ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ Αναστάσιος Ωρολογάς Καθηγητής Νευρολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Προέδρος της Ελληνικής εταιρίας για την σκλήρυνση κατά πλάκας

Πορεία της νόσου Αναπηρία Αναπηρία Υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα (RRMS) Ώσεις µε ή χωρίς υπόλειµµα. Στασιµότητα στο ενδιάµεσο 90% Πρωτοπαθώς προϊούσα (PPMS) Πρωτοπαθώς προϊούσα πορεία χωρίς ώσεις, συνεχής ή σταδιακή επιδείνωση 10% Χρόνος Χρόνος Αναπηρία Αναπηρία Δευτεροπαθώς προϊούσα (SPMS) Ξεκινά ως διαλείπουσα νόσο που ακολουθείται από προϊούσα πορεία µε ή χωρίς ώσεις 50% Χρόνος Προϊούσα -υποτροπιάζουσα (PRMS) Πρωτοπαθώς προϊούσα πορεία µε σπάνιες υποτροπές <5 % Χρόνος Lublin and Rheingold 1996

Goldenberg, Mult.Scl.Rev 2012 March(3):165-184 Συµπτώµατα στη χρόνια νόσο

Normal neurological exam Αδυναµία βάδισης για Οι ασθενείς µε ΠΣ µπορεί να παρουσιάζουν πάνω από 5m ακόµα και µε βοήθηµα. Ουσιαστικά περιορισµός στο διαφορετικά επίπεδα αναπηρίας Απαιτούνται αναπηρικό 2 αµαξίδιο µε Φυσιολογικ ή νευρολογικ ή εξέταση Ελάχιστη αναπηρία Minimal disability Ολοήµερη δυνατότητα Αναπηρία αρκετά Απαιτείται βοηθήµατα (ζεύγος Αρκετά σοβαρή αυτόνοµη όµως Σηµαντική για εργασία. Κάποιοι σοβαρή ώστε να βοήθηµα από µπαστουνάκια, Κατάκοιτος αναπηρία, ώστε να δυνατότητα κίνησης. περιορισµοί στη εµποδίζει (µπαστουνάκι, τις πατερίτσες, διαταραχή αλλά διαταράσσει τις Περίπου κλπ.) 12 ώρες την λειτουργικότητα. καθηµερινές καθηµερινές πατερίτσα, για βάδιση περίπου ηµέρα στο αναπηρικό αυτόνοµοι Απαιτεί για 12 ελάχιστη δραστηριότητες. δραστηριότητες και κλπ.) 20m για µε ή χωρίς αµαξίδιο περίπου βοήθεια. ώρες την Δυνατότητα Δυνατότητα βάδισης την εργασία. περίπου στάση χωρίς βοήθηµα ή ηµέρα. βάδισης Δυνατότητα χωρίς βάδισης 100m µε ή στάση για 100m Bedridden Δυνατότητα βοήθηµα ή στάση χωρίς βοήθηµα για ή χωρίς στάση βάδισης χωρίς 300m στάση για 200m 300 m βοήθηµα ή στάση Requires bilateral assistance to walk για 500m Significant disability but self- sufficient. Up and about for 12 hours a day. Able to walk without rest or aid for 500 m Able to work a full day. Some limitation of full activity. Requires minimal assistance. Able to walk without aid or rest for 300 m Disability severe enough to preclude full daily activities. Able to Disability severe enough to impair full daily activities. walk without aid or Able to walk rest for 100 m without aid or rest for 200 m Unilateral assistance required to walk 100 m with or without resting ~ 20 m with or without resting Unable to walk beyond ~ 5 m even with aid. Essentially restricted to wheelchair and transfers alone. Up and about in wheelchair for 12 hours a day 0.0 1.0 2.0 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 8.0 9.0 10.0 Expanded disability status scale (EDSS) Προσαρµογή από: Kurtzke JF Neurology 1983; 33: 1444 1452.

