20 Ο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Η Αντιμετώπιση με Κεφαλοσπορίνες Λαμπρινή Γαλανή Ολυμπία 20.10.2017
Κεφαλοσπορίνες: Ανήκουν στις β-λακτάμες Διαιρούνται σε 4 Γενεές με βάση το Αντιμικροβιακό Φάσμα και την Φαρμακοκινητική τους
Κεφαλοσπορίνες α γενεάς Από του στόματος Κεφαδροξίλη (Moxacef) 1gr x2 Κεφαζολίνη (Vifazolin) IM, IV 1g x2 ή x3
Κεφαλοσπορίνες α γενεάς: Δραστικότερη στα gram θετικά Αντιμικροβιακό Φάσμα Gram-Θετικά Πνευμονιόκοκκος ευαίσθητος στην Πενικιλλίνη Σταφυλόκοκκος ευαίσθητος στα αντισταφυλοκοκκικά (MSSA)* Στρεπτόκοκκοι πυογόνος και πρασινίζοντες Gram-Αρνητικά Ναϊσσέρειες Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Οι αιμόφιλοι είναι ανθεκτικοί στη α γενεά * 60% στην Ελλάδα
Ενδείξεις Χορηγήσεως α Γενεάς 1. Εναλλακτική λύση στη θεραπεία σταφυλοκοκκικών και στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων επί αλλεργίας στις πενικιλλίνες 2. Έχουν ευρέως χρησιμοποιηθεί για χημειοπροφύλαξη σε χειρουργικές επεμβάσεις 5
Κεφαλοσπορίνες β γενεάς Παρεντερικές Κεφαμανδόλη (Mantokef) IV (2g x4) Κεφοξιτίνη (Mefoxil) IV (2g x4) Κεφουροξίμη (Zinacef) IV (1,5g x3) Κεφορανίδη (Radacef) IV & IM (2g x2) Από του στόματος Κεφακλόρη (Ceclor)* 1g x2 Κεφατριζίνη (Cefatrizine) 1g x2 Κεφουροξίμη axetil (Zinadol) 500mg x2 Κεφπροζίλη (Procef) 500mg x2 * μεταξύ α και β γενεάς
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 1η 1 Άνδρας 50 ετών καπνιστής με ιστορικό χρόνιας βρογχίτιδας, προσέρχεται γιατί από 3ημέρου εμφανίζει έντονο παραγωγικό βήχα με άφθονα πυώδη πτύελα και ήπια δύσπνοια. Δεν έχει λάβει αντιμικροβιακή αγωγή το τελευταίο τρίμηνο. Ποια από τις παρακάτω θεραπευτικές επιλογές είναι λάθος να χορηγήσετε στον ασθενή; 1. Κεφακλόρη 2. Κεφουροξίμη 3. Κεφαδροξίλη 4. Κεφπροζίλη 5. Το 1 και το 3 6. Το 2 και το 4
Κεφαλοσπορίνες β γενεάς Αντιμικροβιακό Φάσμα Είναι το ίδιο με την α γενεά αλλά έχουν ισχυρότερη δράση έναντι των Gram-αρνητικών και επιπλέον υπάρχει κάλυψη και των αιμοφίλων (Haemophilus influenzae) Ασθενέστερη δράση έναντι Gram-θετικών κόκκων Κεφοξιτίνη: δράση έναντι αναεροβίων συμπεριλαμβανομένων και των στελεχών Bacteroides fragilis Προσοχή!! Καμία από τις κεφαλοσπορίνες α και β γενεάς δεν είναι δραστική έναντι των ψευδομονάδων
