ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΟΔΟΥ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ WNT ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2013-2014 Αρ. Διατριβής 2855 ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΟΔΟΥ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ WNT ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΑΡΑ Χ. ΑΘΗΝΑ ΙΑΤΡΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΟΔΟΥ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ WNT ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ της ΚΩΝΣΤΑΝΤΑΡΑ ΑΘΗΝΑΣ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014 2

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Φούντζηλας Γεώργιος, Καθηγητής ΑΠΘ (Επιβλέπων) Ακριβιάδης Ευάγγελος, Καθηγητής ΑΠΘ Βρεττού Ελένη, Καθηγήτρια ΑΠΘ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Φούντζηλας Γεώργιος, Καθηγητής ΑΠΘ (Επιβλέπων) Ακριβιάδης Ευάγγελος, Καθηγητής ΑΠΘ Βρεττού Ελένη, Καθηγήτρια ΑΠΘ Γαλάνης Ιωάννης, Καθηγητής ΑΠΘ Κωτούλα Βασιλική, Καθηγήτρια ΑΠΘ Μηλιαράς Σπυρίδων, Καθηγητής ΑΠΘ Μπασδάνης Γεώργιος, Καθηγητής ΑΠΘ 3

«Ἡ ἔγκρισις τῆς Διδακτoρικῆς Διατριβῆς ὑπό τῆς Ἰατρικῆς Σχoλῆς τoῦ Ἀριστoτελείoυ Πανεπιστημίoυ Θεσσαλoνίκης δέν ὑπoδηλoῖ ἀπoδoχήν τῶν γνωμῶν τoῦ συγγραφέως». (Nόμoς 5343/32, ἄρθρ. 202 2 καί ν. 1268/82, ἄρθρ. 50 8) 4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ 5

6 Στον πατέρα μου

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 9 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ 11 Α. Γενικό μέρος ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ 13 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ 15 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ 19 ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ 21 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 22 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΔΙΑΓΝΩΣΗ 25 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ 26 ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ 28 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ 30 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΑΧ. ΕΝΤΕΡΟΥ 31 ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ-ΕΠΕΚΤΑΣΗ 32 ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ 33 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 36 7

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΔΙΑΓΝΩΣΗ 40 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ 41 ΟΔΟΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ Wnt/β-κατενίνης 45 Β. Ειδικό μέρος ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 52 ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΙ 53 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 59 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 100 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 108 SUMMARY 110 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 112 ΠΙΝΑΚΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ 136 8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Τα αδενοκαρκινώματα του στομάχου και του παχέος εντέρου αποτελούν τα συχνότερα νεοπλάσματα της γαστρεντερικής οδού. Σχετίζονται με το κάπνισμα, τη χρήση αλκοόλ, αλλά και με τις διατροφικές συνήθειες. Χαρακτηρίζονται από τοπική επιθετικότητα, αυξημένες πιθανότητες υποτροπής και εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων. Οι σύγχρονες θεραπευτικές στρατηγικές που συνδυάζουν τη χειρουργική αντιμετώπιση, τη χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία, παρά την επιτυχία στη διατήρηση της λειτουργικότητας και τη βελτίωση της ποιότητας της ζωής προσφέρουν ένα χαμηλό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης (ανάλογα με το στάδιο της νόσου). Τα υπάρχοντα κλινικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά, στάδιο TNM (Tumor Node Metastasis), βαθμός διαφοροποίησης, ιστολογικός τύπος κλπ, δεν επαρκούν για να ταξινομήσουν τους ασθενείς σε ότι αφορά στην πρόγνωση της νόσου. Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στην κλινική έκβαση και στην ανταπόκριση στη θεραπεία, σε ασθενείς που με βάση τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά κατατάσσονται στην ίδια ομάδα κινδύνου. Πολλές σύγχρονες μελέτες έχουν εστιάσει στην ανίχνευση βιολογικών και κλινικών παραγόντων, που θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως προγνωστικοί παράγοντες στον καρκίνο του γαστρεντερικού συστήματος. Η πρόσφατη πρόοδος στη γενωμική (genomics), την πρωτεωμική (proteomics) και τη βιοπληροφορική (bioinformatics) έχει συμβάλλει πολύ στην καλύτερη κατανόηση του βιολογικού υπόβαθρου της δημιουργίας και της εξέλιξης των νεοπλασματικών όγκων. Η έρευνα των βιολογικών αυτών μηχανισμών επιχειρεί να ρίξει φως στα μοριακά χαρακτηριστικά της ανάπτυξης και της εξέλιξης του καρκίνου του στομάχου και του παχέος εντέρου. Στην εποχή της μοριακής ιατρικής, όπου κυριαρχεί το μοντέλο της εφαρμογής των εργαστηριακών ανακαλύψεων, είναι φανερή η σημασία της εύρεσης νέων μοριακών δεικτών, για την πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο του γαστρεντερικού συστήματος. Η εργασία αυτή πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Μοριακής Ογκολογίας του Ελληνικού Ιδρύματος Έρευνας του Καρκίνου. Η στατιστική ανάλυση έγινε στο Τμήμα Στατιστικής της Ελληνικής Συνεργαζόμενης Ογκολογικής Ομάδας. 9

Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη και τις ευχαριστίες μου στον επιβλέποντα καθηγητή κ. Φούντζηλα Γεώργιο για την ανάθεση της εργασίας αυτής και τη βοήθεια και την καθοδήγηση που μου προσέφερε όλα αυτά τα χρόνια. Επίσης θερμές ευχαριστίες οφείλω στους καθηγητές κ. Ακριβιάδη Ευάγγελο και κ. Βρεττού Ελένη, μέλη της τριμελούς επιτροπής για το ενδιαφέρον και την υποστήριξη στην εκπόνηση αυτής της εργασίας. Υποχρέωση μου είναι να ευχαριστήσω επίσης, την καθηγήτρια κ. Κωτούλα Βασιλική, διευθύντρια του Εργαστηρίου Μοριακής Ογκολογίας, η οποία με την καθοδήγησή της και τα τεχνικά μέσα που διαθέτει στο εργαστήριο της συνέβαλε ουσιαστικά στην πραγματοποίηση αυτής της διδακτορικής διατριβής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω επίσης, τις διδάκτορες βιολόγους κ. Παπαδοπούλου Κυριακή και κ. Χαραλάμπους Ελπίδα και τους διδάκτορες παθολογοανατόμους κ. Τελεβάντου Δέσποινα και κ. Μπόμπο Ματθαίο για την πολύπλευρη και πολύτιμη βοήθειά τους. Ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω επίσης, στους στατιστικολόγους κ. Ζωή Αλεξοπούλου και κ.κουτσαβέα Γεώργιο για τη βοήθεια στην ανάλυση των στατιστικών αποτελεσμάτων, τον διδάκτορα ογκολόγο κ. Καμποσιόρα Κωνσταντίνο για τη βοήθεια στη δημοσίευση της εργασίας, τη νοσηλεύτρια κ. Μαλλιότα Μαρία για τη βοήθειά της στην ταξινόμηση των δειγμάτων και την κ. Δαλίδου Στέλλα για την επιμέλεια του κειμένου. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στους διδάκτορες ογκολόγους κκ. Διονυσόπουλο Δημήτρη και Κρικέλη Δημήτρη για τις πολύτιμες συμβουλές τους και την επιστημονική και ηθική συμπαράσταση στη διάρκεια της μελέτης. Τέλος, θέλω να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στον πατέρα μου, καθηγητή κ. Κωνσταντάρα Χρήστο για τη πολύτιμη βοήθεια στην συλλογή των δειγμάτων αλλά και για την στήριξη και καθοδήγηση που μου προσφέρει σε κάθε βήμα της ζωής μου, καθώς και στη μητέρα μου Μαργαρίτα, στον αδελφό μου Δημήτρη, στο σύζυγό μου Νίκο και στα παιδιά μου Δημήτρη και Χρήστο για την αγάπη και την υπομονή τους. 10

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ APC Adenomatous Polyposis Coli BRAF V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B CCND1 Cyclin D1 CI Confidence Interval CK1 Casein Kinase 1 CTNNB1 Catenin (cadherin-associated protein) beta1 DAB Diaminobenzidine DFS Disease Free Survival EGFR Epidermal growth factor receptor Fzd Frizzled GSK3β Glycogen Synthase Kinase 3β GUSB beta Glucuronidase HER2 V-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog2 HNPCC Ηereditary Νonpolyposis Colorectal Cancer IF Invasive Front INT Interval KRAS Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog LEF Lethal Factor LL Lower Limit LRP Low-density Lipoprotein Receptor Related Protein MMP7 Matrix Metalloproteinase 7 NA Non Available OS Overall Survival PGE2 Prostaglandin 2 RT-PCR Real-Time Polymerase Chain Reaction SFRP Secreted Factor Related Protein T Time TC Tumor Center TCF Transcription Factor TMA Tissue Microarrays TNM Tumor Node Metastasis TP53 Tumor Protein p53 UR Upper Limit WNT5A Wingless-type MMTV integration site family member 5A 11