Θεραπευτικοί στόχοι Ετήσιος ρυθµός υποτροπών Ευρήµατα MRI Βραχυπρόθεσµοι θεραπευτικοί στόχοι Εγκεφαλική ατροφία Εξέλιξη της αναπηρίας Μακροπρόθεσµοι θεραπευτικοί στόχοι Χρόνος CIS RRMS SRMS Figure adapted from Barten LJ et al. Drug Des Devel Ther 2010; 4: 343-366

Οι στόχοι στη θεραπεία της ΠΣ έχουν εξελιχθεί καθώς νέες θεραπείες έγιναν διαθέσιμες Αντιµετώπιση συµπτωµάτων Μείωση της εξέλιξης της νόσου Αναστολή της εξέλιξης της νόσου Επιδιόρθωση? Θεραπείες για την RRMS 1983 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014? IFNβ-1b 1995 IM IFNβ-1a 1997 SC IFNβ-1a 1998 GA 2001 Mitoxantrone 2000 Natalizumab 2006 Fingolimod20 10 Teriflunomide 2012 (US) Alemtuzumab 2012 (US) Dimethyl Fumarate 2013 (US) Pegylated IFNβ-1a 2014 (US & EU) EDSS=Expanded Disability Status Scale; MSFC=Multiple Sclerosis Functional Composite; IM=intramuscular; SC=subcutaneous; EU=European Union; US=United States. 1. Kurtzke J. Neurology. 1983;33:1444-1452; 2. Whitaker J et al. Mult Scler. 1995;1:37-47; 3. Havrdova E et al. Lancet Neurol. 2009;8:254-260; 4. Phillips J et al. Mult Scler. 2011;17:970-979.

Ανοσοτροποποιητικές θεραπείες (DMTs) για την Π.Σ. Θεραπείες Ενδείξεις SmPC 1 1. IFNβ-1b (Betaferon, Extavia) CIS, RRMS, Relapsing SPMS 2. IFNβ-1a (intramuscular) (Rebif) CIS, RRMS 3. IFNβ-1a (subcutaneous) (Avonex) CIS*, RRMS 4. Glatiramer acetate (Copaxone) CIS, RRMS 5. Natalizumab (Tysabri) Highly active RRMS 6. Fingolimod (Gilenya) Highly active RRMS 7. Teriflunomide (Aubagio) RRMS 8. Alemtuzumab 2 (Lemtrada) RRMS with active disease 9. Dimethyl fumarate (Tecfidera) RRMS 10. Pegylated IFNβ-1a (subcutaneous) (Plegridy) RRMS RRMS=relapsing-remitting MS; SmPC=summary of product characteristics; IFNβ=interferon beta; CIS=clinically isolated syndrome; SPMS=secondary progressive MS; Gd+=gadolinium-enhancing; MS=multiple sclerosis. *CIS is not included as a therapeutic indication for 22 micrograms solution for injection in pre-filled syringe, cartridge, or pre-filled pen; 1 relapse in past year and 9 T2-hyperintense lesions or 1 Gd+ lesion, or nonresponder, or rapidly evolving severe RRMS ( 2 disabling relapses in 1 year and 1Gd+ lesion or significant increase in T2 lesion load in adult patients; adult patients. 1.http://www.medicines.org.uk/emc/default.aspx except for 2: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/003718/wc500150521.pdf. All accessed 25 February 2014.