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 2η 2 Γυναίκα 30 ετών προσέρχεται με έντονα δυσουρικά ενοχλήματα, υπερηβικό άλγος και επιτακτική ούρηση από 24ωρου. Προ διμήνου αναφέρει παρόμοιο επεισόδιο για το οποίο έλαβε νιτροφουραντοΐνη. Το stick των ούρων ανέδειξε πυουρία. Τι αγωγή θα χορηγήσετε εμπειρικά στην ασθενή; 1. Kοτριμοξαζόλη για 3 ημέρες 2. Mοξιφλοξασίνη για 3 ημέρες 3. Αμοξυκιλλίνη για 3 ημέρες 4. Κεφουροξίμη για 7 μέρες 5. Νιτροφουραντοϊνη για 5 ημέρες
ΠΟΣΟΣΤΑ ΑΝΤΟΧΗΣ 657 ΣΤΕΛΕΧΩΝ ΚΟΛΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΟΥ ΑΠΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟ 2012 Αντιμικροβιακό Οξεία Ανεπίπλεκτη Κυστίτιδα (no 283) ΑΝΤΟΧΗ% Σύνολο* (no 657) ΑΝΤΟΧΗ% Αμπικιλλίνη 32,1 36,8 Αμοξυκιλλίνη/κλαβ 7 9 Κεφαλοθίνη 10,7 14,9 Κεφουροξίμη 4,1 7,6 Μεσιλλινάμη 5,8 7,4 Σιπροφλοξασίνη 6,2 10,2 Φωσφομυκίνη 1,2 1,5 Νιτροφουραντοΐνη 4,9 4,9 Κοτριμοξαζόλη 23,5 24,6 Γενταμικίνη 3 4,7 * Οξεία Κυστίτιδα, οξεία πυελονεφρίτιδα και ασυμπτωματική βακτηριουρία
Ενδείξεις Χορηγήσεως β Γενεάς 1. Ουρολοιμώξεις από την κοινότητα όταν: Δεν είναι γνωστό το παθογόνο Δεν έχουν χορηγηθεί κεφαλοσπορίνες το τελευταίο 3μηνο 2. Συνέχιση θεραπείας κατ οίκον μετά την έξοδο από το νοσοκομείο 3. Λοιμώξεις μαλακών μορίων (ήπιες!) 4. Παροξύνσεις χρόνιας βροχίτιδας (Προσοχή: όχι κεφακλόρη) 11
Κεφαλοσπορίνες γ και δ γενεάς Από του στόματος Cefixime CEFTORAL (400mg x1) Cefditoren pivoxil SPECTRACEF (800mg x2) Παρεντερικές Ceftriaxone-ROCEPHIN (IV, IM) (2g x1) Cefotaxime-CLAFORAN (IV) (2g x3) Ceftazidime-SOLVETAN (IV) (2g x3) Κεφιπίμη (δ γενεά)-maxipime (IV) (2g x3)
Κεφαλοσπορίνες γ γενεάς Αντιμικροβιακό Φάσμα Gram-Θετικά Πνευμονιόκοκκοι, ευαίσθητοι και ανθεκτικοί στην Πενικιλλίνη. Μόνον η Κεφτριαξόνη και η Κεφοταξίμη, όχι η Kεφταζιδίμη Στρεπτόκοκκοι: όλα τα είδη Αιμόφιλοι Neisseria spp Klebsiella spp Proteus- Providencia spp Gram-Αρνητικά Salmonella spp Enterobacter spp Shigella spp Ps.aeruginosa (μόνο η κεφταζιδίμη) Κεφαλοσπορίνες δ γενεάς Διεύρυνση φάσματος και σε Gram-θετικά σταφυλοκόκκους, στρεπτοκόκκους Έχουν ισχυρή δράση έναντι Εντεροβακτηριακών και Ψευδομονάδας Αποτελούν ασθενείς επαγωγείς των χρωμοσωμιακών β-λακταμασών της τάξεως AmpC
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 3η o Νεοσύλλεκτος 19 ετών προσέρχεται στο Κέντρο Υγείας από κοντινό φυλάκιο με εμπύρετο από 24ώρου έως 39⁰C και συνοδό ληθαργικότητασύγχυση. Οι άλλοι φαντάροι που ήταν μαζί του αναφέρουν ότι δεν μπορούσαν να τον ξυπνήσουν το πρωί και ότι όταν τελικά τον σήκωσαν από το κρεβάτι του έκανε εμετό. Κατά τη προσέλευσή του διαπιστώνεται αυχενική δυσκαμψία.
