Bρογχοσκοπική μείωση του πνευμονικού όγκου στο προχωρημένο εμφύσημα: Nεότερες μέθοδοι, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα

Ανασκόπηση Bρογχοσκοπική μείωση του πνευμονικού όγκου στο προχωρημένο εμφύσημα: Nεότερες μέθοδοι, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα Φίλιππος Εμμανουήλ, Νίκος Κουφός, Νίκος Κουλούρης, Μάνος Αλχανάτης, Γρηγόρης Στρατάκος Α Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Ν.Ν.Θ.Α. «Σωτηρία» Λέξεις- Κλειδιά: - Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια - Εμφύσημα - Bρογχοσκοπική μείωση πνευμονικού όγκου - Ενδοβρογχικές βαλβίδες - Μέθοδοι κυψελιδικής Πλήρωσης - Ενδοβρογχικά ελάσματα - Παράκαμψη αεραγωγών - Θεραπευτική Βρογχοσκόπηση - Επεμβατική Πνευμονολογία Αλληλογραφία: Γρ. Στρατάκος Α Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική ΝΝΘΑ «Σωτηρία» Λεωφ. Μεσογείων 152 Αθήνα Τηλ: 6973015992 E-mail: grstrat@hotmail.com Περiληψη. Μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της χειρουργικής μείωσης πνευμονικού όγκου (LVRS) στη βελτίωση των λειτουργικών παραμέτρων και της ικανότητας για άσκηση σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών με σοβαρό πνευμονικό εμφύσημα ιδίως των άνω λοβών. Στο μεταξύ, μια σειρά από βρογχοσκοπικές τεχνικές μείωσης του πνευμονικού όγκου αναπτύχθηκαν με σκοπό τη μείωση του περιεγχειρητικού κινδύνου και κόστους: Παράκαμψη των αεραγωγών με δημιουργία οπών υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση, βρογχοσκοπική μείωση πνευμονικoύ όγκου με μονόδρομες ενδοβρογχικές βαλβίδες, συρμάτινα ελάσματα, χρήση ατμού καθώς και «βιολογική» μείωση όγκου μέσω κυψελιδικής πλήρωσης με βιοπολυμερές υλικό. Οι μέθοδοι αυτές είναι ασφαλέστερες, δεν εμφανίζουν σοβαρές επιπλοκές, και απαιτούν πολύ λιγότερες υποδομές και επεμβατική εμπειρία. Η παράκαμψη των αεραγωγών συνδέεται με σημαντική βελτίωση όλων των εξεταζομένων παραμέτρων που όμως δεν έχει διάρκεια και πολύ σύντομα εκμηδενίζεται. Οι μονόδρομες βαλβίδες και οι μεθόδοι κυψελιδικής πλήρωσης αντίθετα παρουσιάζουν ουσιώδη και διαρκή βελτίωση των παραμέτρων αντοχής στην άσκηση και της ποιότητας ζωής. Η μέθοδος κυψελιδικής πλήρωσης συγκεντρώνει επιπλέον πλεονεκτήματα (βελτίωση λειτουργικών (σπιρομετρικών) τιμών, βελτίωση παραμέτρων ποιότητας ζωής, δυνατότητας για άσκηση, και δύσπνοιας τόσο σε επιλεγμένους ασθενείς με ετερογενές εμφύσημα των άνω λοβών όσο και σε ασθενείς με ομοιογενές εμφύσημα για τους οποίους οι υπόλοιπες τεχνικές βρογχοσκοπικές ή χειρουργικές δεν ενδείκνυνται. Μειονέκτημά της αποτελεί η μη αναστρεψιμότητα της παραγόμενης μείωσης όγκου, στο πρότυπο της χειρουργικής μεθόδου. Η χρήση των ελασμάτων και του ατμού απαιτεί ακόμη μεγάλο αριθμό ερευνητικών μελετών πριν μπορέσουν να αξιολογηθούν τα αποτελέσματά τους. Προς το παρόν, τα ερευνητικά δεδομένα αποτελεσματικότητας δεν κρίνονται οριστικά επαρκή για την έκδοση επίσημων θεραπευτικών συστάσεων από τις ρυθμιστικές αρχές.

22 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 Το ζήτημα της αναλογίας κόστους/οφέλους παραμένει επίσης υπό αξιολόγηση. Νέες εκτενέστερες πολυκεντρικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για την περαιτέρω αποσαφήνιση του βέλτιστου κλινικού φαινοτύπου και την τεκμηρίωση αυτής της νέας ανατρεπτικής προσέγγισης στο βαρύ πνευμονικό εμφύσημα. Πνεύμων 2012, 25(1):21-34. Εισαγωγή Η βρογχοσκοπική μείωση του πνευμονικού όγκου αποτελεί την ενδοσκοπική μη χειρουργική προσέγγιση στο πρόβλημα της μείωσης πνευμονικού όγκου στο προχωρημένο εμφύσημα. Η μείωση του συνολικού όγκου των υπερδιατεταμένων πνευμόνων δημιουργεί ζωτικό χώρο στη θωρακική κοιλότητα για τον υπόλοιπο πνεύμονα να εκπτυχθεί, μειώνει την υπερδιάταση όπως εκφράζεται από το λόγο RV/TLC, αποκαθιστά τις μηχανικές ιδιότητες του αναπνευστικού συστήματος και θεωρητικά βελτιώνει τη δύσπνοια και την αντοχή του ασθενούς στην άσκηση 1. Αυτή η προσέγγιση προτάθηκε αρχικά από τον Otto Brantigan το 1959 2 και ορίστηκε σαφώς από τους Fessler και Permut το 1998 2. Σποραδικές μελέτες τη δεκαετία του 1990 επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της μεθόδου στη βελτίωση των λειτουργικών παραμέτρων καθώς και της ικανότητας άσκησης σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών με εμφύσημα 3-5. Τα ευρήματα των μελετών αυτών κατοχυρώθηκαν από τη μεγάλη πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη National Emphysema Treatment Trial (NETT) 6-11. Η ΝΕΤΤ συμπεριέλαβε 1218 ασθενείς με εμφύσημα και συνέκρινε την επιβίωση και τη δυνατότητα άσκησης μετά από τη χορήγηση βέλτιστης συντηρητικής αγωγής (πλήρη φαρμακευτική αγωγή και φυσική αποκατάσταση) με την προσθήκη ή μη χειρουργικής μείωσης πνευμονικού όγκου (Lung Volume Reduction Surgery LVRS) 8. Στην πορεία της μελέτης (ενδιάμεση ανάλυση), οι ερευνητές συνέστησαν τη διακοπή της ένταξης ασθενών με ομοιογενές εμφύσημα, σοβαρή αποφρακτική συνδρομή (FEV1 20% της προβλεπομένης) και/ή διάχυση <20% καθώς στην υποομάδα αυτή διαπιστώθηκε υψηλή μετεγχειρητική θνητότητα 30 ημερών (16%) και μικρό όφελος από τη LVRS 7 (Ομάδα υψηλού κινδύνου). Σε ασθενείς με εμφύσημα καθ υπεροχήν στους άνω λοβούς και χαμηλή ικανότητα για άσκηση μετά από παρακολούθηση δύο ετών, η ομάδα του LVRS παρουσίαζε βελτίωση της ικανότητας για άσκηση (αύξηση κατά >10 Joule), βελτίωση της ποιότητας ζωής εκφραζόμενη από τη μείωση της βαθμολογίας στο Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ) κατά 8 βαθμούς και βελτίωση της επιβίωσης σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο βέλτιστη συντηρητική θεραπεία 6 (Βέλτιστη ανταπόκριση). Οι ασθενείς με χαρακτηριστικά εκτός των δύο αυτών κατηγοριών εμφάνιζαν ενδιάμεσα αποτελέσματα κυρίως με βελτίωση στην άσκηση, το λειτουργικό έλεγχο, τη δύσπνοια και την ποιότητα ζωής αλλά χωρίς διαφορά στην επιβίωση έναντι της ομάδας ελέγχου 11. Η μετεγχειρητική θνητότητα η οποία μετρήθηκε σε περίοδο 90 ημερών ήταν 7,9% στην ομάδα του LVRS έναντι 1,3% στην ομάδα ελέγχου. Επίσης, η ομάδα του LVRS παρουσίασε σημαντική μετεγχειρητική νοσηρότητα σε 59% των ασθενών με κυριότερες εκφάνσεις την πνευμονία, την ανάγκη για επαναδιασωλήνωση-εισαγωγή στη Μ.Ε.Θ, τις καρδιολογικές επιπλοκές, την πνευμονική εμβολή και αρρυθμία, καθώς και την επίμονη διαφυγή αέρα που έχρηζε νέου χειρουργείου 9. Η θνητότητα 90 ημερών χωρίς τον υπολογισμό της ομάδας υψηλού κινδύνου έφτανε το 5,5% 13. Η μετα-ανάλυση όλων των υπαρχόντων δεδομένων επιβίωσης στην 5ετία έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου στους ασθενείς της ομάδας βέλτιστης ανταπόκρισης που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση μείωσης πνευμονικού όγκου στα πλαίσια της ΝΕΤΤ 9,13 Το ίδιο παρατηρείται και αν συμπεριληφθούν ασθενείς από παλιότερες μελέτες όπως φαίνεται παραστατικά στο Σχήμα 1 14. Αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα καθώς και η ανάλυση των οικονομικών παραμέτρων 12 οδήγησαν στην επίσημη σύσταση για πραγματοποίηση LVRS στην ομάδα ασθενών με ανομοιογενές εμφύσημα με υπεροχή άνω λοβών και χαμηλή δυνατότητα για άσκηση που διατηρούσαν τον FEV1 και την DLCO >20%, και επέτρεψαν την κάλυψη της δαπάνης της επέμβασης από τα ασφαλιστικά ταμεία (ομάδα βέλτιστης ανταπόκρισης). Ό αριθμός ωστόσο των ασθενών που έχουν υποβληθεί την τελευταία πενταετία σε LVRS παραμένει ιδιαίτερα χαμηλός. Σύντομα η έρευνα στράφηκε στην αναζήτηση νέων εναλλακτικών βρογχοσκοπικών τεχνικών και διαφορετικών προσεγγίσεων που είτε: Α) θα παρέκαμπταν τους αποφραγμένους μικρούς αεραγωγούς δημιουργώντας (εξωανατομικές) παράπλευρες οδούς αερισμού με στόχο τη μείωση της παγίδευσης αέρα

