ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΜΑΥΡΟΓΙΑΝΝΗ Γαστρεντερολόγος Επιμελήτρια Β Θριάσιο Νοσοκομείο Ελευσίνας Επιστημονικός συνεργάτης Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΝΙΜΤΣ, ΑΘΗΝΑ
Η ομιλήτρια δηλώνει υπεύθυνα ότι η παρούσα ομιλία δεν υπόκειται σε αντικρουόμενα συμφέροντα Η μελέτη που παρουσιάζεται δεν έλαβε καμία χρηματική υποστήριξη και όλα τα έξοδα έχουν καλυφθεί από τους συμμετάσχοντες σε αυτή καθώς και από τα Νοσοκομεία στα οποία έλαβε χώρα, κατόπιν αδείας των επιστημονικών τους συμβουλίων. Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ : Γαστρεντερολογική Κλινική Τμήμα Κλινικής Κυτταρολογίας Παθολογοανατομικό Τμήμα / Ανοσολογικό Τμήμα Νοσοκομείο Α. ΣΥΓΓΡΟΣ: Κέντρο Αναφοράς Σεξουαλικά Μεταδιδόμενων Νοσημάτων & ΑΙDS
Η λοίμωξη από τον ιό των κονδυλωμάτων HPV αποτελεί την πιο συχνή σεξουαλικά μεταδιδόμενη νόσο παγκοσμίως με συνεχώς αυξανόμενο ρυθμό επιπολασμού. Το 80% του σεξουαλικά ενεργού πληθυσμού εκτιμάται ότι έχει μολυνθεί από τον ιό HPV σε κάποια στιγμή της ζωής του, με σχετική υπεροχή της πρώιμης αναπαραγωγικής ηλικίας. Περίπου 5.5 εκατομμύρια νέων περιστατικών με γεννητικά κονδυλώματα αναφέρονται στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής κάθε χρόνο, ενώ ο συνολικός αριθμός των μολυσμένων ασθενών από HPV ανέρχεται στα 24 εκατομμύρια. American Social Health Association. Stressgen Biotechnologies Corp. Data on file, 2000. Fact Sheet: Human Papillomavirus and Genital Warts, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health.
Η αύξηση της χρόνιας ορθοπρωκτικής HPV λοίμωξης αποτελεί την βασική αιτία αύξησης του επιπολασμού του καρκίνου του πρωκτού και ακολουθεί το μοντέλο εξέλιξης της γεννητικής HPV λοίμωξης προς καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. O καρκίνος του πρωκτού αποτελεί το 1,7% των καρκίνων του πεπτικού και το 4% των καρκίνων του κατώτερου πεπτικού σωλήνα, με 4.650 νέες περιπτώσεις καρκίνου στις ΗΠΑ το 2007 και 690 θανάτους. Η νόσος παρουσιάζει αύξηση της επίπτωσης τα τελευταία 25 έτη 160% στους άντρες και 78% στις γυναίκες. Dune et al. J Infect Dis.2006 American Cancer Society
Πάνω από το 60% ομοφυλοφίλων αντρών HIV αρνητικών και 90% ομοφυλοφίλων αντρών HIV θετικών παρουσιάζουν μόλυνση του πρωκτικού καναλιού από τον ιό HPV. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο καρκίνος του πρωκτού ανέρχεται στις μέρες μας σε 35 ανα 100.000 οροαρνητικούς ομοφυλόφιλους άντρες, ποσοστό παρόμοιο με αυτό του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας προ καθιέρωσης του προληπτικού ελέγχου με το Τεστ Παπανικολάου στις γυναίκες. Στους δε οροθετικούς HIV ομοφυλόφιλους άντρες το ποσοστό αυτό εμφανίζεται διπλάσιο και αγγίζει τους 70 ανά 100.000. Ο ιός ΗPV παρουσιάζεται ως αιτιολογικός παράγοντας στο 80-90% των περιπτώσεων καρκίνου του πρωκτού. Τελικά πρόσφατα επιδημιολογικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι η επίπτωση του πρωκτικού καρκίνου είναι 5 έως 10 φορές μεγαλύτερος στους ομοφυλόφιλους και αμφιφυλόφιλους άντρες από ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας στις γυναίκες. Giuliano et al. Vaccine. 2008 Gay Health http:www.gayhealth.com