Τι θα πρέπει άμεσα να κάνετε; 3 1. Να μπει κατευθείαν στο ασθενοφόρο και να διακομιστεί στο νοσοκομείο. 2. Να χορηγηθεί άμεσα κεφτριαξόνη 2gr IV ή IM χωρίς καθυστέρηση και μετά να διακομιστεί. 3. Να περιμένετε να έρθει κάποιος σε μία ώρα να κάνει ΟΝΠ διότι εσείς δεν μπορείτε. 4. Να χορηγηθεί άμεσα δεξαμεθαζόνη 0,15 mg/kg IV + κεφτριαξόνη 2 gr + 1 gr βανκομυκίνης IV και να διακομιστεί.
Θεραπεία Πνευμονιοκοκκικής Μηνιγγίτιδας Απαραίτητη η γνώση της MIC*στην πενικιλλίνη και στις κεφαλοσπορίνες γ γενεάς του στελέχους S. pneumoniae που απομονώθηκε στην καλλιέργεια ΕΝΥ (ή/και στην αιμοκαλλιέργεια). Απαιτείται για τα μηνιγγικά στελέχη: Πενικιλλίνη MIC: 0,06 μg/ml Κεφαλοσπορίνες γ γενεάς MIC: < 0,5 μg/ml Σύμφωνα με τα ελληνικά δεδομένα αντοχής του πνευμονιοκόκκου στην πενικιλλίνη επιβάλλεται η αρχική εμπειρική χορήγηση κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης + βανκομυκίνης εν αναμονή των ευαισθησιών * Με e-test
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 4η 4 Ασθενής ηλικίας 67 ετών καπνιστής με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό προσέρχεται στα ΤΕΠ με πυρετό 40 C από 10ώρου, ρίγος, κακουχία και βήχα με απόχρεμψη. Δεν έχει λάβει αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο. Προ 3ημέρου αναφέρεται συμπτωματολογία κοινού κρυολογήματος (καταρροή, μυαλγίες, χαμηλή πυρετική κίνηση). Δεν αναφέρει από το ατομικό του αναμνηστικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο. Κλινικώς: Μη μουσικοί ήχοι δεξιάς βάσεως, ΑΠ 120/70, σφύξεις 100/λεπτό, αναπνοές 22/λεπτό
Ht 38%, WBC 15.600/mm 3, (Πολυμορφοπύρηνα 95%), PLT 280.000/mm 3, Gluc 115mg/dl, Urea 47mg/dl, Cr 1mg/dl CRP = 12 mg/dl Αέρια: ph=7,48/co 2 =30/O2=74 HCO3=22, SaO 2 = 95%
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 4η 5 O γιατρός από τα ΤΕΠ που τον εξέτασε σύστησε εισαγωγή στο νοσοκομείο και του χορήγησε Κεφτριαξόνη 2gr x1 iv αλλά στον όροφο ο επιμελητής εφημερίας άλλαξε τη θεραπεία σε μοξιφλοξασίνη 400 mg x 1 iv για καλύτερα αποτελέσματα. Είναι έτσι; 1. ΝΑΙ 2. ΟΧΙ
Τυχαιοποιημένη μελέτη, 2283 ασθενείς, με κλινική υποψία CAP που νοσηλεύτηκαν σε κοινούς θαλάμους, όχι ICU Απόδειξη μη κατωτερότητας στη χορήγηση αρχικής εμπειρικής αγωγής με μονοθεραπεία με β-λακτάμη (656 ασθενείς) έναντι β-λακτάμης+μακρολίδη (739) ή μονοθεραπείας με κινολόνη (888) Η θνητότητα στις 90 μέρες ήταν 9.0% (59 ασθενείς), 11.1% (82 ασθενείς) και 8.8% (78 ασθενείς) αντίστοιχα. Μείωση 67% της χορήγησης αγωγής για τα άτυπα!! N Engl J Med. 2015 Jul 30;373(5):415-27
