ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Ερασμία Ψημένου Διευθύντρια ΕΣΥ ΜΤΝ ΓΝΑ «Αλεξάνδρα»
Αντινεοπλασματική Αγωγή Φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος Η νεφρική βλάβη είναι σημαντική τοξικότητα Αμεση νοσηρότητα-θνητότητα Μακροχρόνιες επιπτώσεις Αποκλείει ασθενείς από ωφέλιμες θεραπείες ιδίως στα πλαίσια κλινικών μελετών
Common Anticancer Drugs Associated with Acute Kidney Injury. Νεφροτοξικότητα εμφανίζουν φάρμακα από όλες τις κατηγορίες αντινεοπλασματικών φαρμάκων Rosner MH, Perazella MA. N Engl J Med 2017;376:1770-1781.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο νεφρό αφορούν όλο το νεφρώνα και τον διάμεσο ιστό Anticancer Therapies and Their Site of Action in the Nephron. Rosner MH, Perazella MA. N Engl J Med 2017;376:1770-1781.
Παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση οξείας νεφρικής βλάβης Υπο-ογκαιμία ναυτία-έμετος ειλεοστομίες Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη αμινογλυκοσίδες βανκομυκίνη αμφοτερικίνη Χορήγηση σκιαγραφικού συχνές απεικονίσεις για διάγνωση-σταδιοποίηση Μειωμένη νεφρική μάζα νεφρεκτομή σε καρκίνο νεφρού Απόφραξη Προϋπάρχουσα νεφρική νόσος Ταυτόχρονη χορήγηση νεφροτοξικών αντινεοπλασματικών φαρμάκων Ακτινοβολία
Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Αλκυλιούντες παράγοντες ιφωσφαμίδη (κυκλοφωσφαμίδη) Παράγωγα της πλατίνας cisplatinum (carboplatinum) Αντιμεταβολίτες Methotrexate Pemetrexete gemcitabine Zolendronic acid
Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Φάρμακα που προκαλούν βλάβη στο σωληνάριο Οξεία σωληναριακή νέκρωση: Cis-platinum, ifosfamide, pemetrexed, zolendronic acid Σωληναριακή βλάβη (σύνδρομο Fanconi): Cis-platinum, ifosfamide, pemetrexed ü Είσοδος στα σωληναριακά κύτταρα με ενεργό μεταφορά ü Βλάβη μιτοχονδρίων ü Οξειδωτικό stress ü Απόπτωση των σωληναριακών κυττάρων Καθίζηση στον αυλό του σωληναρίου: Methotrexate: μεγάλη δόση 1-1.5g/m 2
Εκδήλωση σωληναριακής βλάβης από ΧΜΘ παράγοντες Ανοδος κρεατινίνης (cisplatinum>ifosfamide) Βλάβη εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου μαγνησιουρία-υπομαγνησιαιμία (cisplatinum) φωσφατουρία-υποφωσφαταιμία (ifosfamide) ραχίτιδα-οστεομαλακία γλυκοζουρία, αμινοξυουρία απώλεια διττανθρακικών-οξέωση Βλάβη άπω εσπειραμένου-αθροιστικού σωληναρίου (ifosfamide>cisplatinum) πολυουρία υπασβεστιαιμία (ήπια) οξέωση
Αντιμετώπιση νεφρικής σωληναρικής βλάβης Ιδανικά: διακοπή υπεύθυνου φαρμάκου πριν από εγκατάσταση μόνιμης βλάβης Αβέβαιο όφελος Κίνδυνος προόδου νόσου Συχνά η βλάβη εμφανίζεται καθυστερημένα μετά την έναρξη αγωγής Χορήγηση συμπληρωμάτων: μαγνησίου, φωσφόρου, διττανθρακικών (δύσκολη η διόρθωση οξέωσης) Προσοχή στη χορήγηση βιταμίνης D: συχνά νεφρασβέστωση
Φάρμακα που προκαλούν υπονατριαιμία Cyclophosfamide Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης Χορήγηση υπότονων υγρών για ενυδάτωση αλλά και σε χορήγηση φυσιολογικού ορού Σπανιότερα με vincristine/vinblastine Αντιμετώπιση: σύσταση για στέρηση υγρών (όχι πάντα εφικτή) Ιδίως αν έχει προηγηθεί χορήγηση μεγάλης δόσης cyclophasmide με τον κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικής κυστίτιδας
Χημειοθεραπευτικά φάρμακα που προκαλούν θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Gemcitabine: αντιμεταβολίτης, ανάλογο πυριμιδίνης Σπάνια επιπλοκή της θεραπείας: 0.015-1.4% Συνήθως εκδηλώνεται με μικροαγγειοπαθητικού τύπου αιμόλυση χωρίς νεφρική ανεπάρκεια Mitomycin-C: αντιβιωτικό 2-10% των ασθενών Βαρειά κλινική εκδήλωση με ΟΝΑ Κακή πρόγνωση Μπορεί να οφείλεται στον καρκίνο και όχι στο φάρμακο Χρειάζεται διερεύνηση άλλων αιτίων ΤΜΑ πριν αποδοθεί στο φάρμακο Μηχανισμός βλάβης Ανοσολογικού τύπου: σχηματισμό αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου που στρέφονται και κατά ενδοθηλιακών κυττάρων Τοξικός: δοσοεξαρτώμενος Αντιμετώπιση: διακοπή φαρμάκου Πλασμαφαίρεση/FFP: δεν βοηθάει
Στοχευμένες θεραπείες Φάρμακα τα οποία έχουν στόχο συγκεκριμένα μεταλλαγμένα γονίδια σε καρκινικούς ιστούς Αναστέλλουν την μετάδοση σήματος που σχετίζεται με αύξηση του όγκου Κυτταροστατική κυρίως δράση όχι κυτταροτοξική Μονοκλωνικά αντισώματα αντι VEGF: bevacizumab Μικρά μόρια αναστολείς τυροσινικής κινάσης/πολλαπλών κινασών: sunitinib, sorafenib, pazopanib αναστολείς mtor: temsirolimus, everolimus
Στοχευμένες θεραπείες Προσβολή όλου του νεφρώνα και του διάμεσου ιστού Λευκωματουρία ελάχιστες αλλοιώσεις εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Ταχέως εξελισσόμενη νεφρίτιδα με μηνοειδείς σχηματισμούς Υπέρταση Σωληναριακή βλάβη: εγγύς εσπειραμένο Οξεία διάμεση νεφρίτιδα Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ιστολογικές βλάβες πιο βαρειές από κλινική εικόνα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο νεφρό αφορούν όλο το νεφρώνα και τον διάμεσο ιστό Anticancer Therapies and Their Site of Action in the Nephron. Rosner MH, Perazella MA. N Engl J Med 2017;376:1770-1781.
Microangiopathy in Patients Who Were Treated with Bevacizumab. Μηχανισμός εμφάνισης ΤΜΑ Παραγωγή VEGF από ποδοκύτταρα Παρακρινής δράση στα ενδοθηλιακά κύτταρα Διακοπή δράσης VEGF: βλάβη ενδοθηλίου θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια συνήθως ήπια κλινική εικόνα Eremina V et al. N Engl J Med 2008;358:1129-1136.
Στοχευμένες θεραπείες στο Πολλαπλούν Μυέλωμα AL αμυλοείδωση Χαμηλή νεφροτοξικότητα ü Αναστολείς πρωτεασώματος Bortezomib TMA οξεία διάμεση νεφρίτιδα Carfilzomib TMA ü Ανοσοτροποποιητικά Thalidomide υπερκαλιαιμία Lenalidomide οξεία διάμεση νεφρίτιδα Pomalidomide
Ανοσοτροποποιητικά φάρμακα Interferon και Interleucin-2 λευκωματουρία: Min Ch ή FSGS βλάβη ποδοκυττάρων διακοπή θεραπείας, κορτιζόνη δεν υποστρέφει πάντα η βλάβη Anti-PD-1/PDL-1(anti-Programmed cell Death), anti-ctla4 ipilimumab (anti-ctla4) nivolumab (anti-pd-1) pembrolizumab (anti-pd-1) atezolizumab (anti-pdl-1) CAR-T κύτταρα (chimeric antigen receptor T cells) τροποποιημένα κύτταρα που εκφράζουν υποδοχείς που αναγνωρίζουν καρκινικά αντιγόνα: λύση κυττάρου ΟΝΑ λόγω μείωσης δραστικού ενδαγγειακού όγκου που οφείλεται σε αυξημένη διαπερατότητα τριχοειδών
Avoiding immune destruction is a hallmark of cancer Degrading cellular energetics Sustaining proliferative signalling Inducing angiogenesis Evading growth suppressors Cancer-immunity cycle 2 Resisting cell death Avoiding immune destruction 1 Genome instability mutation Enabling replicative immortality Activating invasion & metastasis Tumourpromoting inflammation 1. Hanahan et al. Cell 2011 2. Chen et al. Immunity 2013
Targeting PD-L1 and PD-1 Anti-PDL1 Targeting of PD-L1 can block co-inhibitory signalling between the TC and both PD-1 and B7.1, preventing down-regulation of T-cell activity 1 3 Anti-PD1 Targeting of PD-1 blocks co-inhibitory signalling between the TC and PD-1, sparing the interaction between the TC and B7.1 1 3 PD-1 T cell PD-1 T cell Anti-PDL1 Anti-PD1 X X TC PD-L1 Preserves PD-L2/PD-1 interaction, minimising effects on immune homeostasis. This interaction may contribute to the prevention of autoimmune responses, particularly in the lung 1 B7.1 B7.1 Anti-PDL1 PD-L1 X PD-1 PD-L2 TC PD-L1 Blocks PD-L2/PD-1 interactions involved in immune homeostasis, potentially increasing autoimmunity 1,4 B7.1 B7.1 PD-L1 X PD-1 Anti-PD1 PD-L2 Macrophage Macrophage 1. Chen et al. Clin Cancer Res 2012 2. Paterson et al. J Immunol 2011 3. Yang et al. J Immunol 2011 4. Brahmer et al. N Engl J Med 2012
Immune checkpoint inhibitors (ICI) και νεφρική βλάβη 13-29% επίπτωση οξείας νεφρικής βλάβης Οξεία διάμεση νεφρίτιδα συχνότερος ιστολογικός τύπος βλάβης ΣΕΛ: ipilimumab Εμφάνιση 3-10 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας με anti- PD-1/PD-L1 φάρμακο συνήθως συνυπάρχει ή προηγείται προσβολή άλλων οργάνων (κολίτιδα, πνευμονίτιδα, εξάνθημα) Διαγνωστική εξέταση εκλογής: βιοψία νεφρού Καλή ανταπόκριση στα κορτικοειδή Ερωτηματικά σχετικά με την οριστική ή όχι διακοπή του φαρμάκου, εξατομικευμένη προσέγγιση Σύσταση για έλεγχο νεφρικής λειτουργίας ανά 2 εβδομάδες τους πρώτους 3-6 μήνες
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Νεφροτοξικότητα εμφανίζουν φάρμακα από όλες τις κατηγορίες αντινεοπλασματικών φαρμάκων Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Στοχευμένοι θεραπευτικοί παράγοντες Ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