Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑ ΙΚΟ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2013-2014 Μάθημα 4 ο 28 Ιανουαρίου 2014 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος, Επιμελήτρια Α, Κωνσταντοπούλειο Γ.Ν.Ν.Ι. Κωνσταντίνος Αρμένης Παθολόγος, Επιμελητής Β, Α Παθολογική Κλινική - Μονάδα Λοιμώξεων, Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας ιοργάνωση: Focus on Health

Μπορρελίωση Δρ. Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια Α Κωνσταντοπούλειο ΓΝΝΙ Ποια νοσήματα προκαλούνται από τις μπορρέλιες? 1. Ν. Lyme 2. Υπόστροφος πυρετός 3. Κίτρινος Πυρετός 4. Το 1 και το 2 Εισαγωγή Μπορρελιώσεις: Τα νοσήματα που προκαλούνται από σπειροχαίτες του γένους Borrelia και είναι ο υπόστροφος πυρετός και η νόσος Lyme. S. Reboudet, FEMS Ιmmunol Med Microbiol 48, 2006 1

Η δομή των μικροβίων Oι μπορρέλιες είναι ελικοειδή μαστιγοφόρα βακτήρια με μήκος από 8 έως 30 μm και διάμετρο από 0.2 έως 0.5 μm. Το χαρακτηριστικό τους είναι ότι υφίστανται αυτόματη αντιγονική ποικιλομορφία στις πρωτεϊνες της εξώτατης μεμβράνης τους, οι οποίες λέγονται VMPs (Variable Major Proteins). Αυτή η αντιγονονική ποικιλομορφία καθορίζει και την ταυτότητα των οροτύπων. S. Reboudet, FEMS Ιmmunol Med Microbiol 48, 2006 Η δομή των μικροβίων 2

Η δομή των μικροβίων Το γένος Borrelia Το γένος Borrelia περιλαμβάνει τρεις κύριες ομάδες Τα είδη που προκαλούν τη νόσο Lyme και μεταδίδονται με τον κρότωνα (hard tick) του γένους Ixodes Τα είδη που προκαλούν τον υπόστροφο πυρετό και μεταδίδονται με τον κρότωνα του γένους Οrnithodoros (TBRF: Tick Borne Relapsing Fever) Tη Borrelia recurrentis που προκαλεί τον υπόστροφο πυρετό από τις φθείρες (LBRF: Louse Borne Relapsing Fever). AG Barbour, Microbioloogical Reviews, 1986 3

Υπόστροφος πυρετός από κρότωνες (TBRF) Ιστορία Περιγράφηκε πρώτη φορά από τον Ιπποκράτη Αναφορά το 1857 από τον Livingston που περιέγραψε υποτροπιάζον εμπύρετο σε αυτόχθονες κατοίκους της Αφρικής που είχαν εκτεθεί σε κρότωνες. Τη σχέση της νόσου με τους κρότωνες κατέδειξαν οι Dutton και Todd οι οποίοι περιέγραψαν σπειροχαίτες σε κρότωνες Ornithodoros mouhata στην Ανατολική Αφρική. AG Barbour, Microbiological Reviews, 1986 Επιδημιολογία Ο υπόστροφος πυρετός έχει παγκόσμια κατανομή. Είναι ενδημικός σε όλη σχεδόν την Αφρική, την Κεντρική Ασία, τη λεκάνη της Μεσογείου, την Κεντρική και Νότια Αμερική, τις Δυτικές ΗΠΑ και την νότια περιοχή της British Columbia (Καναδάς). MS Dworkin, Infect Dis Clin North Am2008, 22(3) 4

Μετάδοση Όλα τα είδη Borrelia που είναι υπεύθυνες για τον υπόστροφο πυρετό μεταδίδονται στα ζωϊκά υπόδοχα μέσω κροτώνων του γένους Ornithodoros (vector borne). Oι κρότωνες αυτοί χαρακτηρίζονται από την διαδοχική αλλαγή σταδίων ανάπτυξης, τη μικρή διάρκεια των γευμάτων τους (20 30 min), και τη σχετική μακροβιότητά τους. Η λήψη γεύματος είναι απαραίτητη για την μετάπτωση στο επόμενο στάδιο. Να σημειωθεί ότι κάποια είδη όπως ο Ornithodoros turicata μπορεί να παραμείνει χωρίς τροφή επί 10 έτη. Η Borrelia μπορεί να παραμείνει ζωντανή έως και 5 χρόνια. SI Cuttler, Applied Microbiology 108 (2010) 5

Life cycle of Ornithodoros muhata Μετάδοση Τα ζωϊκά υπόδοχα στον TBRF αφορούν κυρίως τρωκτικά και πτηνά. Ωστόσο έχουν αναφερθεί σε κάποιες περιοχές ως φυσικά ζωϊκά υπόδοχα ποντικοί όπως και σκίουροι και νυχτερίδες. Συχνότερα είδη Borrelia TBRF ανά περιοχή Αφρική: B.duttonii, B. cocidurae Ασία: B. persica Ευρώπη: B. hispanica ΗΠΑ: B. hemsii SI Cuttler, Applied Microbiology 108 (2010) 6

Κλινική εικόνα Κλινική εικόνα Επώαση: 4 14 ημέρες Αιφνίδια έναρξη υψηλού πυρετού και συστηματικών συμπτωμάτων (μυαλγίες, αρθραλγίες, ανορεξία, ναυτία, κοιλιακό άλγος) Νευρολογική συμμετοχή αναφέρεται σε ένα μεγάλο αριθμό των ασθενών (μηνιγγίτιδα). Ηπατοκυτταρική βλάβη και ίκτερος στο τέλος της νόσου. Η ένταση των συμπτωμάτων εξαρτάται από το είδος και το φορτίο του μικροβίου τα συμπαραμαρτούντα νοσήματα το φύλο και την ηλικία (έντονη εικόνα σε γυναίκες και παιδιά). Ο πυρετός διαρκεί 3 ημέρες και μετά από διάλειμμα 7 ημερών επαναλαμβάνονται τα συμπτώματα. S. Reboudet, FEMS Ιmmunol Med Microbiol 48, 2006 Κλινική εικόνα Οι υποτροπές αποδίδονται στην αντιγονική ποικιλομορφία των VMPs. Κάθε λύση του επεισοδίου οφείλεται στην παραγωγή ειδικού αντισώματος έναντι συγκεκριμένου ορότυπου vmp και κάθε υποτροπή είναι αποτέλεσμα αντιγονικής ποικιλομορφίας και εμφάνισης νέου οροτύπου. S. Reboudet, FEMS Ιmmunol Med Microbiol 48, 2006 7

