήσιμα στην παροχή αποδεικτικών στοιχείων μιας μη-ad υποκείμενης αιτίας. Ακόμη άλλοι βιοδείκτες αντικατοπτρίζουν βιοχημικές μεταβολές που σχετίζονται με διεργασίες όπως κυτταρικός θάνατος, οξειδωτικό στρες ή φλεγμονή που μπορεί να είναι μέρος του

καταρράκτη των γεγονότων που μεσολαβούν στη βλάβη, ή στην απάντηση στη βλάβη, στην AD. Οι μείζονες βιοδείκτες σε κάθε μία από τις κατηγορίες αυτές συζητούνται κατωτέρω και απαριθμούνται στον πίνακα 1. A. Βιοδείκτες που αντανακλούν τη μοριακή νευροπαθολογία Η θεμελιώδης παθολογία πλακών και τολυπίων της AD αντικατοπτρίζεται στους βιοδείκτες που μπορούν να ανιχνεύσουν και προσδιορίσουν ποσοτικά τι; σχετικές πρωτεΐνες που συσσωρεύονται στον εγκέφαλο, το Aß και tau. Αυτές οι πρωτεΐνες μπορούν να μετρηθούν απευθείας στο ΕΝΥ και στον ορό, ωστόσο, τα επίπεδά τους στο ΕΝΥ αντικατοπτρίζουν άμεσα την παρουσία/ποσό των εγκεφαλικών Aβ εναποθέσεων (π.χ., χαμηλότερο Aβ-42) και το νευροεκφυλισμό/νευροϊνιδικά τολύπια (π.χ., ανυψωμένο tau στο ΕΝΥ και φωσφορυλιωμένο tau, ή p-tau). Η ανίχνευση PET με μια ποικιλία συνδεμάτων, ορισμένα από τα οποία βρίσκονται ακόμη στο στάδιο ανάπτυξης, μπορεί να εντοπίσει επίσης το ινιδικό Aß. Το Aβ-42 και οι μετρήσεις PET του ινιδικού Aß είναι έντονα, αντιστρόφως συσχετισμένες και φαίνεται να αντικατοπτρίζουν τις εναποθέσεις Aβ στον εγκέφαλο. Είναι πιθανό ότι οι μετρήσεις Aβ και tau παρέχουν διαφορετικά είδη πληροφοριών, καθώς τα τρέχοντα αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν ότι οι αλλαγές του Aß42 στο ΕΝΥ προηγούνται των αλλαγών του tau κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της παθολογίας AD. Έχει αποδειχθεί ότι οι μετρήσεις Aß-42 και tau στο ΕΝΥ, ο λόγος tau /Aβ42 του ΕΝΥ, και οι μετρήσεις αμυλοειδούς με PET, προβλέπουν τη μετατροπή των MCI ασθενών σε ανοϊκούς. Αν μια από τις μετρήσεις αυτές ή ένας συνδυασμός αυτών είναι πιο ευαίσθητος από τον άλλο, και αν οι ποσοτικές αξίες παρέχουν περισσότερες πληροφορίες από μια διχοτομημένη βαθμολογία πρέπει ακόμα να καθοριστούν με βεβαιότητα.