ΙΝΤΕΡΦΕΡΌΝΕΣ ΚΑΙ ΟΞΙΚΉ ΓΛΑΤΙΡΑΜΈΡΗ

Αποτελεσµατικότητα των ιντερφερονών και της οξικής γλατιραµέρης στη θεραπεία της RRMS (% Μείωση vs placebo) Μείωση Τελικού Σηµείου (%) IFNβ-1a IM 1 IFNβ-1a SC 2 IFNβ-1b 3 GA 4 ARR 32 a 32 31 30 Κίνδυνος Εξέλιξης Αναπηρίας 37 ** 30 * X b X b Νέες η Μεγεθυµένες Τ2 Εστίες 48 c 78 d 59 e 31 f Gd+ lesions 37 X b X b 35 h Λόγω των διαφορών στους πληθυσµούς και το σχεδιασµό των µελετών δεν µπορεί να γίνει άµεση/ έµµεση σύγκριση µεταξύ τους a ITT (2 yr sub-set) ; b no label claim; c one year in CIS; d active lesion/pt/scan; e active lesion/yr; f new lesions at 9 months; g combined T2 from phase II study, FDA review document; h cumulative lesions at 9 months; I based on the DEFINE study, p value = 0.005; * 3 months sustained; ** 6 months sustained 1. Jacobs et al, Ann Neurol 1996; 2. PRISMS study group, Lancet. 1998; 3. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group, Neurology 1993; 4. Johnson KP et al, Neurology 1995; 5. Calabresi PA_ADVANCE Primary_Lancet Neurol_May 2014

Αντιδράσεις στο Σηµείο Ένεσης µε ιντερφερόνες και οξική γλατιραµέρη 100 Swiss MS Skin Project Ήπια ISR Injection Site Reactions (%) 80 60 40 20 13.4* 57.7 67.9 30.4 Μέτρια ISR 0 ΙΜ IFNb-1a SC IFNb-1b SC IFNb-1a GA Necrosis 0% 5.7% 6.0% 0% Σε σύγκριση µε τις άλλες ενέσιµες θεραπείες, οι ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε IM IFNb-1a εµφανίσουν πολύ λιγότερες αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης *P<0.0001 vs Betaseron and Rebif; P=0.056 vs Copaxone. Beer K et al. BMC Neurol. 2011;11:144. 10

GAP (Παγκόσµιο Πρόγραµµα Συµµόρφωσης) Η Συµµόρφωση Επηρεάζεται από την Συχνότητα Χορήγησης Adherent Patients (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 85 78* n=764 n=245 73 n=511 70 QW TIW TIW QOD n=571 66 n=475 IM IFNβ-1a SC IFNβ-1a SC IFNβ-1a SC IFNβ-1b GA 22 µg 44 µg QD 66 Adherence was defined as not missing a single DMT injection in prior 4 weeks. *P<0.01 vs IM IFNβ-1a and GA; P=0.02 vs SC IFNβ-1b; P<0.0001 vs IM IFNβ-1a; P=0.02 vs GA; P<0.0001 vs IM IFNβ-1a; P<0.0001 vs IM IFNβ-1a. GAP=Global Adherence Project; QW=once a week; TIW=three times a week; QOD=once every other day; QD=once a day; IM IFNβ-1a=Avonex ; IM=intramuscular; IFNβ=interferon beta; SC IFNβ-1a=Rebif ; SC=subcutaneous; SC IFNβ-1b=Betaferon ; GA=glatiramer acetate (Copaxone ); DMT=disease-modifying therapy. Devonshire V et al. Eur J Neurol. 2011;18:69-77.

Πεγκυλιωµένη Ιντερφερόνη Μείωση Τελικού Σηµείου (%) IFNβ-1a IM 1 IFNβ-1a SC 2 IFNβ-1b 3 GA 4 ARR 32 a 32 31 30 Κίνδυνος Εξέλιξης Αναπηρίας 37 ** 30 * X b X b Νέες η Μεγεθυµένες Τ2 Εστίες 48 c 78 d 59 e 31 f Gd+ lesions 37 X b X b 35 h SC PEG-IFN 5 36 38 & 54 (12 & 24 εβδ αντίστοιχα) 67 86 Λόγω των διαφορών στους πληθυσµούς και το σχεδιασµό των µελετών δεν µπορεί να γίνει άµεση/ έµµεση σύγκριση µεταξύ τους a ITT (2 yr sub-set) ; b no label claim; c one year in CIS; d active lesion/pt/scan; e active lesion/yr; f new lesions at 9 months; g combined T2 from phase II study, FDA review document; h cumulative lesions at 9 months; I based on the DEFINE study, p value = 0.005; * 3 months sustained; ** 6 months sustained 1. Jacobs et al, Ann Neurol 1996; 2. PRISMS study group, Lancet. 1998; 3. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group, Neurology 1993; 4. Johnson KP et al, Neurology 1995; 5. Calabresi PA_ADVANCE Primary_Lancet Neurol_May 2014

