ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ Αθήνα, 25-4-2000 ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αρ. Πρωτ.: 15923 Μεσογείων 284, 155 62 Χολαργός Δ/νση Διοικητικών Υπηρεσιών Ελέγχου Προϊόντων Πληροφορίες: Δ. ΓΕΩΡΓΙΟΥ Τηλέφωνο: 6507200 ΕΓΚΥΚΛΙΟΣ - ΑΠΟΦΑΣΗ ΘΕΜΑ: Καθορισμός Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος και Φύλλου Οδηγιών για το Χρήστη φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων που περιέχουν δραστικό συστατικό HEPARIN SODIUM ή HEPARIN CALCIUM. Έχοντες υπόψη: α) Τις διατάξεις του άρθρου 8 της κοινής Υπουργικής Απόφασης Α6/9392/91 Περι εναρμόνισης της Ελληνικής Νομοθεσίας με την αντίστοιχη Κοινοτική στον τομέα της κυκλοφορίας.. των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, β) Τη Γνωμάτευση του ΔΕΣ Δ5/Θέμα: 40 & 40α/6-9-99 & 21-10-99. γ) Τις Αποφάσεις του ΔΣ/ΕΟΦ 0-26/21-10-99 & 0-192/25-11-99 Α Π Ο Φ Α Σ Ι Ζ Ο Υ Μ Ε Α. Η Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων που περιέχουν δραστικό συστατικό HEPARIN SODIUM ή HEPARIN CALCIUM, ορίζεται ως εξής: ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC) Heparin Sodium Heparin Calcium 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά: 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ : Ενέσιμο διάλυμα 4. KΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1. Ενδείξεις χορήγησης: α. Με στόχο τη θεραπεία: 1. Θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης της θρόμβωσης και μείωση της πιθανότητας πνευμονικής εμβολής). 2. Πνευμονική εμβολή 3. Οξεία περιφερική αρτηριακή απόφραξη. 4. Μερικές περιπτώσεις διάχυτης ενδαγγειακής πήξης(εάν υπάρχει θρόμβωση και ιδίως αν έχει αναπτυχθεί νεφρική δυσλειτουργία) με την πρόσθετη βασική προϋπόθεση ότι έχει ήδη επιτευχθεί αιμόσταση. 1
5. Ασταθής στηθάγχη,μη θρομβολυμένο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. β. Με στόχο την προφύλαξη: 1. Προφύλαξη προεγχειρητικώς, από την πιθανότητα εμφάνισης μετεγχειρητικής θρόμβωσης σε ασθενείς «υψηλού κινδύνου» που θα υποστούν γενικής φύσεως χειρουργικές επεμβάσεις. (Ως ασθενείς «υψηλού κινδύνου» θεωρούνται π.χ. οι παχύσαρκοι, οι πάσχοντες από κακοήθη νοσήματα, οι έχοντες ιστορικό εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής, οι ηλικίας > 60 ετών, οι ασθενείς με εγκατεστημένη θρομβοφιλική διαταραχή, οι ασθενείς που υπόκεινται σε μείζονες ή περίπλοκες χειρουργικές επεμβάσεις). 2. Σε χειρουργικές επεμβάσεις καρδιάς και αρτηριών καθώς επίσης και σε ορισμένες περιπτώσεις εγκεφαλικών επεισοδίων (θρομβωτικών, μη αιμορραγικών). 3. Συμπληρωματικώς στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (οπότε η χορήγηση της ηπαρίνης γίνεται ενδοφλεβίως μετά το πέρας της θρομβόλυσης για 3-4 ημέρες) 4. Σε κολπική μαρμαρυγή με εμβολικά επεισόδια 5. Διατήρηση της βατότητας συσκευών έγχυσης που θα παραμείνουν άνω των 48 ωρών. 6. Εξωσωματική κυκλοφορία, αιμοκάθαρση, ενδοαορτική αντλία,συνεχής αρτηριοφλεβική αιμοδιήθηση 7. Ασθενείς με τεχνητή βαλβίδα στην καρδιά που πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση ή βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο της κυήσεως. 