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 23 Σχήμα 1. Καμπύλες πενταετούς επιβίωσης ασθενών με εμφύσημα καθ υπεροχήν άνω λοβών μετά από LVRS (μελέτη NETT και μελέτες παρατήρησης από Cicconet et al.) έναντι ομάδας ελέγχου της ΝΕΤΤ. Η επιβίωση των ασθενών μετά από LVRS στη μελέτη NETT είναι πρακτικά ταυτόσημη με τον αντίστοιχο πληθυσμό της μελέτης των Ciccone et al, με σαφώς καλύτερα αποτελέσματα από την ομάδα ελέγχου της NETT που έλαβε μόνον συντηρητική αγωγή. (Τροποποιημένο από Berger et al: Lung Volume Reduction Therapies for Advanced Emphysema An Update Chest 2010;138:407-417) 14. και τη μείωση του περιορισμού της εκπνευστικής ροής ή Β) θα προκαλούσαν μείωση του πνευμονικού όγκου μέσω πρόκλησης ατελεκτασίας στο προσβεβλημένο πνευμονικό παρέγχυμα, με τη χρήση ενδοβρογχικών βαλβίδων, υλικού πλήρωσης των κυψελίδων, ατμού, συρμάτινων ελασμάτων κλπ με τελικό λειτουργικό αποτέλεσμα αντίστοιχο με αυτό της χειρουργικής μείωσης όγκου. Α. Παράκαμψη των αεραγωγών Αυτή η μέθοδος προτάθηκε αρχικά από τον P. Macklem και συνίσταται στη δημιουργία νέων εξω-ανατομικών οδών που τις ονόμασε «φυσητήρες» (spiracles). Αυτές οι οπές θα εγκαθιστούσαν ανοικτή επικοινωνία μεταξύ θωρακικού τοιχώματος και πνευμονικού παρεγχύματος κάνοντας δυνατό τον παράπλευρο αερισμό από εμφυσηματικά τμήματα του πνεύμονα. Ο παγιδευμένος αέρας θα μπορούσε να εξέλθει από τις νέες οδούς λόγω των χαμηλότερων αντιστάσεων 15. Η προσέγγιση αυτή όμως, αντιμετώπισε προβλήματα αποδοχής. Η πρωτοποριακή ενδοσκοπική παραλλαγή αυτής της μεθόδου από την ομάδα του Cooper 15 έδειξε τη δυνατότητα δημιουργίας «οπών» σε περιφερικούς βρόγχους που επικοινωνούν με το παρέγχυμα μειώνοντας τις αντιστάσεις της εκπνευστικής ροής και οδηγώντας σε αποτελεσματική μείωση της παγίδευσης αέρα. Το θεωρητικό αυτό μοντέλο θα είχε το εξέχων πλεονέκτημα της εφαρμογής του όχι μόνο στο ανομοιογενές εμφύσημα των άνω λοβών όπως στην LVRS αλλά και στο ομοιογενές εμφύσημα. Με τη χρήση καθετήρα εκτομής με ραδιοσυχνότητες (radiofrequency ablation) δημιούργησαν οπές σε βρόγχους οι οποίες οδηγούσαν στο παρακείμενο παρέγχυμα και τοποθέτησαν stents ex vivo για να διατηρήσουν τη βατότητα των οπών 16. Η μέτρηση της FEV 1 πριν και μετά την παρέμβαση έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση (μέσες τιμές 245± 107 ml βασική μέτρηση, 447±199 ml μετά τη δημιουργία τριών οδών και 666±284 ml με έξι οδούς) δημιουργώντας την πειραματική βάση για περαιτέρω μελέτες 16. Το επόμενο βήμα στην ανάπτυξη αυτής της μεθόδου ήταν η χρήση ενός ενδοσκοπικού καθετήρα Doppler (Broncus TechnologiesInc, MountainView, CA, USA) με τον οποίο ήταν δυνατή η ανίχνευση και αποφυγή των αγγείων μέσω του βρογχοσκοπίου για την επιλογή των σημείων της δημιουργίας οπών. Η μελέτη των Rendina και συνεργατών 16 που ακολούθησε, τεκμηρίωσε την ασφάλεια αυτής της μεθόδου διάνοιξης με τη χρήση του καθετήρα Doppler για την ανίχνευση των αγγείων σε ασθενείς που επρόκειτο να κάνουν λοβεκτομή. Οι βασικές επιπλοκές ήταν ήπια αιμορραγία ( 20 ml) και σπανιότερα πρόκληση πνευμοθώρακα. Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν πως οι νέες οδοί προοδευτικά αποφράσσονται μετά από 2-3 εβδομάδες ενώ η χρήση των stents παρέτεινε τη βατότητά τους μόνο για περιορισμένο χρονικό διάστημα. Για αυτό το λόγο χρησιμοποιήθηκε ο χημειοθεραπευτικός παράγοντας Μιτομυκίνη C για την επικάλυψη των stents, με σκοπό την αποτροπή της ανάπτυξης ουλώδους ιστού και επανασύγκλεισης στα σημεία των οπών 18. Κατόπιν, αναπτύχθηκε νέα μέθοδος διάνοιξης με τη χρήση διαβρογχικής βελόνης ΤΒΝΑ με ενσωματωμένο αεροθάλαμο διαστολής, και νέα stents με επικάλυψη από Paclitaxel, επίσης χημειοθεραπευτικό παράγοντα 19. Στην πρώιμη κλινική μελέτη του Cardoso και συνεργατών 19, 35 ασθενείς, κυρίως με ομοιογενές εμφύσημα υπεβλήθησαν στη νέα μέθοδο για να εξεταστεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα όπως ορίστηκε από τη βελτίωση

24 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 των λειτουργικών παραμέτρων, της δύσπνοιας, της ποιότητας ζωής και της 6λεπτης δοκιμασίας βάδισης (6MWT). Ένας θάνατος συνέβη κατά τη διαδικασία διάνοιξης, ενώ τα λοιπά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν η πρόκληση πνευμομεσοθωρακίου (5,3%), παρόξυνσης Χ.Α.Π. (38%), λοίμωξης κατώτερου αναπνευστικού (27%) και ασταθούς στηθάγχης (2,7%). Η βρογχοσκοπική παρακολούθηση των ασθενών έδειξε επιτυχή διατήρηση της βατότητας των οπών μετά από 6 μήνες σε ποσοστό 69%. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς με βαθμό υπερδιάτασης (όπως μετρήθηκε από το λόγο RV/TLC) πάνω από το μέσο όρο των ασθενών της μελέτης είχαν μείωση του RV κατά 1040 ml (-16.2%; P 0.001) στον πρώτο μήνα και 870 ml (-4%, P 0.022) στους 6 μήνες. Στην ομάδα με υπερδιάταση κάτω από το μέσο όρο δε φάνηκε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά στους 6 μήνες, παρά μόνο βελτίωση του RV, FVC και 6MWT στον πρώτο μήνα. Οι συγγραφείς σχολιάζουν πως η αυξημένη υπερδιάταση ήταν καθοριστική για την επίτευξη στατιστικά σημαντικών διαφορών μεταξύ των ομάδων των ασθενών. Η πιο πρόσφατη πολυκεντρική και τυχαιοποιημένη μελέτη της μεθόδου (EASE trial) 20 επίσης συμπεριέλαβε κυρίως ασθενείς με ομοιογενές εμφύσημα. Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της διαβρογχικής βελόνης ΤΒΝΑ με ενσωματωμένο αεροθάλαμο διαστολής για τη διάνοιξη των οπών, με καθοδήγηση από ενδοσκοπικό Doppler για την επιλογή των σημείων και την αποφυγή των γειτονικών αγγείων. Μετά τη διάνοιξη, τοποθετήθηκαν stents με επικάλυψη από Paclitaxel για την αποφυγή επανασύγκλεισης των βρογχικών οπών (Εικόνα 1). Συμμετείχαν 305 ασθενείς (208 έλαβαν θεραπεία και 107 αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου με βρογχοσκόπησηεικονική τοποθέτηση stents). Κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη ήταν τα εξής: Ομοιογενές εμφύσημα, FEV1/FVC 70%, RV/TLC 0,65, RV >180% του προβλεπομένου και συμμετοχή σε πρόγραμμα φυσικής αποκατάστασης για 6 εβδομάδες. Κριτήρια αποκλεισμού ήταν: Αναστρεψιμότητα της FEV1 >200 ml, DLCO <15% της προβλεπομένης, ΒΜΙ >31,1, 3 ή περισσότερες λοιμώδεις παροξύνσεις της νόσου στους τελευταίους 12 μήνες, ή πνευμονική υπέρταση. Τα πρώτα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο ERS 2010 20 έδειξαν ότι η μέθοδος είναι ασφαλής, με ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων 3% για την ομάδα που έλαβε θεραπεία (1 θάνατος στην ομάδα θεραπείας, 1 επεισόδιο σοβαρής αιμόπτυσης, 2 επεισόδια πνευμοθώρακα, 2 επεισόδια λοίμωξης αναπνευστικού και 1 επεισόδιο σοβαρής αναπνευστικής ανεπάρκειας). Η βελτίωση των πρωτευόντων τελικών σημείων (αύξηση της FVC κατά 12% και μείωση του RV) καθώς και της FEV1, ήταν στατιστικά Εικόνα 1. Μέθοδος διάνοιξης οπών για βρογχική παράκαμψη (EASE trial). Χρησιμοποιείται διαβρογχική βελόνη ΤΒΝΑ με καθοδήγηση από ενδοσκοπικό Doppler για την επιλογή των σημείων και την αποφυγή των γειτονικών αγγείων. Στη βελόνη υπάρχει ενσωματωμένος αεροθάλαμος διαστολής για τη διάνοιξη των οπών. Μετά τη διάνοιξη, τοποθετούνται stents με επικάλυψη από Paclitaxel για την αποφυγή επανασύγκλεισης των βρογχικών οπών. σημαντική μόνο κατά την 1 η ημέρα μέτρησης μετά την παρέμβαση χωρίς όμως να διατηρηθεί στους 3 και τους 6 μήνες. Η δύσπνοια όπως εκτιμήθηκε από την κλίμακα Modified Medical Research council (MMRC) παρουσίασε μη στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων. Η Υ.Τ. Θώρακος έδειξε μείωση στον όγκο των λοβών που έλαβαν θεραπεία κατά 89% την 1 η ημέρα μέτρησης, αλλά αύξηση του όγκου κατά 56% στους 6 μήνες. Τέλος, μόνο 24% των οπών ήταν βατές στους 6 μήνες. Η απόφραξη των οπών θεωρήθηκε η βασική αιτία της απώλειας των θετικών αποτελεσμάτων της παρέμβασης στους 3 και 6 μήνες. Οι ακριβείς συνθήκες της απόφραξης των οπών τελούν υπό διερεύνηση.

