ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΑΣΚΗΣΗ ΠΡΑΞΗΣ 8 η ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΑΛΒΟΥΜΙΝΗ & ΛΙΠΙΔΙΑ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗ & ΛΙΠΙΔΙΑ 1
Λίπη τροφής Το 98% είναι τριγλυκερίδια και τα 2% φωσφολιπίδια και χοληστερόλη. Τα λίπη των θηλαστικών περιέχουν άφθονα κορεσμένα λιπαρά οξέα και αρκετή χοληστερόλη. Τα φυτικά λίπη καθώς και τα λίπη των πουλερικών και των ψαριών είναι γενικά πιο πλούσια σε ακόρεστα. Τα κορεσμένα και τα ακόρεστα λιπαρά οξέα έχουν την ίδια θερμιδική αξία. 2
Λίπη τροφής Η κατανάλωση πολλών κορεσμένων λιπαρών έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τη συγκέντρωση στο πλάσμα των λιποπρωτεϊνών μεγάλης πυκνότητας (ΗDL,High density lipoproteinή καλή χοληστερόλη) και αυξάνει τη συγκέντρωση των μικρής πυκνότητας (LDL,Low density lipoproteinή κακή χοληστερόλη) και της ολικής χοληστερόλης. 3
Συνήθη κορεσμένα λίπη στη φύση 4
5
Πέψη του λίπους Τα λίπηείναι υδρόφοβα / τα πεπτικά ένζυμα είναι υδρόφιλα... πρόβλημα συνύπαρξης Λύση => η γαλακτοματοποίηση των λιπών μέσω των χολικών αλάτων, ώστε να διασπασθούν και να απορροφηθούν. Κύρια πηγή λίπους προς πέψη και απορρόφηση: τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια, στερόλες (κυρίως χοληστερόλη). 6
Γαλακτοματοποίηση του λίπους 7
Πέψη τριγλυκεριδίων Ξεκινά από το στομάχι και ολοκληρώνεται στο λεπτό έντερο με τη βοήθεια των λιπασών. Γλωσσική και Παγκρεατική λιπάση(και συνλιπάση). Η αποτελεσματική γαλακτοματοποίηση λαμβάνει χώρα στο δωδεκαδάκτυλο, με την έγχυση της χολής, η οποία περιέχει τα χολικά άλατα. 8
Γαλακτοματοποίηση και λιπάσες 9
Πέψη χοληστερόλης και φωσφολιπιδίων Συνδέονται με χολικά άλατα (μικκύλια). Υδρόλυση με εστεράση και φωσφολιπάση αντίστοιχα. Μικκύλια: Πολύ μικρότερη διάμετρος από τα μη υδρολυμένα πρόδρομα σωματίδια (~5nm) και έτσι επιτρέπεται η πρόσβαση στα διάκενα μεταξύ των μικρολαχνών(50-100nm), για να προχωρήσει η απορρόφηση. 10
Οι φωσφολιπάσες 11
Δομή της χοληστερόλης 12
Εστέρες χοληστερόλης, η μεταφερόμενη μορφή 13
Απορρόφηση Απορρόφηση από εντεροκύτταρα. Διαφορετική τύχη των λιπαρών οξέων με βραχεία αλυσίδα (έως 10 άνθρακες διαπερνούν τις μεμβράνες) από αυτήν των λ.ο. με μακρά αλυσίδα (μικύλλια με χολικά άλατα). Επανασχηματισμός τριγλυκεριδίων, εστέρων χοληστερόλης Σχηματισμός χυλομικρών. 14
15
Σύνοψη της απορρόφησης και μετασχηματισμού λίπους στο έντερο 16
Λιποπρωτεΐνες Κύρια μορφή λιποπρωτεϊνών απορρόφησης από το έντερο (χυλομικρά). Ύπαρξη αρκετών τύπων λιποπρωτεϊνών. Κοινός ρόλος λιποπρωτεϊνών. Δομικές διαφορές των λιποπρωτεϊνών που επηρεάζουν την πυκνότητά τους. Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL, HDL. 17