Relapsing fever Borrelias (contd.) 6. Demonstrate antigenic variation 10 7 Sero. 7 10 7 Sero. 21 10 7 Sero 14. #s Borrelia Serotype specific IgM Anti 7 Anti21 Anti14 1 1.5 2 2.5 Weeks post infection Διάγνωση Λεπτή ή παχιά σταγόνα και μικροσκόπηση με κοινό μικροσκόπιο ή με μικροσκόπιο σκοτεινού πεδίου Ανοσοφθορισμός Καλλιέργεια σε ειδικά υλικά (Kelley medium) Μοριακές τεχνικές (PCR) Η ορολογική επιβεβαίωση του υπόστροφου πυρετού πιστοποιείται από τον τετραπλασιασμό των αντισωμάτων της οξείας φάσης και της φάσης αποδρομής της νόσου. Ως αντιγόνα χρησιμοποιούνται προϊόντα αποδομής με λύση κυττάρου μπορρέλιας που έχει καλλιεργηθεί ή μια ανοσοπρωτεϊνη (GIpQ) που ταυτοποιήθηκε μόνο στις σπειροχαίτες που αφορούσαν τον υπόστροφο πυρετό. MS Dworkin, Infect Dis Clin North Am2008, 22(3) 8

Επιπλοκές θεραπείας Αντίδραση Jarisch Herxhaimer: Έξαρση των συμπτωμάτων των ασθενών μπορεί να συμβεί με την αρχική θεραπεία τους για υπόστροφο πυρετό. Αφορά ποσοστό περίπου 54% και τα συμπτώματα συνίστανται σε υπόταση, ταχυκαρδία, πυρετό και ρίγη. Συμβαίνει 1 4 ώρες από την αρχική δόση του αντιβιοτικού και οφείλεται σε μαζική έκκληση κυττοκινών. MS Dworkin, Infect Dis Clin North Am2008, 22(3) Υπόστροφος πυρετός εκ φθειρών (LBRF) Μετάδοση Οφείλεται στη Borrelia recurrentis και μεταδίδεται με τη φθείρα του σώματος Pediculus humanus humanus. Είναι επιδημική και ευνοείται από συνθήκες συνωστισμού και κακής υγιεινής. Η μετάδοση του μικροβίου γίνεται κατά τη σύνθλιψη του παρασίτου και την είσοδο στο δέρμα. Βελτίωση παγκοσμίως των συνθηκών υγιεινής είχε σαν αποτέλεσμα τη μείωση της συχνότητας του LBRF με εξαίρεση την Αιθιοπία όπου αποτελεί την 7 η πιο συχνή αιτία εισαγωγής στο νοσοκομείο και την 5 η πιο συχνή αιτία θανάτου. Σποραδικές επιδημίες αναφέρονται και μεταξύ αστέγων. S. Reboudet, FEMS Ιmmunol Med Microbiol 48, 2006 9

N. Lyme Ιστορία 1977: Alan Steere: Κατέδειξε τη σχέση μεταξύ νόσου που μεταδίδεται από κρότωνες και αρθρίτιδας σε μια ομάδα παιδιών από την πόλη Lyme του Connecticut. 1982: Willy Burgdorfer: Γίνεται η ταυτοποίηση του μικροβίου Στην Ευρώπη αναφέρονται σύνδρομα στις αρχές του 1883 με επώδυνη ριζίτιδα, νευρίτιδα εγκεφαλικών συζυγιών και λεμφοκυτταρική μηνιγγγίτιδα που αναδρομικά θα μπορούσαν να χαρακτηρισθούν ως εκδηλώσεις της νόσου Lyme (S. Bannwarth) J. Coumou, The Journal of Med, 69(3), 2011 Επιδημιολογία Η Ν.Lyme προκαλείται από το σύμπλεγμα Borrelia sensu lato το οποίο περιλαμβάνει 18 είδη. Από αυτά τα 9 μόνο είναι παθογόνα για τον άνθρωπο. Παθογόνα για τον άνθρωπο: B. afzelii, B.garinii, B. burgdoferi sensu stricto, B. bavariensis, B. lusitaniae, B. spielmanii, B. valaisiana, B.bissettii B.kurtenbachi Μη παθογόνα για τον άνθρωπο: B.americana, B.andersonii, B.californiensia, B. carolinenesis, B. japonica, B. tamukzii, B. turdi, B. sinica. B. yangtze. Το είδος σχετίζεται και με τις κλινικές εκδηλώσεις: B. burgdoferi ss, αρθρίτιδα /νευρομπορρελίωση B.garinii νευρομπορρελίωση B. afzelii χρόνια ατροφική ακροδερματίτιδα N. Rudenko, Ticks Tick Brne Dis, 2(3), 2011 10

Επιδημιολογία Είναι η πιο συχνή νόσος που προκαλείται από κρότωνες του Β. ημισφαιρίου. Περίπου 85,000 περιπτώσεις αναφέρονται ετησίως στην Ευρώπη, αριθμός που ενδεχομένως είναι μεγαλύτερος λόγω της υποδήλωσης. Περιοχές με >100 περιπτώσεις σε 100,000 πληθυσμό ετησίως είναι οι χώρες της Βαλτικής, η βόρεια Σουηδία, η Αυστρία, η Τσεχία, η Σλοβενία, η Γερμανία και η Κεντρική Ευρώπη (Κάτω Χώρες). Στις ΗΠΑ 15,000 20,000 δηλώνονται κάθε χρόνο και η νόσος είναι ενδημική σε 15 πολιτείες (Ν. Αγγλία). Ε. Lindgren,www.euro who. Int/_data, 2006 A. Rizzoli, www.eurosurveillance.org, 2011 Επιδημιολογία Για την Ελλάδα υπάρχουν δύο αναφορές που τοποθετούν την οροθετικότητα στη νόσο σε ποσοστά 1 3.3%. Santino I, Panminerva Med 1987, 39, (3) Stamouli M, European Journal of Epidemiology, 2000 (16) 11