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 12

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του στομάχου αποτελεί μείζον πρόβλημα για τη δημόσια υγεία σε ολόκληρο τον κόσμο, καθώς μόνο στις ΗΠΑ αναμένονται 21.320 νέες περιπτώσεις και 10.540 θάνατοι το έτος 2012 (1). Η πρόγνωση της νόσου παραμένει γενικά πτωχή και η κυριότερη αιτία είναι η καθυστερημένη διάγνωση της νόσου, συνήθως σε προχωρημένο στάδιο. Σε χώρες όπου απαντάται ενδημική εμφάνιση της νόσου, όπως για παράδειγμα στην Ιαπωνία, η κλινική υποψία είναι μεγάλη και η διάγνωση γίνεται σε πιο πρώιμα στάδια. Έτσι, στην Ιαπωνία το 30% των ασθενών διαγιγνώσκεται σε πρώιμο στάδιο έναντι 10% στις ΗΠΑ, με αποτέλεσμα η πρόγνωση να είναι συγκριτικά καλύτερη (2). Η επίπτωση του καρκίνου στομάχου έχει ελαττωθεί τις τελευταίες δεκαετίες παγκοσμίως, πιθανώς λόγω αλλαγών στις διατροφικές συνήθειες και στην προετοιμασία και συντήρηση των τροφών. Πρέπει να σημειωθεί πως η ελάττωση αυτή αφορά στους καρκίνους που αναπτύσσονται περιφερικότερα της οισοφάγο-γαστρικής συμβολής. Αντίθετα, κατά την τελευταία 20ετία, έχει αυξηθεί σημαντικά η επίπτωση των καρκίνων που εντοπίζονται σε κεντρικότερες μοίρες του στομάχου και στην οισοφάγο-γαστρική συμβολή (3). Γενικά, οι όγκοι αυτοί όχι μόνο είναι επιθετικότεροι αλλά είναι και δυσκολότερο να αντιμετωπιστούν επιτυχώς. Η επίπτωση και η θνησιμότητα από καρκίνο του στομάχου ποικίλλει σημαντικά στις διάφορες περιοχές του πλανήτη. Η υψηλότερη επίπτωση παρατηρείται στην Ιαπωνία, στη Νότια Αμερική και στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, όπου διαγιγνώσκονται 30 έως 85 νέα περιστατικά ανά 100.000 κατοίκους ετησίως (4). Αντίθετα, σε χώρες όπως οι ΗΠΑ, το Ισραήλ ή το Κουβέιτ, η επίπτωση της νόσου είναι δέκα φορές χαμηλότερη. Είναι χαρακτηριστικό ότι η επίπτωση του καρκίνου στομάχου στους ανθρώπους που μεταναστεύουν εναρμονίζεται σταδιακά με την αντίστοιχη της χώρας όπου εγκαθίστανται, γεγονός που συνηγορεί υπέρ της σημαντικής επίδρασης των περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση (5). Επίσης, σημαντικές είναι οι διαφορές στην επίπτωση και στη θνησιμότητα μεταξύ των διαφόρων 13

φυλετικών ομάδων αλλά και ατόμων διαφορετικού φύλου, καθώς οι άνδρες νοσούν δύο φορές συχνότερα από τις γυναίκες. Έτσι, στις ΗΠΑ η υψηλότερη συχνότητα καρκίνου στομάχου παρατηρείται σε Αφρο-αμερικανούς άνδρες (περίπου 15 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα ετησίως), ακολουθούμενη από Καυκάσιους άνδρες (8 περιπτώσεις/100.000) και Αφρο-αμερικανίδες γυναίκες (7 περιπτώσεις/100.000), ενώ η μικρότερη επίπτωση αφορά στις Καυκάσιες γυναίκες (περίπου 4 περιπτώσεις/100.000). Σχετικά με την ηλικία εμφάνισης, το καρκίνωμα του στομάχου εμφανίζεται σπάνια σε άτομα νεότερα των 40 ετών, ηλικία πάνω από την οποία ο κίνδυνος αυξάνει βαθμιαία. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι τα 63 έτη (6). Οι σημαντικότεροι παράγοντες που σχετίζονται με την παθογένεση του καρκίνου στομάχου είναι οι ακόλουθοι: διατροφή, λοιμώξεις (κυρίως με το βακτηρίδιο Helicobacter pylori (H. Pylori), αλλά και τον ιό Epstein-Barr, κάπνισμα, έκθεση σε ακτινοβολία, ιστορικό προηγηθείσας χειρουργικής επέμβασης για καλοήθες γαστρικό έλκος και γενετικοί παράγοντες (ομάδα αίματος Α, κακοήθης αναιμία, ιστορικό κληρονομικού μη πολυποδιασικού ορθοκολικού καρκίνου (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)) και σύνδρομο Li-Fraumeni). (6) Όσον αφορά στη σχέση μεταξύ διατροφής και καρκίνου στομάχου, φαίνεται ότι η αυξανόμενη επίπτωση της παχυσαρκίας, ο υψηλός δείκτης μάζας σώματος και η υπερβολική κατανάλωση θερμίδων συμβάλλουν στην εμφάνιση καρκίνων στην εγγύς μοίρα του στομάχου και στη γαστροοισοφαγική συμβολή (7). Στους παράγοντες που ενοχοποιούνται θα πρέπει να προστεθούν ακόμη η δίαιτα πτωχή σε λαχανικά / φρούτα και πλούσια σε αμυλούχα καθώς και οι νιτροζαμίνες, οι οποίες περιέχονται στις συντηρημένες τροφές. Προστατευτικά δρουν οι τροφές πλούσιες σε αντιοξειδωτικά, η υψηλή κατανάλωση βιταμινών C και E, καροτενοειδών και φλαβονοειδών καθώς και το πράσινο τσάι (8). Η γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση είναι ένας ακόμη παράγοντας κινδύνου και σχετίζεται με την παχυσαρκία (9). Αντίθετα, η χρήση ασπιρίνης και μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων συνδέεται με ελαττωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στομάχου, γεγονός που ενοχοποιεί τη συμμετοχή των φλεγμονωδών διεργασιών στην καρκινογένεση του στομάχου. Αντίθετα, η 14

σχέση της κατανάλωσης αλκοόλ με τον καρκίνο του στομάχου δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως (10). Η εμφάνιση αδενοκαρκινώματος στο σώμα και στο άντρο του στομάχου φαίνεται ότι βρίσκεται σε στενή σχέση με την παρουσία λοίμωξης από το βακτηρίδιο H. Pylori. Η επίπτωση της λοίμωξης είναι υψηλή και ανέρχεται στο 50% του πληθυσμού σε πολλές περιοχές του πλανήτη. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο το Η. Pylori συσχετίζεται με τον καρκίνο του στόμαχου δεν είναι εξακριβωμένος. Είναι γνωστό ότι το Η. Pylori αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα για την εμφάνιση χρόνιας ατροφικής γαστρίτιδας, η οποία με τη σειρά της προκαλεί ελάττωση της οξύτητας του γαστρικού περιεχομένου, προάγοντας την εντερική μεταπλασία και δυσπλασία (11, 12, 13). Παρόλα αυτά, το Η. Pylori από μόνο του δεν προκαλεί καρκίνο του στόμαχου, καθώς μόνο το 5% των φορέων αναπτύσσει καρκίνο μέσα σε 10 έτη από τη διάγνωση της λοίμωξης (14), ενώ πολλοί ακόμη παράγοντες φαίνεται να αλληλεπιδρούν, όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, η ηλικία του ασθενούς, το φύλο και η διατροφή. Οι διαφορές των δύο τύπων αδενοκαρκινώματος του στομάχου, εντερικού και διάχυτου, δεν περιορίζονται μόνο στην ιστολογία αλλά επεκτείνονται και στην επιδημιολογία και αιτιολογία της νόσου. Ο εντερικός τύπος εξελίσσεται από προκαρκινικές καταστάσεις (γαστρική ατροφία και εντερική μεταπλασία) και παρατηρείται συχνότερα σε ηλικιωμένους άνδρες παρά σε γυναίκες. Αποτελεί, μάλιστα, τον κυρίαρχο ιστολογικό τύπο σε περιοχές όπου ο καρκίνος του στομάχου έχει ενδημικό χαρακτήρα. Ο διάχυτος τύπος, απεναντίας, δε σχετίζεται με προκαρκινικές καταστάσεις, είναι συχνότερος σε γυναίκες και νεαρότερα άτομα και είναι ο επικρατών τύπος στις οικογενείς μορφές της νόσου. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ Το κεντρικό (εγγύς) και το περιφερικό (άπω) όριο του στομάχου είναι η οισοφαγο-γαστρική συμβολή και ο πυλωρός, αντίστοιχα. Ο στόμαχος αποτελείται από το καρδιακό στόμιο, τον θόλο, το σώμα και τον πυλωρό, ο οποίος αποτελεί και το όριο μεταξύ στομάχου και δωδεκαδακτύλου (εικόνα 1). 15