Προφίλ ασφάλειας της πεγκυλιωµένης IFNβ-1a Οι συχνότερες ΑΕ που αναφέρθηκαν ήταν: (ήπιες έως και µέτριες σε ένταση) Αντιδράσεις έγχυσης Πυρετός Κεφαλαλγία Γριπώδης συνδροµή (47% vs 13% στην οµάδα placebo) H γριπώδη σύνδροµη αναφέρθηκε ως η συχνότερη ΑΕ που είχε ως αποτέλεσµα την διακοπή της θεραπείας (<1% και 2% στις 2 & 4 εβδοµάδες αντίστοιχα) Σοβαρές ΑΕ Παρόµοιες συχνότητες σε όλες τις οµάδες θεραπείας Η πιο συχνά αναφερόµενη ήταν η εµφάνιση της υποτροπής (11% στην οµάδα placebo vs 7% στην ιντερφερόνη) Calabresi PA_ADVANCE Primary_Lancet Neurol_May 2014

ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ «2 ΗΣ ΓΡΑΜΜΉΣ»

ΦΙΝΓΚΟΛΙΜΟΔΗ

Ενδείξεις Τ ο f i n g o l i m o d ε ν δ ε ί κ ν υ τ α ι ω ς µονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ, για πρόληψη των υποτροπών και καθυστέρηση στην εξέλιξη της αναπηρίας στις ακόλουθες οµάδες ασθενών: 1. Ασθενείς µε υψηλής ενεργότητας νόσο παρά τη θεραπεία µε τουλάχιστον µία τροποποιητική της νόσου θεραπεία 2. Ασθενείς µε ταχέως εξελισσόµενη σοβαρή υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ Gilenya (fingolimod [summary of product characteristics]. Horsham, West Sussex, UK: Novartis Europharm Ltd. 2011. http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002202/human_med_001433.jsp&mid=wc0b01ac058001d124. Accessed 6 March 2014.

Ετησιοποιηµένος ρυθµός υποτροπών FREEDOMS 1 FREEDOMS II 2 Adjusted* Annualised Relapse Rate 0,50 0,38 0,25 0,13 0,00 0,4 Placebo 54% reduction vs placebo P<0.001 0,18 60% reduction vs placebo P<0.001 0,16 n=418 n=425 n=429 Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg Adjusted* Annualised Relapse Rate 0,50 0,38 0,25 0,13 0,00 0,4 Placebo 48% reduction vs placebo P<0.001 0,21 n=355 n=358 Fingolimod 0.5 mg *Adjusted for study group, region, number of relapses and EDSS score at baseline. 1. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387-401. 2. Calabresi PA et al. Presented at AAN; April 21 28, 2012; New Orleans, LA, USA. ESS.015.

Εξέλιξη της αναπηρίας (12 εβδοµάδες) Sustained Disability Progression* (%) 30,0 0,0 40 30 22,5 20 15,0 10 7,5 FREEDOMS 1 Placebo Fingolimod 0.5 mg HR=0.70; P=0.02 Fingolimod 1.25 mg HR=0.68; P=0.02 0 0 93 185 278 370 463 555 648 740 0 180 360 540 720 Days 24.1% 17.7% 16.6% 27-31% reduction Sustained Disability Progression* (%) 40 30 20 10 0 FREEDOMS II 2 Placebo Fingolimod 0.5 mg HR=0.83; P=0.227 0 180 360 540 720 Days 900 29.0% 25.3% 13% reduction *Time to sustained disability progression based on Kaplan-Meier method; based on Cox proportion hazards model, adjusted for treatment, region, baseline EDSS score, and age. HR=hazard ratio; NS=not significant. 1. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387-401; 2. Agius M et al. Presented at CMSC, May 29 June 1, 2013, Orlando, FL. DX09.