Εξέταση απλή, εύχρηστη, εύκολα προσβάσιμη Οικονομική Με ικανοποιητική Ευαισθησία και Ειδικότητα Με ασφαλές προφίλ ( λιγότερο το δυνατόν επεμβατική) Αναπαραγώγιμη Αφορά έλεγχο νόσου σε ευρύ φάσμα πληθυσμού ή πληθυσμιακές ομάδες υψηλού κινδύνου Δυνατότητα θεραπευτικής παρέμβασης ανάλογα με τα αποτελέσματα
Η κυτταρολογική εξέταση αποτέλεσε επανάσταση στην μελέτη και πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ανάγοντας τον εμπνευστή και θερμό υποστηρικτή της Γεώργιο Παπανικολάου σε έναν από τους σπουδαιότερους επιστήμονες της εποχής του. Τροποποίηση της τεχνικής λήψης του κλασσικού Παπ Τεστ και προσαρμογή της στην ορθοπρωκτική περιοχή περιέγραψε πρώτος ο Palefsky to 1986 στην προσπάθειά του να επεκτείνει την εφαρμογή της συσσωρευμένης γνώσης από την μακροχρόνια μελέτη των αλλοιώσεων του ιού HPV στο τραχηλικό επιθήλιο, στην HPV ορθοπρωκτική νόσο.
Ο ασθενής βρίσκεται σε πλάγια αριστερή ή σε ύπτια κατακεκλιμένη θέση με λυγισμένα γόνατα ή σε θέση εξέτασης προστάτη. Ειδικός στυλεός με βαμβάκι ή ψήκτρα συλλογής τραχηλικού επιχρίσματος εισέρχεται στο πρωκτικό κανάλι τυφλά και πιέζεται στα τοιχώματα με αργές κυκλοτερείς κινήσεις έτσι ώστε να ληφθεί υλικό από όλη την περιοχή. Προ της λήψεως συνιστάται η 24ωρη αποφυγή πρωκτικής σεξουαλικής επαφής, η χρήση υποκλυσμού με νερό ή ειδικά σκευάσματα καθώς και η χρήση λιπαντικών ουσιών. Ακολουθεί μονιμοποίηση του υλικού, η οποία πρέπει να γίνει εντός 15 δευτερολέπτων από την λήψη του υλικού, ώστε να αποφευχθεί αλλοίωση των κυττάρων. Η μονιμοποίηση γίνεται είτε με επίστρωση του υλικού σε αντικειμενοφόρο πλάκα και εμβάπτισή της σε διάλυμα αλκοόλης (συμβατική τεχνική Παπανικολάου) είτε με τις σύγχρονες τεχνικές κυτταρολογίας υγρής βάσης όπου ο στυλεός τοποθετείται σε ειδικό υγρό διατήρησης των κυττάρων (Thin PrepΤΜ, Sure PathTM). Η μέχρι τώρα διαδικασία είναι απλή, εύχρηστη και μπορεί να πραγματοποιηθεί από γαστρεντερολόγο, από κυτταρολόγο, από μη ειδικό γιατρό, από κατάλληλα εκπαιδευμένο επαγγελματία υγείας ή ακόμα και από τον ίδιο τον ασθενή. Ακολουθεί χρώση κατά Παπανικολάου στο κυτταρολογικό εργαστήριο και μικροσκοπική εξέταση. Palefsky et al. J AIDS H Retrovir 1997 Cranston et al. J AIDS H Retrovir 2004
Σύστημα BETHESDA (τροποποιημένο 2001 για τραχηλικό επίχρισμα) : ΑSC-US, LGSIL, HGSIL, ASC-H, SCC Εκτός από την καταλληλότητα του δείγματος όσον αφορά τον αριθμό και την μορφολογία των κυττάρων αξιολογείται και η παρουσία αδενικών κυττάρων ως έμμεσο στοιχείο ικανού βάθους λήψης υλικού. Σύστημα ΑΙΝ ( AIN 1, 2, 3, SCC ) : Βάθος προέλευσης κυττάρων ( βασική, ενδιάμεση, επιφανειακή στιβάδα)
