ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Τόμος 7, Τεύχος 2, Απρίλιος - Ιούνιος 2006 Τριμηνιαίο Επιστημονικό Περιοδικό Ιδιοκτησία Ελληνική Εταιρεία Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής Λ. Λαυρίου 65, Τ.Κ. 190 02, Παιανία, Αττική Διεύθυνση διαδικτύου: www.haoms.org Εκδότης Μιχάλης Ι. Παξινός Συμβουλευτική Συντακτική Επιτροπή: Ε. Βαϊρακτάρης Ι. Ιατρού Δ. Καρακάσης Γ. Πάνος Π. Χατζημανώλης Διευθυντής Σύνταξης Ι. Ιατρού Οδοντιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Θηβών 2, Γουδί, Αθήνα 115 27 Τηλ.: 210-7461267, 210-7461261 Fax: 210-7461266 e-mail: iiatrou@dent.uoa.gr Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης: Ν. Κατσικέρης, Γ. Πάνος Βοηθοί Σύνταξης: Ν. Λυγιδάκη-Θεολόγη, Δ. Παπαδάκης Συντάκτες Τομέων: Ακτινολογία Ν. Παρίσης, Ε. Στεφάνου, Κ. Τσιχλάκης Εμφυτευματολογία - Προπροσθετική Χειρουργική Π. Αναστασιάδης, Λ. Ζουλούμης, Στ. Σωτηριάδου Επανορθωτική Χειρουργική Ν. Λαζαρίδης, Ν. Παπαδογεωργάκης, Θ. Ράπης Έρευνα, Βιοϋλικά, Νέες Τεχνολογίες Ι. Δημητρακόπουλος, Γ. Ηλιάδης, Ν. Λυγιδάκη Λοιμώξεις Χρ. Δενδρινός, Μ. Μποσινάκου, Α. Πατρικίου Ογκολογία Κ. Αντωνιάδης, Σ. Γαβριήλ, Α. Ραπίδης Οδοντοφατνιακή Χειρουργική Σ. Ιορδανίδης, Κ. Μάρτη, Π. Χριστόπουλος Ορθογναθική Χειρουργική & Αισθητική Χειρουργική Προσώπου Κ. Αλεξανδρίδης, Ε. Καραμπούτα, Θ. Σεμερτζίδης Παθολογία Στόματος Δ. Αντωνιάδης, Α. Κολοκοτρώνης, Α. Σκλαβούνου Στοματική & Γναθοπροσωπική Χειρουργική στα Παιδιά Σ. Δαλαμπίρας, Ε. Στυλογιάννη, Φ. Τζέρμπος Τραυματολογία Ε. Ελευθεριάδης, Γ. Ράλλης, Α. Τριανταφυλλίδου Διοικητικό Συμβούλιο Ελληνικής Εταιρείας Στομ. και Γναθ. Χειρουργικής (2006-2008): Ι. Ιατρού, Πρόεδρος Κ. Αλεξανδρίδης, Α ' Αντιπρόεδρος Στ. Δαλαμπίρας, Β' Αντιπρόεδρος Ε. Καρυαμπά-Στυλογιάννη, Γεν. Γραμματέας Ε. Καραμπούτα-Βουλγαροπούλου, Ειδ. Γραμματέας Κ. Χούπης, Ταμίας Λ. Ζουλούμης, Μέλος Γ. Πάνος, Μέλος Γ. Ράλλης, Μέλος Εκτύπωση: Δ. Βελλινιάτη Τηλ. 210 2799817 Διαφημίσεις - Δημόσιες σχέσεις: Mιχ. Ι. Παξινός, Τηλ.: 210 69.81.196, Fax: 210 69.81.796 Παραγωγή - Προώθηση - Συνδρομές: MIX. Ι. ΠΑΞΙΝΟΣ, Εκδόσεις - Διαφημίσεις Τριών Ιεραρχών 89, 118 51 Αθήνα Τηλ.: 210 69.81.796, Fax: 210 69.81.196 Ετήσιες συνδρομές: Εσωτερικού: 41 Εξωτερικού: 60 δολ. ΗΠΑ Νοσοκομεία, Κέντρα Υγείας, Εταιρείες: 53 Περιεχόμενα Η χρήση των οστικών μορφογενετικών Πρωτεϊνών (BMPs) στην Αποκατάσταση οστικών Ελλειμμάτων. Βιβλιογραφική Ανασκόπηση. Μαγόπουλος Χ., Δημητρακόπουλος Ι. 65 Πλειόμορφο Αδένωμα του εν τω βάθει Λοβού της παρωτίδας με Εντόπιση στο παραφαρυγγικό Διάστημα. Παρουσίαση Περίπτωσης και βιβλιογραφική Ανασκόπηση Ζακόπουλος Α., Σκουτέρης Χ., Βογιαζής Σ., Παπανικολάου Σ 76 Ενδοστοματική αφαίρεση Λίθων του υπογναθίου Αδένα με Μαρσιποποίηση του Πόρου του Warton. Αναφορά 7 Περιστατικών Κωνσταντινίδης Ιορδ., Πασχαλουδη Σ., Λευκαδίτης Δ., Σεχλίδης Σ 83 Τραχηλικό (καταδυόμενο) Βατράχιο σε Παιδί 3 ετών. Παρουσίαση Περίπτωσης. Ιατρού Ι., Γεωργοπούλου Μ.., Θεολόγη-Λυγιδάκη Ν., Χριστόπουλος Π., Οικονομοπούλου Π. 89 Ξηρό Φατνίο: Μια συχνή μετεξακτική Επιπλοκή στην Κλινική Οδοντιατρική Πράξη. Βιβλιογραφική Ανασκόπηση. Φραγκίσκος Φρ., Δελουσίδου Αν., Ζαφείρη Αικ 95
HELLENIC ARCHIVES OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY OFFICIAL PUBLICATION OF THE HELLENIC ASSOCIATION FOR ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY Vol. 7, No 2, April - June 2006 Quarterly Scientific Journal Hellenic Association for Oral and Maxillofacial Surgery 65 Lavriou Avenue, Paiania, Attiki 190 02, Greece Website: www.haoms.org Publisher M. J. Paxinos Advisory Editorial Board: P. Hatzimanolis I. Iatrou D. Karakasis G. Panos E. Vairaktaris Editor - in - chief I. Iatrou School of Dentistry, University of Athens 2 Thivon Str., Goudi Tel.: +30 210-7461267, +30 210-7461261 Fax: +30 210-7461266 E-mail: iiatrou@dent.uoa.gr Associate Editors: N. Katsikeris, G. Panos Assistant Editors: N. Lygidakis-Theologie, D. Papadakis Section Editors: Dentoalveolar Surgery P. Christopoulos, S. Iordanidis, K. Marti Implantology P. Anastasiadis, S. Sotiriadou, L. Zouloumis Infections M. Bosinakou, C. Dendrinos, A. Patrikiou Oral and Maxillofacial Surgery in Children S. Dalabiras, E. Stylogianni, F. Tzerbos Oral Pathology D. Antoniadis, A. Kolokotronis, A. Sklavounou Oncology K. Antoniadis, S. Gabriel, A. Rapidis Orthognathic and Facial Aesthetic Surgery K. Alexandridis, I. Karabouta, T. Semertidis Radiology N. Parisis, E. Stefanou, K. Tsihlakis Reconstructive Surgery N. Lazaridis, N. Papadogeorgakis, Th. Rapis Research, Biomaterials, New Technology I. Dimitrakopoulos, G. Eliades, N. Lygidakis-Theologie Traumatology E. Eleftheriadis, G. Rallis, E. Triantafillidou Executive Council of the Hellenic Association for Oral and Maxillofacial Surgery (2006-2008): I. Iatrou, President K. Alexandridis, First Vice President S. Dalabiras, Second Vice President E. Karyaba-Stylogianni, General Secretary E. Karabouta-Voulgaropoulou, Special Secretary K. Houpis, Treasurer L. Zouloumis, Member G. Panos, Member G. Rallis, Member Printing: D.Velliniati Tel. 210 2799817 Advertising - Public relations: M. J. Paxinos, Tel.: 210 69.81.196, Fax: 210 69.81.796 Production - Promotion: MICHALIS J. PAXINOS, Editions, Advertisments 89, Trion Ierarchon 118 51 Athens Tel.: +3210 69.81.796, Fax: +3210 69.81.196 Annual Subscription Rates: Greece: 41 Other Countries: 60 δολ. ΗΠΑ Hospitals, Health Centers, Scientific Societies: 53 Contents The Use of Bone Morphogenetic Proteins in repairing bone Defects. Review of the Literature. Magopoulos Chr., Dimitracopoulos I. 65 Pleomorphic adenoma originated by the deep lobe of the parotid, detected in the parapharyngeal space. Report of a case and literature review Zakopoulos A, Skouteris C.. Vogiatzis S., Papanikolaou S 76 Transoral removal of submandibular gland calculi with marsipulization of Warton's duct. Report of 7 cases Konstantinidis lord.. Paschaloudi S.. LefkaditisD., SechlidisS 83 Cervical (plunging) ranula in a 3 years old child. Case report. Iatrou I.. Georgopoulou M.. Theologie-Lygidakis N., Chistopoulos Ρ, Economopoulou P. 89 Dry Socket: A common postextraction complication in oral surgical practice. A review. Fragiscos Fr., Delousidou An., Zafeiri A 95
Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 7(2): 65-75, 2006 2006 Ελληνικής Εταιρείας Στοματογναθοπροσωπικής Χειρουργικής Η χρήση των οστικών μορφογενετικών Πρωτεϊνών (BMPs) στην Αποκατάσταση οστικών Ελλειμμάτων. Βιβλιογραφική Ανασκόπηση. Μαγόπουλος Χ. 1, Δημητρακόπουλος Ι. 2 Στοματική και ΓναΘοπροσωπική Χειρουργική Κλινική. Νοσοκομείο «Γ. Παπανικολάου» - Αριστοτέλειο Παν/μιο Θεσσαλονίκης. (Διευθ.: Καθηγητής Ν. Λαζαρίδης) ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες ανήκουν στην υπερ-οικογένεια του Μεταμορφωτικού Αυξητικού Παράγοντα -β (TGF-β) και περιλαμβάνουν αυξητικούς παράγοντες και παράγοντες διαφοροποίησης. Συμμετέχουν τόσο στις διαδικασίες εμβρυϊκής ανάπτυξης του σκελετού και άλλων οργάνων, όσο και στην κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση, στην απόπτωση και μορφογένεση των κυπάρων διαφορετικών ιστών, οργάνων και συστημάτων, αλλά και στη διαδικασία της οστικής επαναδιαμόρφωσης του σκελετού του ενήλικα (remodeling). Η χρήση τους κυρίως στην Ορθοπαιδική και στη Νευροχειρουργική, έχει επιφέρει τελευταία σημαντικές βελτιώσεις στα αποτελέσματα των οστικών μεταμοσχεύσεων, ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση οστικών ελλειμμάτων μεγάλου μεγέθους. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να περιγράψει τη δομή και τη βιολογική δράση των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών, καθώς και να αναδείξει την κλινική αξία της χρήσης τους στην περιοχή της Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής. Περιγράφονται επίσης οι νεότερες μέθοδοι εφαρμογής τους, που αφορούν κυρίως στη γονιδιακή θεραπεία, ενώ τέλος παραθέτονται οι τοπικές και συστηματικές επιπλοκές που έχουν αναφερθεί από τη χρήση τους. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα τελευταία χρόνια η χρήση των οστικών μοσχευμάτων σημείωσε εντυπωσιακή αύξηση. Η οστική μεταμόσχευση αποτελεί σήμερα τη δεύτερη σε συχνότητα μεταμόσχευση ιστού στον άνθρωπο καθώς αναφέρονται 1.500.000 αντίστοιχες επεμβάσεις ετησίως σε παγκόσμιο επίπεδο (Damien και Parsons 1991). Η χρήση των αυξητικών παραγόντων με τη μορφή κυρίως των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών (bone morphogenetic proteins-bmps) έχει επιφέρει τελευταία 1. Στοματικός και Γναθοπροσωπικός Χειρουργός. 2. Αναπληρωτής Καθηγητής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής. Λέξεις κλειδιά: οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες, αυξητικοί παράγοντες, οστικά μοσχεύματα, γονιδιακή θεραπεία. σημαντικές βελτιώσεις στα αποτελέσματα των οστικών μεταμοσχεύσεων, ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση οστικών ελλειμμάτων μεγάλου μεγέθους (critical size defects). H έρευνα που αφορά στη χρήση των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών στην Γναθοπροσωπική Χειρουργική είναι περιορισμένη και αφορά κυρίως μελέτες σε πειραματόζωα. Πρώτος ο Uris τo 1965 έκανε τη σημαντική διαπίστωση πως η «απομεταλλωμένη» - αφαλατωμένη οστική θεμέλιος ουσία (demineralized bone matrix-dbm), προάγει το μετασχηματισμό αρχέγονων μεσεγχυματικών κυπάρων σε ώριμους οστεοβλάστες και χονδροβλάστες, με ικανότητα παραγωγής έκτοπου οστού σε πειραματόζωα. Το φαινόμενο αυτό αποδόθηκε στην ύπαρξη μιας πρωτεΐνης στην οστική θεμέλιο ουσία, την οποία ονόμασε οστική μορφογενετική πρωτεΐνη (Urist 1965). Έκτοτε, οι προσπάθειες εξέλιξης και πιο αποτελεσματικής χρήσης των πρωτεϊνών αυτών, οδήγησε στη