4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: (Α) Αντιμετώπιση με στόχο τη θεραπεία (οι περιπτώσεις 4.1.α και 4.1.β 5,6,7): Nατριούχος ηπαρίνη Αρχική δόση φόρτισης: 5000 I.U. bolus ενδοφλεβίως. Ακολουθεί συνεχής ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος ηπαρίνης σε δόση 1000I.U./h και αναπροσαρμογή της δόσης ανά 6-8 ώρες,ανάλογα τον χρόνο aptt (χρόνος μερικώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης) ο οποίος πρέπει να διατηρείται 2-2.5 φορές μεγαλύτερος του ανωτέρου φυσιολογικού. Ασβεστιούχος ηπαρίνη Σε περιπτώσεις που είναι δυνατή η μετάπτωση σε υποδόρια χορήγηση και σε χρόνο που εξαρτάται από την κάθε ειδική περίπτωση,η ασβεστιούχος ηπαρίνη χορηγείται σε δόση 0,1 ml (2500I.U.)/10 KG σ.β. Χ 2 ημερησίως (ανά 12ωρο) υποδορίως,με σύγχρονη παρακολούθηση του χρόνου aptt ή του χρόνου HOWELL. Ταυτόχρονα με την έναρξη χορήγησης ηπαρίνης να αρχίζει χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικού (π.χ. βαρφαρίνης) [ΠΡΟΣΟΧΗ: βλ. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ]. Η ηπαρίνη θα συνεχίσει να χορηγείται επί 3 ημέρες τουλάχιστον, μέχρι δηλαδή να αρχίσει η δράση του από του στόματος αντιπηκτικού και να επιτευχθεί ο κατάλληλος χρόνος προθρομβίνης, οπότε η αγωγή συνεχίζεται, μόνο με αντιπηκτικά από του στόματος. Η ασβεστιούχος ηπαρίνη απορροφάται βραδέως και μπορεί να χορηγείται υποδορίως. 2
Δεν έχει τεκμηριωθεί διαφορά στην αποτελεσματικότητα ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες από ίση δόση νατριούχου ηπαρίνης αν και φαίνεται ότι υπερτερεί της τελευταίας από τη χαμηλότερη συχνότητα τοπικών αιματωμάτων που προκαλεί. Σε παιδιά & νεαρούς ενήλικες η αντιμετώπιση με στόχο τη θεραπεία γίνεται με χορήγηση μικρότερης δόσης φόρτισης και μετά 15-25 I.U./kg/h με ενδοφλέβια έγχυση ή 250 I.U./kg/12h με υποδόρια ένεση. Τονίζεται ότι στη θεραπευτική αγωγή με ηπαρίνη, είναι γενικά αναγκαίος ο εργαστηριακός έλεγχος, κατά προτίμηση σε ημερήσια βάση (ή και συχνότερα αν απαιτηθεί). Ο περισσότερο χρησιμοποιούμενος προσδιορισμός είναι ο προσδιορισμός του «χρόνου ενεργποιημένης μερικώς θρομβοπλαστίνης» (αρττ). Με βάση τα εργαστηριακά δεδομένα παρακολουθείται ή θεραπευτική αγωγή και πραγματοποιείται η εξατομίκευση της. (Β) Αντιμετώπιση με στόχο την προφύλαξη(οι περιπτώσεις 4.1.β. 1,2,3,4) Νατριούχος ηπαρίνη Σύμφωνα με την περίπτωση (Α) και διατήρηση του aptt 1.5-2 φορές μεγαλύτερο του φυσιολογικού. Ασβεστιούχος ηπαρίνη 5000I.U.(0,2ml) υποδόρια ανά δωδεκάωρο.το συγκεκριμένο σχήμα χρησιμοποιείται περισσότερο για την πρόληψη εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως από παρατεταμένη κατάκλιση από μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις και για την πρόληψη πνευμονικής εμβολής κατά τις ορθοπεδικές επεμβάσεις. Καταστάσεις όπως προσθετικές βαλβίδες και εγκυμοσύνη,οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη διέπονται από συγκεκριμένους θεραπευτικούς κανόνες για την χορήγηση ηπαρίνης. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Τα σκευάσματα νατριούχου ηπαρίνης πρέπει να χορηγούνται μόνο ενδοφλεβίως:μία αρχική δόση bolus και ακολούθως ενδοφλέβια στάγδην έγχυση(με τη χρήση αντλίας εγχύσεως).δεν ενδείκνυται πλέον η διαλείπουσα ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης. Τα μετά ασβεστίου σκευάσματα ηπαρίνης πρέπει να χορηγούνται υποδορiα Η υποδόρια χορήγηση της ασβεστιούχου ηπαρίνης μπορεί να γίνεται στα κοιλιακά τοιχώματα στο ύψος των λαγονίων ακρολοφιών και σε απόσταστη τουλάχιστον 10 εκατοστών από τον ομφαλό. Αντενδείκνυται γενικώς η ενδομυική χορήγηση οιουδήποτε σκευάσματος ηπαρίνης λόγω του κινδύνου αιματωμάτων. Επειδή η χορήγηση των κλασικών ηπαρινών προϋποθέτει: 1. Συνηθέστατα σοβαρή νόσο που χρήζει επείγουσας αντιμετώπισης και οπωσδήποτε παρουσία ειδικού γιατρού. 2. Ύπαρξη οργανωμένου εργαστηρίου για τη συχνή μέτρηση του ΑΡΤΤ (ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN TIME). 3. Ύπαρξη διαθέσιμου ειδικού αντίδοτου (θειϊκή πρωταμίνη) και 4. Έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση επιπλοκων. 1) Καθορίζουμε τον τρόπο διάθεσης και την οδό χορήγησης των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων που περιέχουν στη σύνθεση τους HEPARIN CALCIUM ή HEPARIN SODIUM ως εξής: A) Φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που περιέχουν ΗEPARIN CALCIUM. 3
Οδός χορήγησης: Υποδόρια Τρόπος διάθεσης: Παραμένει η διάθεσή τους με ιατρική συνταγή (δεδομένου ότι η οδός χορήγησης τους είναι η υποδόρια). Β) Φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που περιέχουν ΗEPARIN SODIUM. Οδός χορήγησης: Μόνο ενδοφλέβια: Μια αρχική δόση BOLUS και ακολούθως ενδοφλέβια στάγδην έγχυση (με τη χρήση αντλίας εγχύσεως). Δεν ενδείκνυται η διαλείπουσα ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης. Τρόπος διάθεσης: Μόνο Νοσοκομειακή χρήση. 2) Οι δικαιούχοι και αντιπρόσωποι υποχρεούνται για την εφαρμογή της ανωτέρω εγκυκλίου. ΤΕΧΝΙΚΗ ΤΗΣ ΥΠΟΔΟΡΙΑΣ ΕΝΕΣΗΣ Η βελόνα πρέπει να μπει ολόκληρη κάθετα και όχι σε γωνία, στην πτυχή του δέρματος που έχει σχηματισθεί από το δείκτη και τον αντίχειρα εκείνου που εκτελεί την ένεση. Η πτυχή πρέπει να διατηρείται σ όλη την διάρκεια της ένεσης. Η έγχυση πρέπει να διακοπεί, αν η είσοδος της βελόνας συνοδευτεί από δυνατό πόνο, που σημαίνει ότι έχει τραυματισθεί αιμοφόρο αγγείο. Σε αυτή την περίπτωση πρέπει να εξαχθεί η βελόνα και να γίνει η ένεση στην αντίθετη πλευρά της κοιλιάς. Σημαντική παρατήρηση: H ηπαρίνη είναι πολύτιμο φάρμακο αλλά για τη χρησιμοποίηση του απαιτούνται ειδικές γνώσεις, διότι συχνότατα αντιμετωπίζει απειλητικές για τη ζωή παθολογικές καταστάσεις αλλά και μπορεί να επιφέρει στον οργανισμό σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η χορήγησή της πρέπει να γίνεται από εξειδικευμένο προσωπικό υπό την επίβλεψη γιατρού.η ανάγκη συχνού εργαστηριακού ελέγχου και η πιθανότητα αντιμετώπισης επιπλοκών επιβάλλει τη χορήγησή της μόνο σε οργανωμένη υγειονομική μονάδα. 