Η ανίχνευση ενός μοριακού βιοδείκτη που αντανακλά την παθολογία AD σε ένα άτομο με MCI έχει δύο συνέπειες, ανάλογα με το κατά πόσον τα επίπεδά τους εμπίπτουν σε μια περιοχή που υποστηρίζει τη διάγνωση της «MCI που οφείλεται στην AD». Κατ ' αρχάς, εάν θεραπείες που απευθύνονται σε μία ή σε δύο από αυτές τις δύο παθολογικές πρωτεΐνες εξετάζονται ή αν είναι αποτελεσματικές για την AD, τότε η ανίχνευσή τους με αυτούς τους βιοδείκτες θα πρέπει να υποδεικνύει την κατάλληλη επιλογή ασθενών και το πιθανό θεραπευτικό όφελος. Δεύτερον, η ανίχνευση αυτών των βιοδεικτών σε μελέτες μέχρι σήμερα υποδηλώνουν ένα υψηλότερο ποσοστό γνωστικής και λειτουργικής εξέλιξης σε ασθενείς με MCI των οποίων οι βιοδείκτες Aβ και tau είναι θετικοί, σε σύγκριση με τους ασθενείς με MCI, των οποίων οι βιοδείκτες είναι αρνητικοί. Ωστόσο, η καλύτερη πρόβλεψη του πραγματικού ποσοστού της εξέλιξης επίσης μπορεί να εξαρτηθεί από το βαθμό στον οποίο ένα άτομο εκφράζει σημεία «προς τα κάτω» επιπτώσεων που μπορεί να αντανακλώνται στους δείκτες tau του ΕΝΥ καθώς και σε επιπρόσθετους βιοδείκτες λιγότερο ειδικούς για την παθολογία και πιο ειδικούς ως δείκτες νευρικής βλάβης ή δυσλειτουργίας. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι, ενώ απαιτούνται σημαντικές εναποθέσεις Aβ και tau για μια παθολογική διάγνωση AD, αλλαγές σε αυτούς τους μοριακούς δείκτες στο ΕΝΥ φαίνονται και σε άλλες διαταραχές (π.χ., αμυλοειδής αγγειοπάθεια, ασθένεια prion). Έτσι, η εφαρμογή των βιοδεικτών ως μέρος της κλινικής αξιολόγησης θα πρέπει να εξετάσει και άλλες δυνητικές διαταραχές, με βάση τη συνολική κλινική παρουσίαση του ασθενούς. B. «Προς τα κάτω» μετρήσεις της δομικής και λειτουργικής αλλαγής

Η AD καταλήγει σε ένα ευρύ φάσμα δομικών και λειτουργικών μεταβολών στον εγκέφαλο που έχουν διαγνωστική και προγνωστική αξία στην άνοια και στην MCI. Πολλές από αυτές τις αλλαγές αντικατοπτρίζουν τοπογραφική εξειδίκευση για τη νευρική βλάβη ή τη δυσλειτουργία που παρουσιάζεται στην AD. Συγκεκριμένα μοτίβα διαδοχικής εμπλοκής είναι χαρακτηριστικά της AD επίσης. Παραδείγματα περιλαμβάνουν την απώλεια του ιπποκάμπιου όγκου που φαίνεται στην MRI, και τη μείωση του μεταβολισμού της γλυκόζης ή της αιμάτωσης στον κροταφοβρεγματικό φλοιό που μπορεί να ανιχνευθεί με ανίχνευση PET ή SPECT. Ενώ αυτοί οι βιοδείκτες έχουν συνδεθεί με τη νευροπαθολογία της AD, είναι μάλλον λιγότερο ειδικοί από τους βιοδείκτες που αντικατοπτρίζουν άμεσα τη μοριακή παθολογία. Επιπλέον της ειδικότητας της τοπογραφίας της νευρωνικής απώλειας ή της δυσλειτουργίας, αυτοί οι δείκτες παρέχουν αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με το συμπτωματικό στάδιο της ασθένειας που δεν μπορεί να παρασχεθεί από τους μοριακούς δείκτες, όπως σημειώθηκε ανωτέρω. Αυτό συμβαίνει επειδή αυτές οι λειτουργικές και δομικές μετρήσεις, και ιδίως η αλλαγή τους στην πάροδο του χρόνου, δείχνουν καλύτερη αντιστοιχία με τη σοβαρότητα της κλινικής νόσου και τη γνωστική λειτουργία από ό, τι οι μοριακές μετρήσεις. Άλλες προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τη χρήση δομικών και λειτουργικών μετρήσεων που αντανακλούν πιο περίπλοκα μοτίβα απώλειας ιστών ή μεταβολικής απώλειας που αποκτώνται με τις απεικονιστικές διαδικασίες. Οι μετρήσεις αυτές μπορεί να προέρχονται από στατιστικές προσεγγίσεις καθοδηγούμενες από δεδομένα στις οποίες αξιολογούνται ταυτόχρονα πολλές διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου. Στις περιπτώσεις αυτές, η αναπαραγωγή και ικανότητα γενίκευσης των ευρημάτων πρέπει να αποδειχθεί με σκοπό την ανάπτυξη δεδομένων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε επίπεδο πρόβλεψης μεμονωμένων ατόμων.