Κίνδυνοι µε τη χορήγηση Fingolimod Κίνδυνος Καρδιαγγειακών Συµβαµάτων Οίδηµα ωχράς κοιλίδας Βραδυκαρδία Κολποκοιλιακός Αποκλεισµός Λεµφοπενία και Κίνδυνος για Λοιµώξεις Περίπου 6 εβδοµάδες για επιστροφή στα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα Αποφυγή ζώντων εµβολίων Παρατεταµένη θεραπεία µε κορτικοστεροειδή http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022527orig1s000riskr.pdf. Accessed April 24, 2012; Comi G et al. Mult Scler. 2010;16:197-207; Gilenya (fingolimod) [summary of product characteristics]. Horsham, West Sussex, UK: Novartis Europharm Ltd. 2011; Francis G et al. Presented at ECTRIMS, October 13-16 2010; Gothenburg, Sweden; P442; Karlsson G. Neurol. 2014;82:674-680.

NATALIZUMAB

Ενδείξεις Το Natalizumab ενδείκνυται ως µονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ, για πρόληψη των υποτροπών και καθυστέρηση στην εξέλιξη της αναπηρίας στις ακόλουθες οµάδες ασθενών: 1. Ασθενείς µε υψηλής δραστηριότητας νόσο παρά τη θεραπεία µε µια βήτα ιντερφερόνη ή οξική γλατιραµέρη 2. Ασθενείς µε ταχέως εξελισσόµενη σοβαρή υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ Tysabri SPC

Ετήσια συχνότητα υποτροπών ARR (95% CI) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.73 Years 0 2 P<0.001 0.23 68% 0.78 P<0.001 0.27 ARR=annualized relapse rate; CI=confidence interval. Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Polman CH et al. Presented at AAN; April 9 16, 2005; Miami, FL. `` 66% 0.67 Placebo n=315 Natalizumab n=627 P<0.001 0.20 Year 0 1 Year 1 2 FDA per-subject mean relapse rate at 2 years = 0.67 for placebo and 0.22 for natalizumab (67% reduction) 70%

Καθυστέρηση της εξέλιξης της αναπηρίας Παραµένει για 3 µήνες Μείωση κατά 42% 54% vs. Placebo Παραµένει για 6 µήνες Ποσοστό µε επιβεβαιωµένη επιδείνωση 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Hazard ratio=0.58 P<0.001 Placebo 29% Natalizumab 17% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Week 42% Ποσοστό µε επιβεβαιωµένη επιδείνωση 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Hazard ratio=0.46 P<0.001 Placebo 23% Natalizumab 11% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Week 54% Placebo TYSABRI Number of Patients at Risk 315 296 283 264 248 240 229 216 208 200 627 601 582 567 546 525 517 503 490 478 Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 199 473 Placebo TYSABRI Number of Patients at Risk 315 298 287 269 253 246 237 225 216 211 627 611 594 581 559 540 532 521 509 503 211 502

Ασθενείς µε υψηλής δραστηριότητας ΠΣ (>2 Υποτροπές και Gd+ Βλάβες ) 100 Ετησιοποιηµένη Συχνότητα Υποτροπών* 81% (P<0.001) 100 Καθυστέρηση στην εξέλιξη της αναπηρίας, επιβεβαιωµένης στις 12 εβδοµάδες Reduction (%) 75 50 25 Reduction (%) 75 50 25 53% (P=0.029) 0 Natalizumab vs Placebo (n=209) 0 Natalizumab vs Placebo (n=209) *Natalizumab annualised relapse rate reduction vs placebo: 0.28 vs 1.46; EDSS progression calculated from 1 HR, 1 0.47 for natalizumab. TYSABRI (natalizumab) [summary of product characteristics]. Maidenhead, Berkshire, UK: Biogen Idec Ltd; October 2013; Hutchinson M et al. J Neurol. 2009;254:405-415 & 1035-1037. 24