Τα σωμάτια λιποπρωτεΐνης 18
19
Η χοληστερόλη στο αίμα 20
Πίνακας σύστασης των κύριων λιποπρωτεϊνικών συμπλόκων Σύμπλοκο Πηγή Πυκνότητα Πρωτεΐνες TG PL CE C FFA Χυλομικρά έντερο <0,95 1-2 85-88 8 3 1 0 VLDL συκώτι 0,95-1,006 7-10 50-55 18-20 12-15 8-10 1 IDL VLDL 1,006-1,019 10-12 25-30 25-27 32-35 8-10 1 LDL VLDL 1,019-1,063 20-22 10-15 20-28 37-48 8-10 1 HDL2 Έντερο, συκώτι Χυλομικρά,VLDL 1,063-1,125 33-35 5-15 32-43 20-30 5-10 0 HDL3 Έντερο, συκώτι Χυλομικρά,VLDL 1,125-1,21 55-57 3-13 26-46 15-30 2-6 6 Αλβουμίνη- FFA Λιπώδης ιστός >1,281 99 0 0 0 0 100 21
Από-λιποπρωτεΐνες, ρόλοι τους Σταθεροποίηση του λίπους καθώς αυτό κυκλοφορεί στο υδατικό περιβάλλον. Εξειδίκευση (αναγνώριση) των λιποπρωτεϊνικών συμπλόκων από τους υποδοχείς τους. Διέγερση συγκεκριμένων ενζυμικών μεταβολικών αντιδράσεων που αφορούν διαχείριση των λιπιδίων. 22
Αποπρωτεΐνες Μοριακό βάρος σε Dalton Λιποπρωτεΐνες στις οποίες συναντώνται Λειτουργία-Σχόλια Apo-A-I-29.016 Χυλομικρά, HDL Κύρια πρωτεΐνη HDL, ενεργοποιεί την LCAT Apo-A-I-17.400 Χυλομικρά, HDL Κυρίως στηνhdl/επάγει την ενεργότητα λιπάσης Apo-A-IV-46.000 Χυλομικρά, HDL Apo-B-48-241.000 Χυλομικρά Βρίσκεται μόνο στα χυλομικρά Προκύπτει από το γονίδιο της apo- B-100 με μάτισμα του RNA.Στερείται την επικράτεια του υποδοχέα της LDLπου έχει η apo- B-100 Apo-B-100-513.000 VLDL, IDL, LDL Κύρια πρωτεΐνη LDL/προσδένεται στον υποδοχέα LDL Apo-C-I-7.600 VLDL, IDL, LDL, Χυλομικρά Ενεργοποιεί την LCAT 23
Apo-C-II-8.916 Apo-C-III-8.750 Apo-D-20.000 (καλείται επίσης μεταφορέας εστεροποιημένης χοληστερόλης) Αpo-Ε-34.000 (με πολλές ισομορφές) Apo-H-50.000 (γνωστή ως β2 γλυκοπρωτεΐνη Ι) Apo (a)19 διαφορετικά αλληλόμορφα VLDL, IDL, LDL, Χυλομικρά VLDL, IDL, LDL, Χυλομικρά HDL VLDL, IDL, LDL, Χυλομικρά, HDL Χυλομικρά LDL+α πρωτεΐνη Ενεργοποιεί την λιποπρωτεϊνική λιπάση Αναστέλλει την λιποπρωτεϊνική λιπάση Μεταφορέας εστεροποιημένης χοληστερόλης Προσδένεται στον υποδοχέα LDL/ Συσχετίζεται με Alzheimer Εμπλέκεται στο μεταβολισμό των TG Μπορεί να μεταφέρουν χοληστερόλη σε σημεία αγγειακών κακώσεων 24
Μεταβολισμός λιπών στο ήπαρ μετά από γεύμα 25
Οδοί μετατροπής λιποπρωτεΐνων που σχημάτιζονται από εξωγενείς και ενδογενείς πηγές 26
Η πορεία των λιποπρωτεϊνών (σύνοψη) 27
Μεταβολισμός λιπών μετά από νηστεία Τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα μειώνονται, Η ινσουλίνη μειώνεται (επιτείνεται έτσι η λιπόλυση), Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα κυκλοφορούν στο πλάσμα προσδεμένα με λευκωματίνη (αλβουμίνη), Προσλαμβάνονται από ήπαρ κα οξειδώνονται για την παραγωγή ενέργειας και σχηματισμό ακετυλο-coa, Σχηματισμός κετονικών σωμάτων, Το ήπαρ συνεχίζει να συνθέτει VLDL. 28