Τραχήλικό επίχρισμα: Παθογνωμονικό εύρημα η κοιλοκυττάρωση Πρωκτικό επίχρισμα: Δυσκεράτωση / παρακεράτωση Ο γονότυπος του ιού επηρεάζει την μορφολογία των κυττάρων: HPV-6 και HPV-11 (τραχηλικό επιθήλιο ):κοιλοκυττάρωση HPV-16 και HPV -18 : πυρηνική ατυπία με μικρό βαθμό ή και απουσία κοιλοκυττάρωσης Στο πρωκτικό επιθήλιο ακόμα και σε μόλυνση από τον γονότυπο 6,11 προεξάρχει η παρακεράτωση, η ακάνθωση και η πυρηνική ατυπία Arain, Walts et al, Thomas P, et al. Cytojournal. 2005 Friedlander et al. Cancer. 2004
Frazer 1986 ( Lancet) Haye 1989 (Genitourin Med) Palefsky 1997 (J AIDS Hum Retrovirol) Sonnex 1991 ( Genitourin Med) Fox 2005 ( Sex Transm Infect) Goldstone 2009 (Dis Colon Rectum) Berry, Palefsky 2009 ( Dis Colon Rectum) 42-80% 83-98% Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί ότι σε αυτές τις τελευταίες μελέτες με πολύ υψηλή ευαισθησία ακολουθήθηκε διαφορετικός σχεδιασμός καθώς περιλαμβάνονται ασθενείς HIV +, καθώς και πολλαπλά δείγματα με HGSIL και SCC και άρα με πιο χαρακτηριστικές και εύκολα αναγνωρίσιμες κυτταρικές αλλοιώσεις
Από το 2007 εφαρμογή του πρωκτικού Test PAP και σύγκριση με ιστολογικά αποτελέσματα (Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ- Νοσοκομείο Α.ΣΥΓΓΡΟΣ) Εφαρμογή της μεθόδου ως screening test Mavrogianni P, Alexandrakis G, et al. The role of cytology and HPV typing as a screening tool in patients with intra-anal warts. J.Clin.Gastroenterol-2011, Apr;45(4):e39-43. Eλεγχος του αποτελέσματος σε κυτταρικό επίπεδο μετά το τέλος της θεραπείας Mavrogianni P, Mela A, et al. Anal PAP Test in the evaluation of end-point treatment effect can improve the recurrence rate of anorectal condylomata acuminate. GUT 2012;61(suppl 3)A47.
Σκοπός της µελέτης είναι η αξιολόγηση της διαγνωστικής ακρίβειας του πρωκτικού Pap Test ώστε να εκτιµηθεί η δυνατότητα καθιέρωσης της κυτταρολογικής εξέτασης ως προληπτική µέθοδος ελέγχου ασθενών υψηλού κινδύνου για εκδήλωση καρκίνου του πρωκτού.
133 συνεχείς, συναινετικοί ασθενείς (31 γυναίκες- 41 ετεροφυλόφιλοι άντρες -61 οµοφυλόφιλοι άντρες) µε εξωτερικά περιπρωκτικά κονδυλώµατα, µε ή χωρίς άλλη συµπτωµατολογία, υποβλήθηκαν σε έλεγχο της ορθοπρωκτικής περιοχής µε ορθοσκόπηση, χρώση του βλεννογόνου µε οξικό οξύ και λήψη βιοψιών προς ανάδειξη ή αποκλεισµό σύγχρονης εσωτερικής νόσου. Ακολούθησε τυφλή λήψη ορθοπρωκτικού επιχρίσµατος µε ψήκτρα για κυτταρολογική εξέταση, συµφωνα µε την τεχνική Palefsky. Μονιµοποίηση και χρώση των επιχρισµάτων έγινε σύµφωνα µε το τραχηλικό Pap Test και αξιολόγηση της δυσπλασίας σύµφωνα µε το σύστηµα Bethesda και ΑΙΝ από δύο έµπειρους κυτταρολόγους.
