SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Oracea 40 mg hörð hylki með breyttan losunarhraða 2. INNIHALDSLÝSING Hvert hylki inniheldur 40 mg doxýcýklín (sem einhýdrat). Hjálparefni með þekkta verkun: Hvert hart hylki inniheldur 102-150 mg af súkrósa og 26,6-29,4 μg af allúrarauðu AC állakki (E129). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Hylki, hart með breyttan losunarhraða. Drapplitað hylki, af stærð nr. 2, með merkingunni GLD 40. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Oracea er ætlað til meðferðar við nabba-og graftarmeinsemdum hjá fullorðnum sjúklingum með rósroða í andliti. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Fullorðnir, þ.m.t. aldraðir: Til inntöku. Dagsskammturinn er 40 mg (1 hylki). Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi Ekki er þörf á að aðlaga skammtinn fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi. Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi Gæta skal varúðar þegar Oracea er gefið sjúklingum sem eru með skerta lifrarstarfsemi eða taka lyf sem gætu haft eiturverkanir á lifur (sjá kafla 4.4). Börn Ekki má nota Oracea fyrir börn yngri en 12 ára (sjá kafla 4.3). Lyfjagjöf Taka skal hylkið á morgnana, á fastandi maga, helst að minnsta kosti einni klukkustund fyrir máltíð eða tveimur klukkustundir eftir hana. 1

Taka skal hylkið með nægilegu magni af vatni til þess að draga úr hættu á ertingu og sáramyndun í vélinda (sjá kafla 4.4). Meta skal sjúklinga eftir 6 vikur og verði engrar verkunar vart skal íhuga að hætta meðferð. Í klínískum prófunum voru sjúklingar meðhöndlaðir í 16 vikur. Eftir að lyfjatöku var hætt höfðu meinsemdir gjarnan birst á ný við eftirlit eftir 4 vikur. Þess vegna er mælt með að ástand sjúklinga sé metið 4 vikum eftir að meðferð er hætt. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu, öðrum tetracýklínum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ungabörn og börn allt að 12 ára aldri. Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6). Samhliðameðferð með retinóíðum til inntöku (sjá kafla 4.5). Ekki má ávísa doxýcýklíni til sjúklinga með staðfestingu eða grun um sýruþurrð eða sjúklinga sem hafa gengist undir skurðaðgerð til að leggja hjáveitu fram hjá skeifugörn eða útiloka hana. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Oracea inniheldur doxýcýklín í lyfjablöndu sem miðast að því að halda bólguhemjandi plasmagildum undir örverueyðandi marki. Ekki má nota Oracea til meðhöndlunar sýkinga af völdum lífvera sem eru næmar fyrir (eða grunur leikur á að séu næmar fyrir) doxýcýklíni. Tetracýklín í föstum skammtaformum gætu valdið ertingu og sáramyndun í vélinda. Til þess að forðast ertingu og sáramyndun í vélinda ber að drekka nægilegt magn af vökva (vatni) með lyfinu (sjá kafla 4.2). Kyngja skal Oracea í uppréttri stöðu, annað hvort sitjandi eða standandi. Þótt ekki hafi orðið vart við offjölgun tækifærisörvera, á borð við gersveppi, meðan á klínískum rannsóknum á Oracea stóð, getur meðferð með hærri skömmtum af tetracýklínum valdið offjölgun ónæmra örvera, þ.m.t. sveppa. Þótt þess hafi ekki orðið vart í klínískum rannsóknum á Oracea getur notkun hærri skammta af tetracýklínum aukið nýgengi sveppasýkingar af völdum Candida í leggöngum. Nota skal Oracea með varúð fyrir sjúklinga með sögu um tilhneigingu til offjölgunar Candida sveppa. Ef grunur leikur á endursýkingu (superinfection) á meðan á meðferð stendur skal gera viðeigandi ráðstafanir, þ.m.t. að íhuga að hætta notkun Oracea. Við meðferð með hærri skömmtum af tetracýklínum hafa komið fram þolnar bakteríur í þörmum, á borð við enterókokka og enteróbakteríur. Þótt þess hafi ekki orðið vart í klínískum rannsóknum með lágum skammti af doxýcýklíni (40 mg/dag) er ekki unnt að útiloka hættu á þolmyndun í eðlilegri örveruflóru hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Oracea. Blóðgildi doxýcýklíns hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Oracea eru lægri en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með hefðbundnum örverueyðandi lyfjablöndum með doxýcýklíni. Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir því til stuðnings að óhætt sé að nota þennan lægri skammt þegar um skerta lifrarstarfsemi er að ræða skal gæta varúðar þegar Oracea er gefið sjúklingum sem eru með skerta lifrarstarfsemi eða fá lyf sem gætu haft eiturverkanir á lifur. Áhrif tetracýklína gegn lífefnauppbyggingu (antianabolic action) gætu valdið hækkun á blóðnitri (BUN). Rannsóknir hafa enn sem komið er ekki bent til slíkra áhrifa af notkun doxýcýklíns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. 2

Skýrt hefur verið frá því að hátt ph-gildi dragi úr aðgengi doxýcýklíns (sjá einnig kafla 4.5). Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með vöðvaslensfár því hætt gæti verið við að ástand þeirra versni. Ráðleggja ber öllum sjúklingum sem fá doxýcýklín, þ.m.t. Oracea, að forðast óhóflegt sólarljós eða tilbúið útfjólublátt ljós meðan þeir fá doxýcýklín og hætta meðferð ef vart verður við ljóseitrun (t.d. húðútbrot o.s.frv.). Íhuga skal að nota sólarvörn. Hætta ber meðferð við fyrstu merki um ljósnæmi. Eins og á við um notkun örverueyðandi lyfja almennt er hætta á myndun sýndarhimnuristilbólgu við meðferð með doxýcýklíni. Ef fram kemur niðurgangur meðan á meðferð með Oracea stendur ber að hafa í huga möguleikann á sýndarhimnuristilbólgu og hefja viðeigandi meðferð. Úrræði gætu m.a. verið að hætta að nota doxýcýklín og hefja sértæka sýklalyfjameðferð. Ekki skal nota efni sem hefta iðrahreyfingar í þeim tilfellum. Ekki skal nota Oracea fyrir sjúklinga með einkenni um rósroða í augum (á borð við augnrósroða og/eða hvarmabólgu/trefjaleppskirtlabólgu) þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun hjá þeim hópi. Ef slík einkenni koma fram meðan á meðferð stendur skal hætta að nota Oracea og vísa sjúklingi til augnlæknis. Hjá mönnum getur notkun tetracýklína á myndunarskeiði tanna valdið varanlegri upplitun á tönnum (gul-grá-brúnni). Þessi viðbrögð eru algengari við langvarandi notkun lyfsins en hafa sést eftir endurtekna lyfjakúra í skamman tíma í senn. Einnig hefur verið tilkynnt um ofvöxt glerungs. Eins og á við um önnur tetracýklín gengur doxýcýklín í stöðugt samband við kalk í beinmyndunarvef. Komið hefur fram minni vöxtur á dálki (fibula) hjá fyrirburum sem taka inn tetracýklín í skömmtum sem nema 25 mg/kg á 6 klst. fresti. Sýnt hefur verið fram á að þessi viðbrögð geti gengið til baka þegar hætt er að nota lyfið. Ef upp koma alvarleg og bráð ofnæmisviðbrögð (t.d. bráðaofnæmi) er nauðsynlegt að hætta samstundis meðferð með Oracea og grípa til viðeigandi neyðarráðstafana (t.d. að gefa andhistamín, barkstera, adrenvirk lyf og, ef nauðsyn krefur, veita öndunarhjálp). Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrósa-ísómaltasaþurrð, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið. Áletrun hylkjanna inniheldur allúrarautt AC állakk (E129) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Ráðleggingar hér á eftir, er varða hugsanlegar milliverkanir milli doxýcýklíns og annarra lyfja, byggjast fremur á reynslu af stærri skömmtum sem almennt eru notaðir í örverueyðandi lyfjablöndum doxýcýklíns en af Oracea sjálfu. Enn sem komið er liggja hins vegar ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til þess að veita fullvissu um að milliverkanir sem lýst hefur verið við notkun hærri skammta af doxýcýklíni komi ekki fram við notkun Oracea. Milliverkanir sem hafa áhrif á doxýcýklín: Tví- eða þrígildar jónir á borð við ál, zínk, kalsíum (sem er að finna t.d. í mjólk, mjólkurafurðum og kalkbættum ávaxtasafa), magnesíum (sem er að finna t.d. í sýrubindandi lyfjum) eða járnbætiefni, lyfjakol, kólestýramín, vismútklóbindiefni og súkralfat geta heft frásog doxýcýklíns úr meltingarvegi. Því skal ekki neyta slíkra lyfja eða matvæla fyrr en liðnar eru 2 til 3 klst. frá inntöku doxýcýklíns. Lyf sem auka sýrustig (ph) í maga gætu dregið úr frásogi doxýcýklíns og ekki skal taka þau fyrr en minnst 2 klst. á eftir doxýcýklíni. 3