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 Β. Βρογχοσκοπική πρόκληση μείωσης πνευμονικoύ όγκου 1) Ενδοβρογχικές Βαλβίδες Οι πρώτες μελέτες αποκλεισμού περιφερικών βρόγχων σε εμφυσηματικές περιοχές του πνεύμονα έγιναν από τους Sabanathan και συν. 21 με τη χρήση ενδοβρογχικών σφηνών, αποτελούμενων από μεταλλικό σκελετό και σπόγγο από βιοσυμβατό υλικό. Η αρχική αυτή μελέτη πραγματοποιήθηκε σε μικρό αριθμό ασθενών είχε δείξει σχετική βελτίωση της δύσπνοιας, της ικανότητας για άσκηση και της ποιότητας ζωής. Η χρήση μονόδρομων ενδοβρογχικών βαλβίδων στις καθ υπεροχήν εμφυσηματικές περιοχές των πνευμόνων (με βάση την ποσοτική ανάλυση της ΥΤ θώρακος) θεωρήθηκε πως μπορούσε να οδηγήσει στην ατελεκτασία αυτών των περιοχών μειώνοντας την υπερδιάταση και ενδεχομένως να ανακουφίσει από τα συμπτώματα. Οι συσκευές αυτές επιτρέπουν την εκπνευστική ροή αέρα και την εκροή βλέννης αλλά όχι και την εισπνευστική ροή αέρα στο συγκεκριμένο βρόγχο οδηγώντας τελικά σε μεταποφρακτική ατελεκτασία του επιλεγμένου σύστοιχου πνευμονικού τμήματος. Σημαντικό πλεονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η αναστρεψιμότητα της προκαλούμενης ατελεκτασίας, καθώς, εφ όσον απαιτηθεί, οι βαλβίδες μπορούν να αφαιρεθούν. Παρακάτω θα αναπτύξουμε τις πιο πρόσφατες κλινικές μελέτες δύο βασικών τύπων αυτών των νεότερων βαλβίδων. Βαλβίδα IBV umbrella (Spiration Inc. Redmond USA) H Βαλβίδα τοποθετείται μέσω εύκαμπτου βρογχοσκοπίου. Αποτελείται από επικαλυμμένο σκελετό από το υλικό Nitinol (κράμα νικελίου και τιτανίου το οποίο διαθέτει θερμική μνήμη και επανέρχεται στο σχήμα που έχει οριστεί σε θερμοκρασία σώματος μετά την τοποθέτηση στον αεραγωγό). Διαθέτει άγκιστρα σε σχήμα ομπρέλας τα οποία κρατούν τη βαλβίδα στη θέση της χωρίς να τραυματίζουν τον αεραγωγό ενώ επικαλύπτεται από συνθετικό πολυμερές (Εικόνα 2). Η βαλβίδα επιτρέπει μονόδρομη εκροή εκκρίσεων και αέρα ενώ αποτρέπει την εισπνοή αέρα στον τμηματικό βρόγχο που έχει τοποθετηθεί. Επίσης, είναι ακτινοσκιερή και η θέση της απεικονίζεται στην ακτινογραφία θώρακος. Ένα κεντρικό έλασμα επιτρέπει τη βρογχοσκοπική αφαίρεση της βαλβίδας αν παραστεί ανάγκη. Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν εξετάσει τόσο τις λειτουργικές και κλινικές όσο και τις απεικονιστικές παραμέτρους βελτίωσης ασθενών με πνευμονικό εμφύσημα 25 Εικόνα 2. H Βαλβίδα IBV umbrella (Spiration Inc. Redmond USA). Η βαλβίδα αποτελείται από επικαλυμμένο σκελετό από το υλικό Nitinol, διαθέτει άγκιστρα σε σχήμα ομπρέλας τα οποία κρατούν τη βαλβίδα στη θέση της χωρίς να τραυματίζουν τον αεραγωγό ενώ επικαλύπτεται από συνθετικό πολυμερές. Θεωρητικά επιτρέπει την εκπνοή και την έξοδο των εκκρίσεων από τον βρόγχο στον οποίο έχει τοποθετηθεί χωρίς ωστόσο να επιτρέπει την είσοδο αέρα προκαλώντας έτσι την προοδευτική ατελεκτασία του αντιστοίχου πνευμονικού τμήματος. που έλαβαν θεραπεία με αυτές τις βαλβίδες. Σε μία πολυκεντρική μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2007 22 όπου μελετήθηκαν 30 ασθενείς με εμφύσημα καθ υπεροχήν στους άνω λοβούς και σοβαρή ή πολύ σοβαρή αποφρακτική συνδρομή, επιβεβαιώθηκε η ασφάλεια της μεθόδου: Τοποθετήθηκαν βαλβίδες αμφοτερόπλευρα στους άνω λοβούς και έγιναν καλώς ανεκτές από τους ασθενείς χωρίς να παρουσιαστούν σημαντικές επιπλοκές. Δεν υπήρξε θάνατος κατά τη διάρκεια της μελέτης και δεν παρατηρήθηκε επεισόδιο μετακίνησης ή διάβρωσης κάποιας βαλβίδας. Τα ποσοστά λοίμωξης-πνευμονίας, ή παρόξυνσης Χ.Α.Π. ήταν χαμηλά. Τα συχνότερα ανεπιθύμητα συμβάματα στις 30 ημέρες μετά την τοποθέτηση ήταν παροξύνσεις Χ.Α.Π. (6%), πνευμονία (6%), αιμόπτυση (1%), θωρακικό άλγος (3%) και δύσπνοια (4%). Η πλειοψηφία των ασθενών βρισκόταν σε παρακολούθηση τουλάχιστον για 6 μήνες. Η μελέτη ωστόσο δεν κατέδειξε σημαντική βελτίωση των λειτουργικών παραμέτρων (FEV1). Βελτίωση υπήρξε στην ποιότητα ζωής, όπως εκτιμήθηκε από το SGRQ στους 1, 3 και 6 μήνες σε σύγκριση με την αρχική μέτρηση (μέση μείωση της βαθμολογίας -6.8±14.3 βαθμοί). Οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η βελτίωση στην ποιότητα ζωής μπορεί να οφείλεται σε μείωση της δυναμικής υπερδιάτασης η οποία βελτιώνει την άσκηση, χωρίς όμως να βελτιώνονται οι λειτουργικές αναπνευστικές παράμετροι σε ηρεμία. Σε άλλη πολυκεντρική μελέτη 23 η οποία συμπεριέλαβε 57 ασθενείς επίσης με εμφύσημα καθ υπεροχήν στους άνω λοβούς, μετρήθηκαν οι πνευμονικοί όγκοι των ασθενών με Υ.Τ. Θώρακος πριν και μετά την τοποθέτηση βαλβί-

26 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 δων Spiration και συσχετίσθηκαν με τις σπιρομετρικές τιμές. Οι μετρήσεις έλαβαν χώρα στους 1,3 και 6 μήνες. Δείχθηκε πως οι σπιρομετρικές τιμές και οι στατικοί όγκοι δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μεταβολή με τη θεραπεία, ωστόσο υπήρξε ανακατανομή των περιοχικών όγκων, δηλαδή μείωση του όγκου των άνω λοβών που δέχθηκαν τις βαλβίδες (μείωση 335±444 ml σε 88% των μετρήσεων ή μείωση κατά 10.2% στους 6 μήνες), αύξηση του όγκου των υγιέστερων κάτω λοβών (αύξηση του όγκου κατά 11,6%) καθώς και μετατόπιση της μεσολοβίου πτυχής προς τα πάνω. Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής (SGRQ- μείωση -8.95±16.22 στους 6 μήνες μετά τη θεραπεία). Το προφίλ ασφαλείας ήταν αποδεκτό καθώς κατεγράφησαν μόνο 4 επεισόδια πνευμοθώρακα και 2 επεισόδια βρογχόσπασμου επί του συνόλου των ασθενών. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η βελτίωση της ποιότητας ζωής αυτών των ασθενών οφείλεται στην ανακατανομή του αερισμού προς περισσότερο υγιείς περιοχές των πνευμόνων χωρίς να επιτυγχάνεται μείωση του όγκου ολόκληρου του πνεύμονα. Μία πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη 24 91 ασθενών με εμφύσημα καθ υπεροχήν στους άνω λοβούς επίσης, εξέτασε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της τοποθέτησης των βαλβίδων Spiration. Οι ασθενείς ελέγχθηκαν για την ασφάλεια της μεθόδου καθώς και για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, των λειτουργικών παραμέτρων, του test βάδισης 6 λεπτών (6MWT) και της εργομετρίας στους 1, 3, 6 και 12 μήνες. Όσον αφορά τα ανεπιθύμητα συμβάματα, έντεκα ασθενείς (12,1% επί του συνόλου) παρουσίασαν πνευμοθώρακα στους 12 μήνες παρακολούθησης, ο ένας εκ των οποίων υπό τάση (4 ημέρες μετά την τοποθέτηση) που οδήγησε στο θάνατο του ασθενούς. Επίσης, καταγράφηκαν πνευμονίες στην περιοχή της τοποθέτησης των βαλβίδων στο 2,2% των ασθενών αλλά κανένα επεισόδιο εντός 3 μηνών από την τοποθέτηση των βαλβίδων. Σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μεθόδου, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής όπως καταγράφηκε από τη μείωση τουλάχιστον 4 βαθμών στο SGRQ (-5,2±12,3 στον πρώτο μήνα, -5,1±15,2 στους 3 μήνες, -8,2±16,2 στους 6 μήνες και -9,5±14,4 στους 12 μήνες). Οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η βελτίωση αυτή συσχετίζεται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την αύξηση 10% του όγκου των υγιέστερων κάτω λοβών όπως μετρήθηκε από την Υ.Τ. Θώρακος (σε 75% των ασθενών). Αυτή η συσχέτιση αποδίδεται στην πιθανή βελτίωση της σχέσης αιμάτωσης-αερισμού μετά τη θεραπεία. Δεν καταγράφηκαν ωστόσο στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις των λειτουργικών παραμέτρων και του 6MWT. Συμπερασματικά, οι συγγραφείς σχολιάζουν ότι πιθανόν o FEV1 και το 6MWT δεν μπορούν να ποσοτικοποιήσουν το όφελος αυτής της θεραπείας, το οποίο αντανακλάται περισσότερο στο SGRQ και την στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τα ευρήματα της Υ.Τ. θώρακος ενώ οι σκεπτικιστές απέναντι στις τεχνικές αυτές σημειώνουν τον δυνητικά σημαντικό ρόλο του υποκειμενικού ψυχολογικού παράγοντα (placebo effect). Βαλβίδα Zephyr (PulmonX Redwoodcity, CA, USA) Η βαλβίδα Zephyr (PulmonX Redwoodcity, CA, USA) η οποία βρίσκεται σε προχωρημένη φάση κλινικών μελετών αποτελείται από ένα επικαλυμμένο σκελετό από Nitinol με ένα εσωτερικό μονόδρομο βαλβιδικό μηχανισμό δίκην «ράμφους πάπιας» από σιλικόνη (Εικόνα 3). Η βαλβίδα τοποθετείται μέσω του βρογχοσκοπίου μετά την ακριβή μέτρηση της διαμέτρου του αεραγωγού. Είναι διαθέσιμη σε 2 μεγέθη 25. Η βαλβίδα μετά την τοποθέτηση αναγνωρίζεται στην ακτινογραφία θώρακος. Μετά την ολοκλήρωση μελετών σε ζωικά μοντέλα εμφυσήματος, ακολούθησαν αρκετές κλινικές μελέτες, πολυκεντρικές ή μη, οι οποίες ενέταξαν πάνω από 100 ασθενείς ως σήμερα. Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών ήταν συνήθως αυτά της ΝΕΤΤ, δηλαδή ανομοιογενές εμφύσημα με υπεροχή στους άνω λοβούς, FEV 1 <30%, DLCO >20%, απουσία πνευμονικής υπέρτασης και υπερκαπνίας. Επιλέχθηκαν κυρίως ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα λόγω μικρότερου βαθμού παράπλευρου αερισμού και άρα δυνητικά ευκολότερη επίτευξη μείωσης όγκου και ατελεκτασίας 26. Η αρχική μελέτη σε 10 ασθενείς κατέδειξε την ασφάλεια της μεθόδου 27, ενώ οι μελέτες Eικόνα 3. Βαλβίδα ΕΒV-Zephyr (PulmonX Redwoodcity, CA, USA). Η βαλβίδα αποτελείται από ένα επικαλυμμένο σκελετό από Nitinol με ένα εσωτερικό μονόδρομο βαλβιδικό μηχανισμό δίκην «ράμφους πάπιας» από σιλικόνη. Τοποθετείται μέσω του βρογχοσκοπίου μετά την ακριβή μέτρηση της διαμέτρου του αεραγωγού και μετά την τοποθέτηση αναγνωρίζεται στην ακτινογραφία θώρακος.