Μετάδοση Στην Ευρώπη οι υπεύθυνοι κρότωνες είναι οι I. ricinus, I. persulcatus, ενώ στις ΗΠΑ είναι οι I. scapularis, I. pacificus. Όλοι ανήκουν στην οικογένεια Ixodidae (hard tick). Ζουν πάνω από 3 χρόνια και υφίστανται μεταμορφώσεις από αυγά σκώληκες νύμφες ενήλικες. Τα ζωϊκά υπόδοχα είναι τρωκτικά (αρουραίοι, σκατζόχοιροι, λαγοί), ελάφια και πουλιά (πχ φασιανός) συμπεριλαμβανομένων και των αποδημητικών. Μετάδοση Από τη στιγμή που ο κρότωνας μολύνεται φέρει το παθογόνο ισοβίως. Η μετάδοση στον ξενιστή πραγματοποιείται μια έως τρεις ημέρες από τη στιγμή που ο κρότωνας προσκολλάται σε αυτόν. Ο κίνδυνος μετάδοσης της νόσου αυξάνεται προς το τέλος της άνοιξης, το καλοκαίρι και τις αρχές του φθινοπώρου γιατί σε αυτές τις θερμοκρασίες οι κρότωνες επιβιώνουν και εξελίσσονται. Τα άτομα που ασχολούνται με εργασίες υπαίθρου (αγρότες, ξυλοκόποι) ή όσοι επιδίδονται σε δραστηριότητες ορεινές (κυνηγοί, συλλογή μανιταριών), διατρέχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο. Ευάλωτες ηλικίες: Παιδιά 5 14 ετών, ενήλικες 59 64 ετών. Ε. Lindgren,www.euro who. Int/_data, 2006 A. Rizzoli, www.eurosurveillance.org, 2011 12

Κλινική εικόνα Πρώϊμη εντοπισμένη Lyme (Early Localised Lyme Βorreliosis) (ημέρες έως εβδομάδες): Erythema migrans (μεταναστευτικό ερύθημα) : εκτεταμένη ερυθηματώδης βλάβη με καθαρό κέντρο στο σημείο δήγματος του κρότωνος, 3 έως 30 ημέρες μετά, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από ήπιο άλγος και κνησμό. Υπάρχουν συστηματικά συμπτώματα όπως πυρετός, μυαλγίες, αρθραλγίες. Λεμφοκύττωμα από borrelia σπάνια διαγιγνώσκεται στην Ευρώπη (2 3%) και περιγράφεται σαν κυανή επηρμένη βλάβη κυρίως στο λοβίο του ωτός. Οι παραπάνω βλάβες λύονται και χωρίς θεραπεία. J. Coumou, The Journal of Med, 69(3), 2011 Erythema migrans 13

Borrelial lymphocytoma Κλινική εικόνα Πρώϊμη Διάσπαρτη Lyme (Early Disseminated Lyme Borreliosis) (εβδομάδες ή μήνες) Όταν η λοίμωξη παραμένει αθεράπευτη η σπειροχαίτη μπορεί να εξαπλωθεί και να προκαλέσει πρώιμη νευρομπορρελίωση (3 16%), αρθρίτιδα (5 7%) και σπάνια μυοκαρδίτιδα με μερικό κολποκοιλιακό αποκλεισμό (<1%) Η νευρομπορρελίωση μπορεί να εμφανισθεί ως λεμφοκυτταρρική μηνιγγίτιδα (πιο συχνή στις ΗΠΑ), πάρεση προσωπικού και επώδυνη ριζίτιδα (πιο συχνή στην Ευρώπη). Τα παραπάνω συμπτώματα είναι συμβατά με το σύνδρομο Βannwarth. J. Coumou, The Journal of Med, 69(3), 2011 Κλινική εικόνα Όψιμη Lyme (Late Lyme Βorreliosis) (μήνες ως χρόνια): Οι εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να διαιρεθούν σε δύο ομάδες: Α. Σε αυτή όπου εμμένουσα λοίμωξη από μπορρέλια μπορεί να ενοχοποιηθεί για τα συμπτώματα πχ χρόνια ατροφική ακροδερματίτιδα, ( Acrodermatitis Chronica Atrofica: ACA) νευρομπορελλίωση, χρόνια αρθρίτιδα. Β. Σε αυτή όπου άλλοι μηχανισμοί, όπως αυτοάνοσοι, ή μόνιμη ιστική βλάβη μπορεί να παίζουν ρόλο στη μη ανταπόκριση της νόσου στα αντιβιοτικά ή στην εμφάνιση εκδηλώσεων από το ΚΝΣ (εγκεφαλοπάθεια) και το καρδιαγγειακό (διατατική μυοκαρδιοπάθεια). J. Coumou, The Journal of Med, 69(3), 2011 14

Χρόνια Ατροφική Ακροδερματίτιδα Κλινική εικόνα Post Lyme disease syndrome (PLDS): Aναφέρεται σε ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει θεραπεία αλλά παρουσιάζουν μη ειδικά συμπτώματα (κούραση, αρθραλγίες) Χρόνια νόσος Lyme: Σε ασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα που έχουν ή όχι νόσο Lyme. J. Coumou, The Journal of Med, 69(3), 2011 Ποια εξέταση δεν χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της νόσου Lyme 1. Ορολογική (ELISA) 2. Καλλιέργεια 3. PCR 4. Western blot 15

Διάγνωση Ορολογικός έλεγχος (ELISA) που ακολουθείται επιβεβαιωτικά από Western Blot (two tier protocol) PCR για το αρθρικό υγρό και για το ΕΝΥ στην πρώϊμη νευρομπορρέλιωση. Αντισώματα στο ΕΝΥ για νόσο ΚΝΣ Καλλιέργεια μόνο σε υλικό βιοψίας από βλάβες ερυθήματος W.F. Wright, Am. Fam Physician, 2012, (85) Διάγνωση Τα αντισώματα θετικοποιούνται μετά τις 4 8 εβδομάδες και άρα δεν συνιστάται ορολογικός έλεγχος στη φάση του ερυθήματος. Στην όψιμη νευρομπορρελίωση τα αντισώματα στο ΕΝΥ είναι 100% θετικά και άρα δεν χρειάζεται PCR. Στην ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια ορολογικός έλεγχος διενεργείται εκεί όπου υπάρχει ιστορικό δήγματος κρότωνα. Ποσοστό 4 20% του Ευρωπαϊκού πληθυσμού είναι οροθετικοί στο μικρόβιο χωρίς να έχουν νοσήσει. IgM και IgG κατά της B.burgdorferi μπορεί να επιμένουν για χρόνια παρά την επιτυχή θεραπεία. Ως εκ τούτου επαναλαμβανόμενος ορολογικός έλεγχος δεν συνιστάται για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Ποιά είναι η θεραπεία εκλογής για την πρώϊμη εντοπισμένη Lyme 1. Κινολόνη 2. Δοξυκυκλίνη 3. Αμινογλυκοσίδη 4. Κεφτριαξόνη 16