Στην άνω επιφάνεια του στομάχου βρίσκεται το διάφραγμα και ο αριστερός λοβός του ήπατος, μπροστά του το κοιλιακό τοίχωμα και στην κάτω επιφάνειά του απαντώνται το εγκάρσιο κόλον, το μεσόκολο και το μείζον επίπλουν. Στην πίσω και πλάγια επιφάνεια του στομάχου βρίσκεται ο σπλήνας, το πάγκρεας, το αριστερό επινεφρίδιο, ο αριστερός νεφρός και η σπληνική καμπή του κόλου. Όγκοι που εξορμώνται από την ανώτερη επιφάνεια του μείζονος τόξου μπορεί να διηθούν την πύλη του σπλήνα και την ουρά του παγκρέατος, ενώ περιφερικότερα εντοπιζόμενοι όγκοι μπορεί να διηθούν το εγκάρσιο κόλον. Όγκοι που αναπτύσσονται κεντρικά μπορεί να επεκτείνονται στο διάφραγμα, στο σπλήνα ή στο αριστερό χείλος του ήπατος. Ο στόμαχος αρδεύεται με αίμα από κλάδους της κοιλιακής αρτηρίας η οποία εκφύεται με τη σειρά της από την κοιλιακή αορτή. Και οι τρεις κλάδοι της κοιλιακής αρτηρίας αριστερή γαστρική, σπληνική και κοινή ηπατική συμμετέχουν με κλάδους τους στην αιμάτωση του στομάχου. Μέσω ενός εκτεταμένου φλεβικού δικτύου το αίμα επιστρέφει στην πυλαία φλέβα. Η λεμφική αποχέτευση του στομάχου επιτυγχάνεται μέσω ενός εκτεταμένου δικτύου λεμφικών τριχοειδών, τα οποία εντοπίζονται στον υποβλεννογόνιο και κάτω από τον ορογόνο χιτώνα και παροχετεύουν τη λέμφο σε διάφορες λεμφαδενικές ομάδες, ανάλογα με την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου. Οι περιγαστρικοί λεμφαδένες διακρίνονται στις εξής ομάδες: υπο-πυλωρικοί, γαστρο-επιπλοϊκοί, υπερ-πυλωρικοί, λεμφαδένες του ελάσσονος τόξου, δεξιοί και αριστεροί παρακαρδιακοί. Πιο απομακρυσμένες λεμφαδενικές ομάδες ακολουθούν τη διαδρομή αρτηριών (αριστερής γαστρικής, κοινής ηπατικής, σπληνικής) ή εδράζονται στην πύλη του σπλήνα (εικόνα 2). Η ταξινόμηση των λεμφαδένων σε ομάδες είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη σταδιοποίηση των κακοήθων νεοπλασμάτων του στομάχου ως προς τη λεμφαδενική τους διασπορά, ενώ παράλληλα καθορίζει την έκταση της λεμφαδενικής εκτομής κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Η λέμφος που προέρχεται από τα γάγγλια των παραπάνω ομάδων εκβάλλει στον αριστερό φλεβώδη κόλπο διαμέσου του μείζονος θωρακικού πόρου. Η ύπαρξη της συγκεκριμένης λεμφαδενικής οδού εξηγεί την παρουσία διηθημένων λεμφαδένων στην αριστερή υπερκλείδια χώρα, σε ορισμένες 16

περιπτώσεις μεταστατικής νόσου (γάγγλιο Virchow, σημείο Troisier) λόγω της εισόδου της λεμφικής οδού στην φλεβική κυκλοφορία δια της αριστερής υποκλειδίου φλέβας. Η κύρια λειτουργία του στομάχου είναι η συμμετοχή του στη διαδικασία της πέψης με διάφορους τρόπους, μηχανικούς και εκκριτικούς. Έτσι, ο στόμαχος αφενός υποδέχεται τις τροφές και προάγει τη μείξη και προώθησή τους, αφετέρου δε αποτελεί το όργανο όπου ξεκινά η διάσπαση των πρωτεϊνών και των υδατανθράκων.h πέψη αυτών αρχίζει με τη βοήθεια του γαστρικού υγρού και των συστατικών του που είναι το HCL, η βλέννη, το πεψινογόνο, ο ενδογενής παράγοντας, τα αντιγόνα των ομάδων αίματος, το νερό και οι ηλεκτρολύτες. Από αυτά τα συστατικά ιδιαίτερη σημασία για την πέψη έχουν το HCL, η βλέννη και το πεψινογόνο. Εικόνα 1. Ανατομία του στομάχου 17

Εικόνα 2. ΛΕΜΦΙΚΗ ΑΠΟΧΕΤΕΥΣΗ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ.1) Δεξιοί παρακαρδιακοί λεμφαδένες, 2) Αριστεροί παρακαρδιακοί λεμφαδένες, 3) Λεμφαδένες του ελάσσονος τόξου, 4sa) Λεμφαδένες των βραχέων γαστρικών αγγείων, 4sb) Λεμφαδένες των αριστερών γαστροεπιπλοϊκών αγγείων, 4d) Λεμφαδένες των δεξιών γαστροεπιπλοϊκών αγγείων, 5) Υπερπυλωρικοί λεμφαδένες, 6) Υποπυλωρικοί λεμφαδένες, 7) Λεμφαδένες της αριστερής γαστρικής αρτηρίας, 8a/p)Λεμφαδένες της κοινής ηπατικής αρτηρίας, 9) Λεμφαδένες της κοιλιακής αρτηρίας, 10) Λεμφαδένες του σπληνικού χείλους, 11p/d) Λεμφαδένες της σπληνικής αρτηρίας, 12a/b/p) Λεμφαδένες του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου, 13) Λεμφαδένες της οπίσθιας επιφάνειας της κεφαλής του παγκρέατος, 14v/a) Λεμφαδένες της άνω μεσεντερίου φλέβας/αρτηρίας, 15) Λεμφαδένες της μέσης κολικής αρτηρίας/φλέβας, 16α1) Λεμφαδένες του αορτικού τρήματος, 16a1/b1/b2) Λεμφαδένες πέριξ της κοιλιακής αορτής, 17) Λεμφαδένες της πρόσθιας επιφάνειας της κεφαλής του παγκρέατος, 18) Λεμφαδένες του κάτω χείλους του παγκρέατος, 19) Υποδιαφραγματικοί λεμφαδένες, 20) Λεμφαδένες του οισοφαγικού τρήματος του διαφράγματος,110) Παραοισοφαγικοί λεμφαδένες, 111) Υπερδιαφραγματικοί λεμφαδένες. 18

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ Ο καρκίνος του στομάχου είναι επιθηλιακός όγκος, ο οποίος προέρχεται κυρίως από τα βλεννοπαραγωγικά κύτταρα του αυχένα των αδένων του βλεννογόνου του στομάχου. Πρόκειται για όγκο σχεδόν πάντα πρωτοπαθή και συνήθως μονήρη. Ο γαστρικός καρκίνος μπορεί να εντοπιστεί σε οποιαδήποτε μοίρα του στομάχου, αλλά συνήθως αναπτύσσεται στην αντρο-πυλωρική του μοίρα. Η παθολογοανατομική ταξινόμηση του καρκίνου στομάχου στηρίζεται σε μακροσκοπικά και μικροσκοπικά κριτήρια. Μακροσκοπική κατάταξη κατά Borrmann. Σύμφωνα με αυτήν, οι καρκινωματώδεις αλλοιώσεις κατατάσσονται σε 5 τύπους, ανάλογα με τα μακροσκοπικά μορφολογικά χαρακτηριστικά τους. Τύπος Ι: Πολυποειδής ή ανθοκραμβοειδής ή εκβλαστικός. Τύπος ΙΙ: Ελκωτικός ή διεισδυτικός. Τύπος ΙΙI: Ελκωτικός και διηθητικός. Τύπος ΙV: Διηθητικός, διάχυτος, επεκτατικός ή σκίρρος. Τύπος V: Αδιαβάθμητος γαστρικός καρκίνος. Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά του όγκου και ο βαθμός διαφοροποίησής του επηρεάζουν την πρόγνωση σε κάθε περίπτωση (15). Μικροσκοπική κατάταξη κατά Lauren. Είναι η πλέον διαδεδομένη κατάταξη και συνδυάζει μορφολογικά στοιχεία με δεδομένα της βιολογικής συμπεριφοράς των νεοπλασματικών κυττάρων. Σύμφωνα με αυτήν, ο καρκίνος του στομάχου διακρίνεται σε δύο τύπους, τον εντερικό και το διάχυτο. Ο εντερικός τύπος χαρακτηρίζεται από καλά διαφοροποιημένα κύτταρα που έχουν την τάση να σχηματίζουν αδένες ή νησίδια. Κύριο στοιχείο της βιολογικής συμπεριφοράς του είναι η διάχυτη λεμφοκυτταρική διήθηση του συνδετικού υποστρώματος. Ο διάχυτος τύπος χαρακτηρίζεται από νεοπλασματικά κύτταρα μονήρη ή σε μικρές αθροίσεις, που διηθούν το βλεννογόνο σε διάχυτο πρότυπο. Ο τύπος αυτός δε χαρακτηρίζεται από σημαντική παρουσία φλεγμονής. Ο 19