Η έγκαιρη έναρξη του Natalizumab αναστέλλει τη µακροχρόνια εξέλιξη της αναπηρίας 5,0 TOP 1 : Ανάλυση υποοµάδων Median EDSS Score 3,8 2,5 1,3 Baseline EDSS Score <3.0 Baseline EDSS Score 3.0 0,0 1. TOP: Tysabri Observational Program 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Kappos L et al. Presented at ENS; June 9 12, 2012; Prague, Czech Republic. O261. 25

Kίνδυνοι µε τη χρήση Natalizumab Υπερευαισθησία PML Διακοπή Θεραπείας Συχνά σχετιζόµενα µε την παρουσία antinatalizumab αντισωµάτων Στρωµατοποίηση κινδύνου µέσω του τεστ για την ανίχνευση αντισωµάτων έναντι του ιού JC TYSABRI SPC

ΝΈΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ

ΑΛΕΜΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ 28

Ένδειξη Το Alemtuzumab ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς µε υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση µε ενεργή νόσο που ορίζεται από τα κλινικά ή απεικονιστικά ευρήµατα Δεν ενδείκνυται για τους ασθενείς µε µη ενεργή νόσο ή αυτούς που είναι σταθεροποιηµένοι µε την τρέχουσα θεραπεία τους Lemtrada (alemtuzumab) [summary of product characteristics]. Oxford, UK: Genzyme Therapeutics Ltd. 2013. http://www.ema.europa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003718/human_med_001678.jsp&mid=wc0b01ac058001d124. Accessed 18 March 2014.

Περίληψη αποτελεσµατικότητας CARE-MS I (N=581) CARE-MS II (N=840) ARR στα 2 χρόνια 1,2 55% vs SC IFNβ-1a 0.18 alem vs 0.39 SC IFNβ-1a P<0.0001 49% vs SC IFNβ-1a 0.26 alem vs 0.52 SC IFNβ-1a P<0.0001 Εξέλιξη της αναπηρίας (που παραµένει για 6 µήνες 1,2 30% vs SC IFNβ-1a 8% alem vs 11% SC IFNβ-1a P=0.22 42% vs SC IFNβ-1a 13% alem vs 20% SC IFNβ-1a P=0.0084 Βελτίωση της αναπηρίας Disability improvement (που παραµένει για 6 µήνες) 3 Not assessed 157% vs SC IFNβ-1a 29% alem vs 13% SC IFNβ-1a P=0.0002 Odds ratio 1.75 Ασθενείς ελεύθεροι δραστηριότητας νόσου 1,4 39% alem vs 27% SC IFNβ-1a P=0.006 Odds ratio 3.03 32% alem vs 14% SC IFNβ-1a P<0.0001 1. Cohen JA et al. Lancet. 2012;380:1819-1828; 2. Coles AJ et al. Lancet. 2012;380:1829-1839; 3. Giovannoni G et al. Presented at AAN; March 16 23, 2013; San Diego, CA. P07.120; 4. Hartung HP et al. Presented at AAN; March 16 23, 2013; San Diego, CA. P07.093.

Προφίλ ασφάλειας CARE-MS I 1 CARE-MS II 2 Event, % SC IFNβ-1a (n=187) Alemtuzumab 12 mg/day (n=386) SC IFNβ-1a (n=202) Alemtuzumab 12 mg/day (n=426) Alemtuzumab 24 mg/day (n=170) Αντιδράσεις σχετιζόµενες µε την έγχυση* NA 90 NA 90 97 Λοιµώξεις -Νασοφαρυγγίτιδα -Λοιµώξεις ουροποιητικού -Ερπητική Λοίµωξη -Λοίµωξη ανώτερου αναπνευστικού 45 13 4 2 13 67 20 17 16 15 66 24 11 4 12 77 29 21 16 16 83 32 23 16 21 Αυτοάνοσα -Διαταραχές θυρεοειδή -Σοβαρό θυρεοειδικό επεισόδιο -ITP 6 0 0 18 1 1 5 0 0 16 <1 1 19 1 1 *Infusion associated reactions for the 12 mg/day dose included headache (43%), rash (39% 41%), pyrexia (16% 33%), nausea (14% 17%), urticaria (11% 15%), chills (7% 10%). Patients received acyclovir prophylaxis for herpes infections and were monitored for immune cytopenias and thyroid or renal disorders. NA=not applicable; UTI=urinary tract infection; URTI=upper respiratory tract infection; ITP=idiopathic thrombocytopenic purpura. 1. Cohen JA et al. Lancet. 2012;380:1819-1828; 2. Coles AJ et al. Lancet. 2012;380:1829-1839.