Quínapríl gæti dregið úr frásogi doxýcýklíns vegna þess hversu hátt magnesíuminnihald er í quínapríltöflum. Rífampicín, barbitúrsýrur, karbamazepín, dífenýlhýdantóín, prímídón, fenýtóín og langvinn áfengismisnotkun geta flýtt fyrir niðurbroti doxýcýklíns vegna örvunar ensíma í lifur og þannig dregið úr helmingunartíma þess. Fyrir vikið gæti þéttni doxýcýklíns orðið undir meðferðarmörkum. Greint hefur verið frá því að ciklósporín stytti helmingunartíma doxýcýklíns. Milliverkanir sem hafa áhrif á önnur lyf: Lyf sem ekki er ráðlagt að nota samhliða: Þegar doxýcýklín er gefið stuttu fyrir lyfjakúra af ísótretínóíni, meðan á þeim stendur eða í kjölfar þeirra, er hugsanlegt að lyfin tvö efli hvort annað og valdi þrýstingsaukningu innan höfuðkúpu ( aukinn háþrýstingur innan höfuðkúpu) sem gengið getur tilbaka. Því ber að forðast að gefa þau samhliða. Bakteríuheftandi lyf, þ.m.t. doxýcýklín, geta truflað bakteríudrepandi verkun penicillíns og betalaktam sýklalyfja. Því er ráðlegt að forðast að nota doxýcýklín og beta-laktam sýklalyf í samsettri meðferð. Aðrar milliverkanir: Tilkynnt hefur verið um að samhliðanotkun tetracýklína og metoxýflúrans leiði til banvænna eiturverkana á nýru. Doxýcýklín hefur reynst efla blóðsykurslækkandi áhrif súlfónýlúrealyfja til inntöku sem notuð eru við sykursýki. Ef doxýcýklín er gefið samhliða slíkum lyfjum skal fylgjast með glúkósagildum í blóði og minnka skammtinn af súlfónýlúrealyfjunum ef nauðsyn krefur. Doxýcýklín hefur reynst bæla verkun prótrombíns í plasma og efla þannig áhrif segavarnarlyfja af díkúmarólgerð. Ef doxýcýklín er gefið samhliða slíkum lyfjum skal fylgjast með storkubreytum, þ.m.t. INR, og minnka skammtana af segavarnarlyfjunum ef nauðsyn krefur. Hafa skal í huga möguleikann á aukinni hættu á blæðingaráföllum. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt fram á að lyfið valdi vansköpunum. Hjá mönnum hefur takmarkaður fjöldi tilvika um notkun á tetracýklínum á meðgöngu ekki enn leitt í ljós neinar sértækar vanskapanir. Gjöf tetracýklína á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu leiðir til varanlegrar upplitunar á barnatönnum afkvæma. Því má ekki nota doxýcýklín á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3). Brjóstagjöf Tetracýklín skiljast út í brjóstamjólk í lágum styrk. Konur sem hafa barn á brjósti mega einungis nota doxýcýklín í skamman tíma. Langvarandi notkun á doxýcýklíni getur valdið umtalsverðu frásogi hjá brjóstmylkingnum og er því ekki talin ráðleg vegna fræðilegrar hættu á upplitun tanna og minnkuðum vexti beina hjá brjóstmylkingnum. 4

Frjósemi Doxýcýklín til inntöku handa karlkyns og kvenkyns Sprague-Dawley rottum hafði slæm áhrif á frjósemi og æxlunarafköst þeirra (sjá kafla 5.3). Áhrif Oracea á frjósemi manna eru ekki þekkt. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Doxýcýklín hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. 4.8 Aukaverkanir Samantekt á öryggissniði Í meginrannsóknum með samanburði við lyfleysu á Oracea sem meðferð við rósroða voru 269 sjúklingar meðhöndlaðir með 40 mg af Oracea einu sinni á dag og 268 sjúklingar með lyfleysu í 16 vikur. Í heildina komu aukaverkanir á meltingarfæri fram hjá hærra hlutfalli sjúklinga sem fengu Oracea (13,4%) en lyfleysu (8,6%). Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Oracea, þ.e. þær sem komu fram með 3% tíðni hjá sjúklingum sem fengu Oracea og með að minnsta kosti 1% hærri tíðni en hjá þeim sem fengu lyfleysu, voru nefkoksbólga, niðurgangur og háþrýstingur. Tafla yfir aukaverkanir Í töflunni hér á eftir eru taldar upp aukaverkanir sem fram komu hjá þeim sem notuðu Oracea í klínískum meginrannsóknum, þ.e. aukaverkanir sem voru tíðari við notkun Oracea en lyfleysu (um 1%). Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um varðandi tetracýklín-sýklalyf sem lyfjaflokk eru taldar upp í í kjölfar töflunnar. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni með eftirfarandi hætti: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), Sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) og voru tilkynntar í klínískum rannsóknum á Oracea (sjá töflu 1). Tafla 1 - Aukaverkanir a við notkun Oracea í meginrannsóknum með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með rósroða: Flokkun eftir líffærum Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra Geðræn vandamál Taugakerfi Æðar Meltingarfæri Stoðkerfi og stoðvefur Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Algengar: Tíðni 1/100, < 1/10 Nefkoksbólga Skútabólga Sveppasýking Kvíði Skútahöfuðverkur Háþrýstingur Niðurgangur Verkur í efri hluta kviðar Munnþurrkur Bakverkir Verkir 5

Rannsóknaniðurstöður Hækkaður aspartatamínótransferasi (ASAT) Hækkaður blóðþrýstingur Hækkaður laktatdehýdrógenasi í blóði (LDH) Hækkaður glúkósi í blóði a Skilgreint sem aukaverkanir sem voru tíðari við notkun Oracea en lyfleysu (um að minnsta kosti 1%). Greint hefur verið frá góðkynja háþrýstingi innan höfuðkúpu og höfuðverk (tíðni ekki þekkt: ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) í eftirliti eftir að ORACEA var markaðssett. Eftirfarandi aukaverkana hefur orðið vart hjá sjúklingum sem fá tetracýklín:- Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra: Koma örsjaldan fyrir: Sveppasýking af völdum Candida í endaþarmsopi og kynfærum Blóð og eitlar: Mjög sjaldgæfar: Koma örsjaldan fyrir: Blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, rauðkyrningager Blóðlýsublóðleysi Ónæmiskerfi: Mjög sjaldgæfar: Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi Einnig hefur verið tilkynnt um: Ofnæmiskenndan purpura Innkirtlar: Koma örsjaldan fyrir: Tilkynnt hefur verið um brún-svarta upplitun sem vart verður í smásjá á skjaldkirtilsvef við langvarandi notkun tetracýklína. Skjaldkirtilsstarfsemi er eðlileg. Taugakerfi: Mjög sjaldgæfar: Góðkynja háþrýstingur innan höfuðkúpu Koma örsjaldan fyrir: Útbungun á hausamótum hjá ungbörnum Hætta skal meðferð ef vart verður vísbendinga um hækkaðan þrýsting innan höfuðkúpu. Áhrifin hurfu skjótt þegar hætt var að nota lyfið. Hjarta: Mjög sjaldgæfar: Gollurshússbólga Meltingarfæri: Mjög sjaldgæfar: Ógleði, uppköst, niðurgangur, lystarleysi Koma örsjaldan fyrir: Tungubólga, kyngingartregða, garnar- og ristilbólga. Oftast hefur verið tilkynnt um bólgu og sáramyndun í vélinda hjá sjúklingum sem gefið er hýclatsaltið í formi hylkis. Flestir þessara sjúklinga tóku lyfið rétt fyrir háttatíma. Lifur og gall: Mjög sjaldgæfar: Húð og undirhúð: Mjög sjaldgæfar: Koma örsjaldan fyrir: Tíðni ekki þekkt: Eiturverkanir á lifur Dröfnuörðu-og roðaþotsútbrot, ljósnæmi í húð, ofsakláði Skinnflagningsbólga, ofsabjúgur Naglalos vegna ljósnæmis (photo-onycholysis) 6