Λευκωματίνη (αλβουμίνη) Άφθονη στο πλάσμα. Συντίθεται στο ήπαρ και απελευθερώνεται στο αίμα (10 g/ημέρα). Ρόλοι: 1. Ρύθμιση της κατανομής του εξωκυττάριου υγρού. 2.Μεταφορέας για μία ευρεία ποικιλίας ουσιώνόπωςορμόνες, λιπίδια(λιπαρά οξέα), βιταμίνες, ασβέστιο, μέταλλαιχνοστοιχείακαιπολλά φάρμακα (βλέπε διαφάνεια 32). 3. Σχηματίζει μέρος της δεξαμενής αμινοξέων. 4.Οι πρωτεΐνες του πλάσματος (αλβουμίνη) δρουν σαν μέσο μεταφοράς για τα φάρμακα, τα οποία μεταφέρουν στον τόπο δράσης τους ή στα όργανα απομάκρυνσης (νεφροί, ήπαρ). 29
Λευκωματίνη (αλβουμίνη) 5. Επίσης μπορούν να λειτουργούν και σαν αποθήκες των φαρμάκων περιορίζοντας έτσι την κατανομή τους έξω από το αγγειακό σύστημα. Συνδέεται με όξινα φάρμακα, όπως π.χ. η βαρφαρίνηή μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Η ποσότητά της μπορεί να μεταβληθεί από ασθένειες όπως η κίρρωση ήπατος, η νεφρική ανεπάρκεια και τα εγκαύματα. 30
ΘΕΣΗ ΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ Human serum albumin (HSA); high-affinity Cu-binding site; NEFA binding sites are also shown; Cys-34 that undergoes oxidation, S-nitrosolation, and S- alkylation.fluorescent probes DNSA and DNSS bind to principal site I (domain II) and principal site II (domain III), respectively. 31
Αλβουμίνη, σημεία σύνδεσης και συνδέτες της 32
Η προσφορά λιπαρών οξέων από την αλβουμίνη στο ήπαρ Σε περιπτώσεις είτε έλλειψης υδατανθράκων (π.χ. αυστηρές δίαιτες) είτε μη φυσιολογικής αξιοποίησης των υδατανθράκων (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης) που θα ήταν η πρώτη επιλογή πηγής ενέργειας, ο οργανισμός χρησιμοποιεί τα λιπαρά οξέα που φέρνει η αλβουμίνηαπό τον λιπώδη ιστό για την κάλυψη των αναγκών του σε ενέργεια. Κυρίως στο ήπαρ, γίνεται η διάσπαση των λιπαρών οξέων και από αυτά παράγονται τα αποκαλούμενα κετονοσώματα(ακετοξικό οξύ, β-υδροξυβουτυρικό οξύ και ακετόνη). 33
Η προσφορά λιπαρών οξέων από την αλβουμίνη στο ήπαρ Σε κανονικές συνθήκες η συγκέντρωση των κετονοσωμάτων στο αίμα είναι περίπου 1 mg/100ml. Σε περιόδους νηστείας ή αυστηρής δίαιτας, που τα κετονοσώματαξεπερνούν αυτό το όριο, εμφανίζεται μία δυσάρεστη οσμή στην αναπνοή. Σε περίπτωση που η συγκέντρωση των κετονοσωμάτωνγίνει δεκαπλάσια της κανονικής, τότε αυτά αρχίζουν να αποβάλλονται στα ούρα (κετονουρία), ενώ σε ακόμα μεγαλύτερες τιμές η κατάσταση μπορεί να γίνει επικίνδυνη (κετοξέωση) και να προκαλέσει κώμα ή ακόμα και θάνατο. 34
Η διαμεσολάβηση της αλβουμίνηςστη μεταφορά λιπαρών οξέων μεταξύ λιπώδους ιστού και ήπατος 35
Πρωτεΐνες πλάσματος αίματος ΑΛΒΟΥΜΙΝΗ (ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗ) 3,5-5 g/dlή 35-50 g/l Η κύρια πρωτεΐνη πλάσματος 50-60% του συνόλου 36