66 Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΟΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΩΝ δημιουργία της αφαλατωμένης (απομεταλλωμένης) οστικής θεμέλιας ουσίας (demineralized bone matrix- DBM). Με δεδομένο ότι οι οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες βρίσκονται στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, η διαδικασία της αφαλάτωσης αποκαλύπτει τα μόρια των πρωτεϊνών, καθιστώντας τα δραστικά για την επαγωγή δημιουργίας νέου οστού. Συγκριτικές όμως μελέτες μεταξύ της χρήσης DBM και ανασυνδυασμένης ανθρώπινης οστικής μορφογενετικής πρωτεΐνης τόσο σε μοντέλα επεμβάσεων σπονδυλοδεσίας, όσο και σε μοντέλα επεμβάσεων ανύψωσης ιγμορείου, απέδειξαν τη σαφή ανωτερότητα της απομονωμένης μορφής της οστικής μορφογενετικής πρωτεΐνης έναντι αυτής της απομεταλλωμένης οστικής θεμέλιας ουσίας, στη δημιουργία νέου οστού (Groeneveld και συν 1999, Bomback και συν 2004). Το μίγμα των BMPs στο αλλογενές υλικό της απομεταλλωμένης οστικής θεμέλιας ουσίας φαίνεται πως δεν διαθέτει ελεγχόμενη οστεοεπαγωγική δράση, ενώ τόσο η διαδικασία της αφαλάτωσης, όσο και αυτή της αποστείρωσης και της συντήρησης του επηρεάζουν την τελική δραστικότητα του (Han και συν 2005). Εξάλλου, οι φτωχές μηχανικές του ιδιότητες και η χαμηλή αντοχή στη συμπίεση και στον εφελκυσμό, έχει περιορίσει τη χρήση του στην πλήρωση σταθερών οστικών ελλειμμάτων. Σήμερα έχει αναγνωρισθεί με μοριακές μεθόδους ένα σύνολο 20 οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών, οι οποίες εμφανίζουν διαφορές στις βιολογικές τους ιδιότητες ανάλογα με τη χημική τους σύσταση, ενώ έχουν παραχθεί καθαρές ανασυνδυασμένες μορφές (rh ΒΜΡ-2, rh BMP-7) με ισχυρή οστεοεπαγωγική δράση και υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, όπως έχει προκύψει από καλά τεκμηριωμένες ερευνητικές εργασίες, αλλά και επιτυχείς κλινικές εφαρμογές. ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ BMPs Οι οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες εκτός της ΒΜΡ-1, ανήκουν στην υπερ-οικογένεια του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα - β (TGF-β) και περιλαμβάνουν αυξητικούς παράγοντες και παράγοντες διαφοροποίησης (growth and differentiating factors- GDFs). Συμμετέχουν τόσο στις διαδικασίες εμβρυϊκής ανάπτυξης του σκελετού και άλλων οργάνων, όσο και στην κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση, στην απόπτωση και μορφογένεση των κυττάρων διαφορετικών οργάνων και συστημάτων - αλλά και στη διαδικασία της οστικής επαναδιαμόρφωσης του σκελετού του ενήλικα (remodeling). Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι δεν διαθέτουν όλες οι μορφογενετικές πρωτεΐνες ίδιου βαθμού οστεοεπαγωγική δράση. Οι ΒΜΡ-2, ΒΜΡ-6, και ΒΜΡ-9 είναι οι ισχυρότεροι οστεοεπαγωγικοί παράγοντες, ενώ οι ΒΜΡ-4 και ΒΜΡ-7 επάγουν λιγότερο την οστική παραγωγή κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες (Cheng και συν 2003). Η δομή, η χημική σύσταση, η λειτουργία και ιδιαίτερα η διαφορά στην αμινομάδα που φέρει το μόριο τους, διαχωρίζουν τις μορφογενετικές πρωτεΐνες σε περισσότερες υποκατηγορίες. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν οι ΒΜΡ-2 και ΒΜΡ-4 με πολλές ομοιότητες στη δομή και τη χημική τους σύνθεση. Οι ΒΜΡ-5, ΒΜΡ- 6, ΒΜΡ-7 (που ονομάζεται και οστεογενετική πρωτεΐνη- 1, ΟΡ-1) και ΒΜΡ-8 (ΟΡ-2) και 8b (OP-3), συνιστούν μία δεύτερη κατηγορία, θ αυξητικός παράγοντας διαφοροποίησης -5 (GDF-5 ή όπως ονομάζεται μορφογενετική πρωτεΐνη -1 προερχόμενη από χόνδρινο ιστό- CDBMP-1), ο GDF-6 (που ονομάζεται ΒΜΡ-13), ο GDF-7 (ή ΒΜΡ-12) και η ΒΜΡ-14 ανήκουν στην τρίτη κατηγορία μορφογενετικών πρωτεϊνών, ενώ η ΒΜΡ-3 και 3b (οστεογενίνη), συνιστά μια ξεχωριστή κατηγορία με αρκετές χημικές, δομικές και λειτουργικές διαφορές. Τέλος, ξεχωριστές κατηγορίες μορφογενετικών πρωτεϊνών αποτελούν οι BMP-11 και GDF-8 (μυοστατίνη) αντίστοιχα (Πίνακας 1) (Rosen και Wozney 2002, Samartzis και συν 2005). Οι μορφογενετικές πρωτεΐνες αρχίζουν την κυτταρική τους δράση με τη σύνδεση τους με διαμεμβρανικούς υποδοχείς τύπου κινάσης σερίνης-θρεονίνης, που είναι γνωστοί ως υποδοχείς τύπου Ι, II και III, με τους δύο πρώτους όμως να συμμετέχουν ενεργά στη σήμανση και στη σύνδεση με τις μορφογενετικές πρωτεΐνες. Οι υποδοχείς είναι πρωτεΐνες με συγγενική χημική σύσταση και δομή, οι οποίες αποτελούνται από μία εξωκυττάρια περιοχή πλούσια σε κυστεϊνη, μια ενδομεμβρανώδη και μια ενδοκυττάρια περιοχή με δραστικότητα κινάσης σερίνης και θρεονίνης (Rosen και Wozney 2002). Η ίδια μορφογενετική πρωτεΐνη είναι δυνατό να συνδεθεί με διαφορετικούς τύπου II υποδο- ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Χ. ΜΑΓΟΠΟΥΛΟΣ, I. ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ 67 Μορφές - τύποι BMP ΒΜΡ-1 ΒΜΡ-2 ΒΜΡ-3 BMP-3b ΒΜΡ-4 ΒΜΡ-5 ΒΜΡ-6 BMP-7 ΒΜΡ-8 BMP-Sb ΒΜΡ-9 BMP-10 ΒΜΡ-11 ΒΜΡ-12 ΒΜΡ-13 ΒΜΡ-14 ΒΜΡ-15 ΒΜΡ-16 ΒΜΡ-17 ΒΜΡ-18 Εναλλακτική ονοματολογία - BMP-2a οστεογενίνη GDF-10 BMP-2L - Vgr-1 ΟΡ-1 BMPSa, OP-2 ΟΡ-3 GDF-2 - GDF-11 GDF-7, GDMP-3 GDF-6, GDMP-2 GDF-5, GDMP-1 GDF-9b - - Ebaf/TGF-64 BMP: bone morphogenetic protein. CDMP: cartilage-derived morphogenetic protein. GDF: growth/differentiation factor. OP: osteogenic protein. Vgr: vegetal related. 7T3F-64: μεταμορφωτικός αυξητικός παράγοντας 64 Πίνακας 1. Μορφές - τύποι BMP και η εναλλακτική τους ονοματολογία. χεις, οι οποίοι με τη σειρά τους αλληλεπιδρούν με διαφορετικούς τύπου Ι υποδοχείς. Σχηματίζεται έτσι ένα σύμπλεγμα φωσφορυλιωμένων υποδοχέων, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί τον ενδοκυττάριο μηχανισμό μεταγωγής των σημάτων μέσω του συστήματος μεταγραφικών παραγόντων Smad (Smads l, 5 και 8 για τις μορφογενετικές πρωτεΐνες). Ο μεταβολικός δρόμος των Smad τελεστών ρυθμίζεται με τη σειρά του από ενεργοποιητές Smads (Smad 4 για τα BMPs), αναστολείς Smads (inhibitor Smads-smads 6 και 7), πρωτεΐνες σύνδεσης καθώς και παράγωγα πρωτεϊνικής διάσπασης (Termaat και συν. 2005). Το σύστημα των Smad πρωτεϊνών, με την σειρά του αλληλεπιδρά με ρυθμιστικές αλληλουχίες γονιδίων-στόχων της δράσης του TGF-β, οι οποίες μεταβάλλουν σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως την αύξηση, τη διαφοροποίηση, καθώς και τη σύνθεση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (παραγωγή κολλαγόνου τύπου Ι, οστεοποντίνης και οστεοκαλσίνης) (Itoh και συν 2002). Τελικά, ολόκληρος ο παραπάνω μηχανισμός έκκρισης και λειτουργίας των οστκών μορφογενετικών πρωτεϊνών ελέγχεται τόσο ενδοκυττάρια από την παρουσία των Smad πρωτεϊνών μέσω μηχανισμού 6ιοανάδρασης (biofeedback), όσο και εξωκυττάρια από τους ανταγωνιστές, οι οποίοι συνδέονται με το μόριο της BMP εμποδίζοντας την αλληλεπίδραση του με τους υποδοχείς (Kawabata και συν 1999, Von Bubnoff και Cho 2001). Στους ανταγωνιστές περιλαμβάνονται: α. Η νογκίνη για τις ΒΜΡ-2, 4, 7 και GDF-5, 6, β. Η χορδίνη για τις ΒΜΡ-2, 4 και 7, γ. Η φολλιστατίνη για τους ΒΜΡ-2, 4, 7 και 11, δ. Η γκρεμλίνη για τους ΒΜΡ-2, 4 και GDF-5 (Pereira και συν 2000, Dionne και συν 2001). Λίγα πράγματα είναι γνωστά για τους ενδοπυρηνικούς ρυθμιστικούς παράγοντες, που είτε αναστέλλουν είτε διεγείρουν την ενδοκυττάρια μεταβολική οδό δράσης των BMPs. Γίνεται λοιπόν εύκολα κατανοητό, πως ο ρυθμιστικός μηχανισμός έκκρισης και λειτουργίας των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών είναι ένα περίπλοκο σύμπλεγμα πολλών παραγόντων με διάφορα επίπεδα αλληλεπιδράσεων, ενδοκυττάρια, εξωκυττάρια, μεμβρανικά και ενδοπυρηνικά (Balemans και συν 2002, Canalis και συν 2003, Cheng και συν 2004). ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ BMPs Παρά το γεγονός ότι οι περισσότερες οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες έχουν οστεοεπαγωγική δράση, σήμερα έχουν παραχθεί και χρησιμοποιούνται με τη βοήθεια της γενετικής μηχανικής μέσω της τεχνικής του ανασυνδυασμού του DNA, μόνο δύο μορφές: η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη οστική μορφογενετική πρωτεΐνη 2 (rhbmp-2) και 7 (rhbmp-7 ή ΟΡ-1). Η χρήση των rhbmp-2 και 7 έχει δοκιμαστεί με επιτυχία τόσο σε μελέτες σε ζώα όσο και σε ανθρώπους για τη θεραπεία καταγμάτων, ψευδαρθρώσεων σε επεμβάσεις σπονδυλοδεσίας και διατατικής οστεογένεσης, αλλά και για την αποκατάσταση οστικών ελλειμμάτων μεγάλου μεγέθους τόσο σε μακρά οστά όσο και στις γνάθους κατόπιν επεμβάσεων οστεοχειρουργικής (Boden 2005). Η διαδικασία παραγωγής των ανασυνδυασμένων αυτών οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών έχει καταδείξει δύο σημαντικές παραμέτρους. Πρώτα, ότι η κα- ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
68 Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΟΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΩΝ θαρή μορφή των BMPs είναι υδρόφοβη και επομένως αναποτελεσματική, και δεύτερον ότι η οστεοεπαγωγική δράση μιας BMP είναι ανάλογη της τοπικής της συγκέντρωσης (Ripamonti και συν 1996, Valentin-Opran και συν 2002). Η γρήγορη τοπική και συστηματική διάσπαση των BMPs επιβάλλουν, ώστε η δοσολογία της τοπικής εφαρμογής τους να ξεπεράσει ένα συγκεκριμένο όριο, πέρα από το οποίο αποκτούν την επιθυμητή οστεοεπαγωγική δράση. Μικρότερη συγκέντρωση οδηγεί σε ανεπαρκή παραγωγή οστού, ενώ μεγαλύτερη οδηγεί σε ανεξέλεγκτη οστεογένεση και τη μετατροπή από τη μια πλευρά της επιθυμητής ενδοχόνδριας οστεογένεσης σε ενδομεμβρανώδη και από την άλλη πλευρά την έναρξη τοπικής οστεολυσίας με την κινητοποίηση οστεοκλαστικής δραστηριότητας μέσω των μηχανισμών της οστικής ομοιόστασης και επαναδιαμόρφωσης (remodeling) (Itoh και συν 2001, Udawa και συν 2002, Canalis και συν 2003). Έτσι, η χρήση των διαφόρων συστημάτων μεταφοράς (carriers), στα πλαίσια των εφαρμογών της ιστικής μηχανικής, έρχεται να επιλύσει αυτά τα προβλήματα, δημιουργώντας συνθήκες σταθερής και σταδιακής απελευθέρωσης της μορφογενετικής πρωτεΐνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της συγκέντρωσης της στη βλάβη, πάνω από το κρίσιμο όριο δράσης της για περισσότερο διάστημα, αυξάνοντας την οστεοεπαγωγική της ικανότητα (Blokhuis και συν 2001, Den Boer και συν 2002, Peel και συν 2003, Einhorn και συν 2003, Mizumoto και συν 2003). μεταφορέας να είναι βιοσυμβατός, βιοαποδομούμενος, και να διαθέτει οστεοκαθοδηγητικές ιδιότητες. Έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετά βιοϋλικά ως μεταφορείς των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών μεταξύ των οποίων απομεταλλωμένη οστική θεμέλια ουσία (Marden και συν 1994, Schwartz και συν 1998, Bostrom και συν 1999, Den Boer και συν 2002), παράγωγα κολλαγόνου (Winn και συν 1999, Sciadini και συν 2000), πολυγαλακτικό οξύ (Heckman και συν 1991, Miyamoto και συν 1992), συμπολυμερή πολυγαλακτικού-γλυκονικού οξέως (Kenley και συν 1994, Lee και συν 1994, Kirker-Head και συν 1998, Boyan και συν 1999, Heckman και συν 1999), φωσφορικό τριασβέστιο με υδροξυαπατίτη (Kawamura και συν 1987, Ripamonti και συν 1992, Laffargue και συν 1999, Minamide και συν 2001), καθώς και συνδυασμός των παραπάνω. Συχνότερα και ίσως με τα καλύτερα αποτελέσματα, έχει χρησιμοποιηθεί το βόειο κολλαγόνο τύπου -Ι είτε σε μορφή σπόγγου ως μεταφορέας rhbmp- 2 είτε σε μορφή κόκκων ως μεταφορέας rhbmp-7 (Boden και συν 2000, Vaccaro και συν 2004). Βασικός βέβαια στόχος της έρευνας γύρω από τα βιοϋλικά ως οχήματα μεταφοράς, αποτελεί τόσο η βελτίωση των ιδιοτήτων τους, όσο και η διατήρηση του κλινικού αποτελέσματος των BMPs με τη μικρότερη δυνατή συγκέντρωση, προκειμένου να μειωθεί και το κόστος παραγωγής τους. ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΩΝ BMPs ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ Σημαντικό μέρος της σύγχρονης έρευνας για τις οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες αφορά στη δημιουργία του ιδανικού μεταφορέα. Οι Mckay και Sandhu (2002), κατέδειξαν τρεις βασικές τους λειτουργίες. Πρώτα, ο μεταφορέας θα πρέπει να δρα ως τρισδιάστατο πλαίσιο στήριξης, κατά μήκος του οποίου επάγεται ο σχηματισμός του νέου οστού. Κατόπιν, θα πρέπει να διατηρείται σταθερή και ικανή συγκέντρωση της BMP καθ'όλη τη διάρκεια της οστεογένεσης και τέλος, ο μεταφορέας θα πρέπει να διατηρεί στο εσωτερικό του όλη την ποσότητα της πρωτεΐνης, αποτρέποντας οποιαδήποτε έκτοπη οστεογένεση. Έτσι είναι απαραίτητο, ο 1. Μελέτες σε ζώα Η κλινική δράση και η αποτελεσματικότητα των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών στις δύο χρησιμοποιούμενες μορφές τους (rhbmp-2 και ΟΡ-1) έχει αποδειχθεί τα τελευταία χρόνια σε πλήθος μελετών σε ζώα που άπτονται κυρίως της ορθοπαιδικής και λιγότερο της κρανιοπροσωπικής χειρουργικής. Μια μελέτη των Sandhu και συν (1995) και (1996) σε μοντέλο σπονδυλοδεσίας σε σκύλους, κατέδειξε ότι η αποτελεσματικότητα της rhbmp-2 εξαρτάται άμεσα από την εφαρμοζόμενη δοσολογία. Παρόμοια και οι Boden και συν (1998) υποστήριξαν την άποψη ότι η αυξημένη δόση των BMPs οδηγεί σε ισχυρότερη οστεοεπαγωγική δράση. Οι Hanish και συν (1997) καθώς και οι ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Χ. ΜΑΓΟΠΟΥΛΟΣ, Ι. ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ 69 Margollin και συν (1998) απέδειξαν την οστεοεπαγωγική δράση της rhbmp-2 σε μοντέλα ανύψωσης ιγμόρειου σε αγελάδες και πιθήκους. Επιπρόσθετα, οι Cochram και συν (1999) κατέδειξαν με επιτυχία την αύξηση της κάθετης διάστασης της κάτω γνάθου σε σκύλους χρησιμοποιώντας rhbmp-2. Ως μεταφορέας της rhbmp-2 σπς παραπάνω καθώς και σε μια σειρά από άλλες μελέτες χρησιμοποιήθηκε σπόγγος βοείου κολλαγόνου τύπου -Ι. Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών έπειτα από διερεύνηση με αξονική τομογραφία στις 16 εβδομάδες και ιστολογική καθώς και ιστομορφομετρική ανάλυση του νεοσχηματιζόμενου οστού, έδειξαν ότι πρόκειται για φυσιολογικό οστίτη ιστό που μπορεί να υποστηρίξει την τοποθέτηση οστεοενσωματούμενων εμφυτευμάτων. Οι Ripamonti και συν (2005) έδειξαν ότι η εμφύτευση rhbmp-7 σε μοντέλα γνάθων πιθήκων, επάγει την αναγέννηση τόσο του φατνιακού οστού, όσο και των περιοδοντικών ιστών. Η σύγκριση της οστεοεπαγωγικής δράσης του PRP (platelet rich plasma) και της rhbmp-7 σε μοντέλα κάτω γνάθου ποντικών από τους Roldan και συν (2004) έδειξε ότι το PRP δεν διαθέτει καμία οστεοεπαγωγική δράση όταν συνδυάζεται με αυτόλογο ή ανόργανο βόειο οστό, ενώ αντίθετα η rhbmp-7 έχει ισχυρή οστεοεπαγωγική δράση όταν συνδυάζεται με ανόργανο βόειο οστό. Επίσης, τόσο η rhbmp-2 σε συνδυασμό με ρετινοειδή (Cowan και συν 2005) όσο και η rhbmp-7 (Springer και συν 2005α) φαίνεται ότι επάγουν τον σχηματισμό οστού σε ελλείμματα μεγάλου μεγέθους οστών του θόλου του κρανίου, σε μικρότερο χρονικό διάστημα και με καλύτερης ποιότητας οστό απ' ότι το αυτόλογο. Η επέκταση εξάλλου της χρήσης των οστικών μορφογενετικων πρωτεϊνών και σε μελέτες διατατικής οστεογένεσης, αποδείχθηκε επιτυχής. Οι Rachmiel και συν (2004) απέδειξαν σε μοντέλα διατατικής οστεογένεσης φατνιακής απόφυσης προβάτων, ότι η rhbmp-2 ενισχύει την ποιότητα του νεοσχηματιζόμενου οστού και ταυτόχρονα μειώνει την περίοδο προσαρμογής της διάτασης, επιτρέποντας έτσι την συντομότερη τοποθέτηση εμφυτευμάτων. Τέλος, σημαντικές είναι και οι μελέτες που αφορούν στην αναγέννηση των περιοδοντικών ιστών, είτε κατόπιν τραύματος (Springer και συν 2005β) είτε λόγω φλεγμονώδους αιτιολογίας απώλειας στήριξης δοντιού (Wikesjö και συν 1999). Η αγγειογενετική δράση των ΒΜΡ-2 και -4 (Sojo και συν 2005) μέσω της επαγωγής του VEGF, ίσως τελικά εξηγεί και την ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση των BMPs κατά την αποκατάσταση των περιοδοντικών ιστών. 2. Μελέτες σε ανθρώπους Οι μελέτες χρήσης των BMPs σε ανθρώπους είναι ιδιαίτερα περιορισμένες, δημιουργούν όμως νέες προοπτικές στην αποκατάσταση οστικών βλαβών. Οι κυριότερες από αυτές αφορούν σε επεμβάσεις σπονδυλοδεσίας στην Ορθοπαιδική και στη Νευροχειρουργική, όπου χρησιμοποιήθηκε τόσο η rhbmp-2 σε σπόγγο κολλαγόνου με ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα (Boden και συν 2000, Gornet και συν 2001, Burkus και συν 2002) όσο και η ΟΡ-1 με επίσης αξιόλογα αποτελέσματα (Johnson και συν 2002, Hidaka και συν 2003). Αυτές οι μελέτες καθώς και άλλες κλινικές Εικ. 1. Σκεύασμα του ΟΡ-1 σε μορφή σκόνης. Εικ. 2. Τοποθέτηση του ΟΡ-1 στη κοίτη της βλάβης. ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
70 Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΟΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΩΝ και προκλινικές σε μοντέλα ζώων, παρέχουν αρκετές ενδείξεις για την επιτυχή χρήση των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών στην κρανιοπροσωπική χειρουργική. Στην Κλινική της Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής του Α.Π.Θ. έχει χρησιμοποιηθεί η rhbmp-7 (OP-1) (Εικ. 1) για την αποκατάσταση μεγάλου μεγέθους οστικού ελλείμματος του σώματος της κάτω γνάθου, έπειτα από τμηματική οστεκτομή λόγω υποτροπιάζοντος αδαμαντινιβλαστώματος κυστικού τύπου στην κάτω γνάθο (Εικ. 2). Η μετεγχειρητική πορεία του ασθενούς κρίθηκε ικανοποιητική, ενώ αναμένονται τα πρώτα αποτελέσματα στις 16 εβδομάδες μετεγχειρητικά. Η αποκατάσταση μεγάλου μεγέθους οστικών ελλειμμάτων κυρίως μετά από ογκοχειρουργικές επεμβάσεις στις γνάθους είναι ιδιαίτερα δύσκολη και περίπλοκη με τις έως σήμερα χρησιμοποιούμενες μεθόδους. Η χρήση των BMPs φαίνεται πως δημιουργεί νέες προοπτικές για γρηγορότερη και καλύτερης ποιότητας δημιουργία νέου οστού. Είναι όμως απαραίτητες νέες μελέτες ιδιαίτερα σε ανθρώπους που θα επιβεβαιώσουν την κλινική αξία της χρήσης τους. ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η μεταφορά στη θέση της βλάβης BMP γονιδίων μέσα σε διάφορα πλαίσια στήριξης και η έκφραση τους για παραγωγή οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών, προσφέρει μια νέα και ιδιαίτερα ελπιδοφόρα θεραπευτική προσέγγιση της οστικής αποκατάστασης. Αυτό επιτυγχάνεται μέχρι σήμερα με δυο τρόπους: είτε με την απευθείας εισαγωγή του DNA του γονιδίου σε ανάλογα κύτταρα, είτε με τη χρήση ενδιαμέσου ξενιστή, ο οποίος κατά κανόνα είναι ένας ιός (Luo και συν 2005). Το γεγονός της σταδιακής αλλά κυρίως αργής μείωσης της έκφρασης των BMP γονιδίων, με αποτέλεσμα τη σχετικά σταθερή δράση της πρωτεΐνης με την πάροδο του χρόνου, αποδεικνύει ότι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να αποτελέσει τη μέθοδο εκλογής για την αποκατάσταση οστικών ελλειμμάτων (Baltzer και συν 2000). Αρκετά ερευνητικά δεδομένα έχουν αποδείξει ότι η εισαγωγή BMP γονιδίων σε συγκεκριμένα κύτταρα είτε in vivo είτε ex vivo με μεθόδους κυτταροκαλλιέργειας, μπορεί να επάγει τη διαφοροποίηση μεσεγχυματικών πολυδύναμων κυττάρων σε οστεοβλάστες, με αποτέλεσμα την παραγωγή ορθοτοπικού ή έκτοπου οστού (Franceschi και συν 2000). Ο περισσότερο χρησιμοποιούμενος ενδιάμεσος ξενιστής είναι ο αδενοϊός, που έχει χρησιμοποιηθεί ως φορέας BMP γονιδίων (ΒΜΡ-2, ΒΜΡ-7, ΒΜΡ-9) σε αρκετές μελέτες σε μοντέλα ζώων (Alden και συν 1999, 2000, Helm και συν 2000). Οι Francheschi και συν (2004) έδειξαν ότι ο συνδυασμός BMP γονιδίων έχει καλύτερα ακόμη αποτελέσματα, ενώ ο περαιτέρω έλεγχος της οστικής αναγέννησης μέσω συγκεκριμένων γονιδιακών επαγωγέων μπορεί να ρυθμίσει τόσο τη διάρκεια όσο και την ένταση της έκφρασης των συγκεκριμένων γονιδίων. Οι Schreiber και συν (2005) χρησιμοποίησαν συνδυασμό γονιδιώματος BMP μεταφερόμενο σε αδενόϊο με ινοβλασπκό αυξητικό παράγοντα -2 σε μεταφορέα κολλαγόνου (FGF2-AdBMP-2/Collagen) και πέτυχαν περισσότερο στοχευμένη οστεοεπαγωγή (στα κύτταρα που διαθέτουν FGF-υποδοχείς), με τη χρήση μικρότερης δόσης ενδιάμεσου ξενιστή, στην προκειμένη περίπτωση αδενοϊού. Έτσι αποφεύγονται κατά το δυνατό οι επιβλαβείς επιπτώσεις της χρήϋης των ιών αυτών, που αφορούν είτε στην ανοσολογική απάντηση του οργανισμού, είτε στην πιθανότητα αντιγραφής του αδενοϊού. Είναι πάντως γεγονός ότι οι τεχνικές δυσκολίες καθώς και οι προδιαγραφές ασφάλειας των μεθόδων της γονιδιακής θεραπείας, απαιτούν περαιτέρω έρευνα σε σχέση με την παραδοσιακή μέθοδο χρήσης των BMPs. ΤΟΠΙΚΕΣ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ BMPs Η έκτοπη οστεοποίηση αλλά και η υπερπαραγωγή οστίτη ιστού στην κοίτη της βλάβης, είναι επιπλοκές που θα μπορούσαν να εμφανιστούν κατά τη χρήση των BMPs. Ο περιορισμός της μορφογενετικής πρωτεΐνης εντός του πλαισίου στήριξης του κολλαγόνου αλλά και η ελεγχόμενη παραγωγή της στα πλαίσια της γονιδιακής θεραπείας, καθιστούν τον κίνδυνο της έκτοπης οστεοποίησης θεωρητικό. Κάποια ερευνητικά δεδομένα ενισχύουν την άποψη της υπερβολικής οστεογένεσης κατόπιν όμως χρήσης αυξημένης δόσης της πρω- ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Χ. ΜΑΓΟΠΟΥΛΟΣ, I. ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ 71 τεΐνης (Ripamonti και συν 1996, Martin και συν 1999, Glaser και συν 2003). Συνεπώς όταν χρησιμοποιούνται στις συνήθεις και συνιστώμενες δοσολογίες, ο κίνδυνος της υπερπαραγωγής οστίτη ιστού φαίνεται πως είναι αμελητέος. Οι συστηματικές επιπλοκές είναι και αυτές περιορισμένες μια και η διάσπαση των BMPs ακόμη και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι ιδιαίτερα γρήγορη. Συστηματική τοξικότητα δεν αναφέρεται, σε καμία μελέτη χρήσης ανασυνδυασμένης BMP σε ανθρώπους. Αντίθετα, αναφέρεται ανοσολογική αντίδραση τόσο έναντι του μεταφορέα κολλαγόνου σε ποσοστό 6-10%, όσο και έναντι της ίδιας της πρωτεΐνης σε ποσοστό 5-20% (Friedlaebder και συν 2001, Johnson και συν 2002, Laursen και συν 1999, Govender και συν 2002). Η αντίδραση αυτή όμως δεν φαίνεται να επηρεάζει τελικά το αποτέλεσμα της οστεοποίησης, ενώ η διαφορά της αντίδρασης από την πρώτη χορήγηση, με αυτήν από τη δεύτερη χορήγηση λόγω της επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας δεν έχει μελετηθεί. Αντικείμενο όμως ευρείας μελέτης έχει καταστεί η πιθανή συσχέτιση των BMPs με καρκινογένεση. Έχουν βρεθεί διαφοροποιήσεις στην έκφραση των BMPs γονιδίων σε πολλά είδη καρκίνου στον άνθρωπο, σε διάφορα στάδια καρκινογένεσης. Υπερέκφραση των ΒΜΡ-2, -4 και -5 έχει παρατηρηθεί σε προκαρκινικές και σε καρκινικές βλάβες του βλεννογόνου του στόματος (Jin και συν 2001). Παράλληλα, αυξημένα επίπεδα ΒΜΡ-7 έχουν επίσης βρεθεί στις οστικές μεταστάσεις του καρκίνου του προστάτη, ενώ η έκφραση του συγκεκριμένου γονιδίου συνδέθηκε την αύξηση των υποτροπών και μείωση της επιβίωσης (Bobinac και συν 2005, Thomas και συν 2000, De Pinieux και συν 2001). Οι παρατηρήσεις αυτές δείχνουν ότι τα συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα παράγουν αυξημένες συγκεντρώσεις BMP και ότι όσο αυξάνεται το στάδιο της καρκινογένεσης παρατηρείται υπερέκφραση ιδιαίτερα του ΒΜΡ-7 γονιδίου. Κατά παρόμοιο τρόπο η ΒΜΡ-7 ανιχνεύεται και στον καρκίνο του μαστού, ενώ άλλες μορφές BMPs έχουν αναφερθεί ότι ανιχνεύθηκαν και στον καρκίνο του οισοφάγου (ΒΜΡ-6), στον καρκίνο του πνεύμονα και του παγκρέατος (ΒΜΡ-2) όπως και στο κακόηθες μελάνωμα (ΒΜΡ-7) και στο οστεοσάρκωμα. (Schwalbe και συν 2003, Raida και συν 1999, Masuda και συν 2003). Το γεγονός όμως της αυξημένης ή μειωμένης έκφρασης των γονιδίων BMP σε διάφορους τύπους καρκίνου δεν αποδεικνύει την καρκινογόνο δράση της εφαρμογής των πρωτεϊνών αυτών στον άνθρωπο. Ο ρόλος των BMP και των ρυθμιστικών τους μηχανισμών στην καρκινογένεση είναι ιδιαίτερα περίπλοκος, ενώ έχει περιγραφεί τόσο ογκογενετική όσο και ογκοκατασταλτική τους δράση. Με τη χρήση αδενοϊού ως φορέα ΒΜΡ-7 in vitro και in vivo, οι Franceschi και συν (2000) μελέτησαν την υπερέκφραση του γονιδίου ΒΜΡ-7, η οποία προκάλεσε διαφόρου βαθμού αναστολή της κυτταρικής αύξησης στο κακόηθες μελάνωμα. Από την μελέτη αυτή φάνηκε ότι η πρωτεΐνη ΒΜΡ-7 παρουσιάζει ογκοκατασταλτική δράση σε αρχικά στάδια του μελανώματος και ογκογενετική σε προχωρημένα στάδια καρκινογένεσης. Η κατανόηση του ακριβούς μηχανισμού δράσης του συγκεκριμένου γονιδίου καθώς και του ορίου πέρα από το οποίο η δράση του μετατρέπεται από ογκοκατασταλτική σε ογκογενετική, θα βοηθήσει στη μελέτη της ασφαλούς χρήσης των BMPs ως παράγοντα διέγερσης της οστεογένεσης σε μεγάλα οστικά ελλείμματα, αλλά και της πιθανής θεραπευτικής τους δράσης εναντίον του καρκίνου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η χρήση των BMPs στη θεραπεία οστικών ελλειμμάτων, καταγμάτων και ψευδαρθρώσεων στα πλαίσια της ισπκής μηχανικής έφερε σημαντικά αποτελέσματα ιδιαίτερα στην αποκατάσταση ελλειμμάτων μεγάλου μεγέθους. Η επέκταση της έρευνας σε ανθρώπους, με προοπτικές μελέτες, ιδιαίτερα στη Γναθοπροσωπική χειρουργική κρίνεται απολύτως απαραίτητη, δεδομένης της δυσκολίας αποκατάστασης τέτοιων βλαβών με τις συμβατικές μεθόδους και της νοσηρότητας της δότριας περιοχής, που δημιουργούν. Η μείωση όμως του κόστους παραγωγής των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών είναι επιβεβλημένη, προκειμένου να προχωρήσει η χρήση τους τόσο σε ερευνητικό, όσο και σε κλινικό-θεραπευτικό επίπεδο, σε ευρεία κλίμακα. ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
72 Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΟΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΩΝ SUMMARY The Use of Bone morphogenetic Proteins in repairing bone Defects. Review of the Literature. Magopoulos Chr.*, Dimitracopoulos I.. Department of Oral and Maxillofacial Surgery, «G. Papanikolaou» Hospital, Aristotle University, Thessaloniki. Bone morphogenetic proteins are members of the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily, including growth and differentiating factors. They have a distinguished role on formation and development of embryonic skeleton and other organs, on cell differentiation, apoptosis and morphogenesis, as well as on osteogenesis and remodeling in the adult skeleton. Their recent therapeutic use in Orthopedics and Neurosurgery has substantially improved the outcome of bone graft procedures, especially for the treatment of critical size defects. The aim of this study is to outline the structure and biology of bone morphogenetic proteins and to stress their clinical efficacy in Oral and Maxillofacial Surgery. Current applications of BMPs - including gene therapy - are described, while local and systemic complications by their use are thoroughly discussed. 1. Oral and Maxillofacial Surgeon 2. Associate Professor of Oral and Maxillofacial Surgery. Keywords: bone morphogenetic proteins, growth factors, bone graft materials, gene therapy. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Alden TD, Pittman DD, Beres EJ, Hankins GR, Kailmes DF. Wisotsky BM, et al: Percutaneous spinal fusion using bone morphogenetic protein-2 gene therapy. J. Neurosurg. 90:109-114, 1999. Alden TD, Beres EJ, Laurent JS, Ength JA, Dos S, Jane JA, et al: The use of bone morphogenetic protein, gene therapy in craniofacial bone repair. J Craniofac Surg. ll(l):24-30, 2000. Balemans W, Van Hul W.: Extracellular regulation of BMP signaling in vertebrates: a cocktail of modulators. Dev Biol. 250:231-50, 2002. Baltzer A, Lattermann C, Whalen JD, Wooley P, Weiss K, Grimm M, etal: Genetic enhancement of fracture repair: Healing of an experimental segmental defect by adenoviral transfer of the BMP-2gene. Gene Ther. 7: 734-739, 2000. Blokhuis TJ, den BoerFC, Bramer JA, JennerJM, BakkerFC, Patka P, Haarman HJ: Biomechanical and histological aspects of fracture healing stimulated with osteogenetic protein-1. Biomaterials. 22:725-30, 2001. Bobinac D, Marie I, Zoricic S, Spanjol J, Dordevic G, Mustac E, Fuckar Z.: Expression of bone morphogenetic proteins in human metastatic prostate and breast cancer. Croat Med J. 46(3): 389-96, 2005. Boden SD, Martin G J, and Horton WC: Laparoscopic anterior spinal arthrodesis with rhbmp-2 in a titanium interbody threaded cage. J Spinal Disord 11:95-101, 1998. Boden SD: The ABCs ofbmps. Orthop Nurs. 24(1): 49-52, 2005. Boden SD, Zdeblick TA. Sandhu HS: The use of rhbmp-2 in interbody fusion cages. Definitive evidence of osteoinduction in humans: a preliminary report. Spine 25:376-381, 2000. Bomback DA, Grauer JN, Lugo R, Troiano N, Patel TC, Friedlaender GE: Comparison of posterolateral lumbar fusion rates of Grafton Putty and OP-1 Putty in an athymic rat model. Spine 29 (15):1612-7, 2004. Bostrom MP. Saleh KJ, Einhorn TA: Osteoinductive growth factors in preclinical fracture and long bone defects models. Orthop Clin North Am 30:647-58, 1999. Boy an BD. Lohmann CH, SomersA, Niederauer GG, WozneyJM, Dean DD. et al: Potential of porous poly-d-l lactide-coglycolide particles as a carrier for recombinant human bone morphogenetic proteins-2 during osteoinduction in vivo. J Biomed Mater Res. 46:51-9, 1999. Burkus JK. Transfeldt EE, Kitchel SH: Clinical and radiographic outcomes of anterior lumbar interbody fusion using rhbmp-2 with tapered interbody cages. J Spinal Disord Tech. 15:337-349, 2002. Canalis E, Economides A, Gazzero E: Bone morphogenetic proteins, their antagonists and the skeleton. Endocr Rev. 24:218-35, 2003. Cheng H, Jiang W, Phillips FM, Haydon RC, Peng Y, Zhou L et al. Osteogenetic activity of the fourteen types of human bone morphogenetic proteins (BMPs). J Bone Joint Surg Am 85-A: 1544-1552.2003. Erratum in: J Bone Joint Surg Am 86-A: 141, 2004. Cheng D. Zhao M. Mundy GR: Bone morphogenetic proteins. Growth Factors. 22(4):233-41, 2004. Cochran DL, Schenk R, Buser D, Wozney JM, and Jones A4: Recombinant human bone morphogenetic protein-2 stimulation of bone formation around endosseous dental implants. J, Periodontol. 70:139-150, 1999. Cowan CM, Aalami 00, Shi YY, Chou YF, Mari C, Thomas R, et al: Bone morphogenetic protein-2 and retinoic acid accelerate in vivo bone formation, osteoclast recruitment, and bone turnover. Tissue Eng. 11(3-4).645-58, 2005. Damien C, Parsons J: Bone graft and bone graft substitutes: A review of current technology and applications. J. Appl Biomater ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Χ. ΜΑΓΟΠΟΥΛΟΣ, Ι. ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ 73 2:187-208, 1991. De Pinieux G, Flam Τ, Zerbib M, Taupin P, Bellahcene A, Waltengny D, et al: Bone sialoprotein, bone morphogenetic protein 6 and thymidine phosphorylase expression in localized human prostatic adenocarcinoma as predictors of clinical outcome: A clinicopathological and immunohistochemical study of 43 cases. J Urol 166:1924-1930, 2001. Den Boer FC, Bramer JA, Blokhuis TJ, Van Soest EJ, Jenner JM, Patka P, et al: Effect of recombinant human osteogenic protein- 1 on the healing of a freshly closed diaphyseal fracture. Bone. 31:158-64, 2002. Dionne MS, Skarnes WC, and Harland RM: Mutation and analysis of dan, the founding member of the dan family of transforming growth factor 6 antagonists. Mol. Cell. Biol. 21 636-643, 2001. Einhorn TA, Majeska RJ, Mohaideen A, Kagel EM, Bouxsein ML, Turek TJ, Wozney JM: A single percutaneous injection of recombinant human bone morphogenetic protein-2 accelerates fracture repair. J. Bone Joint Surg Am. 85:1425-35, 2003. Franceschi RT, Wang D, Krebsbach PH, and Rutherford RB: Gene therapy for bone formation: In vitro and in vivo osteogenic activity of an adenovirus expressing BMP7. J. Cell Biochem. 