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 27 που ακολούθησαν έδειξαν σημαντική ετερογένεια των αποτελεσμάτων 28. Σε μερικές σειρές ασθενών αναφέρεται βελτίωση κλινικών παραμέτρων, με καλύτερη βαθμολογία στην κλίμακα δύσπνοιας και την ποιότητα ζωής 28. Σε άλλες σειρές περιγράφεται βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής παράλληλα με τις λειτουργικές παραμέτρους (RV, Inspiratory Capacity, VC±FEV1) 28. Μία πολυκεντρική μελέτη 29 98 ασθενών απέδειξε επίσης πως η μέθοδος είναι ασφαλής, (σοβαρές επιπλοκές μόνο στο 8,2% των ασθενών κυρίως πνευμοθώρακας, πνευμονία και παρόξυνση Χ.Α.Π). Επίσης, η μέθοδος κατέδειξε ορισμένες μικρές βελτιώσεις στις λειτουργικές παραμέτρους στη 90 η ημέρα παρακολούθησης. Ο FEV 1 παρουσίασε αύξηση κατά 10.7±26.2% (p 0.007) και η FVC κατά 9.0±23.9% (p 0.024), με μείωση του RV κατά 4.9±17.4% (p 0.025). Τέλος, το 6ΜWT παρουσίασε μικρή βελτίωση κατά 23.0±55.3% (p 0.001). Οι επιμέρους αναλύσεις έδειξαν στατιστικά μεγαλύτερο όφελος στους ασθενείς με αρχικά χαμηλό FEV 1 και υψηλό RV, καθώς και στους ασθενείς όπου έγινε ετερόπλευρος και πλήρης αποκλεισμός του άνω λοβού έναντι αυτών όπου έγινε αμφοτερόπλευρος και /ή μερικός αποκλεισμός του άνω λοβού. Η σημαντικότερη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη με ομάδα ελέγχου αυτής της μεθόδου (VENT Study) δημοσιεύτηκε πρόσφατα 30. Σε αυτή τη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 321 ασθενείς από τους οποίους σε 220 τοποθετήθηκαν βαλβίδες Zephyr και 101 αποτελέσαν την ομάδα ελέγχου. Οι ασθενείς επιλέχθηκαν με παρόμοια κριτήρια επιλογής με τη μελέτη ΝΕΤΤ και έπασχαν από ανομοιογενές εμφύσημα των άνω λοβών. Πριν από την τυχαιοποίηση οι ασθενείς έλαβαν για 8 εβδομάδες πρότυπη θεραπεία με φαρμακευτική αγωγή και φυσική αποκατάσταση. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία της μελέτης ήταν η ποσοστιαία αλλαγή της FEV 1, η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, με δευτερεύοντα σημεία τη βελτίωση της ποιότητας ζωής (SGRQ) και της δύσπνοιας (κλίμακα MMRC) στους 6 μήνες παρακολούθησης. Επίσης, εκτιμήθηκε η ασφάλεια της μεθόδου έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία με παρακολούθηση των πιθανών επιπλοκών. Ο σχεδιασμός για την τοποθέτηση των βαλβίδων έλαβε χώρα βάσει του ποσοτικού προσδιορισμού της σοβαρότητας του εμφυσήματος ανά λοβό με Υ.Τ. θώρακος. Επίσης, εκτιμήθηκε η παρουσία ανατομικά πλήρους μεσολοβίου πτυχής (περισσότερο από 90% της πτυχής παρούσα στην Υ.Τ. θώρακος) καθώς αυτή συσχετίζεται με την ύπαρξη παράπλευρου αερισμού μεταξύ των λοβών. Οι βαλβίδες τοποθετήθηκαν με εύκαμπτο ή συνδυασμό άκαμπτου με εύκαμπτο βρογχοσκόπιο. Χρησιμοποιήθηκε τοπική (71,5%) ή γενική αναισθησία (28,5%) και τοποθετήθηκαν βαλβίδες σε λοβαίους, τμηματικούς ή υποτμηματικούς βρόγχους με σκοπό την απομόνωση του λοβού-στόχου. Η συχνότητα των σημαντικότερων ανεπιθύμητων συμβαμάτων στους 6 μήνες ήταν 6,1% στην ομάδα με τις βαλβίδες και 1,2% στην ομάδα ελέγχου, δηλαδή εντός των προκαθορισμένων από το σχεδιασμό της μελέτης κριτηρίων ασφαλείας. Επίσης, στους 12 μήνες, η συχνότητα ανεπιθύμητων συμβαμάτων στις 2 ομάδες ήταν παρόμοια. Στην ομάδα των βαλβίδων στους 6 μήνες υπήρξαν 6 θάνατοι (2,8%) λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας μη σχετιζόμενης με τη διαδικασία, καρκίνου, ισχαιμικής κολίτιδας και αιμόπτυσης χωρίς να παρουσιαστεί θάνατος στην ομάδα ελέγχου. Στους 12 μήνες η συχνότητα των θανάτων ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα στην παρακολούθηση των 90 ημερών παροξύνσεις της Χ.Α.Π. (7,9%), αιμόπτυση (5,6%) και πνευμοθώρακας (4,2%). Στην περίοδο μακροπρόθεσμης παρακολούθησης, το πιο συχνό συμβάν ήταν οι πνευμονίες στους αποκλεισθέντες λοβούς (9 ασθενείς - 4,2%). Σε 6 ασθενείς χρειάστηκε αφαίρεση των βαλβίδων για την αντιμετώπιση της πνευμονίας. Επίσης, επεισόδια αιμόπτυσης ήταν συχνά στην ομάδα των ασθενών στους οποίους τοποθετήθηκαν βαλβίδες (6,1%). Στην ανάλυση των πρωτευόντων τελικών σημείων, η ομάδα με τις βαλβίδες παρουσίασε μικρή αύξηση της FEV 1 της τάξης του 4,3% στους 6 μήνες ενώ η ομάδα ελέγχου είχε αντίστοιχα μείωση κατά 2,5%. Η μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων (6,8%) ήταν στατιστικά σημαντική (p 0,005). Παρόμοια αποτελέσματα φάνηκαν στο 6MWT με μικρή αύξηση της απόστασης κατά 2,5% στην ομάδα των βαλβίδων και αντίστοιχη μείωση κατά 3,2% στην ομάδα ελέγχου στους 6 μήνες παρακολούθησης. Η μέση διαφορά ήταν 5,8% και επίσης άγγιζε τη στατιστική σημαντικότητα (p 0,04). Τέλος, στα δευτερεύοντα τελικά σημεία, δηλαδή την ποιότητα ζωής (SGRQ), τη δυνατότητα άσκησης (εργομετρία) και την κλίμακα δύσπνοιας MMRC δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση. Στην ανάλυση των υποομάδων της μελέτης παρατηρήθηκε πως η αυξημένη ανομοιογένεια του εμφυσήματος (όπως ορίστηκε από την HRCT) και η ανατομικά πλήρης μεσολόβια πτυχή μαζί με την επιτυχή, πλήρη απόφραξη του βρόγχου από τη βαλβίδα και την απουσία παράπλευρου αερισμού, αποτελούν τους προγνωστικούς παράγοντες για μεγαλύτερη βελτίωση της FEV 1 και του 6MWT. Για τους ασθενείς με πλήρη μεσολόβιο σχισμή η βελτίωση της FEV 1 ήταν σημαντική (16,2% στους 6 μήνες) χωρίς ωστόσο να παρατηρηθεί σημαντική διαφορά στο

28 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 6MWT. Στους ασθενείς με μεγαλύτερη ανομοιογένεια η βελτίωση της FEV 1 και του 6MWT ήταν επίσης σημαντική (10,7% - p 0,004 και 12,4% - p 0,002 αντίστοιχα). Τέλος, οι ασθενείς στους οποίους τοποθετήθηκαν βαλβίδες παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση του όγκου των λοβών στόχων στους 6 μήνες στην Υ.Τ. θώρακος (378,4 ml έναντι 16,3 ml στην ομάδα ελέγχου- p 0,002). Αυτή η μείωση ήταν ακόμα πιο σημαντική στην ομάδα με πλήρεις μεσολόβιους πτυχές (712,5 ml) έναντι της ομάδας ελέγχου. Τα χαρακτηριστικά των επιμέρους αναλύσεων που αναφέρθηκαν ορίζουν τον ειδικό «φαινότυπο» των ασθενών με εμφύσημα που ενδεχομένως σε μελλοντικές μελέτες θα δείξει αξιόλογη απάντηση στη θεραπεία με τις ενδοβρογχικές βαλβίδες Zephyr. Η ίδια εταιρία, στοχεύοντας στην καλύτερη επιλογή της ομάδας ασθενών στην οποία είναι δυνατός ο πλήρης αποκλεισμός των άνω λοβών, ανέπτυξε το σύστημα Chartis το οποίο ανιχνεύει την ύπαρξη παράπλευρου αερισμού μεταξύ των λοβών. Το σύστημα που αποτελείται από ειδικό καθετήρα που περνά από το εύκαμπτο βρογχοσκόπιο εκτελεί μετρήσεις πίεσης και ροής στον αεραγωγό. Σε μία πρόσφατη μελέτη 31 εκτιμήθηκε το σύστημα ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα στην πρόβλεψη του παράπλευρου αερισμού σε 25 ασθενείς με ενδοβρογχικές βαλβίδες. Η μέθοδος κρίθηκε ασφαλής καθώς μόνο ένας ασθενής παρουσίασε πνευμοθώρακα. Επίσης, σε άλλους 4 δεν ήταν δυνατό για τεχνικούς λόγους να εκτιμηθούν οι μετρήσεις πιέσεων, ροής και πνευμονικών αντιστάσεων. Από τους λοιπούς 20 ασθενείς, οι μετρήσεις σε 18 (90% του συνόλου) προέβλεψαν την ατελεκτασία που προκλήθηκε μετά την τοποθέτηση βαλβίδων. Σε 2 ασθενείς (10%) υπήρξε δυσαρμονία μετρήσεων-ακτινογραφίας. Δύο ακόμα παρουσιάσεις για το συγκεκριμένο σύστημα αν και σε μικρό αριθμό ασθενών έγιναν στο ATS 2010 32,33 επιβεβαιώνοντας τα ευρήματα της παραπάνω μελέτης. Μεγαλύτερες, τυχαιοποιημένες μελέτες είναι απαραίτητες για την τεκμηρίωση αυτής της μεθόδου και την εισαγωγή της στην κλινική πράξη. 