διάχυτος τύπος σπάνια διαγιγνώσκεται σε πρώιμο στάδιο, καθώς χαρακτηρίζεται από έντονη επεκτατική δραστηριότητα (16). Βιολογική συμπεριφορά - επέκταση Ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά του καρκίνου του στομάχου είναι η τάση για ταχεία επέκταση εκτός του ορογόνου χιτώνα, γεγονός που οφείλεται στην παρουσία πλούσιου λεμφαγγειακού δικτύου. Η επέκταση αυτή μπορεί να συμβεί ως εξής: 1. Τοπική διήθηση: Αυτή αφορά στο τοίχωμα του στομάχου και είναι σημαντική για την πρόγνωση της νόσου. Τα νεοπλασματικά κύτταρα επεκτείνονται διηθητικά στους χιτώνες του τοιχώματος δια μέσου των ενδοτοιχωματικών λεμφαγγείων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα η μικροσκοπική επέκταση της διήθησης να είναι μεγαλύτερη από την αντίστοιχη μακροσκοπική, σε έκταση που φτάνει έως και τα 6 εκατοστά (17). 2. Λεμφική διασπορά: Αυτή συμβαίνει μέσω της λεμφικής κυκλοφορίας ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα να ανευρίσκονται διηθημένοι λεμφαδένες στο 50% έως 70% των περιπτώσεων. Οι λεμφαδενικές ομάδες που ανευρίσκονται διηθημένες σχετίζονται με τη θέση του πρωτοπαθούς όγκου. 3. Αιματογενής διασπορά: Η παρουσία αιματογενών μεταστάσεων χαρακτηρίζει τα προχωρημένα στάδια του καρκίνου του στομάχου και αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα. Για την ανάπτυξη των μεταστάσεων απαραίτητη είναι η διήθηση των μικρών φλεβών του γαστρικού τοιχώματος, γεγονός που επιτρέπει την είσοδο των νεοπλασματικών κυττάρων στην φλεβική κυκλοφορία. Οι συνηθέστερες εντοπίσεις των αιματογενών μεταστάσεων είναι, κατά σειρά συχνότητας, οι εξής: ήπαρ, πνεύμονες, οστά, επινεφρίδια, εγκέφαλος και δέρμα. 4. Εμφυτεύσεις: Αυτές συμβαίνουν σε προχωρημένα στάδια διήθησης του τοιχώματος του στομάχου από τον όγκο. Στα στάδια αυτά, τα νεοπλασματικά κύτταρα διηθούν τον ορογόνο χιτώνα και στη συνέχεια αποπίπτουν στην περιτοναϊκή κοιλότητα, προκαλώντας εμφυτεύσεις και νέους όγκους στο περιτόναιο ή στις ωοθήκες (όγκος Krukenberg). 20

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ Ο πιο συνήθης ιστολογικός τύπος του καρκίνου στομάχου είναι το αδενοκαρκίνωμα. Οι καρκίνοι στομάχου στην πλειονότητά τους (95%) είναι αδενοκαρκινώματα (εντερικού ή διαχύτου τύπου σύμφωνα με την κατάταξη κατά Lauren). Ακολουθεί το λέμφωμα (4%) και το λειομυοσάρκωμα (1%), καθώς και νευροενδοκρινικοί και στρωματικοί όγκοι. Άλλα σπάνια νεοπλάσματα είναι ο καρκίνος από πλακώδη κύτταρα, το αγγειοσάρκωμα, και τα μεταστατικά νεοπλάσματα από παρακείμενες ή απομακρυσμένες πρωτοπαθείς εστίες. Οι καρκίνοι εντερικού τύπου εξελίσσονται προοδευτικά από φυσιολογικό γαστρικό επιθήλιο, σε χρόνια ατροφική γαστρίτιδα (συνήθως εξαιτίας της λοίμωξης με H. Pylori), ακολούθως σε εντερική μεταπλασία, στη συνέχεια σε δυσπλασία και τελικά σε καρκίνο του στομάχου. Οι καρκίνοι διάχυτου τύπου είναι πιο διηθητικοί, επιθετικότερης συμπεριφοράς και συνήθως χαρακτηρίζονται από απώλεια της Ε-cadherin, η οποία είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη υπεύθυνη για την προσκόλληση των επιθηλιακών κυττάρων. Μελέτες αναφέρουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του στομάχου αυξάνεται έως 3 φορές μεταξύ των συγγενών πρώτου βαθμού. Στους ασθενείς αυτούς έχουν ανιχνευθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο της Ε-cadherin σε ποσοστό που κυμαίνεται από 67% έως 83% (18). Ερευνητές υποστηρίζουν πως τα μέλη οικογενειών με ιστορικό καρκίνου στομάχου και μεταλλάξεις στο γονίδιο της Ε-cadherin θα μπορούσαν να υποβάλλονται σε προφυλακτική γαστρεκτομή, πριν ακόμη από την εμφάνιση βλαβών του γαστρικού βλεννογόνου (19). Στον σποραδικό καρκίνο στομάχου, αντίθετα με τους καρκίνους του παγκρέατος και του παχέος εντέρου, δεν παρατηρείται ιδιαίτερα αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων σε συγκεκριμένα ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια, εκτός από το γονίδιο TP53. Έτσι, οι συνηθέστερες αλλοιώσεις είναι η παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας, οι μεταλλάξεις του γονιδίου TP53 και οι μεταβολές της Ε-cadherin. Η μικροδορυφορική αστάθεια προκαλείται ως αποτέλεσμα αλλοιώσεων στα γονίδια που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA (DNA mismatch 21

repair genes) και αναφέρεται σε συχνότητα 13-44% στο σποραδικό γαστρικό καρκίνο (20). Είναι πιο συχνή σε γαστρικούς καρκίνους εντερικού τύπου, χωρίς διηθημένους επιχώριους λεμφαδένες, με παρουσία αυξημένης λεμφοκυτταρικής διήθησης, ενώ η παρουσία της σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση. Εκτός από το σταθερό εύρημα των μεταλλάξεων του γονιδίου TP53 (21), στον γαστρικό καρκίνο αναφέρεται επίσης υψηλή συχνότητα μεθυλίωσης του προαγωγέα του γονιδίου P16 ταυτόχρονα με την παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας (22). Η Ε-cadherin ανιχνεύεται αλλοιωμένη σε πολλούς σποραδικούς γαστρικούς καρκίνους. Συγκεκριμένα, ελαττωμένη έκφρασή της μπορεί να οφείλεται σε σημειακές μεταλλάξεις του αντίστοιχου γονιδίου, απαλοιφή του αλληλόμορφου γονιδίου ή μεθυλίωση του προαγωγέα του (23). Περισσότερα για το ρόλο της Ε-cadherin στην παθογένεση του γαστρικού καρκίνου αναφέρονται στη συνέχεια, στο κεφάλαιο που αφορά στην οδό μεταγωγής σήματος Wnt. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Η πιο διαδεδομένη μέθοδος σταδιοποίησης του καρκίνου του στομάχου είναι το σύστημα Τ.Ν.Μ. (American Joint Committee on Cancer 7 th edition, 2010), η οποία αξιολογεί τρεις παραμέτρους: α) το βαθμό διήθησης του τοιχώματος του στομάχου από τον όγκο, Τ (Tumor), β) τη διήθηση των επιχώριων λεμφαδένων, Ν (Nodes) και γ) την παρουσία ή μη απομακρυσμένων μεταστάσεων, Μ (Metastases). Συνήθως αναφέρεται και ο βαθμός ιστολογικής διαφοροποίησης του όγκου, G (Grade) (Πίνακες 1 και 2). 22