Άλλες τεχνικές για τις οποίες υπάρχουν σήμερα λιγότερα δεδομένα περιλαμβάνουν την απεικόνιση τανυστή διάχυσης (diffusion tensor imaging) (DTI), την MR Φασματοσκοπία (MRS), τη λειτουργική MRI (fmri) και την εξαρτώμενη από το επίπεδο οξυγόνου [BOLD (blood oxygen level-dependent)] λειτουργική συνδεσιμότητα σε συνθήκες ηρεμίας. Η αιμάτωση στην MRI έδειξε αποτελέσματα παρόμοια τόσο με την αιμάτωση στην SPECT/PET όσο και με το μεταβολισμό στην PET, αλλά τα διαθέσιμα στοιχεία είναι πιο περιορισμένα. Γ. Σχετιζόμενη βιοχημική μεταβολή Η AD χαρακτηρίζεται από πολυάριθμα βιοχημικά γεγονότα συμπεριλαμβανομένων του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής. Οι δείκτες ΕΝΥ, πλάσματος και απεικόνισης από αυτές τις διαδικασίες μπορούν να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με ειδικές διαβάσεις που είναι ανώμαλες, και θα μπορούσαν να παρέχουν επίσης πληροφορίες υποδηλωτικών της υποκείμενης παθολογίας. Απαιτούνται επιπρόσθετες εργασίες στον τομέα αυτό για να γνωρίσουμε πόσο χρήσιμοι θα είναι αυτοί οι δείκτες. Δ. Περιορισμοί της τρέχουσας κατάστασης γνώσεων όσον αφορά τους βιοδείκτες για την AD Πολλές μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει βιοδείκτες για να προβλέψουν τη γνωστική έκπτωση ή την πρόοδο σε άνοια μεταξύ των ασθενών με MCI και οι περισσότεροι από τους

βιοδείκτες στον παρακάτω πίνακα αναφέρεται ότι είναι πολύτιμοι σ αυτή την κατάσταση. Ωστόσο, υπάρχουν πολλοί σημαντικοί περιορισμοί στις τρέχουσες γνώσεις. Μερικοί βιοδείκτες έχουν συγκριθεί μεταξύ τους σε μελέτες πολλών μεταβλητών, και η χρήση συνδυασμών βιοδεικτών στις μελέτες έχει περιοριστεί. Για το λόγο αυτό, είναι σήμερα δύσκολο να κατανοήσουμε τη σχετική σημασία των διαφόρων βιοδεικτών όταν χρησιμοποιηθούν μαζί και να ερμηνεύσουμε τα αποτελέσματα όταν τα δεδομένα των βιοδεικτών έρχονται σε αντίθεση το ένα με το άλλο. Εξίσου σημαντικό είναι ότι υπάρχει μια έλλειψη πραγματικά προγνωστικών μελετών σε επίπεδο μεμονωμένων ατόμων ή σε μη επιλεγμένους πληθυσμούς. Πολλές μελέτες βιοδεικτών αναφέρουν διαφορές μεταξύ «μετατροπέων» και «σταθερών» ομάδων ατόμων που αναλύθηκαν εκ των υστέρων (δηλαδή, με επακόλουθη γνώση των ατόμων αυτών που εξελίχθηκαν σε άνοια). Μερικές μελέτες καθορίζουν μια συγκεκριμένη αξία για ένα βιοδείκτη ή για βιοδείκτες και στη συνέχεια, όπως ήταν αναμενόμενο, ελέγχουν την προγνωστική ακρίβεια. Η αποτελεσματική χρήση των βιοδεικτών στην κλινική και ερευνητική αρένα θα απαιτήσει τη δυνατότητα να αντιστοιχίσουμε το ενδεχόμενο μιας έκπτωσης ή εξέλιξης σε άνοια σε ένα μεμονωμένο άτομο σε ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μέσω της χρήσης ενός μόνο ή πολλαπλών βιoδεικτών. Ένας άλλος σημαντικός περιορισμός είναι η γνώση σχετικά με το χρονοδιάγραμμα της έκπτωσης ή της εξέλιξης σε άνοια, δεδομένου ότι η ικανότητα ανίχνευσης αλλαγών εξαρτάται από την περίοδο παρατήρησης ή πρόγνωσης. Ορισμένοι βιοδείκτες φαίνεται να