Μια δόση 200 mg δοξυκυκλίνης (προφύλαξη) άπαξ δίδεται όταν 1. Έχουν παρέλθει τουλάχιστον 36 ώρες από το δήγμα του κρότωνα και η περιοχή έχει συχνότητα <20% για τη νόσο. 2. Έχουν παρέλθει τουλάχιστον 36 ώρες από το δήγμα του κρότωνα και η περιοχή έχει συχνότητα >20% για τη νόσο. 3. Έχουν παρέλθει κάτω από 36 ώρες από το δήγμα του κρότωνα και η περιοχή έχει συχνότητα >20% για τη νόσο. 4. Έχουν παρέλθει κάτω από 36 ώρες από το δήγμα του κρότωνα και η περιοχή έχει συχνότητα <20% για τη νόσο. Προφύλαξη Σε άτομα που αποδεδειγμένα έχει παραμείνει κρότωνας >36 ώρες στο δέρμα και σε περιοχή με τουλάχιστον 20% συχνότητα της νόσου, δίδεται μια δόση 200 mg δοξυκυκλίνης άπαξ μέσα σε 72 ώρες από την απομάκρυνση του κρότωνα. Αποφυγή περιοχών με αφθονία κροτώνων (δάση ή πεδινές περιοχές με μεγάλο πληθυσμό των ζωϊκών υποδόχων. Ενδυμασίες που καλύπτουν όλο το σώμα και χρήση απωθητικών (πχ δυθυλτολουαμίδη DEET) Έλεγχος μετά από 36 ώρες και μπάνιο 2 ώρες μετά την επιστροφή από την ύπαιθρο. Εμβόλιο είχε εγκριθεί το 1998 αλλά αποσύρθηκε λόγω παρενεργειών. W.F. Wright, Am. Fam Physician, 2012, (85) 17

Συνοψίζοντας Μπορρελιώσεις A. Υπόστροφος πυρετός 1. TBRF 2. LBRF B. Ν. Lyme Συνοψίζοντας TBRF Μετάδοση: Ornithodoros spp Ζωϊκά υπόδοχα: Τρωκτικά, πτηνά. Ενδημικός: Αφρική, Κεντρική Ασία, λεκάνη της Μεσογείου, Κεντρική και Νότια Αμερική, Δυτικές ΗΠΑ, νότια περιοχή της British Columbia (Καναδάς). Κλινική εικόνα: Πυρετός 3 ημέρες απυρεξία 7 ημερών πυρετός Διάγνωση: Μικροσκόπηση Θεραπεία: Δοξυκυκλίνη 100 mg X 2 X 7 ημέρες LBRF B.recurrentis μετάδοση με φθείρες. Δεν υπάρχουν ζωϊκά υπόδοχα Ενδημικός: Αιθιοπία Θεραπεία: Δοξυκυκλίνη 100 mg άπαξ Συνοψίζοντας Ν. Lyme Borrelia sensu lato complex (B. sensu stricto, B. afzelii, B. garinii) Μετάδοση: Ixodes spp Ζωϊκά υπόδοχα: Τρωκτικά, πτηνά, ελάφια. Ενδημική: Χώρες Βαλτικής, βόρεια Σουηδία, Αυστρία, Τσεχία, Σλοβενία, Γερμανία, Κάτω Χώρες, ΗΠΑ (περιοχή Ν. Αγγλίας) Κλινική εικόνα: Πρώϊμη εντοπισμένη Lyme (3 30 ημέρες): Erythema migrans Πρώϊμη Διάσπαρτη Lyme: νευρομπορρελίωση, αρθρίτιδα μερικό κολποκοιλιακό αποκλεισμό Όψιμη Lyme: χρόνια ατροφική ακροδερματίτιδα, (ACA) νευρομπορελλίωση, χρόνια αρθρίτιδα. 18

Συνοψίζοντας Διάγνωση: ELISA, Western Blot Όχι ορολογικός έλεγχος στην πρώϊμη Lyme Θεραπεία: Erythema migrans: Δοξυκυκλίνη (14 ημέρες) Αρθρίτιδα: Δοξυκυκλίνη (30 ημέρες) Καρδίτιδα: Δοξυκυκλίνη (21 ημέρες) Πρώιμη νευρομπορρελίωση: Κεφτριαξόνη (14 ημέρες) Όψιμη νευρομπορρελίωση: Κεφτριαξόνη (30 ημέρες) Προφύλαξη: Μια δόση 200 mg δοξυκυκλίνης άπαξ μέσα σε 72 ώρες από την απομάκρυνση του κρότωνα, όταν αυτός έχει παραμείνει>36 ώρες στο δέρμα και σε περιοχή με συχνότητα νόσου>20%. Ευχαριστώ για την προσοχή σας Ευχαριστώ για την προσοχή σας 19

ΕΡΛΙΧΙΩΣΗ Κωνσταντίνος Αρμένης Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΟΡΙΣΜΟΣ Η ανθρώπινη ερλιχίωση είναι ζωονόσος μεταδιδόμενη με τους κρότωνες και περιγράφει τις λοιμώξεις από τουλάχιστον 4 υποχρεωτικά ενδοκυττάρια βακτηρία από 3 γένη στην οικογένεια των ANAPLASMATACEAE ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ 1935: Πρώτη περιγραφή ερλιχίωσης σε σκύλο στην Αλγερία 1937: Το όνομα Ehrlichia δοθηκε για να τιμήσει τον διάσημο Γερμανό βακτηριολόγο Paul Ehrlich 1987: Πρώτη περίπτωση ανθρώπινης ερλιχίωσης ταυτοποιήση Ehrlichia chaffeensis (αίτιο ανθρώπινης μονοκυτταρικής ερλιχίωσης, HMG) 1994: Anaplasma phagocytophilum ταυτοποιήθηκε ως το αίτιο της ανθρώπινης κοκκιοκυταρικής αναπλάσμωσης, HGA) 20

ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ANAPLASMATACEAE Ehrilichia : E. canis, E. chaffeensis, E. muris, E. ruminantium, and E. ewingii. Anaplasma: A. phagocytophilum, A. platys Neorickettsia: E. sennetsu Τι από τα παρακάτω είναι σωστό; 1. Οι ερλίχιες είναι Gram (+) ενδοκυττάρια βακτηρίδια 2. Οι ερλίχιες αναπτύσσονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων που προσβάλλουν 3. Το κυτταρικό τους τοίχωμα περιέχει λιποπολυσακχαρίτες 4. Η morula είναι η αποικία των ερλιχιών στο κύτταρο 5. Οι ερλίχιες μεταδίδονται με δήγμα από σκνίπα ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ Υποχρεωτικά ενδοκυττάρια Gram ( ) βακτήρια Αναπτύσσονται μέσα σε κενοτόπια συνδεδεμένα με την μεμβράνη σε λευκοκύτταρα ζώων και ανθρώπων Η μικροαποικία από ερλίχιες μέσα στο κενοτόπιο ονομάζεται ΜΟΡΙΔΙΟ (MORULA) Ο πολλαπλασιασμός γίνεται στα φαγοσώματα των προσβεβλημένων κυττάρων Το κυτταρικό τοίχωμα της ερλίχιας περιέχει γλυκοπρωτείνες και όχι λιποπολυσακχαρίτες ή πεπτιδογλυκάνη 21

ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ Η ανθρώπινη ερλιχίωση μεταδίδεται με δήγμα από κρότωνες (τσιμπούρια) Διαφορετικοί κρότωνες μεταδίδουν μέσω διαφόρων ξενιστών διαφορετικές μορφές ερλιχίωσης Έχουν αναφερθεί επίσης: κάθετη μετάδοση, με μετάγγιση και άμεση επαφή με σφαγμένο ελάφι Στην Κίνα περιγράφηκε μια πιθανή μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο σε 9 άτομα μέσα σε νοσοκομείο 22

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ EHRILICHIAE Τουλάχιστον 97,7 % παρόμοιες γενετικές αλληλουχίες 16S rrna Τροπισμός στα κύτταρα (μονοκύτταρα, κοκκιοκύτταρα, κ.α.) Αερόβιος μεταβολισμός Αντιγονική ποικιλότητα (τουλαχιστον 100 γονίδια για την Msp2 πρωτείνη) Ανοσιακή απάντηση και προστασία από επαναμόλυνση «Εμμένουσα» λοίμωξη? Τι από τα παρακάτω είναι σωστό για την παθογένεια της ερλιχίωσης; 1. Αφορά προσβολή του ενδοθηλίου και αγγειίτιδα 2. Αφορά τον σχηματισμό αποστημάτων σε διάφορους ιστούς 3. Μεγάλο ρόλο παίζει η ανοσιακή απάντηση του ξενιστή 4. Η ενεργοποίηση των μακροφάγων είναι σπάνιο φαινόμενο 23

ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Γενικά δεν προκαλούν σοβαρή κυτταρική ή ιστική βλάβη, ούτε αποστήματα Το ΔΕΣ είναι η κύρια εντόπιση των βακτηρίων Χαρακτηριστική είναι η περιαγγειακή λεμφοιστιοκυτταρική διήθηση σε διάφορους ιστούς και όργανα χωρίς βλάβη του ενδοθηλίου ή αγγειίτιδα Παρουσία περιστασιακά αιμοφαγοκυττάρωσης Η συστηματική φλεγμονώδης απάντηση του ξενιστή φαίνεται να αποτελεί τον σημαντικότερο μηχανισμό παθογένειας Ποιο από τα παρακάτω ευρήματα δεν είναι συχνό στην ερλιχίωση; 1. Θρομβοπενία 2. Λευκοπενία 3. Εξάνθημα 4. Υψηλός πυρετός 5. Κεφαλαλγία ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Συνήθως οξεία νόσηση Συνήθης χρόνος επώασης 1 2 εβδομάδες Συνηθέστερα ευρήματα στην ανθρώπινη ερλιχίωση: 1. Πυρετός 2. Μυαλγίες 3. Κεφαλαλγία 4. Καταβολή 5. Λευκοπενία, θρομβοπενία (το πιο συχνό εργαστηριακό εύρημα) 6. Αύξηση τρανσαμινασών 24

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η υποκλινική λοίμωξη είναι πιθανή Ανοσοκατασταλμένοι πιο σοβαρές λοιμώξεις Άλλα συμπτώματα: ναυτία, έμετος, αρθραλγίες Το εξάνθημα είναι πολυ λιγότερο συχνό από τις ρικέτσιες (36% στην HME, σπάνιο στην HGA) Η προσβολή ΚΝΣ όχι συχνή όπως στις ρικέτσιες Σε μερικούς παρουσιάζεται σαν υποξεία λοίμωξη Meta-analysis of human monocytic ehrlichiosis (HME) and human granulocytic anaplasmosis (HGA) symptoms, signs, and laboratory findings. Dumler J S et al. Clin Infect Dis. 2007;45:S45-S51 2007 by the Infectious Diseases Society of America Εργαστηριακά ευρήματα Ήπια εώς μέτρια υπονατριαιμία (50% στους ενήλικες, 70% στα παιδιά) Άυξηση Bil, ALP (λιγότερα συχνά από τρανσαμινάσες) Άυξηση CPK, LDH Άυξηση κρεατινίνης και διαταραχή άλλων ηλεκτρολυτών Διαταραχές χρόνων πήξης Περιστασιακά διαταραχές στα λευκώματα 25