2) Συρμάτινα Ελάσματα Εικόνα 4. Πνευμονικά ελάσματα PneumRx (MountainviewCA, USA). Τα ελάσματα αυτά κατασκευάζονται από κράμα Nitinol, και με την έκπτυξή τους συμπιέζουν στραγγαλίζουν τον αεραγωγό και το παρέγχυμα προκαλώντας ατελεκτασία του λοβού-στόχου. Τοποθετούνται κατά μέσο όρο 10 ελάσματα στον πάσχοντα λοβό για την επίτευξη της μείωσης του πνευμονικού όγκου. Μία άλλη μέθοδος βρογχοσκοπικής μείωσης όγκου του πνεύμονα που απευθύνεται σε ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα συνίσταται στη χρήση των ελασμάτων PneumRx (MountainviewCA, USA) (Εικόνα 4). Αυτά τα ελάσματα κατασκευάζονται επίσης από κράμα Nitinol, και με την έκπτυξή τους συμπιέζουν στραγγαλίζουν τον αεραγωγό και το παρέγχυμα προκαλώντας ατελεκτασία του λοβού-στόχου. Τοποθετούνται κατά μέσο όρο 10 ελάσματα στον πάσχοντα λοβό για την επίτευξη της μείωσης του πνευμονικού όγκου. Πλεονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η δυνατότητα αφαίρεσης των ελασμάτων. Τα αρχικά δεδομένα ασφαλείας από τις πρώτες μελέτες σε 6 ασθενείς δεν έδειξαν αύξηση της συχνότητας πνευμοθώρακα, αποφρακτικής πνευμονίτιδας ή μετακίνηση των ελασμάτων 34-36. Στις μελέτες αυτές επιχειρήθηκε αμφοτερόπλευρη μείωση του όγκου σε δύο βρογχοσκοπικές συνεδρίες με απόσταση τριών μηνών. Η μεγαλύτερη μείωση του πνευμονικού όγκου επιτεύχθηκε στις 2 έως 4 εβδομάδες μετά την τοποθέτηση. Οι λειτουργικές παράμετροι, η ικανότητα για άσκηση και τα ερωτηματολόγια ποιότητα ζωής παρουσίασαν μία τάση βελτίωσης. Μεγαλύτερες, τυχαιοποιημένες μελέτες είναι απαραίτητες ωστόσο για την τεκμηρίωση αυτών των αρχικών παρατηρήσεων και την επιβεβαίωση της ασφάλειας της μεθόδου. Τα περισσότερα έως τώρα ερευνητικά δεδομένα που αναφέρονται στην τεχνική αυτή προέρχονται από αδημοσίευτες ακόμη μελέτες που έχουν παρουσιαστεί σε διεθνή συνέδρια και αναπαράγονται στην ανασκόπηση αυτή με όλες τις σχετικές επιφυλάξεις. Σε μία πρόσφατη τέτοια μελέτη 37 εξετάστηκε η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της μεθόδου σε 16 ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα και χαμηλή FEV1 (μέσος όρος 28% της προβλεπομένης). Τοποθετήθηκαν κατά μέσο όρο 10 ελάσματα ανά ασθενή, ετερόπλευρα σε 5 ασθενείς και αμφοτερόπλευρα σε 11 ασθενείς, σε 2 συνεδρίες. Τα ανεπιθύμητα συμβάματα στις 30 ημέρες παρακολούθησης ήταν: Πνευμοθώρακας (1), Πνευμονία (1), Παρόξυνση Χ.Α.Π. (7), αιμόπτυση <5 ml (15), όλα επιτυχώς αντιμετωπισθέντα. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά καθώς η τοποθέτηση των ελασμάτων στον ένα πνεύμονα

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 29 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση των παραμέτρων παρακολούθησης σε σύγκριση με τις αρχικές μετρήσεις: ΔFEV1 +9,2% ± 4,9%, ΔFVC +8,7% ±5%, ΔRV -7.5% ±2,6%, Δ6MWT +28,8% ±9,5%, ΔmMRC -0,8 βαθμούς ±0,4, και ΔSGRQ -13,1 ±4. Επίσης, η δεύτερη τοποθέτηση ελασμάτων στους ασθενείς οδήγησε σε περαιτέρω στατιστικά σημαντική βελτίωση των παραμέτρων: ΔFEV1 +19,9% ± 7,1%, ΔFVC +13% ±3,8%, ΔRV -11,2% ±2,8%, Δ6MWT +35,0% ±15,4%, ΔmMRC -1 βαθμούς ±0,4, και ΔSGRQ -14,5 βαθμούς ±4,0. Σε άλλη μελέτη, 38 το κριτήριο επιλογής των ασθενών για την τοποθέτηση ελασμάτων ήταν η ποσοτική ανάλυση της πυκνότητας του πνευμονικού παρεγχύματος με Υ.Τ. θώρακος. Αρχικά, εκτιμήθηκαν οι ποσοστιαίες αλλαγές για το 6MWT, το λειτουργικό έλεγχο και το SGRQ σε σχέση με τις αρχικές μετρήσεις στον 1 μήνα μετά τη θεραπεία. Κατόπιν, αυτές οι παράμετροι συγκρίθηκαν με την ποσοτικές μετρήσεις της Υ.Τ. θώρακος προ θεραπείας. Τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση της πυκνότητας του παρεγχύματος μετά την τοποθέτηση των ελασμάτων με τις διαφορές στο 6MWT (p=0,016), την FVC (p=0,012), το RV (p=0,001), και το λόγο RV/TLC (p=0,001). Οι άλλες παράμετροι δεν είχαν τόσο ισχυρή συσχέτιση: FEV 1 (p=0.086), SGRQ (p=0.079), και TLC (p=0.102). Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η μέτρηση της πυκνότητας του παρεγχύματος μπορεί να αποτελέσει εργαλείο για την επιλογή των ασθενών αλλά και των σημείων της τοποθέτησης των ελασμάτων. Τέλος, πρόσφατη δημοσιευμένη μελέτη από την ίδια ομάδα ερευνητών 39 συμπεριέλαβε 11 ασθενείς με ομοιογενές και ανομοιογενές εμφύσημα, στους οποίους τοποθετήθηκαν ελάσματα υπό γενική αναισθησία. Στη μελέτη εξετάστηκε ως πρωταρχικό σημείο η ασφάλεια της μεθόδου. Δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η FEV1, FVC, RV, RV/TLC, 6ΜWT, ΜMRC και SGRQ. Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα σε 11 ασθενείς, με ήπια (33%) ή μέτρια (64%) βαρύτητα. Τα συμβάντα που κρίθηκαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία ήταν επεισόδια δύσπνοιας (10), βήχας (5), παρόξυνση της νόσου (3) και θωρακαλγία (1). Δεν υπήρξαν σοβαρά συμβάντα έως και 3 μήνες μετά την τοποθέτηση των ελασμάτων. Η βελτίωση των κλινικών και λειτουργικών παραμέτρων καθώς και της ποιότητας ζωής στους ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα ήταν στατιστικά σημαντική. Ωστόσο, η μελέτη αυτή δεν έχει τον απαραίτητο αριθμό ασθενών για την τεκμηρίωση αυτής της παρατήρησης. Η επιβεβαίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας αυτής της μεθόδου για την οποία δεν διαθέτουμε ακόμη αποτελέσματα από πολυκεντρικές μελέτες απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. 3) Χρήση ατμού Πρόκειται για μία νέα μέθοδο (BTVA, Uptake Medical Corp. Seattle) η οποία εξετάζεται σε κλινικές μελέτες μετά την ολοκλήρωση των προκλινικών μελετών σε ζώα που έδωσαν τα πρώτα στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας 40. To σύστημα αποτελείται από μία γεννήτρια ατμού και ένα βρογχοσκοπικό καθετήρα με αεροθάλαμο. (Εικόνα 5) Ο καθετήρας προωθείται στο βρογχοσκόπιο, ο ενσωματωμένος αεροθάλαμος φουσκώνεται για τον αποκλεισμό του βρόγχου-στόχου και ο ατμός απελευθερώνεται σε συγκεκριμένη δοσολογία (10 cal/gr). Μετά την χορήγηση του ατμού οι αεραγωγοί παρουσιάζουν θερμική βλάβη (blanching) και κατόπιν ουλωτική αντίδραση, προοδευτική ατελεκτασία και ρίκνωση του αντίστοιχου πνευμονικού τμήματος. Μία πρώτη, πιλοτική μελέτη 41 που συμπεριέλαβε 11 ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα καθ υπεροχήν άνω λοβών έδειξε ότι τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της μεθόδου είναι αποδεκτά, με συχνότερα ανεπιθύμητα Εικόνα 5. (BTVA, Uptake Medical Corp. Seattle). To σύστημα αποτελείται από μία γεννήτρια ατμού και ένα βρογχοσκοπικό καθετήρα με αεροθάλαμο, μέσω του οποίου, απελευθερώνεται ατμός σε συγκεκριμένη δοσολογία (10 cal/gr). Μετά τη χορήγηση του ατμού οι αεραγωγοί παρουσιάζουν θερμική βλάβη (blanching) και κατόπιν ουλωτική αντίδραση, προοδευτική ατελεκτασία και ρίκνωση του αντίστοιχου πνευμονικού τμήματος.