Πίνακας 1. Σταδιοποίηση του καρκίνου στομάχου σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ (7 η έκδοση, 2010) Πρωτοπαθής όγκος (Τ) Tx T0 Tis T1 T1a T1b T2 Ο όγκος διηθεί το γαστρικό τοίχωμα σε βαθμό που δε μπορεί να προσδιοριστεί Δεν ανευρίσκεται πρωτοπαθής όγκος Καρκίνωμα in situ: Ο όγκος διηθεί το επιθήλιο χωρίς διάσπαση της βασικής μεμβράνης Ο όγκος διηθεί τη βασική μεμβράνη, το βλεννογόνιο μυϊκό χιτώνα ή τον υποβλεννογόνιο χιτώνα Ο όγκος διηθεί τη βασική μεμβράνη ή το βλεννογόνιο μυϊκό χιτώνα Ο όγκος διηθεί τον υποβλεννογόνιο χιτώνα Ο όγκος διηθεί τη μυϊκή στοιβάδα T3 Ο όγκος διηθεί τον υπορογόνιο χιτώνα, χωρίς τη συμμετοχή του σπλαχνικού περιτοναίου ή γειτονικών οργάνων T4 Ο όγκος διηθεί τον ορογόνο χιτώνα ή γειτονικά όργανα T4a Ο όγκος διηθεί τον ορογόνο χιτώνα T4b Ο όγκος διηθεί γειτονικά όργανα Επιχώριοι λεμφαδένες(ν) Nx Περιοχικοί λεμφαδένες δεν μπορούν να προσδιοριστούν N0 Οι λεμφαδένες είναι ελεύθεροι μεταστάσεων N1 Μεταστάσεις σε 1-2 επιχώριους λεμφαδένες N2 Μεταστάσεις σε 3-6 επιχώριους λεμφαδένες N3 Μεταστάσεις σε 7 ή περισσότερους επιχώριους λεμφαδένες N3a Μεταστάσεις σε 7-15 επιχώριους λεμφαδένες N3b Μεταστάσεις σε περισσότερους από 15 λεμφαδένες Απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ) M0 Απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων M1 Απομακρυσμένες μεταστάσεις Βαθμός διαφοροποίησης (G) Gx Ο βαθμός διαφοροποίησης δεν μπορεί να προσδιοριστεί G1 Όγκος καλής διαφοροποίησης G2 Όγκος μέτριας διαφοροποίησης G3 Όγκος πτωχής διαφοροποίησης G4 Αδιαφοροποίητος όγκος 23

Πίνακας 2. Ανατομικό στάδιο του καρκίνου στομάχου σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ ομάδες πρόγνωσης ΣΤΑΔΙΟ Τ Ν Μ Στάδιο 0 Tis N0 M0 Στάδιο IA T1 N0 M0 Στάδιο IB T2 N0 M0 T1 N1 M0 Στάδιο IIA T3 N0 M0 T2 N1 M0 T1 N2 M0 Στάδιο IIB T4a N0 M0 T3 N1 M0 T2 N2 M0 T1 N3 M0 Στάδιο IIIA T4a N1 M0 T3 N2 M0 T2 N3 M0 Στάδιο IIIB T4b N0 M0 T4b N1 M0 T4a N2 M0 T3 N3 M0 Στάδιο IIIC T4b N2 M0 T4b N3 M0 T4a N3 M0 Στάδιο IV Κάθε T Κάθε N M1 24

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κλινικοί τύποι της νόσου 1. Πρώιμος καρκίνος: ορίζεται ως ο καρκίνος του στομάχου που περιορίζεται στο βλεννογόνο και υποβλεννογόνιο χιτώνα, με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις. 2. Ελκωτικό καρκίνωμα: πρόκειται για βαθύ, διατιτραίνων και ελκωτικό όγκο που επεκτείνεται σε όλες τις στοιβάδες του στομάχου. 3. Πολυποειδές καρκίνωμα: πρόκειται για ευμεγέθεις ανθοκραμβοειδείς ενδοαυλικές εξεργασίες που μεθίστανται καθυστερημένα. 4. Όψιμο καρκίνωμα: χαρακτηρίζεται από άτυπη συμπτωματολογία που εκδηλώνεται σε προχωρημένο στάδιο, λόγω της εντόπισής του στο σώμα ή στο μείζον τόξο του στομάχου. 5. Πλαστική λινίτιδα: ο όγκος διηθεί όλα τα στρώματα του στομάχου και χαρακτηρίζεται από έντονη δεσμοπλαστική αντίδραση, η οποία συχνά καθιστά δύσκολο τον ιστολογικό προσδιορισμό των κακοήθων κυττάρων. Κλινική Εικόνα-Διάγνωση Ο καρκίνος του στομάχου διαγιγνώσκεται συνήθως σε προχωρημένα στάδια, επειδή τα συμπτώματα της νόσου κατά το αρχικό στάδιο είναι ήπια, ακαθόριστα ή λείπουν εντελώς. Τα συχνότερα συμπτώματα είναι: ανορεξία, εύκολη κόπωση και επιγαστρική δυσφορία, κανένα από τα οποία δεν είναι ειδικό. Όγκοι που εντοπίζονται στην καρδία του στομάχου ενδέχεται να εκδηλωθούν με δυσφαγία, ενώ ο πρόωρος κορεσμός συνήθως υποδηλώνει την παρουσία διάχυτου όγκου. Οι έμετοι εμφανίζονται σε προχωρημένα στάδια της νόσου και η γαστρορραγία μπορεί να εκδηλωθεί με αιματέμεση ή μέλαινα κένωση. Παρόλα αυτά, η αιμορραγία δεν είναι συνήθως κλινικά σημαντική αλλά λανθάνουσα και μικροσκοπική, οδηγώντας σε υπόχρωμη αναιμία. Η απώλεια βάρους, περισσότερο από 10% του συνολικού βάρους σώματος, απαντάται στην πλειονότητα των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο στομάχου (24) και σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Ο πόνος απουσιάζει στα αρχικά στάδια, ενώ στη συνέχεια μπορεί να είναι ήπιος συνεχής ή έντονος. Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει διήθηση του εγκάρσιου κόλου μέσω του γαστροκολικού συνδέσμου μπορεί να εμφανιστεί αποφρακτικός ειλεός. 25

Η διάγνωση του καρκίνου στομάχου γίνεται συνήθως με γαστροσκόπηση και λήψη βιοψιών από τον όγκο. Η αξονική τομογραφία θώρακος και κοιλίας και το σπινθηρογράφημα οστών βοηθούν στην ακριβή σταδιοποίηση της νόσου μέσω της ανάδειξης πιθανών μεταστατικών εστιών. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΙΜΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ Χειρουργική θεραπεία Στάδιο Ι Υπάρχουν διάφορες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση των ασθενών με όγκους σταδίου Ι. Στην Ιαπωνία, όγκοι επιφανειακοί, διαμέτρου μικρότερης από 3 εκατοστά, καλής διαφοροποίησης και σε εύκολα προσβάσιμη περιοχή αντιμετωπίζονται με ενδοσκοπική αφαίρεση. Στην κατηγορία αυτή δεν ανήκουν όγκοι που διηθούν τον υποβλεννογόνιο χιτώνα, καθώς η πιθανότητα λεμφαδενικών μεταστάσεων είναι υψηλή και η επέμβαση θα πρέπει να είναι πιο ριζική. Η γαστροτομή αποτελεί μέθοδο περιορισμένης εκτομής για την οποία δεν υπάρχουν αυστηρά κριτήρια επιλογής. Γενικότερα, όγκοι μικρότεροι από 3 εκατοστά, που αναπτύσσονται υποβλεννογόνια και δεν παρουσιάζουν εξέλκωση μπορούν να αντιμετωπιστούν με γαστροτομή. Αυτή υπερτερεί έναντι της ενδοσκοπικής αφαίρεσης, καθώς προσφέρεται η δυνατότητα εκτίμησης των ορίων εκτομής. Η γαστροτομή δεν είναι απαραίτητο να συνοδεύεται από λεμφαδενεκτομή. Η γαστρεκτομή με συνοδό λεμφαδενικό καθαρισμό είναι η μέθοδος εκλογής για την αντιμετώπιση όγκων διαμέτρου μεγαλύτερης από 3 εκατοστά, οι οποίοι διηθούν όλα τα τοιχώματα του στομάχου και χαρακτηρίζονται από χαμηλή ιστολογική διαφοροποίηση. Στάδια ΙΙ και ΙΙΙ Στα στάδια ΙΙ και ΙΙΙ η χειρουργική αντιμετώπιση είναι απαραίτητη. Ο στόχος είναι η αφαίρεση του όγκου σε υγιή όρια, η εκτομή των επιχώριων λεμφαδένων καθώς και παρακείμενων οργάνων εφόσον αυτά διηθούνται κατά συνέχεια. Το είδος της γαστρεκτομής που επιλέγεται σχετίζεται με την 26