Προσοχή! Δεν πρέπει να Χορηγούνται οι Κεφαλοσπορίνες α και β γενεάς από του στόματος (όπως π.χ. Zinadol, Procef, Moxacef, και το Ceftoral) για την Εμπειρική Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας κατ οίκον, γιατί δεν καλύπτουν τους πνευμονιοκόκκους με ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη. Αντοχή: 40% στη χώρα μας Η Θεραπεία εκλογής παραμένει: Aμοξυκιλλίνη 1gr x4 PO ± Mακρολίδη
6 Ποια είναι η μόνη δραστική κεφαλοσπορίνη από του στόματος έναντι του πνευμονιοκόκκου με ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη? 1. Κεφακλόρη 2. Κεφαδροξίλη 3. Κεφουροξίμη-αξετίλ 4. Κεφπροζίλη 5. Κεφιξίμη 6. Κεφτιτορένη
ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 5η 7 Άνδρας 25 ετών προσέρχεται με από μηνός αρχόμενη εμφάνιση πυώδους υγρού το πρωί από την ουρήθρα. Ποια εξέταση θα ζητούσατε πρώτη; 1. Κ/α ούρων 2. Κ/α και gram χρώση ουρηθρικού εκκρίματος 3. U/S NOK και Διορθικό U/S προστάτη 4. Stamey-Mears 5. Κ/α σπέρματος 6. Δακτυλική εξέταση
ΟΥΡΗΘΡΙΤΙΔΑ Πυώδες ουρηθρικό έκκριμα: > 5 πολυμορφοπύρηνα κ.ο.π στη gram χρώση > 10 πυοσφαίρια στα ούρα από το 1 ο ήμισυ της ούρησης
ΟΥΡΗΘΡΙΤΙΔΑ Γονοκοκκική (Neisseria gonorrhoeae) Ενδοκυττάριοι διπλόκοκκοι gram (-). Πυώδης έκκριση Κεφτριαξόνη 125 mg εφάπαξ (εναλλακτικά αλλά όχι το ίδιο αποτελεσματική κεφιξίμη 400 mg) μαζί με 1gr αζιθρομυκίνης άπαξ για θεραπεία ταυτόχρονης χλαμυδιακής λοίμωξης και αυξανόμενης αντοχής του γονόκοκκου στην γ γενεά +Θεραπεία συντρόφου
Ενδείξεις Χορηγήσεως γ Γενεάς 1. Νοσοκομειακές λοιμώξεις 2. Εμπύρετος ουδετεροπενία 3. Πνευμονία από την κοινότητα που εισάγεται στο νοσοκομείο 4. Αυτόματη περιτονίτιδα σε κιρρωτικούς 5. Βακτηριακή μηνιγγίτδα 6. Γονοκοκκική ουρηθρίτιδα 7. Νόσος Lyme)
Ενδείξεις Εμπειρικής Χορηγήσεως γ Γενεάς από το στόμα 1. Κεφτιτορένη (Spectracef): 400mg x2 Σε λοιμώξεις του αναπνευστικού από Πνευμονιόκοκκο (εναλλακτική αγωγή σε πρόσφατη λήψη αμοξυκιλλίνης ή αναπνευστικών κινολονών) 2. Κεφιξίμη (Ceftoral): Ουρολοιμώξεις όταν έχουν χορηγηθεί κεφαλοσπορίνες β γενεάς το τελευταίο 3μηνο Συνέχιση κατ οίκον θεραπείας μετά την έξοδο από το νοσοκομείο
Κεφαλοσπορίνες Κοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές : 1. Δεν είναι δραστικές: στους Εντεροκόκκους στους Σταφυλοκόκκους τους ανθεκτικούς στη Μεθικιλλίνη (MRSA) στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη) 2. Κεφτριαξόνη - κεφοταξίμη: Δραστικά στους πνευμονιοκόκκους και τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη (αυτό δεν ισχύει για την 1η και 2η γενεά). 3. Στελέχη εντεροβακτηριακών ανθεκτικά στη γ γενεά είναι υποχρεωτικώς ανθεκτικά στην α και β γενεά.