Η ιστολογική εξέταση εκλήφθη ως εξέταση αναφοράς, για την σύγκριση των αποτελεσµάτων ορθοσκόπησης και κυτταρολογικής * χρώση εωσίνης αιµατοξυλίνης * αξιολόγηση από 2 έµπειρους παθολογοανατόµους Ακολούθησε στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων.
Ιστολογική 119/133 89,5% Ορθοσκόπηση 115/133 86,4% Κυτταρολογική 110/133 82,7% Πίνακας 1: Θετικά αποτελέσματα ανά εξέταση
Ασθενείς (+) LGSIL / HPV LGSIL / AINI HGSIL / AIN2 SCC Σύνολο 82,7% 60,15% 18,05% 2,25% 2,25% Γυναίκες 71% 54,8% 9,7% 3,25% 3,25% Ετεροφιλόφιλοι άντρες Ομοφιλόφιλοι άντρες 73,1% 63,4% 9,7% 0% 0% 95,1% 60,7% 27,8% 3,3% 3,3% Πίνακας 2: Αποτελέσματα κυτταρολογικής εξέτασης σε σχέση με το φύλο και τη σεξουαλική συμπεριφορά των ασθενών LGSIL:Χαμηλόβαθμη δυσπλασία ΑΙΝ1/ΑΙΝ2: Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία 1ου βαθμού/2ου βαθμού SCC: Καρκίνος πλακώδους επιθηλίου
Διαγνωστική Ικανότητα Ευαισθησία Ειδικότητα PPV NPV TP Ορθοσ/ση 92,5% 94,1% 78,6% 97,4% 61,1% 112pts Κυτταρ/κή 87,2% 89,1% 71,4% 96,4% 43,5% 106pts Πίνακας 3:Διαγνωστική ικανότητα ορθοσκόπησης και κυτταρολογικής (ΠρωκτικόΤEST PAP), σε σχέση με τα ιστολογικά αποτελέσματα PPV:Θετική προγνωστική αξία ΝPV:Αρνητική προγνωστική αξία TP:Αληθή θετικά αποτελέσματα * Confidence Intervals 95% Ευαισθησία και Ειδικότητα Τραχηλικού Pap Test: 70-83% & 90-97% αντίστοιχα National Cancer Institute of England, 2011
Ποιοτική περιγραφή (-) Δυσκεράτωσ η Δυσκεράτωσ η κοιλοκύτταρ α (σπάνια) Δυσκεράτωση Κοιλοκύτταρα Θηλωμάτωση Δυσκεράτωση Δυσκαρίωση Δυσκερ/ση Ατυπία SCC/ ΑΙΝ ΙΙΙ Ν δειγμάτων % 23 17.3% 29 21.8% 61 45.8% 7 5.3% 9 6.7% 1 0.75% 3 2.25%
Κυτταρολογική εξέταση: 6.66 ευρώ Ορθοσκόπηση: 17.61 ευρώ + Βιοψία 21.13 ευρώ PCR: 250 ευρώ
Κυτταρολογικ ή (-) (+) Παρακολούθηση ανάλογα με το αν ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου ή όχι Ορθοσκόπηση +/- βιοψία (-) (+) Αν υψηλού κινδύνου ή/και HGSIL: PCR και HRE /Oρθοσκόπηση χρώση οξικού οξέος Aν χαμηλού κινδύνου ή/και LGSIL: επανάληψη κυτταρολογικής/ PCR και ανάλογα παρακολούθηση Θεραπεία Παρακολούθηση κατά το 1ο τρίμηνο Επιστροφή στην κανονική παρακολούθηση ως ομάδα υψηλού κινδύνου
Τραχηλικό-Test Pap ( μεγένθυνση x 20 ) Τραχηλικό -Test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Κοιλοκυττάρωση
Φυσιολογικό μη κερατινοποιημένο πλακώδες επιθήλιο ορθοπρωκτικής περιοχής- Test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Φυσιολογικό μη κερατινοποιημένο πλακώδες & αδενικό επιθήλιο μεταβατικής ζώνης-test Pap (μεγένθυνση x 40)