έχουν χρησιμότητα στην πρόβλεψη αλλαγής σε σχετικά σύντομες χρονικές περιόδους παρατήρησης, όπως για 1-3 χρόνια. Φαίνεται πιθανό ότι άλλοι τύποι βιοδεικτών θα ήταν χρήσιμοι στην πρόβλεψη της αλλαγής σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, όπως για πολλά χρόνια ή ακόμη και δεκαετίες. Μια πλήρης κατανόηση του ρόλου των βιοδεικτών στην πρόγνωση της έκπτωσης στην MCI θα απαιτήσει τόσο βραχυπρόθεσμες όσο και μακροπρόθεσμες περιόδους παρατήρησης. Τέλος, λίγα είναι γνωστά σχετικά με την έκβαση, όταν οι βιοδείκτες παρέχουν αντιφατικά αποτελέσματα, όπως σημειώθηκε ανωτέρω. Όταν χρησιμοποιείται ένα πάνελ βιοδεικτών, είναι πιθανό ότι για ορισμένα άτομα, ένας βιοδείκτης θα είναι θετικός, ένας αρνητικός και ένας διφορούμενος. Αυτό περιπλέκεται περαιτέρω από το γεγονός ότι οι βιοδείκτες που εξετάσθηκαν μέχρι σήμερα δεν είναι πάντα σαφώς θετικοί ή σαφώς αρνητικοί, αλλά διαφέρουν σε βαθμό. Η μακροπρόθεσμη σημασία τέτοιων διαπιστώσεων επίσης ενδέχεται να ποικίλλει ανάλογα με το μήκος της παρακολούθησης. Πίνακας 1. Υπό εξέταση βιοδείκτες για την AD Βιοδείκτες της Μοριακής Νευροπαθολογίας της AD Aβ-42 στο ΕΝΥ tau / φωσφο-tau στο ΕΝΥ Απεικόνιση αμυλοειδούς με PET Προς τα κάτω μετρήσεις της δομικής αλλαγής Ιπποκάμπιος όγκος ή ογκομετρικές μετρήσεις ατροφίας μέσου κροταφικού ή οπτική βαθμολογική κατάταξη Βαθμός εγκεφαλικής ατροφίας Λιγότερο καλά επικυρωμένοι βιοδείκτες: απεικόνιση τανυστή διάχυσης (DTI),

βασισμένοι στα ογκοστοιχεία (voxel 1 ) και μετρήσεις πολλών μεταβλητών «Προς τα κάτω» μετρήσεις της λειτουργικής ή μεταβολικής αλλαγής FDG-PET απεικόνιση Απεικόνιση αιμάτωσης με SPECT Λιγότερο καλά επικυρωμένοι βιοδείκτες: μελέτες ενεργοποίησης fmri, εξαρτώμενη από το επίπεδο οξυγόνου (BOLD) λειτουργική συνδεσιμότητα σε συνθήκες ηρεμίας, αιμάτωση με MRI, MR Φασματοσκοπία Σχετιζόμενη βιοχημική αλλαγή Φλεγμονώδεις βιοδείκτες Οξειδωτικού στρες (ισοπροστάνες) Άλλοι δείκτες συναπτικής βλάβης και νευροεκφυλισμού όπως ο κυτταρικός θάνατος Ε. Εφαρμογή κριτηρίων βιοδεικτών για την κλινική διάγνωση της MCI που οφείλεται στην AD Ενώ η MCI έχει μια ποικιλία αιτιολογιών, οι γνώσεις μας για την «MCI που οφείλεται στην AD» είναι οι πλέον προχωρημένες λόγω των βιοδεικτών και των διαθέσιμων κλινικοπαθολογικών μελετών. Η συνδυασμένη εφαρμογή κλινικών κριτηρίων και βιοδεικτών μπορεί να οδηγήσει σε διάφορα επίπεδα βεβαιότητας ότι το σύνδρομο MCI οφείλεται στην παθολογία AD. 1 Είναι ο όγκος του εξεταζόμενου τμήματος, που αναπαριστάται στην τελική εικόνα με ένα συγκεκριμένο pixel. Με άλλα λόγια, το voxel είναι ένα παραλληλόγραμμο του οποίου οι δύο πλευρές έχουν το μέγεθος του pixel της συγκεκριμένης εξέτασης και η τρίτη πλευρά έχει μέγεθος ίσο με το πάχος τομής.

Για τους σκοπούς των διαγνωστικών πλάνων που προτείνουμε εδώ, δύο κατηγορίες βιοδεικτών έχουν μελετηθεί περισσότερο και έχουν εφαρμοσθεί σε κλινικές εκβάσεις. Σε αυτό το έγγραφο είναι συντετμημένοι ως «μοριακοί» (που περιλαμβάνουν το Aß42 του ΕΝΥ, την αναλογία tau/aß42 του ΕΝΥ, την αναλογία p-tau/aß42 ή την απεικόνιση αμυλοειδούς με PET) και "τοπογραφικοί" (που αναφέρονται στην ιπποκάμπια ή μέσου κροταφικού λοβού ατροφία στην MRI, και τον κροταφοβρεγματικό / προσφηνοειδούς λοβίου (precuneus) υπομεταβολισμό ή στην υποαγγείωση στην PET ή SPECT). Τα κριτήρια που περιγράφονται κατωτέρω ενσωματώνουν την υπόθεση ότι οι βιοδείκτες που «αντικατοπτρίζουν τη μοριακή νευροπαθολογία» της AD, αυξάνουν τη βεβαιότητα ότι παρίσταται η παθολογία της AD. Αντίθετα, εάν αυτοί οι μοριακοί βιοδείκτες είναι αρνητικοί, αυτό μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα μιας εναλλακτικής διάγνωσης. Αναγνωρίζεται ότι τα ευρήματα των βιοδεικτών μπορεί να είναι αντιφατικά και ότι μένουν ακόμη πολλά που πρέπει να μάθουμε σχετικά με την έκβαση αυτών των καταστάσεων. Αυτοί οι βιοδείκτες πρέπει να ερμηνεύονται υπό το πρίσμα καλά-καθιερωμένων πρότυπων τιμών που αυτή τη στιγμή μπορεί να διαφέρουν από εργαστήριο σε εργαστήριο. Οι «θετικές» ή οι μη-φυσιολογικές τιμές θα πρέπει να εμπίπτουν σε αξιόπιστες και έγκυρες παθολογικές κλίμακες. Οι διαδικασίες για την απόκτηση και την ανάλυση των δειγμάτων και των δεδομένων είναι επίσης εξαιρετικά σημαντικές για την εφαρμογή αυτών των κριτηρίων βιοδεικτών. Επιπλέον, ενώ εμείς θεωρούμε τους βιοδείκτες ως «αρνητικούς» ή «θετικούς» για τους σκοπούς της ταξινόμησης, αναγνωρίζεται ότι η ποικίλη δριμύτητα μιας ανωμαλίας μπορεί να παράσχει διαφορετικές πιθανότητες ή προγνώσεις είναι σήμερα πολύ δύσκολο να προσδιοριστούν ποσοτικά με ακρίβεια για ευρεία εφαρμογή.