Τι είναι οι ESBL? Ευρέως φάσματος β-λακταμάσες > 600 ένζυμα που υδρολύουν όλες τις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες και παράγονται κυρίως από: Κολοβακτηρίδια Κλεμπσιέλλες Πρωτείς Ανθεκτικά στη β γενεά
Αμοξυκιλλίνη Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό Κεφοξιτίνη Κεφαμανδόλη Κεφουροξίμη Κεφταζιντίμη Αζτρεονάμη Πιπερακιλλίνη/Ταζομπακτάμη Αμικασίνη Γενταμικίνη Σιπροφλοξασίνη Ιμιιπενέμη Μεροπενέμη Ερταπενέμη Κολιστίνη Τιγεκυκλίνη Τριμεθοπρίμη/Σουλφαμεθοξαζόλη Α Ενδιάμεση Ε Ε Α Α Α Α Ενδιάμεση Ε Α Α Ε Ε (MIC 0.25) Ε (MIC 0.25) Ε (MIC 0.25) Ε Ε Α Αντοχή Ευαισθησία ESBL
Πότε δεν πρέπει να χορηγούνται εμπειρικά οι κεφαλοσπορίνες από το στόμα? 8 1. Πνευμονία της κοινότητας 2. Ιγμορίτιδα υποτροπιάζουσα 3. Σε λοιμώξεις από δήγματα ζώων 4. Σε λοιμώξεις από εντερόκοκκο 5. Αν έχουν χορηγηθεί το τελευταίο τρίμηνο 6. Όλα τα ανωτέρω
Ποιες είναι οι Ανεπιθύμητες Ενέργειες των Κεφαλοσπορινών? 9 1. Διασταυρούμενη αλλεργία με την πενικιλλίνη (5-10%) 2. Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα 3. Επαγωγή ενζύμων κατά τη χορήγησή τους που καταστρέφουν όλες τις κεφαλοσπορίνες 4. Όλα τα ανωτέρω
Ανεπιθύμητες Ενέργειες μέσω Ανοσολογικού Μηχανισμού Αιματολογικές: o Ηωξινοφιλία είναι η πιό συχνή o Coombs (+) δεν συνοδεύεται συχνά από αιμολυτική αναιμία Νεφροί: o Διάμεσος νεφρίτις Δέρμα: o Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων, δρματίτιδα εξ επαφής o Ορονοσία: πυρετός, αρθραλγίες, λεμφαδενοπάθεια (εμφανίζεται 7-10 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας)
Περίπτωση 6 η Γυναίκα 40 ετών προσέρχεται στο Κέντρο Υγείας με πυρετό ως 38.5 C και δυσουρικά ενοχλήματα. Ο πυρετός παρουσιάστηκε από 3ημέρου και είναι με ρίγος. Η ασθενής έλαβε από μόνη της σιπροφλοξασίνη χωρίς ανταπόκριση. Από τη ΦΕ είναι αιμοδυναμικά σταθερή με ΑΠ 110/70, σφύξεις 90/min και αναπνοές 20/min. Έχει σημείο Jordano θετικό δεξιά και το stick ούρων ανέδειξε 3+ πυουρία. Από το ατομικό της αναμνηστικό σημειώνεται ένα επεισόδιο κυστίτιδος προ διμήνου για το οποίο έλαβε νορφλοξασίνη. Ελήφθη κ/α ούρων και η ασθενής έλαβε οδηγίες για λήψη: tabl Bactrimel 1x2 po εν αναμονή της καλλιέργειας.