ΤΕΡΙΦΛΟΥΝΟΜΙΔΗ 32

Teriflunomide Ένδειξη: Για την αγωγή ενήλικων ασθενών µε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ). ALAT=alanine aminotransferase. Committee on Human Medicinal Products (CHMP) opinion. Detailed recommendations for the use of this product are described in the SmPC.

Ετησιοποιηµένος ρυθµός υποτροπών TEMSO 1 TOWER 2 Adjusted* Annualised Relapse Rate 0,60 0,45 0,30 0,15 0,00 0,54 Placebo 31.2% P<0.001 0,37 Teriflunomide 7 mg/once 31.5% P<0.001 0,37 n=363 n=365 n=358 Teriflunomide 14 mg/once 0,5000 Adjusted* Annualised Relapse Rate 0,3750 0,2500 0,1250 0,0000 0,50 Placebo 22.3% P<0.02 0,3900 Teriflunomide 7 mg/once 36.3% P<0.001 0,3300 n=388 n=407 n=370 Teriflunomide 14 mg/once *Adjusted for EDSS score strata at baseline and takes into account duration of treatment. 1. O Connor PW et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303; 2. Confreux C et al. Lancet Neurol. 2014;13:247-256.

Προφίλ Ασφάλειας Περιφερική Νευροπάθεια Αλωπεκία Δερµατικές Αντιδράσεις (ελκώδους στοµατίτιδας, αντιδράσεις στο δέρµα & βλεννογόνους) Ηπατικές επιδράσεις ( ALT/AST τους 1 ουσ 6 ΜΗΝΕΣ) Αιµατολογικές επιδράσεις ( 15% λευκοκυττάρων) Αύξηση Αρτηριακή Πίεση Λοιµώξεις Αναπαραγωγική τοξικότητα SPC Aubagio

Διαδικασία Έκπλυσης Η τεριφλουνοµίδη παραµένει στον οργανισµό για 8 µήνες ως 2 χρόνια µετά τη διακοπή της θεραπείας. Διαδικασία Ταχείας Αποµάκρυνσης Χολεστυραµίνη 8 g, Χ3 ηµερησίως ή 4 g, Χ3 την ηµέρα για διάστηµα 11 ηµερών ή Πόσιµη κόνις ενεργοποιηµένου άνθρακα 50 γρ. κάθε 12 ώρες για διάστηµα 11 ηµερών Με τη διαδικασία ταχείας αποµάκρυνσης ο χρόνος έκπλυσης είναι 2,5 µήνες όµως Ανεξάρτητα από την εφαρµογή ή όχι της διαδικασίας, θα πρέπει στη συνέχεια να γίνει επιβεβαίωση µε δύο χωριστές εξετάσεις, µε ελάχιστη απόσταση 14 ηµερών, ενώ απαιτείται περίοδος αναµονής ενάµιση µήνα από την πρώτη µέτρηση συγκέντρωσης της ουσίας κάτω των 0,02 mg/l έως τη γονιµοποίηση.