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ EHRLICHIAE Τι από τα παρακάτω ισχύει για την Άνθρώπινη Μονοκυτταρική Ερλιχίωση (HME) 1. Το υπεύθυνο βακτήριο είναι η Ehrlichia Ewingii 2. Το υπεύθυνο βακτήριο έχει τροπισμό για τα λεμφοκύταρα 3. Σε ανοσοκατασταλμένους προκαλεί σοβαρού βαθμού λοίμωξη 4. Η μέγιστη επίπτωση είναι το φθινόπωρο 5. Η θνητότητα είναι < 1% ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΕΡΛΙΧΙΩΣΗ (HME) Η E. Chaffeensis είναι το υπεύθυνο παθογόνο Ενδημική στο νοτιοκεντρικό και νοτιανατολικό κομμάτι των ΗΠΑ Άνδρες > 66% των ασθενών Μέγιστη επίπτωση μεταξύ Μαίου και Αυγούστου Κρότωνας μετάδοσης: Lone Star tick (Amblyomma Americanum) Ο κύριος ξενιστής είναι το white tail ελάφι, ο σκύλος και ο άνθρωπος 26

Lone Star tick (Amblyomma Americanum) A life cycle of E. chaffeensis. Paddock C D, and Childs J E Clin. Microbiol. Rev. 2003;16:37-64 27

ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΕΡΛΙΧΙΩΣΗ (HME) Το βακτήριο έχει μείζονα τροπισμό για τα μονοκύτταρα και μακροφάγα Τα morulae έχουν βρεθεί σε διάφορα σημεία του ΔΕΣ Προκαλεί κοκκιώματα στον μυελό των οστών, μυελική υπερπλασία και μεγακαρυοκυττάρωση In vitro άμεση κυτταροτοξικότητα αλλα in vivo οι περισσότερες κλινικές εκδηλώσεις αποτέλεσμα προφλεγμονωδών κυττοκινών (κυρίως IL 10 και TNF a) μέσω ΝΚ και CD8+ κυττάρων ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΕΡΛΙΧΙΩΣΗ (HME) Η κλινική εικόνα ποικίλλει σε σοβαρότητα και διάρκεια (μέση διάρκεια νόσησης 23 ημέρες) Μέσος χρόνος επώασης 1 εβδομάδα Δρα σαν ευκαιριακό παθογόνο σε ανοσοκατασταλμένους toxic shock syndrome Σοβαρές επιπλοκές στο 17% των ασθενών ARDS, ΟΝΑ, μηνιγγοεγκεφαλιτίδα, διαταραχές πήξης, αιμορραγία ανώτερου πεπτικού, μυοπερικαρδίτιδα Η προσβολή του ΚΝΣ με πλειοκυττάρωση του ΕΝΥ συχνότερη από HGA (20%) Θνητότητα ~ 3% (υψηλότερη από HGA) Τι από τα παρακάτω ισχύει για την Άνθρώπινη Κοκκιοκυτταρική Αναπλάσμωση (HGA) 1. Έχει καταγραφεί μόνο στις ΗΠΑ 2. Ο κύριος κρότωνας μετάδοσης είναι ο Rhipicephalus sanguineus 3. Είναι πάντα συμπτωματική 4. Είναι πιθανή η συνλοίμωξη με την νόσο του Lyme 5. Η θνητότητα είναι υψηλή 28

ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΑΝΑΠΛΑΣΜΩΣΗ (HGA) Υπεύθυνο παθογόνο το Anaplasma phagocytophilum Πιο συχνές αναφορές από την HME στις ΗΠΑ Υπάρχει και στην Ευρώπη (Σλοβενία, Σκανδιναβικές χώρες) και στην Ασία Μέγιστη επίπτωση τον Ιούνιο (στις ανατολικές ΗΠΑ μέχρι Δεκεμβρη) Κρότωνες μετάδοσης: Ixodus Pacificus (δυτικές ΗΠΑ), Ixodus Scapularis (ανατολικές ΗΠΑ), Ixodus Ricinus (Ευρώπη), Ixodus persulcatus (Ασία) Κύριος ξενιστής: white footed mouse, ελάφι, πρόβατο, γάτα, αρουραίοι, κατσίκα, κ.α. Ixodes pacificus - female Ixodes scapularis Ixodes ricinus 29

ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΑΝΑΠΛΑΣΜΩΣΗ (HGA) Το βακτήριο έχει μειζονα τροπισμό για τα ουδετερόφιλα σε περιφερικό αίμα και ιστούς Σημαντικός ρόλος της Msp2 πρωτείνης που συνδέεται με την PSGL 1 των ουδετεροφίλων Διασπορά του βακτηρίου σε μυελό οστών και σπλήνα Η παθογένεια είναι αποτέλεσμα μειωμένης λειτουργίας των ουδετεροφίλων και συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης κυρίως μέσω IFN γ (macrophage activation syndrome) ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΑΝΑΠΛΑΣΜΩΣΗ (HGA) Η βαρύτητα της νόσου ποικίλλει (μέση διάρκεια 9 ημέρες) Είναι συχνά ασυμπτωματική Επώαση 1 2 εβδομάδες Άνδρες: 57% των λοιμώξεων (Μέση ηλικία 51 έτη Συχνότερες από HME οι ευκαιριακές λοιμώξεις από μύκητες και ιούς (π.χ Aspergillus) 30

ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΑΝΑΠΛΑΣΜΩΣΗ (HGA) Σπάνια η προσβολή το ΚΝΣ αλλά πιθανή η προσβολή του ΠΝΣ ακόμη και late onset (π.χ βραχιόνια πλεξίτιδα) Εξαιρετικά σπάνιο το εξάνθημα εκτός αν συνυπάρχει νόσος του Lyme (μεταναστευτικό ερύθημα) Συχνά λεμφοπενία που αργότερα αναστρέφεται με αντιδραστική λεμφοκυττάρωση Η θνητότητητα είναι πολύ χαμηλότερη απο την HME (~0.7%) και οφείλεται συνήθως στις ευκαιριακές λοιμώξεις Clinical complications and risk factors for complications in human monocytic ehrlichiosis (HME) and human granulocytic anaplasmosis (HGA). Dumler J S et al. Clin Infect Dis. 2007;45:S45-S51 2007 by the Infectious Diseases Society of America Ποιό από τα παρακάτω ομοιάζει στη HME και στην HGA; 1. Τα κύτταρα που εισβάλλει το βακτήριο 2. Τα εργαστηριακά ευρήματα 3. Ο κρότωνας μετάδοσης 4. Η συχνότητα προσβολής του ΚΝΣ 5. Η συχνότητα του εξανθήματος 31