Ζ. Βιοδείκτες και επίπεδα ασφάλειας για τη διάγνωση της MCI που οφείλεται στην AD Όταν το κλινικό και γνωστικό σύνδρομο της MCI, με μια διαταραχή επεισοδιακής μνήμης και μια εικαζόμενη εκφυλιστική αιτιολογία, έχει διαπιστωθεί, η πιθανότερη αιτία είναι μια νευροεκφυλιστική διαδικασία όπως η AD. Ωστόσο, η τελική έκβαση εξακολουθεί να έχει ποικίλους βαθμούς βεβαιότητας. Η πιθανότητα εξέλιξης σε άνοια AD ποικίλλει ανάλογα με τη σοβαρότητα της γνωστικής έκπτωσης και τη φύση των αποδεικτικών στοιχείων που δικαιολογούν την υποψία ότι η AD είναι η υποκείμενη αιτία. Οι θετικοί βιοδείκτες που αντανακλούν τις «προς τα κάτω» μετρήσεις των δομικών ή λειτουργικών μεταβολών, αυξάνουν την πιθανότητα ότι θα προκύψει εξέλιξη σε άνοια μέσα σε λίγα χρόνια. Ωστόσο, τα θετικά ευρήματα από ένα βιοδείκτη που αντανακλά τη μοριακή νευροπαθολογία της AD θα αποφέρουν την ισχυρότερη υποστήριξη ότι η αιτιολογία είναι η AD. Αναμένουμε ότι θα εξελιχθεί αυτό το πιθανολογικό πλαίσιο καθώς αποκτώνται περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τους βιοδείκτες της AD. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με MCI που παρουσιάζουν εκτελεστικές, χωρικές ή γλωσσικές εξασθενήσεις μπορεί επίσης να εξελιχθούν σε AD, αν και με μικρότερη συχνότητα. Ωστόσο, πρέπει να αναγνωρίζονται αυτές τις μορφές της MCI. Ο ρόλος των βιοδεικτών μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμος σε αυτή την κατάσταση. Για παράδειγμα, εάν ο ασθενής παρουσιάζεται με προεξέχον έλλειμμα οπτικής αντίληψης του χώρου και έχει σημαντική ατροφία στην βρεγματοϊνιακή περιοχή στην MRI, θα μπορούσε κανείς να υποπτευθεί μια εκφυλιστική αιτιολογία που πιθανά οδηγεί σε οπίσθια φλοιώδη ατροφία ή την

οπτικής παραλλαγής μορφή της AD. Αν προέκυπταν περαιτέρω θετικά αποδεικτικά στοιχεία με βάση την απεικόνιση του αμυλοειδούς ή δείκτες του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για την AD, τότε θα μπορούσε να είναι «MCI που οφείλεται στην AD». Σε αυτά τα άτομα με MCI, των οποίων το κλινικό και γνωστικό σύνδρομο MCI συνάδει με την AD ως αιτιολογία, οι βιοδείκτες ενδέχεται να επηρεάσουν τα επίπεδα ασφάλειας για τη διάγνωση. Κατωτέρω περιγράφουμε ένα υποθετικό πλαίσιο με το οποίο θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν βιοδείκτες για να αυξηθεί η ακρίβεια της διάγνωσης: 1. Βιοδείκτες που υποστηρίζουν ισχυρά την πιθανότητα ότι το σύνδρομο MCI οφείλεται στην AD (α) Ένας θετικός μοριακός βιοδείκτης και ένας θετικός τοπογραφικός βιοδείκτης. Τα αποδεικτικά στοιχεία μέχρι σήμερα δηλώνουν ότι αυτό παρέχει την υψηλότερη πιθανότητα υποκείμενης AD. Επιπλέον, τα άτομα με αυτό το προφίλ βιοδεικτών είναι πιθανότερο να εμφανίσουν έκπτωση ή εξέλιξη σε άνοια που οφείλεται σε AD σε σχετικά σύντομη χρονική περίοδο. (β) Ένας θετικός μοριακός βιοδείκτης και τοπογραφικοί βιοδείκτες που είτε είναι φυσιολογικοί είτε διφορούμενοι. Τέτοια άτομα έχουν αποδεικτικά στοιχεία Aβ εναποθέσεων του εγκεφάλου και, ενδεχομένως νευροεκφυλισμό (αυξημένη tau), αλλά δεν υπάρχουν ισχυρές αποδείξεις για δομικές ή λειτουργικές ανωμαλίες. Αυτά τα άτομα έχει αποδειχθεί επίσης ότι έχουν υψηλή πιθανότητα υποκείμενης AD, αλλά λιγότερο βέβαιη πιθανότητα εξέλιξης σε άνοια μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα. 2. Βιοδείκτες που υποδηλώνουν ότι το σύνδρομο MCI οφείλεται σε AD