Υπολευκωματιναιμία(υποαλβουμιναιμία) Μειωμένη σύνθεση λόγω σοβαρής διατροφικής ανεπάρκειας, χρόνιας ηπατικής νόσου ή εντερικής δυσαπορρόφησης, σακχαρώδη διαβήτη, ή δίαιτας πολύ φτωχής σε πρωτεΐνες. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΟΥ ΛΙΠΟΥΣ. Αυξημένος καταβολισμος(σαρκοπενικήθυρεοτοξίκωση, χημειοθεραπεία εναντίον καρκίνου, νόσημα Cushingμε συνεπακόλουθη πρωτεϊνόλυση). 37
Υπολευκωματιναιμία(υποαλβουμιναιμία) Εκτεταμένη απώλεια πρωτεΐνης μέσω του δέρματος μετά από βαριά εγκαύματα, από το νεφρό στο νεφρωσικό σύνδρομο ή μέσω του εντέρου επί σοβαρής εντερίτιδας. Ασθενείς με κακοήθειες και χρόνια πάσχοντες, όπου καταβολίζονται μεγάλες ποσότητες λευκωμάτων. Μικρο-αλβουμινουρίακαι αλβουμινουρία(απώλεια από τα ούρα), κυρίως επί νεφροπάθειας από σακχαρώδη διαβήτη. 38
39
Β μέρος -Καρνιτίνη 40
Μεταβολισμός Λιποειδών Υδρόλυση τριγλυκεριδίων => γλυκερόλη και 3 λιπαρά οξέα. α). Γλυκερόλη=> γλυκερο-φωσφορο-γλυκερινικό=> φωσφορική διυδροξυκετόνη. β). Λιπαρά οξέα πολλοί ιστοί οξειδώνουν τα λιπαρά οξέα (Βοξείδωση). 41
Μιτοχονδριακή μεταφορά Τα λιπαρά οξέα δεν μπορούν να περάσουν την εσωτερική μεμβράνη του μιτοχονδρίου για να υποστούν β-οξείδωση. Αρχικά ενεργοποιούνται από CoA. Απαραίτητη η δαπάνη ενέργειας. Μεταφορικό μόριο...ανακαλύφθηκε το 1905. Συντίθεται από λυσίνη και μεθειονίνη, απαραίτητη η βιτ. C. Βρίσκεται σε υψηλή συγκέντρωση στους μυς. 42
Τύποι καρνιτίνης(στο κύτταρο οι L μορφές) L-καρνιτίνη D-καρνιτίνη L-ακυλ-καρνιτίνη L-ακετυλ-καρνιτίνη 43
44
45
Καρνιτίνη Η καρνιτίνη (L-Carnitine) βιοσυντίθεται στον άνθρωπο με ρυθμό 1,2μmol/kg βάρους/ημέρα και αυτό αποδίδει μόνο το 25% των ημερησίων αναγκών, ενώ το υπόλοιπο 75% προσλαμβάνεται από τα τρόφιμα. Η βιοσύνθεσή της στον άνθρωπο γίνεται σε όλους τους ιστούς (ήπαρ, νεφροί, εγκέφαλος, όρχεις) από καταβολισμό πρωτεΐνης, τριμεθυλιωμένη λυσίνη κ.λπ. Απορροφάται βραδέως από το πεπτικό σύστημα, η δε απορρόφησή της επηρεάζεται από την ποσότητα καρνιτίνης που προσλαμβάνεται με τη διατροφή. 46
Φυσιολογικές συγκεντρώσεις καρνιτίνης στον ορό αίματος https://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ped_ckd/cpr9.htm 47
Καρνιτίνη στα τρόφιμα Τα τρόφιμα που περιέχουν μεγαλύτερη ποσότητα καρνιτίνης είναι τα κόκκινα κρέατα, ακολουθούν το κοτόπουλο και το ψάρι. Σημειωτέον ότι το μητρικό γάλα περιέχει διπλάσια ποσότητα καρνιτίνης σε σχέση με το αγελαδινό, ενώ το αυγό, το ψωμί και διάφορα λαχανικά περιέχουν πολύ μικρές ποσότητες ανά 100 γραμμάρια ουσίας. 48
ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗΣ ΣΕ ΤΡΟΦΙΜΑ (75% ημερησίων αναγκών) mg/100gr Κρέας Αρνί Πρόβατο Βοδινό Χοιρινό Λαγός Κοτόπουλο Ψάρι Άλλες τροφές Μητρικό γάλα Αγελαδινό γάλα Τυρί Μαγιά Αυγό Φιστίκι Στάρι Ψωμί Λαχανικά Αβοκάντο Κουνουπίδι Πατάτα Πορτοκάλι 210 80 60-90 23-30 20 4-7,5 5-7 4,2 2,4-3 1-4 2,4 0,02-0,8 0,1 1,0 0,2-0,4 1,3 0,1 0 0-0,002 49