Εσείς τι νομίζετε; 10 1. Συμφωνώ με την απόφαση του ιατρού για τη χορήγηση Kοτριμοξαζόλης εμπειρικά 2. Να εισαχθεί στο νοσοκομείο 3. Νομίζω καλύτερα να πάρει Μοξιφλοξασίνη (Avelox) 4. Νομίζω καλύτερα να πάρει Κεφιξίμη (Ceftoral) 5. Νομίζω καλύτερα να πάρει Κεφουροξίμη και να κάνει και μία δόση αμικασίνης 1 gr ενδομυικά 6. Η Νιτροφουραντοΐνη είναι αυτή που πρέπει να πάρει η ασθενής.
Κανόνας Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας: Δεν πρέπει να χορηγούνται εμπειρικά οι ομάδες αντιβιοτικών που έχουν χρησιμοποιηθεί τους τελευταίους 3 6 μήνες
Δεν επιτρέπεται η εμπειρική χρήση TMP/SMX εφόσον τα ποσοστά αντοχής >20% IDSA guidelines, CID 2011 ; 52 : e103 -e120
Οξεία πυελονεφρίτιδα Κριτήρια νοσηλείας στο νοσοκομείο Επιπλεγμένη ουρολοίμωξη; Ζωτικά σημεία; Δυνατότητα λήψης υγρών από το στόμα; Ιατρική παρακολούθηση; Πάντα να λαμβάνεται καλλιέργεια ούρων πριν την έναρξη της αγωγής Μην ξεχνάμε ότι στο 50% των σηπτικών shock κρύβεται οξεία πυελονεφρίτιδα
ΠΡΟΣΟΧΗ ΟΧΙ ΝΟΡΦΛΟΞΑΣΙΝΗ, ΝΙΤΡΟΦΟΥΡΑΝΤΟΙΝΗ, ΦΩΣΦΟΜΥΚΙΝΗ P.O ΓΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Η ΜΟΞΙΦΛΟΞΑΣΙΝΗ ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΚΑΜΙΑ ΘΕΣΗ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ
Η γυναίκα συνέχισε να πυρέσει και την τρίτη ημέρα λήψης της αγωγής επανήλθε στο Κέντρο Υγείας όμως πλέον εμφανώς επηρεασμένη με ΑΠ 80/50 σφύξεις 120/min και αναπνοές > 30/min. Η κ/α ούρων ανέδειξε E.coli >10 5 cfu/ml με το εξής αντιβιόγραμμα: Αμοξυκιλλίνη Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό Κεφοξιτίνη Κεφαμανδόλη Κεφουροξίμη Κεφταζιντίμη Αζτρεονάμη Πιπερακιλλίνη/Ταζομπακτάμη Αμικασίνη Γενταμικίνη Σιπροφλοξασίνη Ιμιιπενέμη Μεροπενέμη Ερταπενέμη Κολιστίνη Τιγεκυκλίνη Τριμεθοπρίμη/Σουλφαμεθοξαζόλη Α Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε Α Ε Ε Ε Ε Ε Α
Χρειάζεται Συνδυασμός Αντιβιοτικών; Η ασθενής σε σηπτική κατάσταση μεταφέρθηκε επειγόντως στο νοσοκομείο για ενδοφλέβια αγωγή... Οι γιατροί στο Κέντρο Υγείας πριν τη διακομιδή της χορήγησαν 1gr αμικασίνης im
11 Συμφωνείται με την αγωγή; 1. ΝΑΙ 2. ΟΧΙ SOS Σε σηπτικό ασθενή απαιτείται συνδυαστική αγωγή και η προσθήκη της αμινογλυκοσίδης για τις πρώτες μία-δύο μέρες πλεονεκτεί λόγω της έντονα μικροβιοκτόνου δράσης της
2014
Ας σταματήσουμε λοιπόν να «κρυβόμαστε» και να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε τα πολύτιμα φάρμακα όπως είναι οι κεφαλοσπορίνες μόνο εκεί που είναι απαραίτητα!!!!