78:476-486, 2000. Franceschi RT, Yang S, Rutherford Β, Krebsbach Ρ, Zhao M, Wang D: Gene therapy approaches for bone regeneration. Cells Tiss Org 176(l-3):95-108, 2004. Friedlaebder GE, Perry CR, Cole JD, Cook SD, Cierny G, Muschler GF, et al: Osteogenetic protein-1 (bone morphogenetic protein- 7) in the treatment of tibial nonunions. J Bone Joint Surg. Am. 83 Suppl1:S151-8,2001. GlaserDL, Economides AN, Wang L, Liu X, Kimble RD, Fandl JP, et al: In vivo somatic cell gene transfer of an engineered noggin mutein prevents BMP4 induced heterotopic ossification. J Bone Joint Surg Am. 85:2332-42, 2003. Gornet MF, Burkus JK, Dickman CA: rhbmp-2 with tapered cages: a prospective, randomized lumbar fusion study. North American Spine Society 16th Annual Meeting, Seattle, WA, 2001. Govender S, Csimma C, Genant HK, Valentin-Opran A, Amit Y, Arbel R, et al: BMP-2 Evaluation in Surgery for Tibial Trauma (BESTT) Study Group. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 for treatment of open tibial fractures: a prospective, controlled randomized study of four hundred and fifty patients. J Bone Joint Surg Am. 84:2123-34, 2002. Groeneveld EH, van den Bergh JP, Holzmann P, ten Bruggenkate CM, Tuinzing DB, Burger EH: Histomorhometrical analysis of bone formed in human maxillary sinus floor elevations grafted with OP-1 device, demineralised bone matrix or autogenous bone. Comparison with non-grafted sites in a series of case reports. Clin Oral Implants Res. 10 (6)-.499-509, 1999. Han B, Yang Z, Nimmi M: Effects of moisture and temperature on the osteoinductive of demineralised bone matrix. J Orthop Res. 23(4):855-61, 2005. Hanisch O, Tatakis DN, Rohrer MD, Wohrle PS, Wozney JM, and Wikesj DM: Bone formation and osteointergration stimulated by rhbmp-2 following subantral augmentation procedures in nonhuman primates. Int. J. Oral Maxillofac. Implants 12:785-792, 1997. Heckman JD, Boyan BD, Aufdemorte TB, Abbott JT: The use of bone morphogenetic protein in treatment of non-union in a cacine model. J Bone Joint Surg Am. 73:750-64, 1991. Heckman JD, Ehler W, Brooks BP, Aufdemorte TB, Lohnmann CH, Morgan T, Boyan BD: Bone morphogenetic protein but not transforming growth factor-beta enhances bone formation in canine diaphyseal nonunions implanted with a biodegradable composite polymer. J Bone Koint Surg Am 81:1717-29, 1999. Helm GA, Alden TD, Beres EJ, Hudson SB, Das S, Engh JA, et al: Use of bone morphogenetic protein-9 gene therapy to induce spinal arthrodesis in the rodent. J. Neurosurg. 92:191-196, 2000. Hidaka C, Goshi K, Rawlins B.: Enhancement of spine fusion using combined gene therapy and tissue engineering BMP-7- expressing bone marrow cells and allograft bone. Spine. 28:2049-2057, 2003. Hsu MY, Rovinsky S, Penmatcha S, Herlyn M, Muirhead D: Bone morphogenetic proteins in melanoma: Angel or Devil? Cancer Met Rev 24:251-263, 2005. Itoh K, Udawa N, Katagiri T, lemura S, Ueno N, Yasuda H, Higashio K, et al: Bone morphogenetic protein 2 stimulates osteoclast differentiation and survival supported by receptor activator of nuclear factor-kappab ligand. Endocrinology. 142:3656-62, 2001. Itoh S, Itoh F, Goumans MJ, ten Dijke P: Signaling of transforming growth factor-beta family members through Smad proteins. Eur J. Biochem. 267:6954-67, 2002. Jin Y, Tipoe GL, Liong EC, Lau TY, Fung PC, Leung KM: Overexpression of BMP-2,-4,-5 and BMPR-IA associated with malignancy of oral epithelium. Oral Oncol 37:225-233, 2001. Johnson R, Stromqvist B, Aspenberg P: Randomized radiostereometric study comparing osteogenetic protein-1 (BMP-7) and autograft bone in human noninstrumented posteolateral lumbar fusion. Spine. 27:2654-61, 2002. Kawabata M, Imamura T, Inoue H, Hanai J, Nishihara A, Hanyu A, Takase M, et al: Intracellural signaling of the TGF-beta superfamily by Smad proteins. Ann NY, Acad Sci. 886:73-82, 1999. Kawamura M, Iwata H, Sato K, Miura T: Chondroosteogenetic response to crude bone matrix proteins bound to hydroxyapatite. Clin Orthop Relat. Res. 217:281-92, 1987. Kenley R, Marden L, Turek T, Jin L, Ron E, Hollinger JO: Osseous regemeration in the rat calvarium using novel delivery systems for recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhbmp-2). J Biomed Mater Res. 28:1139-47, 1994. Kirker-Head CA, Gerhart TN, Armstrong R, Schelling SH, Carmel LA: Healing bone using recombinant human bone morphogenetic protein 2 and copolymer. Clin Orthop Res. 349:205-17, 1998. ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
74 Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΟΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΩΝ Laffargue Ρ, Hilderbrand HF, Rtaimate M, Frayssinet P, Amoureux JP, Marchandise X: Evaluation of human recombinant bone morphogenetic protein-2 loaded tricalcium phosphate implants in rabbits' bone defects. Bone. 25(2 Suppl):55S-8S, 1999. Laursen M ; Hoy K, Hansen ES, Gelineck J, Christensen FB, Bunger CE.: Rocombinant bone morphogenetic protein-7 as an intracorporal bone growth stimulator in unstable thoracolumbar burst fractures in humans: preliminary results. Eur Spine J. 8:485-90, 1999. Lee SC, Shea M, Battle MA, Kozitza K, Ron E, Turek T, Schaub RG, Hayes WC: Healing of large segmental defects in rat femurs is aided by RhBMP-2 in PLGA matrix. J Biomed Mater Res. 28:1149-56, 1994. Luo J. Sun MH Kang Q, Peng Y, Jiang W, Luu HH, Luo Q, Park JY, et al: Gene Therapy for bone regeneration. CurrGene Ther. 5(2):167-79, 2005. Marden LJ, Hollinger JO, Claudhari A, Turek T, Schaub RG, Ron E: Recombinant human bone morphogenetic Protein-2 is superior to determinalized bone matrix in repairing craniotomy defects in rats. J Biomed Mater Res.28:1127-38, 1994. Margollin MD, Cogan AG, Taylor M, Buck D, McAllister TN, Toth C, and McAllister BS: Maxillary sinus augmentation in the nonhuman primate: A comparative radiographic and histologic study between recombinant human osteogenetic protein-1 and natural bone mineral. J Periodontol. 69:911-919, 1998. Martin GJ, Boden SD, Marone MA.: Posterolateral intertransverse process spinal arthrodesis with rhbmp-2 in a nonhuman primate: important lessons learned regarding dose, carrier, and safety. J Spinal Disord 12:179-186, 1999. Masuda H, Fukabori Y, Nakano K, Takezawa Y., Yamanaka H: Increased expression of bone morphogenetic protein-7 in bone metastatic prostate cancer. Prostate 54:268-274, 2003. McKay B, Sandhu HS: Use of recombinant human bone morphogenetic protein-2 in signal fusion applications. Spine 27.S66-S-85, 2002. Minamide A, Kawakami M, Hashizume H, Sakata R, Tamaki T: Evaluation of carriers of bone morphogenetic protein for signal fusion. Spine. 26:933-9, 2001. Miyamoto S, Takaoka K, Okada T, Yoshikawa H, Hashomoto J, Suzuki S, Ono K: Evaluation of polylactic acis homopolymers as earners for bone morphogenetic proteins. Clin Orthop Relat Res. 278:274-85, 1992. Mizumoto Y, Moseley T, Drews M, Cooper VN, Reddi AH: Acceleration of regenerate ossification during distraction osteogenesis with recombinant human bone morphogenetic protein- 7. Bone Joint Surg Am.;85 Suppl 3:124-30, 2003. Peel SA, Hu ZM, Clokie CM: In search of the ideal bone morphogenetic protein delivery system: in vitro studies on demineralised bone matrix, purified, and recombinant bone morphogenetic protein. J Craniofac Surg. 14:284-91, 2003. Pereira RC, Economides AN, and Canalis E: Bone morphogenetic proteins induce gremlin, a protein that limits their activity in osteoblasts. Endocrinology 141: 4558-4563, 2000. Rachmiel A, Aizenbud D, Peled M: Enhancement of bone formation by bone morphogenetic protein-2 during alveolar distraction: an experimental study in sheep. J Periodontol 75:1524-31, 2004. Raida M, Sarbia M, Clement JH, Adams S, Gabbert HE, Hoffken K: Expression, regulation and clinical significance of bone morphogenetic protein 6 in esophageal squamous-cell carcinoma. Int J Cancer 83:38-44, 1999. Ripamonti U, Ma SS, van den Heever B, Reddi AH: Osteogenin, a bone morphogenetic protein, absorded on porous hydroxyapatite substrata, induces rapid bone differentiation in calvarial defects of adult primates. Plast Reconstr Surg. 90:382-93, 1992. Ripamonti U, Van Den Heever B, Sampath TK, Tucker MM, Rueger DC, Reddi AH: Complete regeneration of bone in the baboon by recombinant human osteogenic protein-l(rhop-l, bone morphogenetic protein-7). Growth factors. 13:273-89, 1996. Ripamonti U, Herbst N. Ramoshebi L: Bone morphogenetic proteins in craniofacial and periodontal tissue engineering: Experimental studies in the non-human primate Papio ursinus. Cytokine & Growth Factor Reviews 16:357-368, 2005. Roldan JC Jepsen S. Miller J, Freitag S, Rueger DC, Acil Y, Terheyden H Bone formation in the presence of platetet-rich plasma vs. bone morphogenetic protein-7. Bone 34(l):80-90, 2004. Rosen V, Wozney J: Bone morphogenetic proteins, In: Bilezikian και συν.: Principles of Bone Biology, Second Edition, Volume 2, Academic Press 2002, pp. 919-928. Samartzis D. Khama N, Shen F, An H: Update on bone morphogenetic proteins and their application in spine surgery. J Am Coll Surg 200:236-248, 2005. Sandhu HS, Kamin LE. Kabo JM: Evaluation of rhbmp-2 with an OPLA carrier in a canine posterolateral (intertransverse process) spinal fusion model. Spine 20:2669-2682, 1995. Sandhu HS, Kamin LE, Kabo JM: Effective doses of recombinant human bone morphogenetic protein-2 in experimental spinal fusion. Spine 21:2115-2122. 