Συμπληρώματα καρνιτίνης Οι θεραπευτικές δόσεις κυμαίνονται από 50 mg/kg βάρους έως και 300 mg/kgr βάρους την ημέρα. Η ποσότητα αυτή πρέπει να διαιρείται σε 3 ή 4 δόσεις το 24ωρο. Μπορεί να δοθεί από το στόμα (αμπούλες σε υγρή μορφή των 10 cc = 1.000 mg) ή ενδοφλεβίως. Ανώτατη δόση χορήγησης το 24ωρο είναι 2g στα παιδιά και 3g στους ενήλικες. Η συχνότερη παρενέργεια είναι διαταραχές από το γαστρεντερικό, όπως η διάρροια. 50
Συμπληρώματα καρνιτίνης 51
Περισσότερα για καρνιτίνη ΣΚΟΠΙΜΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗΣ, ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗΣ ΜΕΙΩΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΛΙΠΟΥΣ ΑΞΙΟΠΟΙΗΣΗ ΛΙΠΟΥΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΣΚΗΣΗ, ΚΑΡΝΙΤΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΒΑΡΟΥΣ, ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΩΝ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗΣ, ΑΣΦΑΛΕΙΑ - ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗΣ. 52
Έλλειψη καρνιτίνης Είναι δυνατόν η καρνιτίνη να ανεπαρκεί πρωτοπαθώς (διαταραχή στη βιοσύνθεσή της, π.χ. συστηματική ανεπάρκεια, μυϊκή ανεπάρκεια, μυοκαρδιοπάθεια με συστηματική ανεπάρκεια) καθώς και δευτεροπαθώς. Η δευτεροπαθήςανεπάρκεια ανευρίσκεται σε διάφορα κληρονομικά νοσήματα του μεταβολισμού (π.χ. διαταραχή στην οξείδωση των λιπαρών οξέων, οργανικές οξεουρίες, μιτοχονδριακές διαταραχές) και νόσους (π.χ. κίρρωση ήπατος, χρόνια εντερική νόσος, χρόνια νεφρική νόσος, καρκίνος, κ.λπ.). 53
Χορήγηση καρνιτίνης Η καρνιτίνη εμπλέκεται στο μεταβολισμό πολλών νοσημάτων φθοράς (σακχαρώδης διαβήτης, ισχαιμία μυοκαρδίου, παχυσαρκία, γήρανση εγκεφαλικών κυττάρων), στον καρκίνο και στο AIDS. Μελετάται συνεχώς ο ακριβής ρόλος της ουσίας αυτής στους μηχανισμούς παθογένεσης και θεραπείας όλων αυτών των νοσημάτων. Στην ιατρική της τρίτης ηλικίας, βρέθηκε ότι μετά τη χορήγηση καρνιτίνης και λιποϊκού οξέος σε γέροντες, βελτιώθηκε η δομή και η λειτουργία των μιτοχονδρίων, όπως επίσης και τα επίπεδα των αντιοξειδωτικών ουσιών στο αίμα. 54
Χορήγηση καρνιτίνης Επίσης, όταν χορηγήθηκε καρνιτίνη σε καχεκτικούς ασθενείς (ασθενείς με AIDS, καρκίνο, σηψαιμία) ευρέθη ότι μειώθηκαν τα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (Tumor Necrosis Factor), των ιντερλευκινών 1β και 6, καθώς και των ιντερφερονών α και γ, τα οποία ήταν αυξημένα στα νοσήματα αυτά λόγω της διαταραχής στην ηπατική λιπογένεση, του αυξημένου καταβολισμού της μυϊκής πρωτεΐνης και της μείωσης της οξείδωσης των λιπαρών οξέων. 55