εντόπιση και τον ιστολογικό τύπο του όγκου. Συγκεκριμένα, περιφερικοί όγκοι αντιμετωπίζονται συνήθως με υφολική γαστρεκτομή, ενώ για τους κεντρικότερους όγκους προτιμάται η κεντρική γαστρεκτομή, ενώ σε όγκους διαχύτου τύπου συστήνεται πάντα η ολική γαστρεκτομή. Σε κάθε περίπτωση, η επέμβαση ακολουθείται από λεμφαδενικό καθαρισμό της περιοχής. Η αποκατάσταση της συνέχειας του πεπτικού σωλήνα εξασφαλίζεται με αναστόμωση τύπου Bilroth I, Bilroth II ή Roux-en-Y. Σχετικά με τον ελάχιστο αριθμό λεμφαδένων που πρέπει να εξαιρούνται, φαίνεται ότι τουλάχιστον 16 λεμφαδένες πρέπει να εξετάζονται κάθε φορά προκειμένου να προκύπτει το ακριβές ιστοπαθολογικό στάδιο. Στην περίπτωση διήθησης γειτονικών οργάνων, όπως ο σπλήνας ή το πάγκρεας, η χειρουργική επέμβαση πρέπει να ολοκληρώνεται με σπληνεκτομή ή μερική παγκρεατεκτομή προκειμένου να επιτευχθεί μείωση του φορτίου όγκου. Συμπληρωματική θεραπεία Στον καρκίνο του στομάχου αρχικού σταδίου, για παράδειγμα στο στάδιο Ιa, η χειρουργική θεραπεία από μόνη της είναι αρκετή. Αντίθετα, στις περιπτώσεις προχωρημένου σταδίου, ο κίνδυνος της υποτροπής (τοπικής και απομακρυσμένης) αυξάνεται αναλογικά με το στάδιο της νόσου, ακόμη και αν ο όγκος έχει αφαιρεθεί σε υγιή μικροσκοπικά όρια. Επομένως, ασθενείς που έχουν ήδη υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση για όγκο που διηθεί τουλάχιστον τον υπορογόνιο χιτώνα του στομάχου, συστήνεται να λαμβάνουν συμπληρωματική ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία με βάση την 5-φθοριο-ουρακίλη (25). Εναλλακτικά, οι ασθενείς μπορούν να αποφύγουν τη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία και να λάβουν μόνο χημειοθεραπεία, με την προϋπόθεση ότι έχει χορηγηθεί χημειοθεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση (26). ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ Η νόσος ορίζεται ως προχωρημένη είτε όταν διαγιγνώσκεται εξαρχής σε μεταστατικό στάδιο είτε όταν εμφανίζεται υποτροπή μετά από την αρχική 27

αντιμετώπισή της. Σύμφωνα με μια μετα-ανάλυση, η χορήγηση χημειοθεραπείας στον προχωρημένο καρκίνο του στομάχου προσφέρει διπλό όφελος, τόσο στην παράταση της επιβίωσης όσο και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών (27). Το όφελος αυτό διατηρείται ακόμη και όταν η χημειοθεραπεία χορηγείται ως δεύτερη γραμμή, μετά από την αποτυχία του αρχικού χημειοθεραπευτικού σχήματος. Φαίνεται ότι η χορήγηση συνδυασμού χημειοθεραπευτικών φαρμάκων προσφέρει μακρύτερη επιβίωση από τη χορήγηση ενός μόνο χημειοθεραπευτικού (μονοθεραπεία) (27). Δραστικά φάρμακα στον καρκίνο του στομάχου είναι τα εξής: 5-φθοριο-ουρακίλη, πλατίνα και τα παράγωγά της, επιρουβικίνη και δοξορουβικίνη, δοσεταξέλη και πακλιταξέλη, ιρινοτεκάνη. Ασθενείς με όγκους στομάχου που χαρακτηρίζονται από την υπερέκφραση του γονιδίου HER2 και διαγιγνώσκονται σε μεταστατικό στάδιο, αποκομίζουν όφελος από τη χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος τραστουζουμάμπη (28). ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του παχέος εντέρου κατέχει την πρώτη θέση μεταξύ των καρκίνων του πεπτικού συστήματος τόσο στις ΗΠΑ όσο και στις χώρες της δυτικής Ευρώπης. Τα πιο συχνά νεοπλάσματα του παχέος εντέρου είναι οι πολύποδες και το αδενοκαρκίνωμα. Στους νεοπλασματικούς πολύποδες ανήκουν το σωληνώδες, το λαχνωτό, και το λαχνοσωληνώδες αδένωμα καθώς και οι κακοήθεις πολύποδες της οικογενούς πολυποδίασης. Οι πολύποδες που σχετίζονται με τη νεανική πολυποδίαση και το σύνδρομο Peutz-Jegers εξαλλάσσονται σπάνια. Η πλειονότητα των καρκινωμάτων του παχέος εντέρου είναι αδενοκαρκίνωματα (95%), τα οποία προέρχονται από μονόστοιβο κυλινδρικό επιθήλιο και εμφανίζουν ποικίλο βαθμό διαφοροποίησης. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου μπορεί να εξορμάται από τις εξής μοίρες: δεξιό κόλον, εγκάρσιο κόλον, κατιόν, σιγμοειδές και ορθό. Έως πρόσφατα, ο ορθοκολικός καρκίνος εμφανιζόταν συχνότερα στο αριστερό κόλον και στο ορθό. 28

Τελευταία, όμως, εντοπίζεται με αυξημένη συχνότητα στο δεξιό κόλον, ιδιαίτερα στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί μερικώς στην ευρύτερα χρησιμοποιούμενη πλήρη κολοσκόπηση (29, 30, 31). Υπολογίζεται ότι ετησίως 800.000 άνθρωποι παγκοσμίως διαγιγνώσκονται με ορθοκολικό καρκίνο και άλλοι 450.000 καταλήγουν από τη νόσο. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες, συνήθως σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών και ο κίνδυνος αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας. Το καρκίνωμα του παχέος εντέρου, ιδιαίτερα του δεξιού κόλου, είναι πιο συχνό στις γυναίκες, ενώ το καρκίνωμα του ορθού είναι πιο συχνό στους άνδρες. (32) Η επίπτωση του ορθοκολικού καρκίνου είναι μεγαλύτερη στις οικονομικά αναπτυγμένες χώρες και αυτό πιθανότατα οφείλεται στην κατανάλωση κόκκινου κρέατος και τροφών πλούσιων σε λιπαρά. Άτομα με αυξημένο σωματικό βάρος έχουν δύο φορές περισσότερες πιθανότητες ανάπτυξης ορθοκολικού καρκίνου σε σχέση με τον υπόλοιπο πληθυσμό (33). Τροφές με μεγάλη περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες επιταχύνουν τη διέλευση των κοπράνων από το έντερο, με αποτέλεσμα την ελάττωση του χρόνου έκθεσης του εντερικού βλεννογόνου σε δυνητικά καρκινογόνα. Η καθιστική ζωή και η έλλειψη σωματικής άσκησης φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και πρόγνωση του ορθοκολικού καρκίνου. Πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν ότι η άθληση ελαττώνει τα ποσοστά υποτροπής και θνησιμότητας ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίων Ι-ΙΙΙ (34). Επιπρόσθετα, η κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του ορθού στους άνδρες, ενώ το κάπνισμα συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου γενικά (35). Η παρουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ορθοκολικού καρκίνου. Οι άμεσοι συγγενείς ενός πάσχοντος από καρκίνο παχέος εντέρου ή ορθού εμφανίζουν 2 έως 3 φορές υψηλότερο κίνδυνο προσβολής σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (36). 29

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ Το παχύ έντερο έχει μήκος 1 έως 1,5 μέτρο, εκτείνεται από τον τελικό ειλεό έως και το ορθό και διακρίνεται στις εξής μοίρες: τυφλό, ανιόν, εγκάρσιο και κατιόν κόλον, σιγμοειδές και ορθό. Το τοίχωμα του παχέος εντέρου αποτελείται, από μέσα προς τα έξω, από: βλεννογόνο, υποβλεννογόνια στοιβάδα και μυϊκό χιτώνα, ο οποίος διακρίνεται στην έσω κυκλοτερή και στην έξω επιμήκη μυϊκή στιβάδα. Το κόλον και το ανώτερο τμήμα του ορθού καλύπτονται εξωτερικά και από έναν ορογόνο υμένα. Το ανιόν και το κατιόν κόλον είναι καθηλωμένα στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο, ενώ το εγκάρσιο κόλον και το σιγμοειδές αιωρούνται στην περιτοναϊκή κοιλότητα συγκρατούμενα από το αντίστοιχο μεσόκολο. Η έξω επιμήκης μυϊκή στιβάδα παχύνεται σε τρία σημεία του κόλου και δημιουργεί τις τρεις κολικές ταινίες. Η βράχυνση του κόλου από τις κολικές ταινίες και οι συσπάσεις της κυκλοτερούς μυϊκής στιβάδας σχηματίζουν τις κολικές κυψέλες. Το ορθό έχει μήκος 12-15 εκατοστά, η άνω μοίρα του περιβάλλεται από περιτόναιο κατά την πρόσθια και πλάγια επιφάνεια, ενώ η οπίσθια επιφάνειά του βρίσκεται στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο μέχρι το σιγμοειδές κόλον. Το δεξιό κόλον μέχρι την αριστερή κολική καμπή αιματώνεται από τους κλάδους της άνω μεσεντερίου αρτηρίας, συγκεκριμένα την ειλεοκολική αρτηρία προς τον τελικό ειλεό και το τυφλό, τη δεξιά κολική προς το ανιόν και τη μέση κολική προς το εγκάρσιο. Το αριστερό τμήμα του κόλου και το ανώτερο τμήμα του ορθού αιματώνονται από την κάτω μεσεντέριο αρτηρία, συγκεκριμένα την αριστερή κολική αρτηρία προς το κατιόν, τις σιγμοειδικές προς το σιγμοειδές και την άνω αιμορροϊδική προς το ανώτερο τμήμα του ορθού. Το κατώτερο τμήμα του ορθού αιματώνεται από τις μέσες και κάτω αιμορροϊδικές, οι οποίες είναι κλάδοι των έσω λαγονίων αρτηριών. Η φλεβική και λεμφική αποχέτευση ακολουθούν την αρτηριακή αιμάτωση του παχέος εντέρου. Το φλεβικό αίμα του κόλου και του ανώτερου ορθού αποχετεύεται στην πυλαία φλέβα, ενώ το αίμα του κατώτερου ορθού αποχετεύεται στην κάτω κοίλη φλέβα δια των έσω λαγονίων φλεβών. Οι λεμφαδένες του παχέος εντέρου διακρίνονται σε τέσσερις ομάδες: στους επικολικούς (οι οποίοι βρίσκονται στο κόλον), στους παρακολικούς (οι οποίοι βρίσκονται δίπλα στο κόλον), στους ενδιάμεσους (κατά μήκος των 30

αρτηριών του κόλου) και στους κύριους ή τελικούς (οι οποίοι απαντώνται γύρω από το στέλεχος της άνω και κάτω μεσεντερίου αρτηρίας). Η λέμφος του κόλου και του ανώτερου τμήματος του ορθού απάγεται αρχικά στους λεμφαδένες του μεσόκολου και στη συνέχεια στους παραορτικούς λεμφαδένες. Η λέμφος του κατώτερου τμήματος του ορθού απάγεται στους λαγόνιους λεμφαδένες. Το παχύ έντερο και το ορθό νευρώνονται από το συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα. Το πρώτο προκαλεί χάλαση του εντερικού τοιχώματος και σύσπαση των σφιγκτήρων, ενώ η δράση του παρασυμπαθητικού είναι αντίθετη. Οι νευρικές απολήξεις σχηματίζουν δύο πλέγματα που εδράζονται στο τοίχωμα του παχέος εντέρου: το υποβλεννογόνιο (πλέγμα του Meissner) και ένα που βρίσκεται μεταξύ των δύο μυϊκών στιβάδων του εντέρου (πλέγμα του Auerbach). Οι κυριότερες λειτουργίες του παχέος εντέρου είναι: η απορρόφηση των θρεπτικών στοιχείων των τροφών, η προώθησή τους και η μετατροπή τους σε κόπρανα και η αφόδευση. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Τα αδενοκαρκινώματα αποτελούν τη συντριπτική πλειοψηφία (95%) των καρκίνων του παχέος εντέρου και του ορθού και εμφανίζουν πτωχή, μέτρια ή καλή διαφοροποίηση. Μακροσκοπικά, διακρίνονται οι εξής τύποι: 1. Δακτυλιοειδής τύπος: στις περιπτώσεις αυτές ο όγκος αυξάνεται περιμετρικά και καταλαμβάνει τελικά ολόκληρη την περίμετρο του εντερικού τοιχώματος. Πρόκειται για προχωρημένη μορφή ελκωτικού καρκίνου, εντοπίζεται συχνότερα στο σιγμοειδές και στο κατιόν κόλον και σχετίζεται με τη δυσμενέστερη πρόγνωση. 2. Βλεννώδης ή κολλοειδής τύπος: συνήθως αναπτύσσεται ως ευμεγέθης ζελατινοειδής μάζα, η οποία ενδέχεται να παρουσιάζει εξέλκωση, διήθηση ή και απόφραξη του αυλού του εντέρου, χαρακτηριστικά στοιχεία κακής πρόγνωσης. 3. Πολυποειδής ή ανθοκραμβοειδής τύπος: ο όγκος προβάλλει ως ανθοκραμβοειδής συμπαγής μάζα στον αυλό του εντέρου. Χαρακτηρίζεται 31

από ανώμαλη επιφάνεια, ταχεία ανάπτυξη, νέκρωση, αιμορραγία και εντοπίζεται συνήθως στο τυφλό και στο άνω τριτημόριο του ορθού. 4. Ελκωτικός τύπος: όγκοι που χαρακτηρίζονται από εξέλκωση, με ανώμαλα και προέχοντα χείλη και ρυπαρό πυθμένα. Εντοπίζεται συνήθως στο αριστερό κόλον και συνοδεύεται από διήθηση του τοιχώματος και μερική στένωση του αυλού του εντέρου. 5. Διηθητικός τύπος: αποτελεί τύπο νεοπλάσματος, ο οποίος προσομοιάζει στη μορφολογία και επέκταση με την πλαστική λινίτιδα του στομάχου. ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ ΚΑΙ ΕΠΕΚΤΑΣΗ Ο καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθού μπορεί να εξαπλωθεί με τους ακόλουθους τρόπους: Α. Κατά συνέχεια ιστού: η ανάπτυξη του καρκίνου αρχίζει από το βλεννογόνο του παχέος εντέρου και επεκτείνεται προς τα εκτός. Στη συνέχεια επομένως, διηθείται ο υποβλεννογόνιος, ο μυϊκός και ο ορογόνος χιτώνας με το περικολικό λίπος. Ενδέχεται, επίσης, να προσβληθούν διαδοχικά τα γειτονικά όργανα και το κοιλιακό τοίχωμα. Επιπρόσθετα, σημαντική είναι η επέκταση του καρκίνου κατά τον επιμήκη άξονα. Ιδιαίτερη σημασία έχει η μικροσκοπική διήθηση του τοιχώματος του κόλου μέσω του υποβλεννογόνιου λεμφικού δικτύου, η οποία μπορεί να φτάσει έως τα 3 εκατοστά περιφερικά και έως τα 7 εκατοστά κεντρικά του όγκου. Β. Με την αιματική οδό: οι συνηθέστερες απομακρυσμένες αιματογενείς μεταστάσεις στον καρκίνο του παχέος εντέρου αφορούν, κατά σειρά συχνότητας, στο ήπαρ, στους πνεύμονες και στα οστά. Μικροσκοπικά καρκινικά έμβολα μεθίστανται στο ήπαρ, διαμέσου των φλεβών του μεσόκολου και της πυλαίας φλέβας, σε ποσοστό 10-20%. Προκειμένου να αποφευχθεί η αιματογενής διασπορά ιατρογενούς αιτιολογίας θα πρέπει να ακολουθείται η εγχειρητική τεχνική των απαλών χειρισμών (no touch technique). Γ. Με τη λεμφική οδό: αυτή αποτελεί τη συνηθέστερη οδό επέκτασης του καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού. Κατά τα πρώιμα στάδια, όταν ο καρκίνος έχει διηθήσει μόνο το εντερικό τοίχωμα, το ποσοστό 32

διήθησης των επιχώριων λεμφαδένων ανέρχεται στο 30-50%. Στις περιπτώσεις που ο όγκος διαπερνά το τοίχωμα του εντέρου, οι επιχώριοι λεμφαδένες ανευρίσκονται διηθημένοι σε ποσοστό 60-80%. Αρχικά διηθούνται οι επικολικοί λεμφαδένες, στη συνέχεια οι παρακολικοί και οι ενδιάμεσοι και τέλος οι τελικοί ή παραορτικοί λεμφαδένες. Ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων δε σχετίζεται απαραίτητα με το μέγεθος του όγκου. Επίσης, σπάνια διηθούνται λεμφαδενικές ομάδες σε απόσταση από τον πρωτοπαθή όγκο χωρίς να προσβάλλονται οι λεμφαδένες που βρίσκονται στην ενδιάμεση ανατομική περιοχή. Δ. Με ενδοπεριτοναϊκή διασπορά: στις περιπτώσεις όπου ο όγκος επεκτείνεται στον ορογόνο του τοιχώματος του εντέρου είναι δυνατό καρκινικά κύτταρα να αποπέσουν στην περιτοναϊκή κοιλότητα, να εμφυτευθούν στην ορθοκυστική ή ορθομητρική πτυχή του περιτοναίου, να αναπτυχθούν μάζες σχηματίζοντας τον «ύφαλο του Blummer» ή σε προχωρημένα στάδια την παγωμένη πύελο (frozen pelvis). Με τον ίδιο μηχανισμό, η εμφύτευση καρκινικών κυττάρων στην επιφάνεια των ωοθηκών έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση «όγκου Krukenberg» σε ποσοστό 3-4%. Ε. Με ενδοαυλική διασπορά: εμφυτεύσεις καρκινικών κυττάρων μπορούν να συμβούν σε κεντρικότερα ή περιφερικότερα τμήματα του παχέος εντέρου δια μέσου του αυλού του. Αυτό είναι συνήθως αποτέλεσμα κακών χειρισμών επί του όγκου προεγχειρητικά (υποκλυσμοί, ενδοσκοπήσεις) ή και διεγχειρητικά. ΣΤ. Επέκταση δια του περινεύριου: επέκταση του νεοπλάσματος κατά μήκος του περινευρίου των νεύρων του μεσόκολου παρατηρείται σε απόσταση έως 10 εκατοστών από τον πρωτοπαθή όγκο. Το φαινόμενο αυτό συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό τοπικής υποτροπής της νόσου και προσδίδει πολύ κακή πρόγνωση (37,38). ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Η αιτιολογία του ορθοκολικού καρκίνου είναι πολυπαραγοντική. Εκτός από τα περιβαλλοντικά και διαιτητικά αίτια, σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν συγκεκριμένες γενετικές ανωμαλίες, οι οποίες χαρακτηρίζουν τόσο τα κληρονομούμενα σύνδρομα, όσο και τις σποραδικές μορφές της νόσου. 33

Γενετικές μεταβολές που οδηγούν σε καρκινογένεση αφορούν είτε ογκογονίδια, είτε ογκοκατασταλτικά γονίδια. Η αδρανοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων μπορεί να οφείλεται σε σημειακές μεταλλάξεις, σε απαλοιφή του γονιδίου ή σε επιγενετικές μεταβολές που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση. Το γονίδιο APC (Adenomatous Polyposis Coli) είναι ένα μεγάλο γονίδιο που κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη αποτελούμενη από 2843 αμινοξέα. Η πρωτεΐνη αυτή ρυθμίζει λειτουργίες του κυττάρου, όπως η κυτταρική προσκόλληση, η κυτταρική μετανάστευση, η διαφοροποίηση και η απόπτωση (39). Επίσης, η πρωτεΐνη αυτή δεσμεύει και ρυθμίζει τη λειτουργία της β-κατενίνης, που με τη σειρά της δημιουργεί συμπλέγματα με τη β-cadherin και προάγει την κυτταρική συγκόλληση και δημιουργία φυσιολογικών ιστών (40). Μεταλλάξεις στο γονίδιο APC έχουν αναφερθεί σε σύνδρομα κληρονομούμενου καρκίνου, όπως το σύνδρομο της οικογενούς πολυποδίασης, το σύνδρομο Gardner και το σύνδρομο Turcot. Εκτός από τις κληρονομούμενες μορφές ορθοκολικού καρκίνου, μεταλλάξεις στο γονίδιο APC παρατηρούνται και στη σποραδική του μορφή. Το 80% των σποραδικών ορθοκολικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων φέρουν μεταλλάξεις που αδρανοποιούν το γονίδιο APC και είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στα κληρονομούμενα σύνδρομα. Σημειώνεται ότι η συχνότητα εμφάνισης των μεταλλάξεων του γονιδίου APC είναι παρόμοια τόσο σε μικρά αδενώματα όσο και σε προχωρημένα αδενώματα και καρκινώματα (41). Μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS έχουν παρατηρηθεί στο 40% των ορθοκολικών καρκίνων. Αν και η παρουσία μεταλλαγμένου γονιδίου KRAS δεν είναι απαραίτητη για τη δημιουργία αδενωμάτων, είναι πιθανό να συμβάλλει στην εξέλιξή τους. Η μετάλλαξη του συγκεκριμένου γονιδίου παρατηρείται στο 50% των υπερπλαστικών πολυπόδων. Στους αδενωματώδεις πολύποδες, η παρουσία του μεταλλαγμένου KRAS εξαρτάται από το μέγεθος του πολύποδα. Έτσι, ενώ μόνο το 10% των πολυπόδων διαμέτρου μικρότερης από 1 εκατοστό εμφανίζουν μετάλλαξη του KRAS, απεναντίας το 50% των πολυπόδων διαμέτρου μεγαλύτερης από 1 εκατοστό φέρουν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη (43). Σημαντικό είναι ότι στην κλινική πράξη χρησιμοποιείται σήμερα ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, που μπλοκάρει την οδό μεταγωγής σήματος EGFR σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό 34

καρκίνο που φέρουν την φυσιολογική μορφή του γονιδίου (KRAS-wildtype)(148). Το TP53 είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο, που αποτελεί έναν από τους κυριότερους ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου και μπορεί να οδηγήσει τα κύτταρα στην απόπτωση. Γενετικές ανωμαλίες στο συγκεκριμένο γονίδιο αναφέρονται στις περισσότερες περιπτώσεις ορθοκολικού καρκίνου (70-75%), ενώ αντίθετα είναι σπάνιες αδενώματα (<10%). Συνεπώς, συμπεραίνεται ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου TP53 εμφανίζονται κατά την εξέλιξη ενός αδενώματος σε καρκίνωμα (44). Το γονίδιο BRAF κωδικοποιείται από την πρωτεϊνη BRAF η οποία στέλνοντας σήματα στο εσωτερικό του κυττάρου καθοδηγεί την κυτταρική ωρίμανση. Κληρονομούμενες μεταλλάξεις προκαλούν γενετικές ανωμαλίες, ενώ οι επίκτητες είναι υπεύθυνες για τη δημιουργία διαφόρων καρκινωμάτων κατά τη διάρκεια της ζωής. Συγκεκριμένα, μεταλλάξεις του BRAF παρατηρήθηκαν στον ορθοκολικό καρκίνο, στο Non-Hodgkin λέμφωμα, στο μελάνωμα, στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο και στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Στον ορθοκολικό καρκίνο παρατηρούνται μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF σε ποσοστό περίπου 5% (149,150). Στην κλινική πράξη χρησιμοποιούνται αναστολείς του πρωτεασώματος του BRAF σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRAF(151). Εκτός από τη συμμετοχή των γονιδίων APC, KRAS και TP53 στην παθογένεση του ορθοκολικού καρκίνου, υπάρχουν και άλλα γονίδια των οποίων ο ρόλος δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως. Σε αυτά συμπεριλαμβάνεται και το γονίδιο της β-κατενίνης, μεταλλάξεις του οποίου παρατηρούνται στο 2-5% των ορθοκολικών καρκίνων. Η μεταλλαγμένη β-κατενίνη είναι πρωτεΐνη που δρα ανασταλτικά στο ρυθμιστικό σύμπλεγμα APC/Axin/GSK3β, το οποίο συγκεντρώνεται στο κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα και ενεργοποιεί τη μεταγραφή (45). Περισσότερα για το ρόλο της β-κατενίνης και της οδού μεταγωγής σήματος Wnt στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου θα αναφερθούν στο σχετικό κεφάλαιο. 35

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Ήδη από τα μέσα του περασμένου αιώνα, άρχισε να εφαρμόζεται η μέθοδος σταδιοποίησης κατά Dukes ως εξής: στάδιο Α: ο όγκος περιορίζεται στο τοίχωμα του εντέρου, στάδιο Β: ο όγκος διηθεί το τοίχωμα και εξέρχεται στους γύρω ιστούς, στάδιο C: διήθηση των περιοχικών λεμφαδένων, και στάδιο D: παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων. Το σύστημα Astler-Coller χρησιμοποιήθηκε αργότερα ώστε να αναδειχθεί η προγνωστική αξία των διηθημένων λεμφαδένων. Έτσι το στάδιο C διαχωρίστηκε σε στάδιο C1 (διηθημένοι λεμφαδένες με όγκο που περιορίζεται στο εντερικό τοίχωμα) και στάδιο C2 (διηθημένοι λεμφαδένες με όγκο που διηθεί όλο το πάχος του τοιχώματος του εντέρου). Σήμερα, η πιο διαδεδομένη μέθοδος σταδιοποίησης του ορθοκολικού καρκίνου είναι το σύστημα Τ.Ν.Μ. (American Joint Committee on Cancer 7 th edition, 2010), η οποία αξιολογεί τρεις παραμέτρους: α) το βαθμό διήθησης του τοιχώματος του στομάχου από τον όγκο, Τ (Tumor), β) τη διήθηση των επιχώριων λεμφαδένων, Ν (Nodes) και γ) την παρουσία ή μη απομακρυσμένων μεταστάσεων, Μ (Metastases). Συνήθως αναφέρεται και ο βαθμός ιστολογικής διαφοροποίησης του όγκου, G (Grade). (Πίνακες 3 και 4). Ταξινόμηση κατά Dukes A. Ο όγκος περιορίζεται στο τοίχωμα του εντέρου και δεν επεκτείνεται σε γύρω ιστούς ή λεμφαδένες. B. Ο όγκος επεκτείνεται στους περικολικούς ιστούς χωρίς διήθηση των λεμφαδένων. C. Παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων. C1. Διηθούνται οι επιχώριοι λεμφαδένες. C2. Διηθούνται όλοι οι λεμφαδένες μέχρι την έκφυση της κάτω μεσεντέριας αρτηρίας. D. Παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων Ταξινόμηση κατά Astler-Coller Α. Ο όγκος περιορίζεται στο βλεννογόνο και στον υποβλεννογόνιο χιτώνα. Β1. Ο όγκος διηθεί τον μυϊκό χιτώνα 36

Β2. Ο όγκος διηθεί τον ορογόνο υμένα και το περικολικό λίπος. Β3. Επέκταση του όγκου σε γειτονικά όργανα. C1. Διήθηση του μυϊκού χιτώνα και των επιχώριων λεμφαδένων. C2. Διήθηση του ορογόνου υμένα, του περικολικού λίπους και των επιχώριων λεμφαδένων. C3. Επέκταση του όγκου σε γειτονικά όργανα και προσβολή των επιχώριων λεμφαδένων. 37