4.3. Αντενδείξεις Yπερευαισθησία στο φάρμακο, ενεργός αιμορραγία και αιμορραγικές παθήσεις, αιμορροφιλία, θρομβοπενία, ενδοκρανιακή αιμορραγία και γενικότερα μη ελεγχόμενες αιμορραγίες (εκτός των περιπτώσεων διάχυτης ενδαγγειακής πήξης), όταν δεν είναι δυνατός ο τακτικός προσδιορισμός του χρόνου πήξης και του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης. Ενεργό έλκος πεπτικού, μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, (περικαρδίτιδα), ενεργός φυματίωση, βαριά υπέρταση, απειλούμενη έκτρωση, εγκεφαλικό και διαχωριστικό ανεύρυσμα αορτής, ( κύηση). Δεν πρέπει επίσης να χορηγείται μετά από χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, οφθαλμό και νωτιαίο μυελό και σε αρρώστους στους οποίους γίνεται οσφυονωτιαία παρακέντηση. Βαριά ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, μεγάλη ηλικία. Τέλος η ηπαρίνη δεν πρέπει να χορηγείται ή πρέπει να χορηγείται με μεγάλη προσοχή, σε ορισμένες ακόμη παθολογικές καταστάσεις (βλ. ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ-ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ) 4
4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: H παρουσία ορισμένων παθολογικών καταστάσεων μπορεί, κατά περίπτωση να αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση ηπαρίνης. Έτσι σε τέτοιες καταστάσεις και σε απόλυτη ένδειξη ηπαρινοθεραπείας η χορήγηση της πρέπει να σταθμίζεται με ιδιαίτερη προσοχή και να λαμβάνονται όλα τα απαραίτητα μέτρα. Οι καταστάσεις αυτές, όπως προαναφέρθηκε και στο λήμμα ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ είναι: - Διαταραχές πηκτικότητας του αίματος με τάση αιμορραγικών εκδηλώσεων, όπως: αιμορροφιλία, περιπτώσεις πορφύρας, ικτερικά σύνδρομα, θρομβοπενίες, διάχυτες μετεγχειρητικές αιμορραγίες. Οξεία βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα, εγκεφαλικά ή διαχωριστικά αορτικά ανευρύσματα, σοβαρή αρτηριοσκλήρυνση ή μικροαγγειοπάθεια, βαριά υπέρταση, αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών. Ελκωτικές βλάβες, ιδιαιτέρως του πεπτικού, όπως γαστροδωδεκαδάκτυλικό έλκος ή φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου εν ενεργεία, εκκολπωματίτιδα, παρουσία παροχετεύσεων στο γαστρεντερικό σωλήνα ή νεοπλασμάτων με βάση για αιμορραγίες, βαριά ηπατική ανεπάρκεια Κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από οσφυονωτιαία παρακέντηση, νωτιαία αναισθησία, ορισμένες επεμβάσεις, όπως στον εγκέφαλο, νωτιαίο μυελό, οφθαλμό. Σε υποψία ενδοκρανιακής αιμορραγίας. Σε διάφορες άλλες καταστάσεις όπως επαπειλούμενη έκτρωση, στη διάρκεια της εμμήνου ρύσης, σε βαριά νεφρική ανεπάρκεια, SHOCK. Επίσης σε αρρώστους με ιστορικό αλλεργικών εκδηλώσεων στους οποίους συνιστάται ηπαρινοθεραπεία, πρέπει να αντιμετωπίζεται η δοκιμαστική χορήγηση 1000 i.u..σε πολυμεταγγιζόμενους αρρώστους ή ασθενείς που παίρνουν άλλα φάρμακα. (βλ. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ). Να μην χορηγείται ενδομυϊκώς (κίνδυνος αιματωμάτων κλπ). Σοβαρές αιμορραγίες μπορεί να προκληθούν και από χαμηλές δόσεις ηπαρίνης. Ασθενείς μεγαλύτεροι των 60 ετών μπορεί να είναι περισσότερο ευαίσθητοι στη δράση της ηπαρίνης. ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ Η χορήγηση ηπαρίνης αλλοιώνει τις μετρήσεις προθρομβίνης, SGOT, SGPT χωρίς παράλληλη αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Δεδομένου ότι ο προσδιορισμός των αμινοτρανσφερασών έχει ιδιαίτερη σημασία στη διάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της πνευμονικής εμβολής και διαφόρων παθήσεων του ήπατος, η αύξηση αυτών των ενζύμων στη διάρκεια της θεραπείας με ηπαρίνη πρέπει να αξιολογείται με προσοχή. 4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Σε σύγχρονη χορήγηση ηπαρίνης με φάρμακα που καθ οιονδήποτε τρόπο μπορούν να επηρρεάσουν τον μηχανισμό της πήξης του αίματος, υπάρχει αυξημένος 5
κίνδυνος αιμορραγικών εκδηλώσεων. Η αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης ενισχύεται με: τα αντιπηκτικά από του στόματος, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και παράγωγα του, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, τη διπυριδαμόλη, την τικλοπιδίνη, τη δεξτράνη, την ιβουπροφαίνη, την ινδομεθακίνη, την υδροξυχλωροκίνη, το Ε.D.T.A., την γκουαϊακολική γλυκερίνη. Αντίθετα το αντιπηκτικό αποτέλεσμα της ηπαρίνης μπορεί να ανταγωνίζονται οι καρδιακοί γλυκοσίδες (δακτυλίτιδα), η νικοτίνη, ορισμένα αντιβιοτικά (πενικιλλίνη, τετρακυκλίνες κ.α), οι φανοθειαζίνες, η κινακρίνη, η βρωμιούχος εξαδιμεθρίνη. Εξάλλου η ηπαρίνη ανταγωνίζεται τη δράση των κορτικοειδών, της ACTH και της ινσουλίνης, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της διαζεπάμης και της θυροξίνης στο αίμα. 4.6. Κύηση και γαλουχία Στην κύηση και ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια του τελευταίου τριμήνου και μετά τον τοκετό να χορηγείται με μεγάλη προσοχή και μόνο αν κριθεί απαραίτητο, εξαιτίας του κινδύνου αιμορραγίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ενδεχόμενες δυσάρεστες επιπτώσεις στο έμβρυο. Η ηπαρίνη πάντως δεν διέρχεται τον πλακούντα και δεν απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. 4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: Δεν αναφέρεται. 4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αιμορραγική διάθεση και αιμορραγικές εκδηλώσεις, ιδιαίτερα σε υπερδοσολογία, αποτελούν τη συνηθέστερη επιπλοκή της ηπαρινοθεραπείας. Αφορούν συνηθέστερα το πεπτικό και το ουροποιογεννητικό σύστημα και σπανιότερα τα επινεφρίδια (μερικές φορές μάλιστα με θανατηφόρο οξεία επινεφριδική ανεπάρκεια), τις ωοθήκες, τις μήνιγγες με ανάπτυξη επισκληριδίων αιματωμάτων καθώς και άλλα όργανα ή συστήματα. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο έλεγχος της αιμορραγίας επιτυγχάνεται με τη διακοπή του φαρμάκου. Σε σοβαρές αιμορραγίες χορηγείται ως αντίδοτο θειϊκή πρωταμίνη. (βλ. ΛΗΨΗ ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΗΣ ΔΟΣΗΣ- ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ) Σπανιότερα αναφέρονται: αντιδράσεις υπερευαισθησίας με πυρετό, ρίγος, κνίδωση, άσθμα, ρινίτιδες, δακρύρροια, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αγγειόσπασμος (συνήθως 6-10 ημέρες μετά από την έναρξη της θεραπείας) και που είναι ανεξάρτητος της προέλευσης της ηπαρίνης (χοίρειας ή βόειας) και μπορεί να