Stoðkerfi og stoðvefur: Koma örsjaldan fyrir: Nýru og þvagfæri: Mjög sjaldgæfar: Versnun á rauðum úlfum Aukið þvagefni í blóði. Minni líkur eru á aukaverkunum sem einkenna tetracýklín sem lyfjaflokk við lyfjameðferð með Oracea vegna smækkaðs skammts og tiltölulega lágra plasmagilda. Hins vegar ber lækni ávallt að gera sér grein fyrir möguleikanum á því að fram komi aukaverkanir og hafa eftirlit með sjúklingum í samræmi við það. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V 4.9 Ofskömmtun Einkenni Enn sem komið er hefur ekki verið lýst umtalsverðum bráðum eiturverkunum eftir að tekin hafa verið inn margfeldi af meðferðarskammti af doxýcýklíni í eitt skipti. Í tilvikum um ofskömmtun er hins vegar hætta á sköddun á starfsvef lifrar og nýrna og bólgu í brisi. Meðferð Venjulegur skammtur af Oracea er meira en helmingi minni en hefðbundnir skammtar af doxýcýklíni sem notaðir eru til örverueyðandi meðferðar. Því ber læknum að hafa í huga að í mörgum ofskömmtunartilvikum er líklegt að blóðþéttni doxýcýklíns verði innan marka örverueyðandi meðferðar, en um slíka meðferð er fyrirliggjandi mikið magn upplýsinga sem styður öryggi lyfsins. Í slíkum tilvikum er ráðlagt að fylgjast einungis með sjúklingnum. Í tilvikum um umtalsverða ofskömmtun skal samstundis hætta meðferð með doxýcýklíni og meðhöndla einkenni eftir þörfum. Lágmarka skal frásog þess doxýcýklíns sem ekki hefur enn frásogast gegnum þarmaveggina með því að gefa sýrubindandi lyf sem innihalda magnesíum eða kalsíumsalt þannig að doxýcýklín myndi við þau klóbindiefnasambönd sem ekki geta frásogast. Íhuga skal að beita magaskolun. Skilun breytir ekki helmingunartíma doxýcýklíns í sermi og kemur því ekki að neinu gagni til meðferðar við ofskömmtun. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Sýklalyf til almennrar verkunar, tetracýklín. ATC flokkur: J01AA02. Verkunarháttur Lífeðlismeinafræði bólgumeinsemda af völdum rósroða er, að hluta til, ferli sem miðlað er af daufkyrningum. Doxýcýklín hefur reynst hefta virkni daufkyrninga og ýmis forbólguviðbrögð, þ.m.t. þau sem tengjast fosfólípasa A 2, innrænu köfnunarefnisoxíði og interleukíni-6. Ekki er vitað hversu klínískt mikilvægar þessar niðurstöður eru. 7

Lyfhrif Þéttni doxýcýklíns í plasma eftir Oracea-gjöf er vel undir þeim mörkum sem þarf til að hefta örverur sem eru algengar í sambandi við bakteríusjúkdóma. Í örverurannsóknum in vivo, þar sem notuð var svipuð útsetning af virka efninu í 6 til 18 mánuði, var ekki unnt að sýna fram á nein áhrif á ríkjandi bakteríuflóru sem fengin var úr sýnum frá munnholi, húð, meltingarvegi og leggöngum. Hins vegar er ekki unnt að útiloka að langvarandi notkun Oracea geti leitt til þess að fram komi þolnar þarmabakteríur, á borð við enteróbakteríur og enterókokka, og einnig til eflingar þolerfðavísa. Verkun og öryggi Lagt hefur verið mat á Oracea í tveimur 16 vikna, slembiröðuðum, tvíblindum meginrannsóknum með samanburði við lyfleysu á 537 sjúklingum með rósroða (10 til 40 nabba og graftarbólur, og tvo eða færri hnúða). Í báðum rannsóknum varð meðalminnkun á heildarfjölda bólgumeinsemda marktækt meiri hjá Oracea-hópnum en lyfleysuhópnum: Tafla 2 - Meðalbreyting frá grunngildi fram á 16. viku á heildarfjölda bólgumeinsemda: Meðalbreyting (staðalfrávik) frá grunngildi Oracea 40 mg (N = 127) Rannsókn 1 Rannsókn 2 Lyfleysa (N = 124) Oracea 40 mg (N = 142) Lyfleysa (N = 144) -11,8 (9,8) -5,9 (13,9) -9,5 (9,6) -4,3 (11,6) Meðalmismunur milli hópa -5,9-5,2 (95% öryggismörk) (-8,9, -2,9) (-7,7, -2,7) p-gildi a 0,0001 < 0,0001 a p-gildi fyrir meðferðarmismun á breytingu frá grunngildi (ANOVA) 5.2 Lyfjahvörf Frásog Eftir að doxýcýklín er tekið inn frásogast það nánast fullkomlega. Hámarksþéttni í plasma var að meðaltali 510 ng/ml eftir að tekinn var inn stakur skammtur af Oracea og 600 ng/ml þegar jafnvægi hafði náðst (á 7. degi). Hámarksgildi í plasma náðust venjulega þegar 2 til 3 klst. voru liðnar frá lyfjagjöf. Samtímis gjöf með fitu- og próteinríkri máltíð, m.a. með mjólkurafurðum, lækkaði aðgengi (AUC) doxýcýklíns úr Oracea-lyfjablöndunni um u.