ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΕΡΕΤΝΑ ΚΑΙ ΑΝΣΙΜΕΣΩΠΙΗ ΣΟΤ ΙΟΤ ΣΩΝ ΘΗΛΩΜΑΣΩΝ 5η Σύνοδος HPV ινίκσμε: κηα λέα επηδεκία; Δπηδεκηνινγηθόο θόξηνο ηνπ ηνύ HPV Σωκράτης Καταφσγιώτης Βιολόγος Μοριακός Ιολόγος Δξγαζηήξην Μνξηαθήο Βηνινγίαο
HPV ινίκσμε θαη θαξθίλνο Καξθηλώκαηα ηεο πξσθηνγελλεηηθήο νδνύ, απνηεινύλ ην 2 ν πην ζπρλό ηύπν λενπιάζκαηνο παγθνζκίσο Ο ηόο ησλ ζεισκάησλ απνηειεί κέγηζην παξάγνληα θηλδύλνπ γηα ηελ δεκηνπξγία θαξθίλνπ ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο Έρεη αληρλεπηεί ζε >99% ηξαρειηθώλ θαξθηλσκάησλ θαη ζε κηθξόηεξν πνζνζηό ζε αδελνθαξθηλώκαηα Όκσο ζηηο πεξηζζόηεξεο πεξηπηώζεηο, νη ινηκώμεηο κε HPV ππνζηξέθνπλ ή εμειίζζνληαη κεηά από καθξά πεξίνδν ιαλζάλνπζαο κόιπλζεο
ΓΟΜΖ ΣΩΝ ΗΩΝ ΣΩΝ ΘΖΛΩΜΑΣΩΝ papilloma viruses Μικποί DNA ιοί, συπίρ πεπίβλημα Διάμεηπορ ιοζυμαηίος ~55nm Ττηλόρ ηποπιζμόρ για πλακώδη επιθήλια κύηηαπα Αδςναμία μεηάδοζηρ μεηαξύ διαθοπεηικών ειδών
ΟΡΓΑΝΩΖ ΓΟΝΗΓΗΩΜΑΣΟ ΣΟΤ HPV Δίθισλν θπθιηθό DNA κεγέζνπο Μέγεζνο ~8kb 3 θύξηεο πεξηνρέο ζην γνληδίσκα: Πξώηκε (early, E) Όςηκε (late, L) Ρπζκηζηηθή (LCR) LCR: Ρπζκηζηηθόο ξόινο Αληηγξαθή ηηθνύ γνληδηώκαηνο Μεηαγξαθή πξώηκσλ θαη όςηκσλ γνληδίσλ
ΚΤΚΛΟ ΕΩΖ ΣΟΤ ΗΟΤ ΣΩΝ ΘΖΛΩΜΑΣΩΝ Πξνϋπνζέζεηο παξαγσγηθήο ινίκσμεο Κνκβηθό ζεκείν: Έθθξαζε ησλ γνληδίσλ E6 / E7 θαη κεηαλάζηεπζε ζηηο αλώηεξεο ζηνηβάδεο
Λνίκσμε HPV αλά ειηθία ζε θπηηαξνινγηθά θπζηνινγηθέο γπλαίθεο ζε παγθόζκηα θιίκαθα Bosch et al., 2008
Πνζνζηά ινηκώμεσλ HPV αλά ηύπν ζε παγθόζκηα θιίκαθα Tota et al., 2011
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV ζηελ Διιάδα Δπηθξάηεζε ησλ ζπλεζέζηεξσλ ηύπσλ αλά ειηθία Agorastos et al., 2009
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV ζηελ Διιάδα αλά ειηθία Agorastos et al., 2009
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV θαη θαξθίλνπ Γεδνκέλα ζε παγθόζκηα θιίκαθα Λνίκσμε HPV απαξαίηεηε αιιά όρη απόιπηα επαξθήο αηηία ηνπ θαξθίλνπ ηνπ ηξαρήινπ. 530,000 πεξηζηαηηθά θαξθίλνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο εηεζίσο 270,000 ζάλαηνη 86% πεξηπηώζεηο θαη 88% ζαλάησλ ζηηο αλαπηπζζόκελεο ρώξεο 90% θαξθίλσλ πξσθηνύ θαη < 50% άιισλ θαξθίλσλ (ζηνκαηνθαξπγγηθώλ, πξσθηνγελλεηηθώλ ) αηηηνινγηθόο παξάγνληαο ν ηόο HPV Οη ηύπνη 16 θαη 18 ππεύζπλνη γηα ην 70% ησλ θαξθίλσλ ηνπ ηξαρήινπ παγθνζκίσο. Tota et al., 2011
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV θαη θαξθίλνπ Γεδνκέλα ζε παγθόζκηα θιίκαθα θαξθίλνο καζηνύ Πξόζθαηεο κειέηεο απνδίδνπλ ηελ αηηηνινγία ηνπ θαξθίλνπ ηνπ καζηνύ θαη ζε ηηθέο ινηκώμεηο Epstein-Barr (Joshi et al., 2009) HPV (Altundag et al., 2006) Di et al., 1992 αλίρλεπζαλ ηνλ ηό HPV ζε 29.4% από βηνςίεο θαξθίλνπ ηνπ καζηνύ Επίζεο 17,1% κεηαζηάζεσλ ζε ιεκθαδέλεο από θαξθίλν καζηνύ ~29% θαξθίλσλ καζηνύ είλαη ζεηηθνί γηα HPV ηύπσλ πςεινύ θηλδύλνπ (Wang et al., 2012) Κπξίσο γηα ηνπο ηύπνπο 16, 18 θαη 33 Σηελ Επξώπε παξνπζία ηνπ ηνύ ζε θαξθίλνπο ηνπ καζηνύ ππνινγίζηεθε 13.4% (Simoes et al., 2012)
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV θαη θαξθίλνπ Γεδνκέλα ζε παγθόζκηα θιίκαθα θαξθίλνο καζηνύ Πξόζθαηεο δεκνζηεύζεηο ζρεηηθέο κε HPV θαξθίλν καζηνύ Wang et al., 2012
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV θαη θαξθίλνπ Γεδνκέλα ζε παγθόζκηα θιίκαθα HNSCCs & OPSCCs 97,215 πεξηπηώζεηο θαξθίλνπ εθηόο από ηξάρειν κήηξαο παγθνζκίσο 26,755 OPSCCs ζε άληξεο 6,048 OPSCCs ζε γπλαίθεο HPV- ζεηηθά HNSCCs 54% θαιύηεξε ζπλνιηθή επηβίσζε από ηα HPV-αξλεηηθά (O Rorke et al., 2012) 1/3 αζζελώλ κε θαξθίλν ζηόκαηνο θαη θάξπγγα βξέζεθαλ ζεηηθνί γηα HPV (Labropoulos et al., αδεκνζίεπηα απνηειέζκαηα) ε όινπο ηνπο αζζελείο HPV (+) κε θαξθίλν ηνπ ζηόκαηνο αληρλεύζεθε κεηάιιαμε ζην νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην p53
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV θαη θαξθίλνπ ζηνπο άληξεο 72,694 λέα πεξηζηαηηθά θαξθίλνπ ζε άληξεο αλά έηνο ζηελ Επξώπε, αλαηνκηθά ζπζρεηηδόκελα κε HPV 17,403 απνδόζεθαλ ζε ινίκσμε HPV Σε 15,497 πεξηζηαηηθά αηηηνινγηθνί παξάγνληεο νη ηύπνη 16 / 18 Μεηαμύ 286,682 θαη 325,722 κε θαθνήζε πεξηζηαηηθά ιόγσ ινηκώμεσλ κε ηύπνπο 6 / 11 εηεζίσο ζε άληξεο Σπκπεξαζκαηηθά: πςειόο θόξηνο ινηκώμεσλ θαη θαξθίλσλ ιόγσ HPV ζηνπο άληξεο εηεζίσο ζηελ Επξώπε ~ 30% θαξθίλσλ κε αηηηνινγηθνύο παξάγνληεο ηνπο ηύπνπο 16 / 18 παξνπζηάδνληαη ζε άληξεο
Δπηδεκηνινγία ινηκώμεσλ HPV θαη θαξθίλνπ Γεδνκέλα ζε παγθόζκηα θιίκαθα Πνζνζηά θαξθίλσλ πνπ απνδόζεθαλ ζε ινίκσμε HPV παγθνζκίσο: 3,7% όισλ ησλ θαξθίλσλ απνδίδνληαη ζηνλ HPV. Parkin & Bray, 2006
Αμηνιόγεζε ηεο ζρέζεο HPV θαη θαξθίλνπ 99% ησλ θαξθίλσλ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο απνδίδνληαη ζε ινίκσμε HPV HPV 16 / 18 έρνπλ θαηνρπξσζεί σο θαξθηλνγόλνη ηνί (1995) Πξόζθαηα ζπλνιηθά 13 ηύπνη θαηνρπξώζεθαλ σο θαξθηλνγόλνη ή πηζαλά θαξθηλνγόλνη 25-35% ζηνκαηνθαξπγγηθώλ θαξθίλσλ απνδίδνληαη ζηνλ HPV (Kreimer et al., 2005) Αληηθξνπόκελεο απόςεηο γηα ην ξόιν ηνπ ηνύ ζε θαξθίλνπο εθηόο ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο Κπξίσο ζηνπο θαξθίλνπο καζηνύ θαη πλεύκνλα
Αμηνιόγεζε ηεο ζρέζεο HPV θαη θαξθίλνπ Πηζαλή εμήγεζε ησλ αληηθξνπόκελσλ απνηειεζκάησλ Δείγκαηα παξαθίλεο κεηνλεθηήκαηα έλαληη θξέζθνπ ηζηνύ Αιινίσζε ηνύ θαηά ηε ζηαζεξνπνίεζε θαη επεμεξγαζία δείγκαηνο Επαηζζεζία θαη αθξίβεηα ηερληθώλ αλίρλεπζεο Απώιεηα ηεο L1 πεξηνρήο θαηά ηελ ελζσκάησζε ηνπ ηηθνύ DNA Επίπεδα έθθξαζεο ηνπ ηηθνύ mrna / αξηζκόο αληηγξάθσλ αλά θύηηαξν Όξην αλίρλεπζεο: 10-20 αληίγξαθα αλά θύηηαξν Κπηηαξηθή δηαθνξνπνίεζε αλαζηνιή πνιιαπιαζηαζκνύ ηνπ ηνύ ελζσκάησζε ηηθνύ DNA ε ζηνκαηνθαξπγγηθό θαξθίλν, έλα αληίγξαθν ηνπ ηνύ αλά 20-100 θύηηαξα
Αμηνιόγεζε ηεο ζρέζεο HPV θαη θαξθίλνπ DNA vs mrna Η αλίρλεπζε ηνπ DNA ηνπ ηνύ απνηειεί επηβεβαίσζε ινίκσμεο, όρη όκσο θαη ηνπ ζηαδίνπ ηνπ θύθινπ ηνπ ηνύ Μόλν 1% αιινηώζεσλ ρακεινύ βαζκνύ θαη 12% πςεινύ βαζκνύ εμειίζζνληαη ζε θαξθίλν ππό παξαθνινύζεζε Έθθξαζε ησλ E6 / E7 mrna θξίζηκν ζηάδην γηα πνιιαπιαζηαζκό ηνπ ηνύ θαη κεηαζρεκαηηζκό θπηηάξσλ Πνιύηηκνο βηνινγηθόο δείθηεο γηα ηε δξαζηεξηόηεηα ηνπ ηνύ ζε ινηκώμεηο Γπλαηόηεηα αθξηβέζηεξεο εθηίκεζεο θηλδύλνπ θαξθηλνγέλεζεο Η έθθξαζε ηνπ mrna δελ απνηειεί απαξαίηεηα θαη δείθηε δεκηνπξγίαο θαξθίλνπ Πηζαλό λα ηεξκαηηζηεί νινθιεξώλνληαο κέξνο ηνπ θύθινπ ηνπ ηνύ ρσξίο θαξθηλνγέλεζε Σεκείν αλαθνξάο γηα ηελ αμηνιόγεζε ηεο ζρέζεο HPV-θαξθίλνπ εθηόο ηξαρήινπ ηεο κήηξαο
Αμηνιόγεζε ηεο ζρέζεο HPV θαη θαξθίλνπ Δ6 / Δ7 mrna θαη εθδήισζε θαξθίλνπ Απνηειεί θαηάιιειν βηνινγηθό δείθηε αλαγλώξηζεο αζζελώλ κε πςειόηεξν θίλδπλν δεκηνπξγίαο θαξθίλνπ ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο (Frega et al., 2011) Παξά ηελ αμία ηνπο σο βηνινγηθνί δείθηεο θηλδύλνπ γηα θαξθίλν, δελ επαξθνύλ νη κειέηεο ζπζρεηηζκνύ ηνπο κε ηελ εθδήισζε θαξθίλνπ Απνηπρία αλίρλεπζεο έθθξαζεο Ε6 / Ε7 mrna ζε HPV- ζεηηθνύο ηζηνύο θαξθίλνπ ηνπ καζηνύ