Αλλοιώσεις HPV & AIN 1 ορθοπρωκτικής περιοχής -Test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Δυπυρηνα-Εκφυλισμένοι πυρήνες σε δυσκερατωσικά κύτταρα - Test Pap (μεγένθυνση x40) Τριπύρηνο κύτταρο-test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Μεμονωμενα κοιλοκύτταρα-test Pap ( μεγένθυνση x 40 )
Αλλοιώσεις AIN 1-2 ορθοπρωκτικής περιοχής -Test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Αλλοιώσεις AIN 2 ορθοπρωκτικής περιοχής - Test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Αλλοιώσεις AIN 3 -Test Pap ( μεγένθυνση x 40 )
Καρκίνος πλακώδους επιθηλίου ορθοπρωκτικής περιοχής -Test Pap ( μεγένθυνση x 40 ) Καρκίνος πλακώδους επιθηλίου ορθοπρωκτικής περιοχής - Test Pap ( μεγένθυνση x 0,25 )
Αλλοιώσεις ΗPV λοίμωξης ορθοπρωκτικής περιοχής- Διπύρηνα / κοιλοκύτταρα κύτταρα ( Η-Ε μεγένθυνση x 40 ) Αλλοιώσεις ΗPV λοίμωξης ορθοπρωκτικής περιοχής παρουσία ΑΙΝ 1 ( Η-Ε μεγένθυνση x 20 ) Αλλοιώσεις ΗPV λοίμωξης ορθοπρωκτικής περιοχής παρουσία ΑΙΝ 2 ( Η-Ε μεγένθυνση x 20 ) Καρκίνος πλακώδους επιθηλίου ορθοπρωκτικής περιοχής ( Η-Ε μεγένθυνση x 20 )
Το πρωκτικό Τest Παπανικολάου φαίνεται να πληροί τις προϋποθέσεις ως εξέταση προληπτικού ελέγχου γενικού πληθυσµού και πληθυσµών υψηλού κινδύνου για ορθοπρωκτική HPV λοίµωξη και καρκίνο του πρωκτού, καθώς αποτελεί µία εύκολη, γρήγορη, φθηνή, ευαίσθητη, εύκολα προσβάσιµη και καλά ανεκτή από τον ασθενή εξέταση, που παρέχει πολύτιµες πληροφορίες ακόµα και σε πρώιµες βλάβες της ορθοπρωκτικής περιοχής.
1. Palefsky JM, Holly EA et al: Anal cytology as a screening tool for anal squamous intraepithelial lesions. J Acquir immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997;14:415-22. 2. Palefsky JM : HPV infection in men. Dis Markers. 2007;23(4):261-72. 3. Chang GJ, Welton ML: Anal neoplasia. Semin Colon Rectal Surg 14:111, 2003 4. McCloskey JC, Metcalf C, French MA, et al: The frequency of high-grade intraepithelial neoplasia in anal/perianal warts is higher than previously recognized. Int J STD AIDS. 2007 Aug;18(8):538-42 5. PA Fox, JE Seet, J Stebbing et al: The value of anal cytology and human papillomavirus typing in the detection of anal intraepithelial neoplasia: a review of cases from an anoscopy clinic. Sex Transm Infect 2005; 81:142-146. 6. Goldstone S, Enyinna C, Davis T: Detection of oncogenic HPV and others predictors of Anal High-Grade Dysplasia in men who have sex with men, with abnormal cytology. Dis Colon Rectum 2009;52:31-39