EHRLICHIA EWINGII Άιτιο της Canine Granulocytic Ehrlichiosis Τροπισμός για ουδετερόφιλα 1999: Βρέθηκε οτί προκαλεί νόσο και σε ανθρώπους Περιστατικά στις νότιες ΗΠΑ αλλά έχει ανιχνευθεί και σε Κορέα, Καμερούν Μετάδοση μέσω Lone Star tick (Amblyomma Americanum) Κλινική εικόνα παρόμοια με HME αλλά συνήθως πιο ήπια Οι περισσότερες λοιμώξεις σε ανοσοκατασταλμένους NEORICKETSIOSIS SENNETSU Περιστατικά στην Άπω Ανατολή (Ιαπωνία, Μαλαισία, Λάος) Ο μόνος ξενιστής είναι ο άνθρωπος Μετάδοση όχι με κρότωνα αλλά με κατανάλωση ωμού ψαριού Τροπισμός για μονοκύτταρα και μακροφάγα Επώαση ~ 14 ημέρες Κλινικά μοιάζει με σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρήνωσης ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κλινικές και επιδημιολογικές ομοιότητες HME και HGA με RMSF αλλά όταν υπάρχει λευκοπενία και δεν υπάρχει εξάνθημα πιο πιθανή η ερλιχίωση ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις από διάφορα αίτια (ειδικές και μη ειδικές) Λευχαιμία Αγγειίτιδες Σε ανοσοκατασταλμένους με κακοήθεια ή HIV (+) μπορεί να διαφοροδιαγνωστεί με αιματολογική τοξικότητα από ΧΜΘ ή τριμεθοπρίμησουλφαμεθοξαζόλη αντίστοιχα Σε υποξείες λοιμώξεις ΔΔ με λέμφωμα, Βρουκέλλα 32

Ποιος από τους παρακάτω ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχει ερλιχίωση; 1. 40 ετών, ζεί στις βόρειοδυτικές ΗΠΑ, και παρουσιάζει υψηλό πυρετό, αύξηση WBC, θρομβοπενία, αιμορραγικό εξάνθημα και δυσκαμψία αυχένα 2. 52 ετών, ζει στις νοτιοανατολικές ΗΠΑ, και παρουσιάζει υψηλό πυρετό, πετεχειώδες εξάνθημα, έντονη κεφαλαλγία με φυσιολογικό αριθμό WBC και PLT 3. 67 ετών, ζει στις νότιες ΗΠΑ, και παρουσιάζει υψηλό πυρετό, μυαλγίες, μειωμένα WBC και PLT 4. 21 ετών, ζει στις βόρειοκεντρικές ΗΠΑ, παρουσιάζει εξάνθημα περιορισμένο στην ράχη και χαμηλό πυρετό με έντονη καταβολή ΔΙΑΓΝΩΣΗ H καλλιέργεια των ερλίχιων εξαιρετικά δύσκολη μόνο για ερευνητικούς λόγους 5 μέθοδοι διάγνωσης: 1. Ορολογικές μέθοδοι (IFA, ELISA) 2. Ανίχνευση της morula σε κύτταρα περιφερικού αίματος ή ιστων 3. PCR για HME και HGA 4. Ανοσοιστοχημεία για ανεύρεση αντιγόνων σε ιστους 5. Διάγνωση με συνδυασμό κλινικοεργαστηριακής εικόνας και επιδημιολογικού ιστορικού Ποια διαγνωστική μέθοδος από τις παρακάτω είναι η πιο διαδεδομένη παγκοσμίως; 1. Ορολογική με μέθοδο ELISA 2. Ορολογική με μέθοδο IFA (έμμεσος ανοσοφθορισμός 3. Ανίχνευση της morula σε κύτταρα περιφερικού αίματος 4. PCR 5. Ανοσοιστοχημεία σε ιστούς 33

ΔΙΑΓΝΩΣΗ IFA η προτιμώμενη και πιο διαδεδομένη μέθοδος παγκοσμίως Η πιο ευαίσθητη μέθοδος όταν 2 μετρήσεις (οξεία φάση και αναρρωτική φάση) και ο τίτλος Ab (IgG) X 4 με ελάχιστο τίτλο 1/64 1/80 Το IgM έχει μειωμένη ειδικότητα και πρέπει να συνδυάζεται με IgG ELISA: ποιοτική και όχι ποσοτική, συχνά μέτρηση μόνο IgM Τα αντισώματα μπορεί να είναι αυξημένα για αρκετούς μήνες μετά την λοίμωξη ΔΙΑΓΝΩΣΗ PCR: Υψηλή ευαισθησία (60 80% ανάλογα με εργαστήριο) την 1η 2η εβδομάδα της νόσησης Η ευαισθησία μειώνεται με την θεραπεία Στηρίζεται σε ταυτοποίηση γονιδίων 16s rrna Διαχωρίζει την HME από HGA Είναι το μόνο διαγνωστικό εργαλείο για την E. Ewingi Ανίχνευση morula σε κύτταρα περιφερικού αίματος: Η πιο γρήγορη διαγνωστική μέθοδος Στην HME < 7% ενώ στην HGA 20 80% την 1 η εβδομάδα νόσησης Η ευαισθησία μειώνεται με τη θεραπεία Ανοσοιστοχημεία για ανεύρεση αντιγόνων σε ιστούς του ΔΕΣ Ehrlichia chaffeensis (A and C; Wright stain) and Anaplasma phagocytophilum (B and D; Hema-3 stain) morulae (arrows) in peripheral blood monocytes (A), peripheral blood neutrophils (B), DH82 canine histiocytic cell culture (C), and human HL-60 promyelocytic cell culture (D). Dumler J S et al. Clin Infect Dis. 2007;45:S45-S51 2007 by the Infectious Diseases Society of America 34