30 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 συμβάντα την πνευμονία και την παρόξυνση της Χ.Α.Π. Έγινε χορήγηση ατμού ετερόπλευρα σε ασθενείς με FEV 1 32% της προβλεπομένης, RV 219% του προβλεπόμενου και διάχυση 34% της προβλεπομένης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπήρξε βελτίωση του FEV 1 στους 6 μήνες παρακολούθησης, αλλά παρατηρήθηκε βελτίωση της διάχυσης (38% προβλεπομένης), του ΜMRC από 2,6 σε 2,1, και του SGRQ από 64.4 σε 49.1. Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε ακόμα μια μελέτη σε 20 ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα 42. Σε άλλη πρόσφατη μελέτη 43 συμπεριλήφθηκαν 11 ασθενείς με εμφύσημα καθ υπεροχήν άνω λοβών στους οποίους έγινε ετερόπλευρη χορήγηση ατμού. Εξετάσθηκαν οι λειτουργικοί παράμετροι, η ποιότητα ζωής (SGRQ) και το 6MWT στους 3 και 6 μήνες παρακολούθησης, Μετά τη θεραπεία, φάνηκε μείωση του όγκου του υπό θεραπεία λοβού κατά τουλάχιστον 10% σε 10 από τους 11 ασθενείς. Η υποομάδα ασθενών με μεγαλύτερη ανομοιογένεια του παρεγχύματος μεταξύ άνω και κάτω λοβών παρουσίασε τη μεγαλύτερη βελτίωση σε FEV1 (Δ FEV1% 16.3±25.3/ έναντι 9.0±24.7 στο σύνολο των ασθενών). Επίσης, το 6ΜWTπαρουσίασε σημαντική βελτίωση στους ασθενείς με υψηλότερη ανομοιογένεια, ενώ η ποιότητα ζωής (SGRQ) βελτιώθηκε εξίσου στις 2 ομάδες. Τέλος, το προφίλ ασφαλείας ήταν αποδεκτό. Μεγαλύτερες, τυχαιοποιημένες, μελέτες πρέπει να πραγματοποιηθούν για την περαιτέρω τεκμηρίωση αυτών των παρατηρήσεων. 4) Μέθοδος κυψελιδικής πλήρωσης: «Βιολογική» μείωση όγκου με BioLVR -- AeriSeal system Η «βιολογική» μείωση όγκου είναι μία μέθοδος η οποία βασίζεται στη χορήγηση Βιολογικού gel (BioLVR) ή χημικού αφρού (AeriSeal, Aeris Therapeutics, Woburn, MA) στο επίπεδο των κυψελίδων αποβλέποντας στην πρόκληση ατελεκτασίας του τμήματος στόχου. Στην πρώτη περίπτωση, (1η γενιά αυτού του gel) χρησιμοποιήθηκε ένας συνδυασμός ινικής, θρομβίνης, poly-l-lysine και chondroitin sulfate. Στις μετέπειτα μελέτες και μετά την αποτυχία έγκρισης της μεθόδου από το FDA, αναπτύχθηκε η δεύτερη γενιά του hydrogel που αποτελείται από διάλυμα polyvinylalcohol και pentane τα οποία αναμιγνύονται και αμέσως πολυμερίζονται μετά την ανάμειξή τους. Η ενστάλαξη πραγματοποιείται με καθετήρα μέσω βρογχοσκοπίου μετά από ενσφήνωση σε υποτμηματικό βρόγχο (Εικόνα 6). Η χορήγηση του gel προκαλεί ατελεκτασία με επακόλουθη μείωση του όγκου του πνεύμονα σε 3-6 εβδομάδες ανεξάρτητα από την ύπαρξη ή όχι παράπλευρου Εικόνα 6. Μέθοδος Κυψελιδικής Πλήρωσης (AeriSeal, Aeris- Therapeutics, Woburn, MA). Η «βιολογική» μείωση όγκου είναι μία μέθοδος η οποία βασίζεται στη χορήγηση Βιολογικού gel (BioLVR) ή χημικού αφρού (AeriSeal, AerisTherapeutics, Woburn, MA) στο επίπεδο των κυψελίδων αποβλέποντας στην πρόκληση ατελεκτασίας του τμήματος στόχου σε 3-6 εβδομάδες ανεξάρτητα από την ύπαρξη ή όχι παράπλευρου αερισμού. Η ενστάλαξη πραγματοποιείται με καθετήρα μέσω βρογχοσκοπίου μετά από ενσφήνωση σε υποτμηματικό βρόγχο. αερισμού. Η ασφάλεια της μεθόδου και οι αλλαγές των λειτουργικών παραμέτρων (πνευμονικοί όγκοι, διάχυση) καθώς και οι παθολογοανατομικές αλλαγές στον πνεύμονα, εξετάστηκαν τόσο σε ζωικά μοντέλα εμφυσήματος όσο και σε κλινικές μελέτες 44. Επιπλέον οι κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το gel πρώτης γενιάς συμπεριέλαβαν όχι μόνον ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα άνω λοβών, αλλά και ασθενείς με ομοιογενές εμφύσημα για τους οποίους πρακτικά δεν προτείνονται άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η πολυκεντρική μελέτη των Criner και συν. 45 συμπεριέλαβε 50 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε BioLVR σε 8 υποτμηματικούς των πιο κατεστραμμένων σημείων του

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 31 πνεύμονα όπως φάνηκαν από τη HRCT, είτε σε δόση 20 ml ανά χορήγηση ή 10 ml. Τα αποτελέσματα από πλευράς ασφαλείας ήταν ενθαρρυντικά. Όλοι οι ασθενείς ανέχτηκαν καλά τη διαδικασία ενώ η συνηθέστερη επιπλοκή ήταν μία παροδική φλεγμονώδης αντίδραση (λευκοκυττάρωση, πυρετός για 8-24 ώρες) την οποία παρουσίασαν 22 από τους 25 ασθενείς σε δόση 10 ml και 20 από τους 22 ασθενείς σε δόση 30 ml. Επίσης, ένας ικανός αριθμός ασθενών στη χαμηλή (5 στους 28) και υψηλή δόση (9 στους 22) παρουσίασε παρόξυνση της νόσου. Κανένας θάνατος δεν καταγράφηκε στην περίοδο παρακολούθησης 3 μηνών. Το πρωτεύον τελικό σημείο, δηλαδή η στατιστικά σημαντική μείωση του δείκτη υπερδιάτασης RV/TLC στους 3 μήνες επετεύχθη και στα δύο δοσολογικά σχήματα. Στις 6 εβδομάδες, και τα δύο δοσολογικά σχήματα παρουσίασαν σημαντικές αυξήσεις στον FEV1 και FVC, μείωση στο RV/ TLC, μείωση των συμπτωμάτων δύσπνοιας καθώς και βελτιώσεις στο SGRQ. Στους 3 μήνες οι βελτιώσεις αυτές είχαν διατηρηθεί και στις 2 ομάδες. Η διάχυση (DLCO) δεν άλλαξε σημαντικά. Στους 6 μήνες παρακολούθησης, ο FEV1 παρέμενε σημαντικά βελτιωμένος στην ομάδα χαμηλής δόσης, αλλά οι βελτιώσεις στην FVC, RV και RV/ TLC δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντικές. Αντίθετα στην ομάδα υψηλής δόσης, οι βελτιώσεις σε όλες τις λειτουργικές παραμέτρους παρέμεναν σημαντικές. Η μέση βελτίωση του FEV1 στους 6 μήνες μετά από θεραπεία με υψηλή δόση ήταν 15.6±16.8% συγκρινόμενη με 6.7±12.9% στην ομάδα χαμηλής δόσης (p=0.07). Η απεικόνιση με Υ.Τ. θώρακος έδειξε ανάπτυξη ουλώδους ιστού στα σημεία εφαρμογής του gel χωρίς άλλη παθολογία στο παρέγχυμα, υπεζωκότα ή το μεσοθωράκιο. Στις 6 εβδομάδες, ουλώδης ιστός παρατηρήθηκε σε 57±17% των σημείων στόχων που είχαν δεχθεί θεραπεία με χαμηλή δόση και 68±20% θεραπευμένων σημείων με υψηλή δόση. Ο αριθμός των σημείων με ουλώδη ιστό στις 6 εβδομάδες έδειξε στατιστική συσχέτιση με τη βελτίωση του FEV1 για τη χαμηλή (p=0.05) και την υψηλή δόση (p=0.015). Αυτή η συσχέτιση διατηρήθηκε στους 6 μήνες για την υψηλή δόση αλλά όχι για τη χαμηλή. Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι η μέθοδος παρουσιάζει αποδεκτό προφίλ ασφαλείας με τη χορήγηση 20 mlbiolvr ανά σημείο. Με αυτό το δοσολογικό σχήμα φάνηκαν μεγαλύτερα αρχικά και περισσότερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα χωρίς να αυξάνονται τα ανεπιθύμητα συμβάντα. Οι ίδιοι ερευνητές σε πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ 46 εξέτασαν ομάδα ασθενών με ομοιογενές εμφύσημα οι οποίοι συνήθως δεν είναι υποψήφιοι για χειρουργική ή βρογχοσκοπική μείωση όγκου. Στη μελέτη συμμετείχαν 25 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν BioLVR σε 8 υποτμηματικούς βρόγχους των πιο κατεστραμμένων σημείων του πνεύμονα όπως φάνηκαν από τη HRCT, είτε σε δόση 20 ml ή 10 ml. Το πρωταρχικό τελικό σημείο της μελέτης ήταν ο λόγος RV/TLC στους 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα επίσης εκτιμήθηκε από την αλλαγή σε FEV 1 και FVC μετά βρογχοδιαστολής, DLCO, 6MWT, ποιότητα ζωής (SGRQ) και μείωση του λόγου RV/TLC 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Τα αποτελέσματα από πλευράς ασφαλείας ήταν ενθαρρυντικά. Όλοι οι ασθενείς ανέχτηκαν καλά τη διαδικασία ενώ η συνηθέστερη επιπλοκή ήταν η παροδική φλεγμονώδης αντίδραση (λευκοκυττάρωση, πυρετός για 8-24 ώρες) που παρατηρήθηκε και στις προηγούμενες μελέτες. Επίσης, 2 από τους 8 ασθενείς στη χαμηλή και 3 από 17 ασθενείς στην υψηλή δόση παρουσίασαν παροξύνσεις της νόσου. Σε έλεγχο με CT στις 6 εβδομάδες, η ουλώδης αντίδραση ήταν έκδηλη σε 47% των ασθενών της χαμηλής και 60% της υψηλής δόσης. Η ΔFEV1 στην ομάδα της υψηλής δόσης ήταν +11,6 ±16,36 (p 0.007) στους 3 μήνες και 13,8±20,26 (p 0.007) στους 6 μήνες. Η Δ RV/TLC στην ομάδα της υψηλής δόσης ήταν -6,9 ± 9,6 (p 0.008) στους 3 μήνες αλλά μη στατιστικά σημαντική στους 6 μήνες. Επίσης, φάνηκε ότι ο αριθμός των ουλωδών αντιδράσεων συσχετιζόταν στατιστικά με την αύξηση της FEV 1. Τέλος, στατιστικά σημαντική βελτίωση παρουσίασαν οι ασθενείς σε υψηλή δόση στην κλίμακα δύσπνοιας (Δ MRCD -0,9 ± 0.93 στους 3 μήνες και -0,8 ± 0,73 στους 6 μήνες: p 0,001) και στο ερωτηματολόγιο SGRQ. Η δεύτερη γενιά του βιοπολυμερούς υλικού Aeriseal δοκιμάστηκε αρχικά σε κυτταρικές καλλιέργειες καθώς και σε ζώα για να τεκμηριωθεί η ασφάλειά του. Κατόπιν, πραγματοποιηθήκαν οι παρακάτω κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα άνω λοβών, αλλά και ομοιογενές εμφύσημα. Η πρώτη μελέτη (Treatment escalation study) 47 ήταν μία ανοικτή πολυκεντρική μελέτη, χωρίς ομάδα ελέγχου και συμπεριέλαβε 25 ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα άνω λοβών. Η ενστάλαξη του βιοπολυμερούς πραγματοποιήθηκε σε 2 συνεδρίες, με 12 εβδομάδες διαφορά, σε συνολικά 12 υποτμηματικούς βρόγχους. Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ο δείκτης υπερδιάτασης RV/TLC στους 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Δευτερευόντως, μετρήθηκαν οι αλλαγές στις τιμές των FEV 1, FVC, DLCO, 6MWT, MRC, SGRQ στους 3 και 6 μήνες παρακολούθησης. Σχετικά με την ασφάλεια της μεθόδου, οι ασθενείς παρουσίασαν γριππώδη συνδρομή η οποία παρουσίαζε ύφεση μετά από 3-7 ημέρες. Επίσης, 6 από τους 14 ασθενείς με Χ.Α.Π. σταδίου ΙΙΙ και 4 από τους 11 με στάδιο ΙV παρουσίασαν παροξύνσεις της νόσου. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν μείωση της

32 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 υπερδιάτασης (RV/TLC Δ= -7,4 ±10,3% p 0,031), εύρημα το οποίο συσχετίστηκε στατιστικά με τη βελτίωση στις λειτουργικές παραμέτρους στους 6 μήνες (FEV 1 +15,9 ± 22,6% p 0,048, FVC +24,1 ± 22,7% p 0,010) καθώς και την ποιότητα ζωής ( SGRQ -9,9 ±15,3 μονάδες p 0,048) και τη δύσπνοια (ΜΜRC -1,0 ± 1,04 μονάδες p 0,013). Η βελτίωση των λειτουργικών και κλινικών παραμέτρων ήταν μεγαλύτερη στου ασθενείς σταδίου ΙΙΙ σε σύγκριση με τους ασθενείς σταδίου IV, γεγονός αναμενόμενο λόγω των χαμηλότερων αρχικών τιμών της FEV 1 και DLCO και του υψηλότερου λόγου RV/TLC στη δεύτερη ομάδα. Τα κριτήρια σημαντικής ανταπόκρισης στη θεραπεία ήταν: ΔFEV 1 +15%, ΔFVC +15%, ΔMRC - 1 U, Δ6ΜWT 50m, Δ SGRQ -8 U. Με βάση αυτά τα κριτήρια, οι ασθενείς με GOLD III-ΙV που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία στους 3 μήνες, συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα 1: Η επόμενη μελέτη που πραγματοποιήθηκε με τη νέα σύνθεση του Aeriseal (Confimation study) 48, συμπεριέλαβε 56 ασθενείς με ανομοιογενές (26) αλλά και ομοιογενές εμφύσημα (30). Η χορήγηση του υλικού έγινε σε μία συνεδρία για κάθε πνεύμονα και σε έναν υποτμηματικό ανά πνευμονικό τμήμα. Επίσης, καθιερώθηκε η προληπτική χορήγηση αντιβιοτικών και κορτικοστεροειδών για 7 ημέρες για την αποφυγή της φλεγμονώδους αντίδρασης. Αμφοτερόπλευρη χορήγηση aeriseal προσφέρθηκε σε όλους τους ασθενείς μετά από 12 εβδομάδες. Τα τελικά σημεία της μελέτης ήταν η τεκμηρίωση της ασφάλειας της μεθόδου, καθώς και η αποτελεσματικότητα στους ασθενείς με ανομοιογενές και ομοιογενές εμφύσημα, με τις ίδιες λειτουργικές και κλινικές παραμέτρους που αναφέρθηκαν παραπάνω στις 12, 24 και 48 εβδομάδες. Με τη νέα μέθοδο που εφαρμόστηκε (ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών και κορτικο-στεροειδών), επιτεύχθηκε σημαντική μείωση (60%) της φλεγμονώδους αντίδρασης και των παροξύνσεων της Χ.Α.Π. Σχετικά με την αποτελεσματικότητα, η μελέτη έδειξε στατιστικά οριακή μείωση της υπερδιάτασης (RV/TLC Πίνακας 1 Ποσοστό ασθενών GOLD III που ανταποκρίθηκαν p Ποσοστό ασθενών GOLD IV που ανταποκρίθηκαν P ΔFEV 1 50% 0,048 50% 0,611 ΔFVC 64% 0,010 50% 0,736 ΔMRC 71% 0,013 13% 0,363 Δ6ΜWT 36% 0,106 43% 0,288 Δ SGRQ 67% 0,048 38% 0,048 Δ= -6,1 ±11,8% p 0,06) στους ασθενείς με εμφύσημα άνω λοβών που αντιμετωπίστηκαν αμφοτερόπλευρα με aeriseal στις 12 εβδομάδες. Επίσης, οι λειτουργικές παράμετροι παρουσίασαν βελτίωση (FEV 1 +16,3 ± 30,8% p 0,05, FVC +11,6 ± 22,3% p 0,05), όπως και η ποιότητα ζωής (SGRQ -8,9 ±10,5 μονάδες p 0,001) ενώ παραδόξως, η δύσπνοια (MRC) και το 6MWT δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση. Τέλος, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική ανταπόκριση στους ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα κάτω λοβών. Μία ακόμη μελέτη 49 (Single session bilateral treatment) εξέτασε τη χορήγηση του Aeriseal σε 20 ασθενείς με ανομοιογενές εμφύσημα άνω λοβών καθώς και ομοιογενές εμφύσημα, με χορήγηση σε 4 υποτμηματικούς άμφοτερόπλευρα ταυτόχρονα σε μία συνεδρία με εύκαμπτο βρογχοσκόπιο. Πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μείωση του όγκου των λοβών υπό θεραπεία στους 3 μήνες. Δευτερεύοντα σημεία ήταν οι λειτουργικές και κλινικές παράμετροι που αναφέρθηκαν προηγουμένως. Τα αποτελέσματα στους 3 μήνες έδειξαν μείωση της υπερδιάτασης (RV/ TLC -6,1 ± 15,5%) καθώς και βελτίωση του λειτουργικού ελέγχου ( ΔFEV1 31 ± 32,7%, ΔFVC 13,8 ± 19,4%). Τέλος, βελτιώθηκαν το SGRQ (-11,1 ± 12,7 U) και η ΜRC (-0,5 ± 0,78U). Περαιτέρω πολυκεντρικές μελέτες με το aeriseal βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη για την τεκμηρίωση αυτών των αποτελεσμάτων σε μεγαλύτερες ομάδες ασθενών 49. Συζήτηση Η ανασκόπηση των αποτελεσμάτων της έρευνας για την μείωση του πνευμονικού όγκου στο εμφύσημα, οδηγεί σε μια σειρά από ενδιαφέροντα συμπεράσματα: 1. Οι πολυκεντρικές χειρουργικές μελέτες με κυρίαρχη την NETT έχουν με σαφήνεια δείξει ότι η χειρουργική μείωση όγκου βελτιώνει τα συμπτώματα, τον λειτουργικό έλεγχο, την δυνατότητα για άσκηση αλλά και την επιβίωση σε επιλεγμένη ομάδα ασθενών (εμφύσημα άνω λοβών, χαμηλή ικανότητα για άσκηση, FEV1 και DLCo >20%). Παρά τον θεωρητικά μεγάλο αριθμό ασθενών με εμφύσημα παγκοσμίως ελάχιστες χειρουργικές επεμβάσεις μείωσης όγκου έχουν διενεργηθεί τα τελευταία χρόνια πιθανόν εξαιτίας της αυξημένης μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας ( 5-20% για τις πρώτες 90 μετεγχειρητικές ημέρες) με τις οποίες συνδέονται, του οικονομικού κόστους και των τεχνικών δυσκολιών της επέμβασης καθώς και της συνακόλουθης δυσπιστίας τόσο των ασθενών όσο και των ιατρών. 2. Οι βρογχοσκοπικές παρεμβάσεις μείωσης πνευμονι-