1996. Schreiber RE, Blease K, Ambrosio A. Amburn E, Sosnowski B, and Sampath TK: Bone Induction by AdBMP-2/Collagen Implants. J Bone Joint Surg Am. 87:1059-1068, 2005. Schwalbe M. Sanger J. EggersR. Naumannn A, Schmidt A, Hoffken K, Clement JH: Differential expression and regulation of bone morphogenetic protein-7 in breast cancer. Int J Oncol 23:89-95, 2003. Schwartz Z, SomersA, Mellonig JT, Carnes DL, Wozney JM, Dean DD, Cochran DL, Boyan BD: Addition of human recombinant bone morphogenetic protein-2 to inactive commercial human demineralised freeze-dried bone allograft makes an effective composite bone inductive implant material. J Periodontol. 69:1337-45, 1998. SciadiniMF, Johnson KD: Evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 as bone craft substitute in a canine segmental defect model. J. Orthop Res. 18:289-302, 2000. ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Χ. ΜΑΓΟΠΟΥΛΟΣ, Ι. ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ 75 Sojo Κ, Sawaki Y, Hattori Η, Mizutani Η, Ueda M: Immunohistochemical study of vascular endothelial growth factor (VEGF) and bone morphogenetic protein -2-4 (BMP-2-4) on lengthened rat femurs. J Craniomaxillofac Surg. 33(4): 238-45, 2005. Springer IN, Acil Y, KuchenbeckerS, Bolte H, Warnke PH, Abbound M, et al: Bone graft versus BMP-7 in a critical size defect- Cranioplasty in a growing infant model. Bone 2005a [Epub ahead of print]. Springer IN, Acil Y, Spies C, Jepsen S, Warnke PH, Bolte H, Kuchenbecker S, et al: RhBMP-7 improves survival and eruption in a growing tooth avulsion trauma model. Bone. 20056 [Epub ahead of print]. Termaat MF, Den Boer FC, Bakker FC, Patka P, and Haarman H: Bone morphogenetic proteins. Development and clinical efficacy in the treatment of fractures and bone defects. J Bone Joint Surg Am. 87:1367-1378, 2005. Thomas BG, Hamdy FC: Bone morphogenetic protein-6: potential mediator of osteoblastic metastases in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 3:283-285, 2000. Udawa N: Mechanisms involved in bone resorption. Biogerontology. 3:79-83, 2002. Urist MR: Bone formation by autoinduction. Science:220:680-6, 1965. Vaccaro AR. Patel T, Fischgrund J, Anderson DG, Truumees E, Herkowitz HN, et al: A Pilot Study Evaluating the Safety and Efficacy of OP-1 Putty (rhbmp-7) as a Replacement for Iliac Crest Autograft in Posterolateral Lumbar Arthrodesis for Degenerative Spondylolisthesis. Spine. 29(17).1885-1892, 2004. Valentin-Opran A, WonzeyJ, Csimma C, Lilly L, RiedelGE: Clinical evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein 2. Clin Orthop RelatRes. 395:110-20, 2002. Von Bubnoff A, Cho K: Intracellural BMP signaling regulation in vertebrates: pathway or network? Dev Biol. 239:1-14, 2001. Wikesjô UME, Guglielmoni P, Prosmsudthi A, Cho KS, Trombelli L, SelvigKA, Jin L, and WozneyJM: Periodontal repair in dogs: Effect of BMP-2 concentration on regeneration of alveolar bone and periodontal attachment. J. Clin. Periodontol. 26:392-400, 1999. Winn SR, Uludag H, Hollinger JO: Carrier systems for bone morphogenetic proteins. Clin Orthop Relat Res. 367 Suppl:S95-106, 1999. Διεύθυνση για ανάτυπα: Χρήστος Μαγόπουλος Γληνού 4-Πυλαία 54352 Θεσσαλονίκη Τηλ. 2310949711 Fax. 2310995362 e-mail: mago@med.auth.gr ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροοωπικής Χειρουργικής 7(2): 76-82, 2006 2006 Ελληνικής Εταιρείας Στοματογναθοπροσωπικής Χειρουργικής Πλειόμορφο Αδένωμα του εν τω βάθει Λοβού της Παρωτίδας με Εντόπιση στο παραφαρυγγικό Διάστημα. Παρουσίαση Περίπτωσης και Βιβλιογραφική Ανασκόπηση. Ζακόπουλος Α. 1, Σκουτέρης Χ. 2, Βογιαζής Σ. 3, Παπανικολάου Σ. 4 Τομέας Παθολογίας και Χειρουργικής Στόματος, Οδοντιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το πλειόμορφο αδένωμα είναι ο συχνότερος καλοήθης όγκος του αδενικού επιθηλίου, με εντοπίσεις τόσο ενδοστοματικές όσο και εξωστοματικές. Εμφανίζεται συχνότερα στην παρωτίδα και ιστολογικά περιβάλλεται από κάψα ινώδους συνδετικού ιστού. Το παραφαρυγγικό διάστημα είναι ένας ανατομικός χώρος εγγύς της άνω μοίρας του φάρυγγα που, για περιγραφικούς λόγους, διακρίνεται στο προβελονοειδές και το μεταβελονοειδές τμήμα. Στο ανατομικό αυτό διάστημα απαντάται σε μικρή συχνότητα μία ποικιλία νεοπλασμάτων, καλοηθών και κακοηθών, με συχνότερα αυτά του αδενικού επιθηλίου και πιο ειδικά τα πλειόμορφο αδενώματα. Τα νεοπλάσματα αυτά προέρχονται τις περισσότερες φορές από τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας, ενδέχεται όμως και να αναπτύσσονται αποκλειστικά από ανατομικά στοιχεία που περιλαμβάνονται στο παραφαρυγγικό διάστημα. Στο περιστατικό που περιγράφεται στη συνέχεια, αναφέρεται η ανάπτυξη πλειόμορφου αδενώματος στον παραφαρυγγικό χώρο, ορμώμενο από τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας, σε άνδρα 24 ετών. Η διάγνωση του όγκου έγινε με ακτινογραφικό έλεγχο (CT και MRI) σε συνδυασμό με βιοψία FΝΑ και αντιμετωπίστηκε με ολική εξαίρεση. Σημαντικό ρόλο στη διάγνωση αλλά και στη χειρουργική αντιμετώπιση, η οποία είναι σε κάθε περίπτωση η ολική χειρουργική εξαίρεση, παίζει ο ακριβής τοπογραφικός προσδιορισμός στο παραφαρυγγικό διάστημα του όγκου, καθώς και η λεπτομερής κλινική εξέταση της περιοχής ακόμα και όταν υπάρχουν συμπτώματα που δεν παραπέμπουν άμεσα σε ύπαρξη νεοπλασίας όπως, λόγου χάρη, μία επίμονη οξεία αμυγδαλίτιδα σε συνδυασμό με οίδημα της αντίστοιχης περιοχής. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το πλειόμορφο αδένωμα (ή μικτός όγκος) είναι το συχνότερο νεόπλασμα των σιαλογόνων αδένων (Waldron 1991, Neville και συν 2002). Αποτελείτο 53% έως 77% των όγκων της παρωτίδας, όπου εμφανίζεται συχνότερα, το 40% έως 68% των όγκων του υπογνάθιου αδένα και το 19% έως 70% των όγκων των μικρών σιαλογόνων αδένων (Neville και συν 2002). 1. DDS, MSc, Επιστημονικός συνεργάτης Στοματολογίας 2. Αναπληρωτής Καθηγητής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 3. Οδοντίατρος 4. Καθηγητής Στοματολογίας Λέξεις κλειδιά: Πλειόμορφο αδένωμα, παραφαρυγγικό διάστημα. Κλινικά, το πλειόμορφο αδένωμα είναι συνήθως ανώδυνο και αναπτύσσεται τόσο αργά ώστε τις περισσότερες φορές γίνεται αντιληπτό μετά από την παρέλευση αρκετών μηνών (Waldron 1991, Αγγελόπουλος και συν 2000). Στην παρωτίδα αποκτά συνήθως μεγάλες διαστάσεις, ενώ ενδοστοματικά η μέγιστη διάμετρος του κυμαίνεται από μερικά χιλιοστά έως 3 cm Εμφανίζεται σε άτομα κάθε ηλικίας, αλλά είναι συχνότερο σε ασθενείς 30-50 ετών, με μικρή προτίμηση στις γυναίκες. Κλινικά εκδηλώνεται σαν καλά περιγεγραμμένος και ευκίνητος όγκος, αλλά καθώς μεγεθύνεται ακινητοποιείται, ιδιαίτερα στην υπερώα όπου ο Βλεννογόνος προσφύεται στερεά στο υποκείμενο περιόστεο (Αγγελόπουλος και συν 2000, Neville και συν 2002). Μικροί, αρχόμενοι όγκοι στις παρωτίδες και στους υπο-
Α. ΖΑΚΟΠΟΥΛΟΣ, Χ. ΣΚΟΥΤΕΡΗΣ, Σ. ΒΟΠΑΖΗΣ, Σ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ 77 γνάθιους σιαλογόνους αδένες δίνουν την εικόνα διογκωμένων λεμφαδένων. Στην αξονική τομογραφία το πλειόμορφο αδένωμα εμφανίζεται ως καλά περιγεγραμμένη χωροκατακτητική εξεργασία (Αγγελόπουλος και συν 2000). Ιστολογικά (Waldron 1991, Αγγελόπουλος και συν 2000, Neville και συν 2002), τα πλειόμορφα αδενώματα εμφανίζονται ως καλά περιγεγραμμένοι όγκοι που περιβάλλονται από κάψα ινώδους συνδετικού ιστού, η οποία πολλές φορές παρουσιάζει ασυνέχεια ή διηθείται από νεοπλασματικά κύτταρα. Ο όγκος συνίσταται από αδενικά νεοπλασματικά κύτταρα με ποικίλη κατεύθυνση διαφοροποίησης και μορφολογία. Τα νεοπλασματικά κύτταρα οργανώνονται σε κυτταροδομικά πρότυπα που παριστάνουν εκφορητικούς πόρους, μικροκυστικούς σχηματισμούς, συμπαγείς νησίδες ή δοκίδες οι οποίες μερικές φορές αναστομώνονται μεταξύ τους. Οι πόροι επενδύονται από κυβοειδή κύτταρα με ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και στρογγυλούς πυρήνες, ενώ σε άλλες θέσεις τα κύτταρα σχηματίζουν συμπαγείς μάζες. Παρατηρούνται, επίσης, κύτταρα με χαρακτηριστικά μυοεπιθηλιακών κυττάρων, σμηγματογόνα κύτταρα, ογκοκύτταρα καθώς και βλάστες κυττάρων που σχηματίζουν κεράτινες σφαίρες. Ιδιαίτερο ιστολογικό χαρακτηριστικό του νεοπλάσματος, από όπου πήρε και το όνομα του, είναι η μεγάλη πλειομορφία που παρουσιάζει το υπόστρωμα, τόσο από όγκο σε όγκο όσο και ανάμεσα σε περιοχές του ίδιου όγκου. Αποτελείται από συνδετικό ιστό ο οποίος αλλού είναι πυκνός και αλλού οιδηματώδης με λεπτές και αραιές κολλαγόνες ίνες, ενώ μπορεί να υπάρχουν περιοχές υαλινοποίησης, βλεννώδεις ή μυξωματώδεις θέσεις, ή περιοχές που μοιάζουν με χόνδρο. Η ποσοτική αναλογία του νεοπλασματικού παρεγχύματος προς τη μεσοκυττάρια ουσία ποικίλει (Αγγελόπουλος και συν 2000). Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η παρουσίαση περίπτωσης πλειόμορφου αδενώματος προερχόμενου από τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας, το οποίο πρόβαλε στο παραφαρυγγικό διάστημα. Αναπτύσσεται η διαφορική διάγνωση των όγκων του παραφαρυγγικού διαστήματος και ανασκοπείται η βιβλιογραφία ως προς τα χαρακτηριστικά, τη διάγνωση και την αντιμετώπιση παρόμοιων περιστατικών. ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Άνδρας 24 ετών προσήλθε στην Κλινική της Στοματολογίας για όγκο στην αριστερή αμυγδαλή, ο οποίος συσχετιζόταν με μικρού βαθμού δυσκαταποσία. Σύμφωνα με τον ασθενή η διόγκωση έγινε αντιληπτή από ωτορινολαρυγγολόγο πριν από δύο χρόνια, περίπου, μετά από επεισόδιο οξείας αμυγδαλίτιδας. Τέθηκε, τότε, η διάγνωση περιαμυγδαλικού αποστήματος και χορηγήθηκε φαρμακευτική αγωγή. Επειδή η διόγκωση παρέμενε, ο ασθενής αποφάσισε, ένα μήνα πριν την προσέλευση στην Κλινική της Στοματολογίας, να υποβληθεί στην αμυγδαλεκτομή. Στα πλαίσια του τυπικού προεγχειρητικού ελέγχου έγινε CT σπλαγχνικού κρανίου-τραχήλου που αποκάλυψε όγκο στο αριστερό πλαγιοφαρυγγικό διάστημα, στο ύψος του σύστοιχου παρίσθμιου, η παρουσία του οποίου επιβεβαιώθηκε με MRI (Εικ. 1). Δεν προέκυψαν αξιοσημείωτα στοιχεία από το ατομικό και το κληρονομικό ιστορικό του ασθενούς. Η κλινική εξέταση αποκάλυψε ενδοστοματική διόγκωση προς τα εντός της πτερυγογναθιαίας πτυχής η οποία παρεκτόπιζε τη σύστοιχη αμυγδαλή και επεκτεινόταν ως τη μέση γραμμή και τη σταφυλή. Ο βλεννογόνος που κάλυπτε τη διόγκωση ήταν λείος, αγγειοβριθής και υπεραιμικός. Η βλάβη είχε σκληρο-ελαστική σύσταση. Η κλινική διάγνωση ήταν πλειόμορφο αδένωμα, πιθανώς εξορμώμενο από τον εν τω βάθει λοβό της αριστερής παρωτίδας. Ακολούθησε βιοψία με αναρρόφηση λεπτής βελόνης (FNA), η οποία έθεσε τη διάγνωση πλειόμορφου αδενώματος. Ο ασθενής χειρουργήθηκε από ένα εκ των συγγραφέων (Χ.Σ.) με γενική αναισθησία στις 15-5-2001. Η προσπέλαση της βλάβης έγινε μέσω εκτεταμένης εγκάρσιας τραχηλικής τομής (Εικ. 2 ). Μετά την παρασκευή του αγγειονευρώδους δεματίου του τραχήλου (κοινής, έξω, έσω καρωτίδας αρτηρίας, έσω σφαγίτιδας φλέβας, πνευμονογαστρικού) και του υπογλωσσίου νεύρου προς προστασία τους κατά τους χειρισμούς εκτομής του όγκου και έλεγχο πιθανής αιμορραγίας, η μάζα αφαιρέθηκε εξ ολοκλήρου με αμβλεία αποκόλληση της με το δάκτυλο από τους πέριξ ιστούς του παραφαρυγγικού διαστήματος (Εικ. 3). Διεγχειρητικά διαπιστώθηκε ότι η βλάβη δεν είχε καμία ανατομική συ- ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
78 ΠΛΕΙΟΜΟΡΦΟ ΑΔΕΝΩΜΑ ΤΟΥ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΠΑΡΩΤΙΔΑΣ ΜΕ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΣΤΟ ΠΑΡΑΦΑΡΥΓΠΚΟ ΔΙΑΣΤΗΜΑ Εικ. 1: MRI (Α) Μετωπιαία (Β) Εγκάρσια. Διακρίνεται ο όγκος στο αριστερό πλαγιοφαρυγγικό διάστημα, στο ύψος του σύστοιχου παρίσθμιου. Εικ. 3: Ο όγκος λίγο πριν την αποκόλληση του από τους πέριξ ιστούς. Εικ. 2: Σχεδιασμός εκτεταμένης, εγκάρσιας, τραχηλικής, χειρουργικής τομής. Εικ. 4: Μικροσκοπική εικόνα. Διακρίνονται ομάδες νεοπλασματικών επιθηλιακών κυττάρων σε υπόστρωμα χαλαρού, μυξωματώδους συνδετικού ιστού, καθώς και η κάψα περιφερικά της βλάβης. νάφεια με την εν τω βάθει μοίρα της σύστοιχης παρωτίδας. Ο ασθενής ανέχθηκε την επέμβαση καλά. Το παρασκεύασμα μονιμοποιήθηκε σε διάλυμα φορμόλης 10%. Τομές 5μητ που χρωματίστηκαν με αιματοξυλίνη και ηωσίνη έδειξαν καλά περιγεγραμμένο όγκο, ο οποίος περιβαλλόταν από κάψα ινώδους συνδετικού ιστού (Εικ. 4). Ο όγκος αποτελείτο από ομάδες νεοπλασματικών επιθηλιακών κυττάρων που διατάσσονταν με τη μορφή νησίδων, χορδών και σωληνοειδών σχηματισμών που έμοιαζαν με εκφορητικούς πόρους σιαλογόνων αδένων, σε υπόστρωμα χαλαρού, μυξωματώδους συνδετικού ιστού. Δεν παρατηρήθηκε διήθηση της κάψας ή των περιφερικών μυϊκών ινών. Η μετεγχειρητική πορεία υπήρξε ομαλή και ο ασθενής εξήλθε του νοσοκομείου σε πολύ καλή κατάσταση. Από τον κλινικό και απεικονιστικό έλεγχο 4 χρόνια μετά την επέμβαση δεν διαπιστώθηκε υποτροπή του όγκου. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το παραφαρυγγικό διάστημα (ΠΔ) είναι χώρος εγγύς της άνω μοίρας του φάρυγγα (Snoss και Donovan 1985). Έχει σχήμα ανεστραμμένης πυραμίδας, με τη βάση της προς τη βάση του κρανίου και την κορυφή της προς το υοειδές οστούν. Το άνω όριο του ΠΔ απο- ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Α. ΖΑΚΟΠΟΥΛΟΣ, X. ΣΚΟΥΤΕΡΗΣ, Σ. ΒΟΓΙΑΖΗΣ, Σ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ 79 τελείται από μικρά μέρη του κροταφικού και σφηνοειδούς οστού και περιλαμβάνει τον καρωτιδικό σωλήνα, το σφαγιτιδικό τρήμα και το υπογλώσσιο τρήμα. Προς τα εμπρός, το ΠΔ οριοθετείται από την πτερυγογναθιαία ραφή και την πτερυγοειδή περιτονία, ενώ προς τα πίσω από τους αυχενικούς σπονδύλους και τους προσπονδύλιους μύες. Το έσω όριο του ΠΔ αποτελείται από το φάρυγγα, ενώ το έξω όριο από τον κλάδο της κάτω γνάθου, το μέσο πτερυγοειδή μυ και τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας. Κάτω από το επίπεδο της κάτω γνάθου, το έξω όριο συνίσταται από την περιτονία που περιβάλει την οπίσθια μοίρα του διγάστορα. Η περιτονία που εκτείνεται από τη βελονοειδή απόφυση έως τον διατείνοντα τον υπερώιο ιστό μυ χωρίζει το ΠΔ σε ένα προσθιο-έσω τμήμα (προβελονοειδές) και σε ένα οπίσθιο-έξω τμήμα (μεταβελονοειδές) (Moore 1992). Το προβελονοειδές περιλαμβάνει το οπισθογνάθιο μέρος του εν τω βάθει λοβού της παρωτίδας, λιπώδη ιστό και λεμφαδένες σχετιζομένους με την παρωτίδα. Το μεταβελονοειδές περιλαμβάνει την έσω καρωτίδα αρτηρία, την έσω σφαγίτιδα φλέβα, νεύρα (συζυγίες ΙΧ-ΧΗ) και λεμφαδένες οι οποίοι παροχετεύουν τη στοματική κοιλότητα, το στοματοφάρυγγα, τους παραρρίνιους κόλπους και το θυρεοειδή αδένα. Η διάκριση του ΠΔ σε προβελονοειδές και μεταβελονοειδές τμήμα έχει ιδιαίτερη σημασία για τη σωστή διάγνωση και γίνεται με κατάλληλες ακτινογραφικές τεχνικές. Τα νεοπλάσματα του αδενικού επιθηλίου που εντοπίζονται στο ΠΔ εντοπίζονται στο προβελονοειδές τμήμα. Προέρχονται πιθανότατα από τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας, δηλαδή το τμήμα του αδένα που βρίσκεται κάτω από το προσωπικό νεύρο (Nigro και Spiro 1977), από έκτοπα εμβρυϊκά αδενικά υπολείμματα, ή από ελάσσονες σιαλογόνους αδένες του έξω φαρυγγικού τοιχώματος (Varghese και Sebastian 2003). Τα νεοπλάσματα του ΠΔ αποτελούν μόνον το 1% των νεοπλασμάτων της περιοχής προσώπου-τραχήλου και μπορεί να προέρχονται από οποιοδήποτε ανατομικό στοιχείο περικλείεται στο χώρο αυτό. Το 70-80% των νεοπλασμάτων είναι καλοήθη και το 20-30% κακοήθη. Τα περισσότερα προέρχονται από τους σιαλογόνους αδένες (40-50%) και περιλαμβάνουν διάφορα αδενώματα όπως πλειόμορφο αδένωμα, μονόμορφα αδενώματα, ογκοκύτωμα, όγκος του Warthin αλλά και αδενοκαρκινώματα όπως κυψελοκυτταρικό καρκίνωμα, αδενοειδές κυστικό καρκίνωμα, καρκίνωμα εκ πολυμόρφου αδενώματος, κακοήθη όγκος του Warthin, βλεννοεπιδερμοειδές καρκίνωμα, πορογενές καρκίνωμα και ακανθοκυπαρικό καρκίνωμα (Eisele και Netterville 1999). Τους όγκους των σιαλογόνων αδένων ακολουθούν σε συχνότητα εμφάνισης τα νεοπλάσματα του νευρικού ιστού με ποσοστό 25-30% (σβάννωμα, νευροίνωμα, σαρκώματα κ.ά) και του λεμφοδικτυωτού ιστού. Άλλοι όγκοι του μεσεγχυματικού ιστού όπως χόνδρωμα, ινώδες ισποκύτωμα, λειομύωμα είναι εξαιρετικά σπάνιοι (Allison και der Waal 1989). Το πιο συχνό από τα νεοπλάσματα του αδενικού επιθηλίου στο ΠΔ είναι το πλειόμορφο αδένωμα, με ποσοστό 80-90% (Batsakis και Sneige 1989). Η εντόπιση του πλειόμορφου αδενώματος στο ΠΔ είναι ασυνήθιστη και ακολουθεί σε συχνότητα άλλες ενδοστοματικές εντοπίσεις όπως την υπερώα, το άνω χείλος, την παρειά και σπανιότερα τη γλώσσα, το έδαφος του στόματος και την οπισθογόμφιο περιοχή (Waldron 1991, Αγγελόπουλος και συν 2000). Τα κλινικά σημεία που συνήθως συνοδεύουν την εμφάνιση πλειόμορφου αδενώματος στο ΠΔ περιλαμβάνουν οίδημα τραχήλου ή στοματοφάρυγγα, δυσφαγία, δύσπνοια, ετερόπλευρη δυσλειτουργία ευσταχιανής σάλπιγγας, άπνοια ύπνου, πόνο, τρισμό, σύνδρομο Horner, υπέρταση, πονοκεφάλους και ναυτία (Carrau και Myers 1990, Pensak και Gluckman 1994, Hughes και Olsen 1995). Λόγω της ιδιαίτερης ανατομίας της περιοχής ο όγκος αυξάνεται σε διαστάσεις χωρίς να γίνεται αρχικά αντιληπτός, ενώ για να προκαλέσει κάποια ορατή δυσλειτουργία θα πρέπει κατά κανόνα να έχει διαστάσεις μεγαλύτερες από 2 εκ. Συνεπώς, η προσεκτική κλινική εξέταση της περιοχής σε συνδυασμό με τον αυξημένο βαθμό υποψίας ως προς την εντόπιση νεοπλάσματος στο ΠΔ είναι απαραίτητες για τη γρήγορη διάγνωση. Ένα χαρακτηριστικό εύρημα, ενδεικτικό για την ύπαρξη πλειόμορφου αδενώματος στο ΠΔ κατά την κλινική εξέταση ρουτίνας είναι η διόγκωση της μαλθακής υπερώας (Lazaridis και Antoniades 2003). Ο ακτινογραφικός έλεγχος της περιοχής είναι το επόμενο βήμα σε υποψία πλειόμορφου αδενώματος στο ΠΔ. και πρέπει υποχρεωτικά να προηγείται πιθα- ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
80 ΠΑΕΙΟΜΟΡΦΟ ΑΔΕΝΩΜΑ ΤΟΥ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΠΑΡΩΤΙΔΑΣ ΜΕ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΣΤΟ ΠΑΡΑΦΑΡΥΓΠΚΟ ΔΙΑΣΤΗΜΑ νής βιοψίας ή FNA, επειδή τα ακτινογραφικά ευρήματα είναι πολύ συχνά διαγνωστικά. Ο ακτινογραφικός έλεγχος θα προσδιορίσει το αν ο όγκος προέρχεται από τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας ή αν αντίθετα εκφύεται από άλλα ανατομικά στοιχεία του παραφαρυγγικού διαστήματος, την εντόπιση του όγκου στο προβελονοειδές ή στο μεταβελονοειδές τμήμα και τη σχέση του με την παρωτίδα και τα μεγάλα αγγεία της περιοχής. Οι πληροφορίες αυτές προκύπτουν από το συνδυασμό CT και MRI, ενώ επιπλέον βοήθεια μπορούν να προσφέρουν η αγγειογραφία (με CT ή και MRI) και η ανοιχτή βιοψία ή η FNA, πάντα όμως ως συμπλήρωμα του ακτινογραφικού ελέγχου (Som και Biller 1988, Leverstein και Castelijns 1995, Som και Curtin 1995). Θεραπεία εκλογής του πλειόμορφου αδενώματος του ΠΔ είναι η ολική χειρουργική εξαίρεση. Οι χειρουργικές προσεγγίσει που παρουσιάζονται στην βιβλιογραφία, εξαρτώνται από την ακριβή εντόπιση του όγκου (Som και Biller 1981, Pedlar και Ravindronathan 1987, Goodwin και Chandler 1988, Kletzker και Smith 1991, Olsen 1994, Morita και Miyata 1995). Δύο είναι τα βασικά κριτήρια για την επιλογή της κατάλληλης τεχνικής: ικανοποιητική ορατότητα κατά τη διάρκεια της επέμβασης για την ριζική αφαίρεση της βλάβης και ελαχιστοποίηση των λειτουργικών και αισθητικών προβλημάτων μετεγχειρητικά (Lazaridis και Antoniades 2003). Η διαστοματική τεχνική πρωτοπαρουσιάστηκε από τον Ehrlich το 1950 (Ehrlich 1950). Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση μικρών, καλοηθών νεοπλασμάτων που εκφύονται αποκλειστικά στην προβελονοειδή περιοχή και παρουσιάζονται ως στοματοφαρυγγικές μάζες, κυρίως δε για την αφαίρεση μικρών καλοηθών όγκων από ελάσσονες σιαλογόνους αδένες του έξω φαρυγγικού τοιχώματος. Τα μειονεκτήματα της τεχνικής αυτής είναι το μικρής έκτασης χειρουργικό πεδίο, η αδυναμία οπτικής επαφής με τα μεγάλα αγγεία της περιοχής και ο αυξημένος κίνδυνος τραυματισμού του προσωπικού νεύρου. Μπορεί να συνδυαστεί και με εξωστοματική προσέγγιση, δεν είναι πάντως η θεραπεία εκλογής για τις περισσότερες παραφαρυγγικές νεοπλασίες λόγω των (σοβαρών) μειονεκτημάτων που αναφέρθηκαν. Η παρουσία της κάτω γνάθου σε στενή σχέση με το ΠΔ δυσχεραίνει την άμεση χειρουργική προσπέλαση προς τον ανατομικό αυτό χώρο, με αποτέλεσμα να έχουν αναπτυχθεί πολλές τεχνικές στην προσπάθεια να επιλυθεί αυτό το πρόβλημα (Biedlingmaier και Ord 1994). Υπάρχουν δύο βασικές χειρουργικές προσεγγίσεις: η πρώτη περιλαμβάνει πρόσθια παρεκτόπιση της κάτω γνάθου μέσω διχοτόμησης του βελονογναθικού συνδέσμου (Wise και Baker 1960) ενώ η δεύτερη οστεοτομία της κάτω γνάθου (Lazaridis και Antoniades 2003). Η οστεοτομία της κάτω γνάθου εξασφαλίζει άριστη πρόσβαση σε ολόκληρη την έκταση του ΠΔ μέχρι και τη βάση του κρανίου, επιτρέποντας την ολοκληρωτική αφαίρεση του όγκου καθώς και τον ικανοποιητικό έλεγχο των αγγείων της περιοχής. Διάφορες οστεοτομίες μέσω της γωνίας της κάτω γνάθου (Carr και Bowerman 1986), του ανιόντα κλάδου (Pogrel και Kaplan 1986) ή του οριζόντιου κλάδου εγγύς του γενειακού τρήματος εξασφαλίζουν επιτυχές αποτέλεσμα, καταλήγοντας όμως τις περισσότερες φορές σε τρώση του κάτω φατνιακού νεύρου. Για να αποφευχθείτο σύμβαμα αυτό, θα πρέπει η οστεοτομία να εκτελείται οριζοντίως στον κατακόρυφο κλάδο, άνω του γναθιαίου πόρου. Οι οστεοτομίες τύπου ανεστραμμένου 'L' ή 'C' εξασφαλίζουν άριστη πρόσβαση, διατηρώντας παράλληλα την αισθητική νεύρωση του κάτω χείλους (Attia και συν 1984). Η διατραχηλική τεχνική θεωρείται από τους περισσότερους συγγραφείς η καταλληλότερη προσέγγιση για την εξαίρεση των νεοπλασιών από το προβελονοειδές τμήμα. Πραγματοποιείται εγκάρσια τομή στο επίπεδο του υοειδούς οστού, δύο δάκτυλα υπό την κάτω γνάθο. Αναγνωρίζονται η καρωτιδική αρτηρία και η έσω σφαγίτιδα φλέβα και απομακρύνονται ο διγάστορας και ο βελονοειδής ώστε να διευκολύνεται η πρόσβαση στο ΠΔ. Αν κριθεί απαραίτητο, μπορεί να αφαιρεθεί ο υπογνάθιος σιαλογόνος αδένας. Για όγκους που προέρχονται από τον εν τω βάθει λοβό της παρωτίδας, η διατραχηλική προσέγγιση μπορεί να συνδυαστεί με προσέγγιση δια μέσου της παρωτίδας, με τομή παρόμοια με αυτή που πραγματοποιείται στην παρωτιδεκτομή. Αναγνωρίζεται και παρασκευάζεται το προσωπικό νεύρο, εκτελείται επιφανειακή παρωτιδεκτομή και προσεγγίζεται έτσι το τμήμα του ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ
Α. ΖΑΚΟΠΟΥΛΟΣ, Χ. ΣΚΟΥΤΕΡΗΣ, Σ. ΒΟΓΙΑΖΗΣ, Σ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ 81 όγκου στον εν τω βάθει λοβό. Η διατραχηλική προσέγγιση εξασφαλίζει πρόσβαση στο τμήμα του όγκου που βρίσκεται στο ΠΔ. Όταν υπάρχει ανάγκη για ευρύ χειρουργικό πεδίο όπως στην περίπτωση μεγάλων όγκων, όγκων αγγειακών με μεγάλη επέκταση στο ΠΔ ή κακοηθειών, η διατραχηλική προσέγγιση μπορεί να συνδυαστεί με επιπλέον μονή ή διπλή οστεοτομία της κάτω γνάθου. Είναι προτιμότερο η τομή να πραγματοποιείται έμπροσθεν του γενειακού τρήματος για την προστασία του κάτω φατνιακού νεύρου. Μετά την κάτω γνάθο η τομή συνεχίζεται ενδοστοματικά κατά μήκος του εδάφους του στόματος προς το επίπεδο της αμυγδαλής, ενώ είναι απαραίτητη η τραχειοστομία. Τέλος, η προσέγγιση δια μέσω του κροταφικού βοθρίου ενδείκνυται σε κακοήθεις όγκους που έχουν επεκταθεί στη βάση του κρανίου ή στο σφαγιτιδικό τρήμα. Μπορεί να συνδυαστεί με μετωποκροταφική κρανιοτομή για την αντιμετώπιση όγκων με εκτεταμένη ενδοκρανιακή επέκταση. Στην παρούσα περίπτωση, το πλειόμορφο αδένωμα εμφανίστηκε ως ενδοστοματική, ελαστική διόγκωση της πτερυγογναθιαίας πτυχής η οποία και παρεκτόπιζε τη σύστοιχη αμυγδαλή και συνοδευόταν από ήπιου βαθμού δυσκαταποσία. Λόγω μη έγκαιρης διάγνωσης ο όγκος αναπτύχθηκε στο ΠΔ για τουλάχιστον 2 έτη, με αποτέλεσμα να πάρει μεγάλες διαστάσεις. Η ακτινογραφική εξέταση (CT σε συνδυασμό με MRI) με τη βοήθεια της FNA αποκάλυψαν την εντόπιση του όγκου πλαγιοφαρυγγικά. Στον ασθενή της εργασίας αυτής η διατραχηλική προσπέλαση του όγκου στο παραφαρυγγικό διάστημα μέσω ευρείας τραχηλικής τομής υπήρξε ιδιαίτερα αποτελεσματική. Δεν απαιτήθηκε μέση χειλική τομή και οστεοτομία της κάτω γνάθου, με αποτέλεσμα τόσο οι λειτουργικές όσο και οι αισθητικές παράμετροι να μην επηρεαστούν, χωρίς παράλληλα να διακυβεύεται η αποτελεσματικότητα της επέμβασης. Η αφαίρεση του όγκου με αμβλεία αποκόλληση με το δάκτυλο ήταν ελάχιστα τραυματική για τους ιστούς του παραφαρυγγικού διαστήματος, εξασφαλίζοντας μετεγχειρητική πορεία χωρίς επιπλοκές και μέχρι τώρα, ένα διάστημα 4 ετών, χωρίς κλινικές και απεικονιστικές ενδείξεις υποτροπής του όγκου. SUMMARY Pleomorphic adenoma originated by the deep lobe of the parotid, detected in the parapharyngeal space. Report of a case and literature review*. Zakopoulos A., Skouteris C., Vogiazis S., Papanikolaou S. Dental School, University of Athens, Section of Oral Pathology and Surgery. Pleomorphic adenoma is an epithelial tumor of complex morphology, possessing epithelial and myoepithelial elements being intermingled with mucoid, myxoid, or chondroid tissue arranged in a variety of patterns and embedded in a mucopolysaccharide stroma. It is the commonest benign tumor of salivary glands and accounts for 90% of all salivary gland tumors. The parapharyngeal space is a potential space which is often described as being in the shape of an inverted pyramid with the Boor at the skull and it's tip at the greater cornu of the hyoid bone. Tumors in the parapharyngeal space are rare and constitute less than 0.5% of head and neck neoplasm with the most commonly being the ones of the adenic epithilium and more particulary the mixed tumor. Most of the times these neoplasms originate from the deep lobe of the parotid. There is a possibility however that they are developed exclusively by anatomic elements located in this space. In this case, a pleomorphic adenoma originated by the deep lobe of the parotid was detected in the parapharyngeal space of a 24 years old male. The diagnosis of the tumor was based on the combined usage of CT and MRI, accompanied by FNA and the neoplasm was treated by total excision. CT scan and MRI are important diagnostic tools in tumors of PPS. CT scan helps in determining the effect of disease on the surrounding structures, local spread, calcification in the tumor or hyperostosis and also to some extent in determining the type of tumor. MRI has been shown to be superior to computed tomography in the investigation of parapharyngeal space tumors. The treatment of pleomorphic adenoma is essentially surgical excision Key words: pleomorphic adenoma, parapharyngeal space ΤΟΜΟΣ 7, No 2, 2006
82 ΠΛΕΙΟΜΟΡΦΟ ΑΔΕΝΩΜΑ ΤΟΥ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΠΑΡΩΤΙΔΑΣ ΜΕ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΣΤΟ ΠΑΡΑΦΑΡΥΓΠΚΟ ΔΙΑΣΤΗΜΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αγγελόπουλος Α, Παπανικολάου Σ, Αγγελοπούλου Ε: Σύγχρονη στοματική και γναθοπροσωπική παθολογία, Λίτσας 2000. Allison RS, Van der Waal I, Snow GB: Parapharyngeal tumours: a review of 23 cases. Clin Otolaryngol 14(3): 199-203, 1989. Attia EL, Bentley KC, Head Τ et al: A new external approach of the pterygomaxillary fossa and parapharyngeal space. Head Neck Surg 6:884-88, 1984. Batsakis JG, Sneige N: Parapharyngeal and retropharyngeal space diseases. Ann Otol Rhinol Laryngol 98(4 ptl):320-l, 1989. Biedlingmaier JF, Ord R: Modified double mandibular osteotomy for tumors of the parapharyngeal space. J Oral Maxillofac Surg 52:348-56, 1994. Carr RJ, Bowerman JE: A review of tumors of the deep lobe of the parotid salivary gland. Br J Oral Maxillofac Surg 24:155-60, 1986. Carrau RL, Myers EN, Johnson JT: Management of tumors arising in the parapharyngeal space. Laryngoscope 100(6):583-9, 1990. Ehrlich H: Mixed tumors of the pterigomaxillary space: operative removal, oral approach. J Oral Surg 3:1366-70, 1950. Eisele DE, Netterville JL, Hoffman HT: Parapharyngeal space masses. Head Neck 21(2): 154-9, 1999. Goodwin W jr, Chandler J: Transoral excision of lateral parapharyngeal space tumors presenting intraorally. Laryngoscope 98:266-9, 1988. Hughes KV 3 rd, Olsen KD, McCaffrey TV: Parapharyngeal space neoplasms. Head Neck 17(2):124-30, 1995. Kletzker GR, Smith PG, Bigelow DC et al: Management of high parapharyngeal space tumors. Ear Nose Throat J 70:639-47, 1991. Lazaridis N, Antoniades K: Double mandibular osteotomy with coronoidectomy for tumours in the parapharyngeal space. Br J Oral Maxillofac Surg 41:142-46, 2003. Leverstein H, Castelijns JA, Snow GB: The value of magnetic resonance imaging in the differential diagnosis of parapharyngeal space tumors. Clin Otoryngol 20(5):428-33, 1995. Moore Keith: Clinically oriented anatomy, Williams and Wilkins 1992. Morita N, Miyata K, Sakamoto T, Wada T: Pleomorphic adenoma in the parapharyngeal space: report of three cases. J Oral Maxillofac Surg 53(5):605-10, 1995. Neville B, Damm D, Allen C, Bouquot J: Oral and maxillofacial pathology. WB Saunders Company 2002. Nigro M, Spiro R: Deep lobe parotid tumors. Am J Surg 134(4):523-7, 1977. Olsen KD: Tumors and surgery of the parapharyngeal space. Laryngoscope 104(5 pt2 suppl 63): 1-28, 1994. Pedlar J, Ravindronathan N: Differential diagnosis and surgical management of parapharyngeal masses:review and an unusual illustrative case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 63(4):412-6, 1987. Pensak ML, Gluckman JL, Shumrick KA. Parapharyngeal space tumors:an algorithm for evaluation and management. Laryngoscope 104:1170-1173, 1994 Pogrel MA, Kaplan MJ: Surgical approach to the pterygomaxillary region. J Oral Maxillofac Surg 44:183-87, 1986. Snoss SM, Donovan DT, Alford BR: Tumors of the parapharyngeal space. Arch Otolaryngol 111(11):753-7, 1985. Som PM, Biller HF, Lawson W. Tumors of the parapharyngeal space preoperative evaluation, diagnosis and surgical approaches. Ann Otol Rhinol Laryngol 90:3-15, 1981. Som PM, Biller HF, Lawson W. Parapharyngeal masses. An updated protocol based upon 104 cases. Radiology 153:149-156,1988. Som PM, Curtin HD: Lesions of the parapharyngeal space.role of MRl Otolaryngologic Clinics ofnonh America 28(3).515-539, 1995. Varghese BT, Sebastian P, Abraham EK, Mathews A: Pleomorphic adenoma of minor salivary gland in the parapharyngeal space. World J Surg Oncol 1(1):2, 2003. Waldron A: Mixed tumor (pleomorphic adenoma) and myoepithelioma. In: Ellis GL, Auclair PL, Gnepp DR: Surgical Pathology of the Salivary glands. WB Saunders 1991. Wise WP, Baker HW. Tumors of the deep lobe of the parotid gland:am J Surg 100:323-27, 1960. Διεύθυνση για ανάτυπα: Αθανάσιος Ζακόπουλος Μιχαλακοπούλου 179, Αθήνα 115 27 210 7718464 ath_zak@yahoo.gr ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