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Από τα παραπάνω συμπεραίνεται οτι δεν υπάρχει «η τέλεια διαγνωστική μέθοδος» όσον αφορά την ευαισθησία, την ταχύτητα και την διαθεσιμότητα Η πιο «πρακτική» διάγνωση της ερλιχίωσης είναι ο συνδυασμός επιδημιολογικού ιστορικού και κλινικοεργαστηριακής εικόνας που παραπέμπει σε έγκαιρη έναρξη αντιμικροβιακής αγωγής Diagnostic tests for human monocytic ehrlichiosis (HME) and human granulocytic anaplasmosis (HGA), by time interval after onset of clinical illness. Dumler J S et al. Clin Infect Dis. 2007;45:S45-S51 2007 by the Infectious Diseases Society of America Τι από τα παρακάτω ισχύει για την θεραπεία της ερλιχίωσης 1. Φάρμακο εκλογής είναι οι μακρολίδες 2. Συνίσταται αγωγή για συνολικά 21 ημέρες 3. Η έναρξη γίνεται μόνο με εργαστηριακή επιβεβαίωση της ερλιχίωσης 4. Φάρμακο εκλογής είναι η δοξυκυκλίνη 5. Έχουν καταγραφεί υποτροπές μετά από πλήρη θεραπεία 35

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η αντιμικροβιακή αγωγή πρέπει να αρχίζει έγκαιρα σε κάθε υποψία HME ή HGA (Grade 1B) Το φάρμακο εκλογής είναι η δοξυκυκλίνη 1Χ2 p.o. ή IV Η δοξυκυκλίνη δρα γρήγορα, έχει υψηλή αποτελεσματικότητα και δεν έχει αναφερθεί ποτέ υποτροπή μετα από πλήρη αγωγή Συνίσταται ο ασθενής να λαμβάνει δοξυκυκλίνη 3 5 ημέρες μετά την πτώση του πυρετού Η δοξυκυκλίνη έχει το πλεονέκτημα της δραστικότητας στον RMSF και στη νόσο του Lyme που έχουν παρόμοια επιδημιολογία ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εναλλακτικά: Τετρακυκλίνη 500 mg 1x 4 H ριφαμπικίνη έχει χρησιμοποιηθεί εμπειρικά σαν μονοθεραπεία αλλά δεν υπάρχουν αρκετα δεδομένα Η χλωραμφενικόλη δεν χρησιμοποιείται λόγω in vitro αποτυχίας Υπάρχει 1 in vitro μελέτη με λεβοφλοξασίνη για την HGA ΠΑΙΔΙΑ: > 45 kgr Δοξυκυκλίνη σε δόση ενηλίκου <45 kgr «««4 mg/kg <8 ετών μικρότερη διάρκεια θεραπείας ΕΓΚΥΕΣ: Η δοξυκυκλινη αντεδείκνυται εκτός αν απειλητική λοίμωξη (Grade 1C). Eναλλακτικά RIF Currently recommended therapeutic regimens for human monocytic ehrlichiosis (HME) and human granulocytic anaplasmosis (HGA). Dumler J S et al. Clin Infect Dis. 2007;45:S45-S51 2007 by the Infectious Diseases Society of America 36

ΠΡΟΛΗΨΗ Προφυλακτική χορήγηση δοξυκυκλίνης δεν ενδείκνυται μετά από δήγμα κρότωνα (Grade 2C) Ασθενείς που αναφέρουν δήγματα κρότωνων πρέπει να είναι σε εγρήγορση τις επόμενες 2 εβδομάδες για την πιθανή εκδήλωση λοίμωξης Η μόνη πρόληψη είναι η αποφυγή των δηγμάτων φορώντας κατάλληλα ρουχα, η προσεκτική εξέταση και αφαίρεση των κρότωνων και η χρήση κροτωνοαπωθητικών (DEET, permethrin) ΣΗΜΕΙΑ ΚΛΕΙΔΙΑ Η ανθρώπινη ερλιχίωση είναι ζωονόσος μεταδιδόμενη μέσω δήγματος από κρότωνα Οι κύριες νοσολογικές οντότητες είναι η HME και η HGA Παρόλο που οφείλονται σε διαφορετικά αλλά συγγενή βακτήρια σε γενετικό επίπεδο η κλινικοεργαστηριακή εικόνα είναι παρόμοια Η εργαστηριακή επιβεβαίωση δεν είναι πάντα δυνατή ΤΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟ ΕΙΝΑΙ ΝΑ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΟΨΙΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΝΑ ΓΙΝΕΙ ΕΓΚΑΙΡΗ ΕΝΑΡΞΗ ΔΟΞΥΚΥΚΛΙΝΗΣ 37

Βιβλιογραφία 1. CDC: Ehrlichiosis 2. CDC: Anaplasmosis 3. Clin Infect Dis 2007 Jul 15;45 Suppl 1:S45 51. Ehrlichioses in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Dumler JS, Madigan JE, Pusterla N, Bakken J 4. Clin Microbiol Rev. 2003 January; 16(1): 37 64. Ehrlichia chaffeensis: a Prototypical Emerging Pathogen Christopher D. Paddockand James E. Childs 5. Dumler JS, Barbet AF, Bekker CP, et al. Reorganization of genera in the families Rickettsiaceae and Anaplasmataceae in the order Rickettsiales: unification of some species of Ehrlichia with Anaplasma, Cowdria with Ehrlichia and Ehrlichia with Neorickettsia, descriptions of six new species combinations and designation of Ehrlichia equi and 'HGE agent' as subjective synonyms of Ehrlichia phagocytophila. Int J Syst Evol Microbiol 2001; 51:2145. 6. Bakken JS, Dumler S. Human granulocytic anaplasmosis. Infect Dis Clin North Am 2008; 22:433. Βιβλιογραφία 7. Walker DH. Ehrlichia under our noses and no one notices. Arch Virol Suppl 2005; :147. 8. Comer JA, Nicholson WL, Olson JG, Childs JE. Serologic testing for human granulocytic ehrlichiosis at a national referral center. J Clin Microbiol 1999; 37:558. 9. Brouqui P, Bacellar F, Baranton G, et al. Guidelines for the diagnosis of tick borne bacterial diseases in Europe. Clin Microbiol Infect 2004; 10:1108. 10. Chapman AS, Bakken JS, Folk SM, et al. Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis United States: a practical guide for physicians and other health care and public health professionals. MMWR Recomm Rep 2006; 55:1. 11. Everett ED, Evans KA, Henry RB, McDonald G. Human ehrlichiosis in adults after tick exposure. Diagnosis using polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1994; 120:730. ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ 38

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας