Η ΧΡΟΝΙΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ

Η ΧΡΟΝΙΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ Κλινικές συνέπειες της πρώιµης διακοπής της διπλής αντιαιµοπεταλιακής Αγωγής µετά από PCI Χριστόφορος. Ολύµπιος Καρδιολογικό Τµήµα, Γ.Ν. Ελευσίνας ΘΡΙΑΣΙΟ

Safety of Long-Term Clopidogrel 3 Placebo Controlled Trials Significa ant bleeding (%) 10% 8% 6% 4% 2% 0% P=0.001 3,7% 8,8% P=0.07 6,7% ASA + Clopidogrel ASA + Placebo P<0.001 3,8% 2,7% 2,6% CURE CREDO CHARISMA N=12,563 1 year FU CURE major bleed NEJM 2001;345;494-502502 N=2,116 1 year FU TIMI major bleed JAMA 2002;288:2411-20 N=15,603 2.5 year FU GUSTO major + moderate bleed NEJM 2006;354:1706-17

Η πιθανότητα αιµορραγίας αυξάνει µε τη διάρκεια της αντιαιµοπεταλιακής αγωγής Μελέτη Triton-TIMI 38 J Am Coll Cardiol 2008;51:2028-2033

76χρονος µε NSTEMI 5 µέρες µετά εµφύτευση stent σε πρόσθιο κατιόντα και δεξιά Stent thrombosis Mortality: MI: 20-40% 50-70% Holmes et al. JACC Intv 2010

Thienopyridines MODIFIED Recommendation The duration of thienopyridine therapy should be as follows: I IIa IIb III III a. In patients receiving a stent (BMS or DES) during PCI for ACS, clopidogrel 75 mg daily or prasugrel 10 mg daily should be given for at least 12 months; I IIa IIb III b. If the risk of morbidity from bleeding outweighs the anticipated benefit afforded by thienopyridine therapy, earlier discontinuation should be considered. 5

Thienopyridines MODIFIED Recommendation I IIa IIb III Continuation of clopidogrel or prasugrel beyond 15 months may be considered in patients undergoing drug-eluting stent placement 6

Antiplatelet Rx in PCI Aspirin Ticlopidine 1990 2000 2010 GP IIb/IIIa inhibitors Clopidogrel Duration Rx Loading dose PPI interaction Genetics Prasugrel Ticagrelor

Randomized Trials of Aspirin in PTCA Heparin 10,000 units % Major Isch hemic Complicat tions 12 8 4 0 6.9 77% P=0.0113 1.6 Schwartz et al N=376 12.6 75% P<0.001 3.2 White et al N=337 ASA / Dipyridamole + Heparin Ticlopidine + Heparin 2.4 Schwartz, N Engl J Med 1988;318:1714 White, Coronary Artery Disease 1991;2:757

12 Ticlopidine during PCI with use of Coronary Stents MAC CE (%) 10 8 6 4 2 Coumadin ASA+Ticlo ASA 0 ISAR FANTASTIC MATTIS STARS n:517 n:350 n:1653 n:485 - Schomig et al, N Engl J Med 1996 - Bertrand et al, Circulation 1998 - Urban et al, Circulation 1998 - Leon et al, Circulation 1998

Primary End Point: MI/Stroke/CV Death Cumulative Ha azard Rate 0.14 4 0.12 2 0.10 0 Placebo + ASA* 0.08 8 Clopidogrel 0.06 6 + ASA 0.04 4 0.02 2 0.00 0 0 3 6 9 12 Months of Follow-Up 20% Relative Risk Reduction P=0.00009 N=12,562 The primary outcome occurred in 9.3% of patients in the clopidogrel + ASA group and 11.4% in the placebo + ASA group. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

CREDO Benefits of Clopidogrel in PCI Patients at Various Time Intervals Combined End Point Occurrence (%) 12 MI, Stroke, or Death ITT Population 26.9% RRR P=0.02 11.5 Placebo* Clopidogrel* 19.7% RRR 8 8.5 P=0.21 37.4% RRR 4 0 Rand. to 1 Year 5.5 6.9 Rand. to Day 28 * Plus ASA and other standard therapies. Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA.. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420. 2420. Steinhubl S. AHA Scientific Sessions, Chicago 2002. P=0.04 4.6 2.9 Day 29 to 1 year

Early* Discontinuation of Antiplatelet Therapy Is an Important Risk Factor for ST Overall ST=1.3% (P=0.09, N=2229) 29.0 Incidence e (%) 1.4 2.0 2.5 3.3 3.6 6.2 8.7 Unstable angina (UA) Thrombus Diabetes Unprotected left main Iakovou I, et al. JAMA. 2005;293:2126-2130 Bifurcation lesion Renal failure * < 3 mos Cypher ; < 6 mos TAXUS Prior Premature brachytherapy antiplatelet therapy discontinuation

Strut Coverage and Endothelization Cypher Taxus Endeavor % of Struts Endothelialized 100 75 Cypher Taxus Endeavor 50 25 0 Mean % Endothel Virmani et. al. PCR. 2006. 16 Virmani et. al; PCR 2006

Cumulative Incidence of Definite ST in 8,146 Patients During a 4-Year Follow-Up Period: Bern-Rotterdam Wenaweser, P. et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-1140

DES Programs ARC Definite and Probable ST to 4 years 3.0% Pooled Data No. at Risk 1 Year 2 Years 3 Years 4 Years ARC (D Def/Prob 2.5% 2.0% 1.5% 1.0% Endeavor 2064 1251 1216 636 Cypher 863 848 823 788 Taxus 1351 1300 1117 715 Xience V 959 868 NA NA 0.5% 0.0% 0 360 720 1080 1440 Days Mauri et al. N Engl J Med. 2007;356:1020-1029. Endeavor: Mauri et al. TCT. 2007. Xience V: Spirit II at ACC and Spirt III at PCR Data do not depict direct comparisons 19

Χρήση της Κλοπιδογρέλης και κλινική αποτελεσµατικότητα µετά την τοποθέτηση επικαλυµένων ενδοπροθέσεων: Σχεδιασµός Μελέτης 4,666 patients undergoing PCI with BMS or DES Prospective. Landmark analysis (starting at 6 or 12 mos after PCI). Follow-up at 12, 18, and up to 24-mos. Exclusion Criteria: prior CABG surgery or PCI procedure, significant (>75% stenosis) left main coronary artery disease, interventions other than stent placement during PCI DES n=1,501 Stent type at Baseline BMS n=3,165 6 mos. Landmark Analysis DES n=1,216 BMS n=2,393 Clopidogrel n=637 No Clopidogrel n=579 Clopidogrel n=416 No Clopidogrel n=1,976 24 mos. follow-up Outcomes analyzed for Death, Nonfatal MI, and Death or MI Eisenstein et al. JAMA. 2007 Jan 10; 297 (2): 159 68.

Χρήση της Κλοπιδογρέλης και κλινική αποτελεσµατικότητα µετά την τοποθέτηση επικαλυµένων ενδοπροθέσεων:σχεδιασµός Μελέτης 4,666 patients undergoing PCI with BMS or DES Prospective. Landmark analysis (starting at 6 or 12 mos after PCI). Follow-up at 12, 18, and up to 24-mos. Exclusion Criteria: prior CABG surgery or PCI procedure, significant (>75% stenosis) left main coronary artery disease, interventions other than stent placement during PCI DES n=1,501 DES n=528 12 mos. Landmark Analysis Stent type at Baseline BMS n=3,165 BMS n=1,990 Clopidogrel n=252 No Clopidogrel n=276 Clopidogrel n=326 No Clopidogrel n=1,644 24 mos. follow-up Outcomes analyzed for Death, Nonfatal MI, and Death or MI Eisenstein et al. JAMA. 2007 Jan 10; 297 (2): 159 68.

Χρήση της κλοπιδογρέλης και κλινική αποτελεσµατικότητα µετά την τοποθέτηση επικαλυµένων ενδοπροθέσεων: τελικά σηµεία 10% σηµεία (%) Τελικά σ 8% 6% 4% 2% 0% Προσαρµοσµένοι δείκτες ανάλυσης των θανάτων µετά τους 6 µήνες 2,0% ιαφορά=-3.3±3 p=0.03 5,3% ιαφορά =-0.7±2.1 3,7% p =0.50 4,5% DES + Clop DES - Clop BMS + Clop BMS - Clop Προσαρµοσµένα τελικά σηµεία στους 24 µήνες Οι ασθενείς στην οµάδα DES συν κλοπιδογρέλη είχαν στατιστικά σηµαντικά χαµηλότερα ποσοστά θανάτων συγκριτικά µε τους ασθενείς της οµάδας DES χωρίς κλοπιδογρέλη Ανάµεσα στους ασ- θενείς µε BMS, δεν υπήρχαν διαφορές στους θανάτους εν υπήρχε διαφορά στο µη θανατηφόρο έµφραγµα Reference/Presentation Location