þ.b. 20% og lækkaði hámarksgildi þess í plasma um 43%. Dreifing Yfir 90% af doxýcýklíni bindast plasmapróteinum og sýnilegt dreifingarrúmmál þess er 50 lítrar. Umbrot Helstu umbrotsleiðir doxýcýklíns hafa ekki verið auðkenndar en ensímörvar draga úr helmingunartíma doxýcýklíns. Brotthvarf Doxýcýklín skilst út í þvagi og saur sem óbreytt virkt efni. Milli 40% og 60% af þeim skammti sem gefinn er hefur borist í þvag að 92 klst. liðnum og u.þ.b. 30% í saur. Lokahelmingunartími brotthvarfs doxýcýklíns eftir Oracea-gjöf var u.þ.b. 21 klst. eftir stakan skammt og u.þ.b. 23 klst. eftir að jafnvægi hafði náðst. 8

Aðrir sérstakir sjúklingahópar Helmingunartími doxýcýklíns breytist ekki marktækt hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Brotthvarf doxýcýklíns við blóðskilun er óverulegt. Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf doxýcýklíns hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. 5.3 Forklínískar upplýsingar Aukaverkanir sem vart varð við í rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá dýrum eru m.a. oflitun skjaldkirtils og pípluhrörnun í nýrum. Slíkra áhrifa varð vart þegar útsetningargildi voru 1,5 til 2-falt hærri en raunin er hjá mönnum sem gefinn er skammturinn sem lagt er til að notaður sé af Oracea. Ekki er enn vitað hversu mikilvægar þessar niðurstöður eru í klínísku tilliti. Engin merki voru um að doxýcýklín valdi stökkbreytingum og engar sannfærandi vísbendingar eru um að lyfið valdi litningabrenglun. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum varð vart við aukningu á góðkynja æxlum í mjólkurkirtlum (netjukirtilæxli), legi (sepa) og skjaldkirtli (C-frumu kirtilæxli) hjá kvendýrum. Hjá rottum höfðu 50 mg/kg/dag skammtar af doxýcýklíni í för með sér lækkun á beinlínuhraða sæðisfrumna en höfðu hvorki áhrif á frjósemi karl- né kvendýra, né heldur sköpulag sæðisfrumna. Við notkun á þessari skammtastærð er líklegt að altæk útsetning í líkamanum hjá rottunum hafi verið u.þ.b. 4-falt meiri en vart hefur orðið hjá mönnum sem taka ráðlagðan skammt af Oracea. Stærri skammtar en 50 mg/kg/dag höfðu skaðleg áhrif á frjósemi og æxlunarafköst hjá rottum. Rannsókn á eiturverkunum um og eftir fæðingu hjá rottum leiddi ekki í ljós marktæk áhrif þegar notaðir voru skammtar sem skipta máli í klínísku tilliti. Vitað er að doxýcýklín komist gegnum fylgju og upplýsingar úr fræðigreinum benda til þess að tetracýklín geti haft eiturverkanir á fóstur á þroskaskeiði. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Hylkishúð Gelatín Svart járnoxíð Rautt járnoxíð Gult járnoxíð Títantvíoxíð Prentblek Shellakk Própýlenglýkól Svart járnoxíð Indígókarmín állakk Allúrarautt AC állakk (E129) Briljant blátt FCF állakk D & C gult nr. 10 állakk 9

Innihald hylkis Hýprómellósi Metakrýlsýru-etýlakrýlat fjölliða (1:1) Þríetýlsítrat Talkúm Hýprómellósi, títantvíoxíð, makrógól 400, gult járnoxíð, rautt járnoxíð, pólýsorbat 80 Sykurkúlur (maíssterkja, súkrósi) 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 2 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi. 6.5 Gerð íláts og innihald Ál/PVC/Aclar þynnupakkning. Pakkningastærð: 56 hylki í 4 strimlum með 14 hver. 28 hylki í 2 strimlum með 14 hver. 14 hylki í 1 strimli. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Engin sérstök fyrirmæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Galderma Nordic AB Seminariegatan 21 752 28 Uppsala Svíþjóð 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/10/098/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 27. desember 2010. 10

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 13. október 2017. 11