(α) Ένας θετικός τοπογραφικός βιοδείκτης σε μια κατάσταση στην οποία δεν υπάρχουν μοριακοί βιοδείκτες ή δεν μπορούν να εξετασθούν. Δεδομένου ότι οι τοπογραφικοί βιοδείκτες μπορεί να είναι θετικοί σε μια σειρά διαταραχών, ένας μόνο θετικός τοπογραφικός βιοδείκτης υπονοεί μια ενδιάμεση πιθανότητα ότι η υποκείμενη αιτία είναι η AD. Αναγνωρίζεται ότι για διάφορους λόγους (κυρίως έλλειψη πρόσβασης στην τεχνολογία) μπορεί να είναι αδύνατο να ελεγχθούν τα άτομα για μοριακούς βιοδείκτες. (β) Ένας αρνητικός ή ασαφής μοριακός δείκτης με ένα θετικό τοπογραφικό δείκτη. Στην περίπτωση αυτή, ένα άτομο έχει εξετασθεί για μοριακούς δείκτες και το αποτέλεσμα είτε είναι ακαθόριστο είτε σίγουρα δεν είναι εντός του παθολογικού φάσματος, αλλά ένας τοπογραφικός βιοδείκτης υπονοεί AD. Στην κατάσταση αυτή, η πιθανότητα είναι μεγαλύτερη από ό,τι σε ένα άτομο με όλους τους βιοδείκτες αρνητικούς. 3. Βιοδείκτες που υποδηλώνουν ότι το σύνδρομο MCI έχει χαμηλές πιθανότητες να οφείλεται σε AD (α) Και οι μοριακοί και οι τοπογραφικοί βιοδείκτες είναι αρνητικοί ή διφορούμενοι. Αυτά τα άτομα ακόμη μπορεί να έχουν υποκείμενη AD, παρόλο που η πιθανότητα αυτή θεωρείται μικρή. 4. Βιοδείκτες που υποδηλώνουν ότι το σύνδρομο MCI είναι απίθανο να οφείλεται σε AD (α) Απόντες μοριακοί βιοδείκτες, και η παρουσία ενός βιοδείκτη που υπονοεί άλλη, μη-ad αιτιολογία του συνδρόμου MCI. Τέτοιοι βιοδείκτες δεν είναι καλά-καθιερωμένοι όπως εκείνοι για την AD. Μπορεί να περιλαμβάνουν: (1) εξέχοντα υπομεταβολισμό μετωπιαίου ή μετωπο-κροταφικού, υποαιμάτωση, ή ατροφία που συχνά αντικατοπτρίζει

Μετωποκροταφική Λοβώδη εκφύλιση, (2) απώλεια μεταφορέων της ντοπαμίνης που φαίνεται με απεικόνιση SPECT, που εμφανίζεται συχνά σε Άνοια με σωμάτια Lewy, (3) μια περιοδική EEG, αλλαγές απεικόνισης ακολουθιών διάχυσης στην MRI, ή μια εξαιρετικά ανυψωμένη πρωτεΐνη tau στο ΕΝΥ σε κάποιο άτομο με πολύ γρήγορη εξέλιξη άνοιας (εξέλιξη από το φυσιολογικό σε μέση ή σοβαρή άνοια σε 6 μήνες ή λιγότερο) είναι συνήθως ενδεικτική της ασθένειας prion ή (4) η παρουσία εκτεταμένης εγκεφαλοαγγειακής νόσου σε δομικές εγκεφαλικές εικόνες, χωρίς οποιοδήποτε βιοδείκτη που είναι χαρακτηριστικός της AD, που υποδηλώνει ότι το σύνδρομο μπορεί να αντανακλά αγγειακή γνωστική εξασθένηση. Σε όλες τις περιπτώσεις αυτές ο κίνδυνος μετέπειτα έκπτωσης σχετίζεται με την πιο πιθανή υποκείμενη παθολογία και τις ενδεχόμενες θεραπείες που μπορεί να είναι διαθέσιμες. IV. Προτεινόμενη ορολογία για την κατάταξη των ατόμων με «MCI που οφείλεται στην AD» με ποικίλα επίπεδα βεβαιότητας Προτείνουμε την κατωτέρω ορολογία για την «MCI που οφείλεται στην AD», ενσωματώνοντας τη χρήση βιοδεικτών. Αναγνωρίζεται πλήρως ότι υπάρχουν περιορισμοί στις γνώσεις μας σχετικά με αυτούς τους βιοδείκτες, όπως σημειώθηκε ανωτέρω. Τα κριτήρια αυτά έχουν σχεδιαστεί ώστε να ενισχύσουν την εφαρμογή των βιοδεικτών σε κλινικές και ερευνητικές συνθήκες, επιτρέποντας έτσι την τελειοποίηση αυτών των κριτηρίων με την πάροδο του χρόνου. 