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 33 κού όγκου είναι κατ αρχήν πολύ ασφαλέστερες, με μηδενική θνητότητα, και απαιτούν συγκριτικά πολύ λιγότερες υποδομές και επεμβατική εμπειρία. 3. Τα διαθέσιμα δεδομένα για τις βαλβίδες IBV, EBVαλλά και τις μεθόδους κυψελιδικής πλήρωσης BioLVR και Aeriseal παρουσιάζουν ουσιώδη βελτίωση όλων των παραμέτρων της ποιότητας ζωής όπως υπολογίζεται από το SGRQ. Μία βρογχοσκοπική μέθοδος με χαμηλό ποσοστό επιπλοκών η οποία θα προσέφερε σημαντική ανακούφιση από βασανιστικά συμπτώματα όπως η δύσπνοια για τουλάχιστον 12 μήνες, είναι ιδιαίτερα επιθυμητή ακόμα και με την έλλειψη βελτίωσης των φυσιολογικών παραμέτρων που έτσι κι αλλιώς είναι αναμενόμενη στο βαρύ πνευμονικό εμφύσημα. 4. Οι ενδοβρογχικές βαλβίδες IBV επιπλέον έδειξαν στην ΥT θώρακα, μείωση του όγκου στις περιοχές της στοχευμένης θεραπείας και αύξηση του όγκου στις λοιπές περιοχές. Αυτή η ανακατανομή των όγκων σχετιζόταν με βελτίωση στο SGRQ αλλά δεν προκαλούσε σημαντικές αλλαγές στο λειτουργικό έλεγχο ή στην ικανότητα άσκησης. Η εμπειρία των βρογχοσκόπων στην επιλογή του σημείου τοποθέτησης των βαλβίδων καθώς και η ανατομικά πλήρης μεσολόβιος σχισμή η οποία απέτρεπε τον παράπλευρο αερισμό ήταν παράμετροι καθοριστικές για την επιτυχία της θεραπείας. Η ανίχνευση των περιοχών παράπλευρου αερισμού είναι κρίσιμη για την εφαρμογή αυτών των τεχνικών στο ετερογενές εμφύσημα. 5. Η καθ όλα θεαματική παράκαμψη των αεραγωγών πέτυχε εξ ίσου θεαματική βελτίωση των λειτουργικών παραμέτρων και των συμπτωμάτων στον πρώτο μήνα μετά τη θεραπεία αλλά η πρώιμη σύγκλιση των stents και των οπών, οδηγεί σε μεσοπρόθεσμη απώλεια των ωφελημάτων χωρίς προς το παρόν να έχει βρεθεί τρόπος να υπερνικήθεί αυτό το εμπόδιο. 6. Οι πρώτες μελέτες δείχνουν ότι η μέθοδος κυψελιδικής πλήρωσης τόσο στην πρώτη μορφή της ως BioLVR όσο και στην μορφή που σήμερα εφαρμόζεται ως Aeriseal συγκεντρώνει σημαντικά πλεονεκτήματα. Αναφέρεται βελτίωση στην ποιότητα ζωής, στη δυνατότητα για άσκηση, στις λειτουργικές παραμέτρους και στη δύσπνοια σε καλά επιλεγμένους ασθενείς με ετερογενές εμφύσημα των άνω λοβών αλλά και με ομοιογενές εμφύσημα χωρίς να περιγράφονται σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα και χωρίς ο παράπλευρος αερισμός να αποτελεί πρόβλημα. Ασφαλώς η θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική σε όλους και στην συγκεκριμένη περίπτωση τα αποτελέσματα της έγχυσης υλικού στις κυψελίδες είναι μη αναστρέψιμα. Ακόμη, λείπουν προς το παρόν δεδομένα για τα μεσοπρόθεσμα αποτελέσματα και τις μακροπρόθεσμες επιπλοκές αυτών των τακτικών που ενδεχομένως εμφανιστούν σε 2-4 έτη. Περαιτέρω μελέτες χρειάζονται και προς αυτή την κατεύθυνση. 7. Κάθε μια από τις μελέτες που δημοσιεύτηκαν τα τελευταία χρόνια και παρουσιάστηκαν σε αυτήν την ανασκόπηση εξετάζει και μια διαφορετική παράμετρο (ποιότητα ζωής, δύσπνοια, 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, εργοσπιρομετρία, FEV 1, FVC, TLC, DLCO, κατανομή των πνευμονικών όγκων στην ΥΤ ή το σπινθηρογράφημα αιμάτωσης, επιβίωση κ.λπ.) καθιστώντας αδύνατη την ακριβή μεταξύ τους σύγκριση ως προς τα αποτελέσματά τους. Επιπλέον για τον καθορισμό των υποομάδων που ωφελούνται περισσότερο ώστε να αποσαφηνιστούν τα κριτήρια επιλογής των ασθενών, χρησιμοποιείται η αναδρομική (Post hoc) ανάλυση των αποτελεσμάτων. Η ανάλυση αυτή ωστόσο, σε καμία περίπτωση δεν μπορεί να υποκαταστήσει τις προοπτικές μελέτες επιβεβαίωσης των αποτελεσμάτων στις υποομάδες αυτές και δεν μπορεί να αποτελέσει επαρκή ένδειξη για σύσταση θεραπευτικής αγωγής. Μια πολυπαραγοντική αξιολόγηση των βρογχοσκοπικών τεχνικών με βάση κοινώς αποδεκτές κλινικές και λειτουργικές παραμέτρους θα μπορούσε να είναι αυτή που πρόσφατα πρότεινε η ομάδα του B.R. Celli (Πίνακας 2). Προς το παρόν κανένα από τα συστήματα βρογχοσκοπικής μείωσης πνευμονικού όγκου δεν συγκεντρώνει επαρκείς ενδείξεις αποτελεσματικότητας που θα οδηγούσαν σε μια επίσημη θεραπευτική σύσταση (Πίνακας 3) 10. 8. Τέλος η σχέση κόστους-οφέλους πρέπει να εξεταστεί με προσοχή. Οι προβλέψεις για το κόστος για τις περισσότερες βρογχοσκοπικές μεθόδους μείωσης όγκου προς το παρόν ανέρχονται σε 10.000-15.000 ανά ασθενή και ο αριθμός των ασθενών που θα δικαιούνταν ή θα χρειάζονταν μια τέτοια παρέμβαση είναι ακόμη απροσδιόριστος. Παρά το ότι μερικές μέθοδοι έχουν εγκριθεί από τις Ευρωπαϊκές ρυθμιστικές αρχές για χρήση ως υλικά (CE mark), απουσιάζουν συνολικά τυχαιοποιημένες μελέτες για τη συλλογή ενδείξεων που να απαλείφουν κατά το δυνατό την επιρροή του ψυχολογικού-εικονικού αποτελέσματος (placebo effect). Η πιθανότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών ή επιπλοκών είναι πάντοτε ένας επιπλέον παράγοντας προβληματισμού ειδικά στις τεχνικές όπου ή παρέμβαση είναι μη αναστρέψιμη. Σε κάθε περίπτωση η βασική προϋπόθεση εφαρμογής αυτών των προσεγγίσεων είναι η προηγούμενη εξαντλητική εφαρμογή όλων των φαρμακευτικών και μη φαρμακευτικών μέσων που διαθέτουμε για

34 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Κατηγορία Ποιότητα ζωής Ευρήματα CT Αντοχή στην άσκηση Λειτουργικός έλεγχος Επιβίωση (BODE index) 0 - - - - - 1 + - - - - 2 + + + - - 3 + + + + - 4 + + + + + Προτεινόμενη κατηγοριοποίηση της αποτελεσματικότητας των μεθόδων βρογχοσκοπικής μείωσης πνευμονικού όγκου (LVRS) ανάλογα με τις κλινικές, απεικονιστικές και λειτουργικές παραμέτρους καθώς και την επιβίωση. Κατηγορία 1: Υποκειμενική βελτίωση όπως μετράται από ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής, χωρίς λειτουργικές ή απεικονιστικές παραμέτρους και χωρίς τυχαιοποιημένες μελέτες. Κατηγορία 2: Επιπλέον βελτίωση σε αντικειμενικές παραμέτρους (αλλαγές στη CT, και/ή βελτίωση στην άσκηση). Κατηγορία 3: Επιπλέον βελτίωση λειτουργικών παραμέτρων (RV, TLC, VC, IC, και FEV 1). Κατηγορία 4: Συνδυασμός συμπτωματικής και λειτουργικής βελτίωσης με παράταση της επιβίωσης. Αυτός ο συνδυασμός ανταπόκρισης στη βρογχοσκοπική μείωση πνευμονικού όγκου προσομοιάζει τα αποτελέσματα της NETT. Επειδή η παρακολούθηση της επιβίωσης στις αντίστοιχες μελέτες είναι γενικά βραχεία, εναλλακτικά προτείνεται ο δείκτης BODE ως ενδεικτικός της επιβίωσης. Η εκτίμηση αυτών των αλλαγών έχει νόημα μόνο εφόσον διατηρούνται για χρονικό διάστημα >6μηνών. (Τροποποιημένο από Berger et al: Lung Volume Reduction Therapies for Advanced Emphysema An Update Chest 2010;138;407-417) 14. ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Αξιολόγηση μεθόδων ενδοσκοπικής μείωσης πνευμονικού όγκου με βάση τη διατήρηση κλινικών αποτελεσμάτων για >6 μήνες σε δημοσιευμένες μελέτες. Μέθοδος Ποιότητα ζωής δύσπνοια Ευρήματα CT Αντοχή στην άσκηση Λειτουργικός έλεγχος Επιβίωση (BODE index) Κατηγορία Βρογχική παράκαμψη + [17] ΝΑ + [17] + [17, 18] ΝΑ 3* Zephyr valve + [26, 27], - [28] ± [28] + [26, 27, 28] + [26, 27, 28] ΝΑ 3 + Spiration valve + [20, 21, 22] + [20, 21, 22] + [21], -[22] - [20, 21, 22] ΝΑ 2 Βρογχικά Ελάσματα + [35] ΝΑ + [35] + [35, --] ΝΑ 2 Βρογχοπλαστική μέσω + [38, 40] + [40] + [40] + [40] ΝΑ 3 ατμού Μέθοδος κυψελιδικής + [42-46] + [42-46] + [42-46] + [42-46] ΝΑ 3 πλήρωσης- Aeriseal *Τα ευρήματα της μελέτης [18] δεν διατηρήθηκαν >6 μήνες σε νεότερη αδημοσίευτη μελέτη. + Αποτελέσματα με οριακή κλινική σημαντικότητα Αποτελέσματα κυρίως από προφορικές ανακοινώσεις και μία μόνο δημοσιευμένη εργασία με μικρό αριθμό ασθενών που στοχεύει κυρίως στην κατάδειξη ασφάλειας της μεθόδου. Προφορική ανακοίνωση- χωρίς δημοσιευμένο άρθρο σε διεθνές περιοδικό. την αντιμετώπιση των ασθενών με υπερδιάταση και εκτεταμένο πνευμονικό εμφύσημα. Γίνεται όλο και περισσότερο αναγκαία μια διεθνής συνάντηση ειδικών που θα καθορίσουν τις ενδείξεις και τις αντενδείξεις, τις υποομάδες του εμφυσήματος και τις επιμέρους τεχνικές καθώς και τα κριτήρια των προοπτικών μελετών που θα πρέπει να ακολουθήσουν, πριν διεθνείς οδηγίες εντάξουν τις τεχνικές αυτές στην καθημερινή μας κλινική πράξη. Η μέθοδος μοιάζει ασφαλής και υπό όρους αποτελεσματική. Αν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες και τα χαρακτηριστικά της ομάδας των ασθενών που μπορούν να ωφεληθούν αποσαφηνιστούν επαρκώς, βρισκόμαστε ενδεχομένως μπροστά σε μια από τις πιο ριζοσπαστικές θεραπευτικές αλλαγές στην ιστορία της πνευμονολογίας. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)