συνεπάγεται σοβαρές ισχαιμικές συνέπειες, μέχρι αναφυλακτικό shock. Επίσης σπάνια έχουν αναφερθεί: πόνος στο θώρακα, υπέρταση, αρθραλγίες, κεφαλαλγία, τοπικός ερεθισμός με δημιουργία αιματωμάτων ή και τοπικής νέκρωσης σε ενδομυϊκή χορήγηση αλλά και μετά από υποδόρια ένεση. Σε μακροχρόνια χορήγηση αναφέρονται οστεοπόρωση, αυτόματα κατάγματα, διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας, περιπτώσεις υπερκαλιαιμίας,μεταβολικής οξέωσης, αναστολή της σύνθεσης της αλδοστερόνης, όψιμη παροδική αλωπεκία, πριαπισμός και υπερλιπιδαιμία (μετά τη διακοπή του φαρμάκου). Έχουν ακόμη αναφερθεί περιπτώσεις θρομβοπενίας, οφειλόμενες σε συγκόλληση των αιμοπεταλίων, που οδήγησαν σε σοβαρά θρομβοεμβολικά επεισόδια (έμφραγμα μυοκαρδίου, αρτηριακές εμβολές των άκρων, πνευμονικές εμβολές, εγκεφαλικά επεισόδια κλπ). Μπορεί να αναπτυχθεί αντίσταση στη δράση της ηπαρίνης σε ασθενείς με συγγενή έλλειψη αντιθρομβίνης ΙΙΙ, σε πυρέσσοντες ασθενείς, σε παθήσεις με εκτεταμένες 6
θρομβώσεις, ειδικά όταν συνοδεύονται από νεοπλασία. Σ αυτές τις περιπτώσεις πιθανόν να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις ηπαρίνης. Είναι αναγκαίο να παρακολουθείται ο αριθμός των αιμοπεταλίων. Σε περίπτωση θρομβοπενίας (<100.000/mm 3 ) να διενεργείται έλεγχος της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων και σε διαπίστωση διαταραχής τους συνιστάται άμεση διακοπή χορήγησης της ηπαρίνης. Σε εμφάνιση σημείων επίνεφριδικής ανεπάρκειας επιβάλλεται διακοπή χορήγησης του φαρμάκου και άμεση έναρξη θεραπείας, χωρίς προηγούμενο εργαστηριακό έλεγχο κορτιζόλης κλπ. Σε εμφάνιση σημαντικής αιμορραγίας από το πεπτικό ή το ουροποιητικό να ελέγχεται το ενδεχόμενο υποκείμενης οργανικής βλάβης. Αν είναι αναγκαίος ο προσδιορισμός του χρόνου προθρομβίνης, πρέπει να μεσολαβεί διάστημα 5 ωρών από την ενδοφλέβια χορήγηση της ηπαρίνης ή 12-24 ωρών από την υποδόρια για τη λήψη του δείγματος αίματος. Σε συνεχή στάγδην έγχυση του φαρμάκου οι δοκιμασίες πηκτικότητας πρέπει να διενεργούνται κάθε 4 ώρες στην αρχή, ενώ σε εφάπαξ ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση, πριν από κάθε χορήγηση στην αρχή και στη συνέχεια μια φορά την ημέρα. Οι δοκιμασίες δεν είναι απαραίτητες σε χορήγηση μικρών δόσεων ηπαρίνης για την πρόληψη μετεγχειρητικών θρομβώσεων. Σε σύγχρονη χορήγηση αντιπητικτικών από του στόματος, ο χρόνος προθρομβίνης να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη χορήγησης της ηπαρίνης. 4.9. Υπερδοσολογία Αν συμβεί αιμορραγία αρκεί συνήθως η διακοπή του φαρμάκου. Αν η κατάσταση επείγει (υπερδοσολογία) χορηγείται θειϊκή πρωταμίνη, 1mg της οποίας εξουδετερώνει περίπου 100 μονάδες ηπαρίνης, αν δοθεί μέσα σε 15 λεπτά από τη χορήγηση της ηπαρίνης. Αν έχει μεσολαβήσει μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, τότε οι δόσεις της θειϊκής πρωταμίνης που είναι αναγκαίες είναι μικρότερες. Π.Χ. μετά πάροδο μισής ώρας η απαιτούμενη δόση είναι συνήθως η μισή. Μέγιστη εφάπαξ χορηγούμενη δόση: 50mg. Η ένεση χορηγείται βραδέως ενδοφλεβίως (εντός 10 λεπτών). Γενικά να αποφεύγεται η χορήγηση περισσοτέρων των 100mg θειϊκής πρωταμίνης σε σύντομο χρονικό διάστημα, διότι μπορεί να έχει αντιπηκτικό αποτέλεσμα. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες. Η ηπαρίνη είναι αντιπηκτικό,έμμεσος αναστολέας της ελεύθερης (κυκλοφορούμενης) στο πλάσμα θρομβίνης και δρα τόσο ΙΝ VIVO όσο και IN VITRO. 5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Είναι αντιπηκτικό με άμεση δράση. Η διάρκεια δράσης είναι μικρή όταν χορηγείται ενδοφλεβίως. Χορηγούμενη υποδορίως, η διάρκεια δράσης της είναι 8-12 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται επομένως από 30 min-6 ώρες, ανάλογα με την οδό χορήγησης. Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια παρατείνουν το χρόνο ημίσειας ζωής. Αντίθετα, πνευμονική εμβολή, λοίμωξη ή κακοήθεια τον ελαττώνουν. Επίσης η κάθαρση της ηπαρίνης από το πλάσμα είναι ταχύτερη σε ασθενείς με εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Η ηπαρίνη απεκκρίνεται από του νεφρούς τόσο σε μορφή μεταβολιτών όσο και αυτούσια. Η ηπαρίνη δεν επηρεάζεται από την αιμοκάθαρση. 7
5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια: Oξεία τοξικότητα: Στον μυ η LD 50 της ασβεστιούχου ηπαρίνης είναι 225.100 I.U./kg βάρους ενδοφλεβίως και 338.600 I.U./kg βάρους ενδομυικώς. Υποξεία τοξικότητα: Σε επίμυες albino η ασβεστιούχος ηπαρίνη σε υποδόρια χορήγηση 50.000 i.u./kg ημερησίως επί 7 ημέρες προκάλεσε το θάνατο 85% των πειραματόζωων. Χρόνια τοξικότητα:στο σκύλο η ενδομυϊκή χορήγηση ασβεστιούχου ηπαρίνης σε δόση 300 I.U./kg σ.β. ημερησίως επί 160 ημέρες προκάλεσε σημαντική ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων μέτρια ελάττωση του ινωδογόνου και παροδική αύξηση του χρόνου πήξης. Οι παράμετροι αυτοί επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα 12 ώρες μετά την ένεση. Μελέτες τερατογένεσης έγιναν στον αρουραίο και το κουνέλι με δόσεις 300 I.U./kg ημερησίως. Δεν παρατηρήθηκε βλαπτική επίδραση στη μητέρα ή στο έμβρυο των δύο αυτών ειδών. Η ηπαρίνη ως φυσιολογική ουσία του οργανισμού δεν αναμένεται να εμφανίζει μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δράση. Επί πλέον σε πειραματικά μοντέλα πρωτοπαθούς καρκίνου ή / και μεταστάσεως η ηπαρίνη έδειξε αντιμιτωτικές και αντιμεταστατικές ιδιότητες. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1. Κατάλογος των εκδόχων: 6.2. Aσυμβατότητες Η συγχορήγηση παρεντερικών διαλυμάτων δεξτράνης 40 αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και επιβάλλει ελάττωση της δόσης ηπαρίνης. Σε στάγδην ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης να αποφεύγεται η ανάμιξη της με άλλα φάρμακα, όπως πολυμυξίνη, ερυθρομυκίνη, γενταμυκίνη, διότι μπορεί να είναι ασύμβατη. 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος: 6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη 6.6. Οδηγίες χρήσης / χειρισμού: Δεν αναφέρονται. 6.7. Κάτοχος Αδείας κυκλοφορίας 7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 8. ΗΜ/ΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 9. ΗΜ/ΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 8
9