1. MCI μιας νευροεκφυλιστικής αιτιολογίας Τα κριτήρια που περιγράφονται ανωτέρω για την MCI με μια εικαζόμενη εκφυλιστική αιτιολογία αναπαριστούν την τυπική παρουσίαση των ατόμων που διατρέχουν αυξημένο

κίνδυνο να εξελιχθούν σε ανοϊκούς AD. Όπως σημειώσαμε ανωτέρω, αυτά τα άτομα τυπικά έχουν μια εμφανή επιδείνωση στην επεισοδιακή μνήμη, αλλά άλλα μοτίβα γνωστικής εξασθένησης μπορούν επίσης να εξελιχθούν σε άνοια AD με την πάροδο του χρόνου (π.χ., εξασθενήσεις οπτικής αντίληψης του χώρου). Σημειώστε ότι αρνητικά ή διφορούμενα αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών (είτε από τοπογραφικούς είτε από μοριακούς βιοδείκτες) εξακολουθούν να είναι σύμφωνα με το ενδεχόμενο ότι ο ασθενής με MCI έχει υποκείμενη παθολογία AD. Ωστόσο, εάν οι βιοδείκτες είναι αρνητικοί για νευροπαθολογία AD, η πιθανότητα ότι η διάγνωση οφείλεται σε AD, σε αντίθεση με μια εναλλακτική αιτία, είναι χαμηλή. 2. MCI τύπου Alzheimer Εάν το άτομο πληροί τα ανωτέρω κριτήρια για MCI, αλλά επιπλέον, έχει έναν ή περισσότερους τοπογραφικούς βιοδείκτες που σχετίζονται με τις «προς τα κάτω» επιπτώσεις της παθολογίας AD [π.χ., αποδεικτικά στοιχεία με MRI για μέση κροταφική ατροφία ή αποδείξεις με FDG (fluorodeoxyglucose 2 ) για μειωμένο κροταφοβρεγματικό μεταβολισμό στην PET, μετά από προσαρμογή στην ηλικία], τότε υπάρχει αυξημένη πιθανότητα ότι η έκβαση θα είναι η άνοια AD. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε έλλειψη πληροφοριών για μοριακούς βιοδείκτες (ή σε διφορούμενα ευρήματα από τους μοριακούς βιοδείκτες) είναι ακόμη συνεπής με ένα ενδιάμεσο επίπεδο βεβαιότητας ότι το άτομο θα προχωρήσει σε AD άνοια με την πάροδο του χρόνου. 3. Πρόδρομη άνοια Alzheimer 2 Είναι ένα ανάλογο της γλυκόζης που ακολουθεί την ίδια μεταβολική με τη γλυκόζη. Εισέρχεται στο κύτταρο, όπου παγιδεύεται μετά από την ενζυματική του φωσφορυλίωση σε FDG-6-phosphate. Συνεπώς, η FDG μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό του ρυθμού του μεταβολισμού της γλυκόζης.

Εάν το άτομο πληροί τα ανωτέρω κριτήρια για MCI, και επιπλέον έχει ένα θετικό βιοδείκτη για τη μοριακή νευροπαθολογία της ασθένειας Alzheimer, αυτό παρέχει το υψηλότερο επίπεδο βεβαιότητας ότι με το πέρασμα του χρόνου το άτομο θα προχωρήσει σε άνοια AD. Αυτό το επίπεδο βεβαιότητας θα αυξηθεί ακόμη περισσότερο, εάν το άτομο έχει αποδεικτικά στοιχεία θετικού τοπογραφικού βιοδείκτη της AD. Ωστόσο, η απουσία αποδείξεων τέτοιου θετικού τοπογραφικού βιοδείκτη (ή σε διφορούμενα ή φυσιολoγικά ευρήματα) είναι ακόμη συνεπής με το υψηλότερο επίπεδο βεβαιότητας ότι το άτομο θα προχωρήσει σε AD άνοια με την πάροδο του χρόνου. Πηγή: http://www.alz.org/research/diagnostic_criteria/