πκπεξάζκαηα Απμεκέλν πνζνζηό αληρλεύζηκσλ ινηκώμεσλ HPV παγθνζκίσο θαη ζηελ Ειιάδα Θεκειίσζε ηνπ ζπζρεηηζκνύ HPV θαη θαξθίλνπ ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο Επέθηαζε ησλ εξεπλεηηθώλ πεδίσλ ζε άιινπο ηύπνπο θαξθίλνπ θαη αύμεζε εξεπλεηηθώλ πξνγξακκάησλ γηα ηνλ HPV παγθνζκίσο Τπεξδηπιαζηαζκόο ζρεηηθώλ δεκνζηεύζεσλ ζε ζρέζε κε ηελ πξνεγνύκελε δεθαεηία Ακθηζβήηεζε ζπζρεηηζκνύ HPV κε ηύπνπο θαξθίλνπ εθηόο ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο Γηαθνξεηηθόο ηξνπηζκόο ηνπ ηνύ γηα δηάθνξνπο ηζηνύο έιιεηςε ζηηβάδσλ ζε κε δεξκαηηθνύο ηζηνύο. Έιιεηςε έθθξαζεο E6 / E7 mrna ζε άιινπο θαξθίλνπο: ζπζρεηίδεηαη κε ηε κεησκέλε αλίρλεπζε ηνπ ηνύ ζε απηνύο ηνπο ηύπνπο θαξθίλνπ;
Μειινληηθέο θαηεπζύλζεηο Δηεξεύλεζε ηεο ζρέζεο HPV θαη θαξθίλσλ καζηνύ, πλεύκνλα, θεθαιήο-ηξαρήινπ, ζηόκαηνο Μειέηε ηεο έθθξαζεο mrna Μειέηε αιιειεπηδξάζεσλ ηνπ ηνύ κε νγθνθαηαζηαιηηθνύο παξάγνληεο Μειέηε ηεο ηθαλόηεηαο ηνπ ηνύ λα κεηαζρεκαηίδεη θύηηαξα αληίζηνηρσλ ηζηώλ in vitro ηαηηζηηθή κειέηε παξνπζίαο ηνπ ηνύ θαη εηδηθώλ αληη-ηηθώλ αληηζσκάησλ ζε αζζελείο κε θαξθίλν πξηλ θαη θαηά ηελ εμέιημε ηνπ θαξθίλνπ Μειέηε ηεο ηθαλόηεηαο νγθνγέλεζεο ηνπ ηνύ ζε πεηξακαηόδσα Δηεξεύλεζε ηεο έθθξαζεο ηηθώλ γνληδίσλ πξσηίζησο E6 / E7 ζε θαξθίλν ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο Πξνιεπηηθόο ζπλδπαζκόο HPV DNA test θαη E6 / E7 mrna test ζε αζζελείο κε ινίκσμε HPV
Δξσηήκαηα πξνο απάληεζε Οη κεραληζκνί κόιπλζεο δηαθέξνπλ από ηζηό ζε ηζηό; Πώο ν ηξάρεινο δηαθνξνπνηείηαη από άιινπο επηζειηαθνύο ηζηνύο θαη «δηεπθνιύλεη» ηελ θαξθηληθή εμαιιαγή ηνπ; Πώο πξνθαιείηαη ε ελζσκάησζε θαη είλαη απηή ε αηηία ή ην επαθόινπζν ηεο θαθνήζνπο εμαιιαγήο; Ζ έθβαζε ηεο ινίκσμεο εμαξηάηαη από ην είδνο ηνπ θπηηάξνπ ζηόρνπ «ΣΑ ή Βιαζηηθνύ»; Γηαηί θάπνηνη ηύπνη ηώλ αλεπξίζθνληαη πην ζπρλά ελζσκαησκέλνη από άιινπο;
Απνηειεί ε ινίκσμε HPV πιένλ επηδεκία; Απμεηηθή ηάζε ησλ ινηκώμεσλ HPV Αλακνλή λεώηεξσλ επηδεκηνινγηθώλ απνηειεζκάησλ Πνζνηηθή αιιά θαη πνηνηηθή βειηίσζε ησλ εξεπλεηηθώλ απνηειεζκάησλ Δπηδεκηνινγηθά Μνξηαθά, ζην πεδίν ηεο ηηθήο θαξθηλνγέλεζεο Αλαπάληεηα εξσηήκαηα ζηε ζρέζε ηνπ ηνύ κε ηνλ θαξθίλν ζθηώδεο πεδίν ε επηθηλδπλόηεηα ηνπ ηνύ θαηά ηελ πνξεία ηεο ινίκσμεο