Τελικά σηµ µεία (%) Χρήση της κλοπιδογρέλης και κλινική αποτελεσµατικότητα µετά την τοποθέτηση επικαλυµένων ενδοπροθέσεων: τελικά σηµεία Προσαρµοσµένοι δείκτες ανάλυσης θανάτων/οεμ µετά τους 6 µήνες 10% 8% 6% 4% 2% 0% ιαφορά=- 4.1±3.5 3,1% p 0.02 7,2% ιαφορά =-0.5±2.7 5,5% p=0.70 6,0% DES + Clop DES - Clop BMS + Clop BMS - Clop Προσαρµοσµένα τελικά σηµεία στους 24 µήνες Οι ασθενείς στην οµάδα DES συν κλοπιδογρέλη είχαν στατιστικά σηµαντικά χαµηλότερα πο- σοστά θανάτων /ΟΕΜ συγκριτικά µε τους ασθενείς της οµάδας DES χωρίς κλοπιδο- γρέλη Ανάµεσα στους ασθενείς µε BMS, δεν υπήρχαν δια- φορές στους θα- νάτους Reference/Presentation Location

Τελικά σηµεία (%) Χρήση της κλοπιδογρέλης και κλινική αποτελεσµατικότητα µετά την τοποθέτηση επικαλυµένων ενδοπροθέσεων: τελικά σηµεία Προσαρµοσµένοι δείκτες ανάλυσης των θανάτων µετά τους 12 µήνες 10% 8% 6% 4% 2% 0% ιαφορά=-3.5±2.4 0,0% p=0.004 3,5% 3,3% ιαφορά =0.6±2.1 p=0.57 2,7% DES + Clop DES - Clop BMS+Clop BMS - Clop Προσαρµοσµένα τελικά σηµεία στους 24 µήνες Οι ασθενείς στην οµάδα DES συν κλοπιδογρέλη είχαν στατιστικά σηµαντικά χαµηλότερα πο- σοστά θανάτων συγκριτικά µε τους ασθενείς της οµά- δας DES χωρίς κλοπιδογρέλη Ανάµεσα στους ασθενείς µε BMS, δεν υπήρχαν δια- φορές στους θα- νάτους Reference/Presentation Location

Τελικά σηµεία (%) Χρήση της κλοπιδογρέλης και κλινική αποτελεσµατικότητα µετά την τοποθέτηση επικαλυµένων ενδοπροθέσεων: τελικά σηµεία Προσαρµοσµένοι δείκτες ανάλυσης θανάτων/οεμ µετά τους 12 µήνες 10% 8% 6% 4% 2% 0% ιαφορά =-4.5±2.6 0,0% p<0.001 4,5% 4,7% ιαφορά =1.0±2.6 p=0.44 3,6% DES + Clop DES - Clop BMS + Clop BMS - Clop Προσαρµοσµένα τελικά σηµεία στους 24 µήνες Οι ασθενείς στην οµάδα DES συν Plavix είχαν στατι- στικά σηµαντικά χαµηλότερα ποσο- στά θανάτων συγκριτικά µε τους ασ- θενείς της οµάδας DES χωρίς Plavix Ανάµεσα στους ασθενείς µε BMS, δεν υπήρχαν δια- φορές στους θανά- τους Reference/Presentation Location

Relationship Between Thienopyridine Discontinuation and ST 58 Patients wi ith Stent Thrombosis LST 30 180 days (0.4%) SAT (0.9%) LST 180 360 days (0.3%) VLST 360 540 days (0.2%) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 Days post-pci Median time from clopidogrel discontinuation and ST: - ST within first 6 months: 13.5 days (IQR range, 5.2 to 25.7) - ST after the first 6 months: 90 days (IQR, 30 to 365 days) Airoldi F, Colombo A, et al., Circulation 2007;116:745-54

Ho MP, Peterson ED et al. JAMA, 2008; ; 299: 532-539539 Οµάδα Ασθενών µε Συντηρητική Αντιµετώπιση Παρακολούθηση επί 196 ηµέρες (µ.ό) µετά διακοπή Κλοπιδογρέλης Μέση διάρκεια θεραπείας µε Κλοπιδογρέλη : 302 ηµέρες Θάνατος ή Οξύ Έµφραγµα του Μυοκαρδίου : σε 268 ασθενείς από την Οµάδα που διέκοψαν την αγωγή (17,1% 17,1%) 60,8% των θανάτων σε διάστηµα 0-90 ηµέρες µετά τη διακοπή 21,3% των θανάτων σε διάστηµα 91-180 180 ηµέρες µετά τη διακοπή 9,7% των θανάτων σε διάστηµα 181-270 ηµέρες µετά τη διακοπή Το διάστηµα από 0 έως 90 ηµέρες µετά τη διακοπή της Κλοπιδογρέλης συνδέεται µε σηµαντικά υψηλότερο κίνδυνο θροµβωτικών επεισοδίων σε σχέση µε το διάστηµα 91-180180 d µετά τη διακοπή της αγωγής µε Κλοπιδογρέλη

Ho MP, Peterson ED et al. JAMA, 2008; ; 299: 532-539539 Οµάδα Ασθενών µε Επεµβατική Αντιµετώπιση - PCI Παρακολούθηση επί 203 ηµέρες (µ.ό) µετά διακοπή Κλοπιδογρέλης Μέση διάρκεια θεραπείας µε Κλοπιδογρέλη : 278 ηµέρες Θάνατος ή Οξύ Έµφραγµα του Μυοκαρδίου : σε 124 ασθενείς από την Οµάδα που διέκοψαν την αγωγή (7,9% 7,9%) 58,9% των θανάτων σε διάστηµα 0-90 ηµέρες µετά τη διακοπή 23,4% των θανάτων σε διάστηµα 91-180 180 ηµέρες µετά τη διακοπή 6,5% των θανάτων σε διάστηµα 181-270 ηµέρες µετά τη διακοπή Το διάστηµα από 0 έως 90 ηµέρες µετά τη διακοπή της Κλοπιδογρέλης συνδέεται µε σηµαντικά υψηλότερο κίνδυνο θροµβωτικών επεισοδίων σε σχέση µε το διάστηµα 91-180180 d µετά τη διακοπή της αγωγής µε Κλοπιδογρέλη

Clopidogrel Discontinuation after Percutaneous Coronary Intervention N=530; 80% DES (Cypher/Taxus); 54% ACS 100 80 Surviva al 60 40 20 Event free p=0.003 Clopidogrel Duration 1 year Clopidogrel Duration < 1 year 0 250 500 750 1000 1250 Days form PCI Banerjee S, Brilakis AJC 2008

Short-Term Antiplatelet Discontinuation following DES Association with Late and Very Late Stent Thrombosis Events (%) Cumulative 90 80 70 60 50 ASA Discontinued (Thienopyridine Previously Discontinued) 40 ASA and Thienopyridine Discontinued Simultaneously Thienopyridine Discontinued Only (ASA Maintained) 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 Time from Antiplatelet Discontinuation to Late Stent Thrombosis (Days) Eisenberg et al. CIRC 2009 119:1634

REAL-LATE and ZEST-LATE trials REAL-LATE N=1,625 Broader population of patients who had received any DES ZEST-LATE N=1,357 Patients who had participated in ZEST trial N=2,701 Patients who were free of MACCE with dual antiplatelet therapy for at least a 12 month after DES implantation R N=1,357 Clopidogrel + Aspirin N=1,344 Aspirin Alone 1 2 year From July 2007 through September 2008 Clinical follow-up every 6 months Composite of MI or Death from cardiac causes Park et al. NEJM 2010

Primary End Point: Cardiac Death or Myocardial Infarction Cumulative Incidence (%) 100 80 60 40 20 4 3 2 1 0 0 Log-rank, P=0.17 Aspirin Alone Aspirin Alone Clopidogrel + Aspirin 1.8 Clopidogrel + Aspirin 0.7 1.2 0.5 365 730 No. at Risk 0 0 365 Days after Randomization Continuation group 1357 1122 299 Discontinuation group 1344 1100 301 Park et al. NEJM 2010 730

EXCELLENT TRIAL ACC 2011 End-point 6 Months 12 Months TVF(Death/MI/TVR) 4,7% 4,4% MACCE 7,5% 8,4% There was a significantly increased risk of TVF more than threefold among diabetes patients treated with aspirin and clopidogrel for just six months and a trend toward an increased risk among patients treated with the sirolimus-eluting stent who received dual antiplatelet therapy for six months.

PRODIGY TRIAL ESC 2011 End-point 6 Months 24 Months Death/MI/Stroke 10,0% 10,1% Death 6,6% 6,6% Death/MI 9,6% 8,9% Type 2, 3, or 5 3.5% 7.4% bleeding p=0.00018 TIMI major bleeding Red blood cell transfusion 0.6% 1.6% p=0.041 1.3% 2.6% p=0.041

DAPT with ZES J Am Coll Cardiol Intv, 2011; 4:1119-11281128 End-point 6 Months >=12 Months Death 2,7% 2,2% MI 0,3% 1,1% ST 0,3% 0,0% End-point 6 Months >=24 Months Death 1,6% 1,6% MI 0,4% 1,2% ST 0,1% 0,2%

Results

Discontinuation and prognosis

Death, MACE or stent thrombosis and time of discontinuation

Duration of DAPT for DES >1 year to be considered in pts at high risk of stent thrombosis (IIb indication) Prior stent thrombosis Complex anatomy Catastrophic consequences of stent thrombosis (left main, prox LAD, etc) and low risk of bleeding More definitive recommendations after DAPT trial completed

What is the Optimal Trial for the Optimal DAPT Duration? DAPT durations, inclusion of BMS, landmarking and event-free patients DAPT ISAR-SAFESAFE PRODIGY Inclusion Group, N 20,645 12-month event free 6,000 6-month event free DAPT Duration 12 vs 30 months 6 vs 12 months DES Type 1 Endpoint All DES, BMS All DES 1,700 6 vs 24 ZES, PES, months EES, BMS 1. D/MI/Stroke at 33 mos 2. Def/prob ST at 33 mos D/MI/Stroke/TIMI major bleed at 15 mos 2 Endpoint(s) GUSTO Bleeding Individual component endpoints 2y cardiac D/MI, ST at 2 D/MI/stroke years ITALIC OPTIMIZE SEASIDE DATE 3,200 6 months EES 3,120 non-stemi 900 non-acs 823 non-acs 3 vs. 12 months ZES 6 months ZES 3 months ZES Kandzari et al. JACC Int 2009; www.clinicaltrials.gov 1-yr D/MI/Stroke/TVR/ major bleed 1-yr D/MI/Stroke/TIMI major bleed 1-yr D/MI/Stroke 1y cardiac D/MI/ST 2- and 3-yr D/MI/Stroke/TVR / major bleed ARC ST GUSTO Bleeding CYP2C19 Individual component endpoints, TLR

Study Design, Flow and Compliance 25,087 ACS Patients (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) Planned Early (<24 h) Invasive Management with intended PCI Ischemic ECG (80.8%) or cardiac biomarker (42%) Randomized to receive (2 X 2 factorial): CLOPIDOGREL: Double-dose (600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d) vs Standard dose (300 mg then 75 mg/d) Compliance: ASA: High Dose (300-325 mg/d) vs Low dose (75-100 mg/d) PCI 17,232 (70%) Angio 24,769 (99%) No PCI 7,855 (30%) No Sig. CAD 3,616 CABG 1,809 CAD 2,430 Clop in 1st 7d (median) 7d 7 d 2 d 7d Efficacy Outcomes: CV Death, MI or stroke at day 30 Stent Thrombosis at day 30 Safety Outcomes: Bleeding (CURRENT defined Major/Severe and TIMI Major) Key Subgroup: PCI v No PCI Complete Followup 99.8%

Αποτελέσµατα ως προς το Πρωτεύον Καταληκτικό Σηµείο Αποτελεσµατικότητας σε οµάδες ασθενών ΚΑΘ / ΟΕΜ / ΑΕΕ Καθιερωµένη όση Αυξηµένη όση HR 95% CI P Intn P PCI 4.5 3.9 0.85 0.74-0.990.99 0.036 Χωρίς PCI 4.2 4.9 1.17 0.95-1.44 0.14 0.016 ΣΥΝΟΛΙΚΑ 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370 ΟΕΜ PCI 2.6 2.0 0.78 0.64-0.950.95 0.012 Χωρίς PCI 1.4 1.7 1.25 0.87-1.79 0.23 0.025 ΣΥΝΟΛΙΚΑ 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097 ΚΑΘ Καρδιαγγειακός Θάνατος PCI 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68 Χωρίς PCI 2.8 2.7 0.96 0.74-1.26 0.77 1.0 ΣΥΝΟΛΙΚΑ 2.2 2.1 0.96 0.81-1.141.14 0.628 Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια PCI 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59 Χωρίς PCI 0.8 0.9 1.11 0.68-1.82 0.67 0.50 ΣΥΝΟΛΙΚΑ 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950

Clopidogrel: Double vs Standard Dose Primary Outcome: PCI Patients CV Death, MI or Stroke Clopidogrel Standard Cumulative Ha azard 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 Clopidogrel Double HR 0.85 95% CI 0.74-0.99 P=0.036 15% RRR 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Days

Definite Stent Thrombosis in 4 Groups (Angiographically Proven) C Standard, A Low Cumulative Hazard 0.0 0.004 0..008 0.012 Standa rd Clop High ASA 1.2 0.6 0.4 9 Doubl e Clop HR P P Int n 0.0 03 Low ASA 1.2 0.8 0.6 0.0 58 0.3 5 C Standard, A High C Double, A Low C Double, A High 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Days