ΦΟΥΜΑΡΙΚΟΣ ΔΙΜΕΘΥΛΕΣΤΕΡΑΣ 37

Φουµαρικός Διµεθυλεστέρας Ένδειξη: Θεραπευτική ένδειξη: Ο Φουµαρικός διµεθυλεστέρας ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών µε υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση. Tecfidera ΠΧΠ

Ετησιοποιημένος ρυθμός υποτροπών 600 53% µείωση vs placebo P<0.0001 48% µείωση vs placebo P<0.0001 0,500 44% µείωση vs placebo P<0.0001 51% µείωση vs placebo P<0.0001 29% µείωση vs placebo P=0.0128 0,375 0,250 0,401 000 cebo 0.364 (n=408) 0.172 0.189 0,125 0,000 Placebo BG-12 (n=363) 0,286 0,224 0,198 BG-12 240 mg BID (n=359) 240 GA mg TID (n=345)(n=350) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107 [Supplementary Appendix (online)] Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197 [supplemental protocol (online)].

Αποτελεσµατικότητα βάσει προηγούµενης θεραπείας Προσαρµοσµένη ετησιποποιηµένη συχνότητα υποτροπών (95% CI) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Ετησιοποιηµένη Συχνότητα Υποτροπών στα 2 χρόνια n=39 7 n=39 8 n=39 3 Δεν είχαν λάβει προηγούµενη θεραπεία n=22 1 n=20 2 n=19 3 n=16 4 n=15 5 Placebo DMF bid DMFtid 0.35 0.16 0.16 0.37 0.22 0.18 0.38 0.23 0.16 Οποιαδήποτε ABCR 1 ABCR n=14 5 ABCR=Avonex, Betaseron, Copaxone, Rebif ; CI=confidence interval. Hutchinson M et al. Presented at AAN; March 16 23, 2013; San Diego, CA, USA. P07.128

Νεοδιαγνωσμένοι Ασθενείς Μείωση της ετησιοποιηµένης συχνότητας υποτροπών Καθυστέρηση της εξέλιξης της αναπηρίας Rate ratio vs placebo (95% CI) DMF bid=0.44 (0.30 0.65) DMF tid=0.40 (0.27 0.58) Προσαρµοσµένη ετήσια συχνότητα υποτροπών (95% CI) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Placebo (n=223) 0.22 4 * * 56% 60% Φουµαρικός Διµεθυλεστέρας bid (n=221) 0,153 Φουµαρικός Διµεθυλεστέρας tid (n=234) Πιθανότητα εξέλιξης 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Hazard ratio vs placebo (95% CI) DMF bid=0.29 (0.16 0.53); 71% reduction; P<0.0001 DMF tid=0.53 (0.33 0.85); 47% reduction; P=0.0085 Placebo Φουµαρικός Διµεθυλεστέρα bid Φουµαρικός Διµεθυλεστέρα tid 0.233 0.135 0.073 BL 12 24 36 48 60 72 84 96 Χρόνος στη µελέτη (εβδοµάδες) *P<0.0001 vs placebo. CI=confidence interval. Gold RJ et al. Presented at ECTRIMS; October 2-5, 2013; Copenhagen, Denmark. P990,

Ασθενείς μη ανταποκρινόμενοι σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνες AAN 2015 data 0.6 Rate ratio vs placebo DMF a BID: 0.570 (p=0.004) Adjusted ARR (95% CI) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0-0.1 0.359 Placebo (n=162) 43% 0.204 DMF a BID (n=156) 0.169 Ως µη ανταποκρινόµενοι στις ιντερφερόνες ορίστηκαν οι ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν ιντερφερόνη για περισσότερο από 1 έτος και παρουσίασαν 1 υποτροπή και απεικονιστική δραστηριότητα ( 9 T2-υπερπυκνες ή 1 προσλαµβάνουσες Gd+ εστίες) ή είχαν σταθερό ή µεγαλύτερο ρυθµό υποτροπών το έτος πριν την εισαγωγή τους στη µελέτη σε σχέση µε τα 2 προηγούµενα χρόνια. Adjusted from Fernandez et al. Presented at ANN; April 18-25, 2015 Washington DC P3.239

Ασθενείς µε υψηλή δραστηριότητα νόσου Ετησιοποιηµένη συχνότητα στα 2 χρόνια Προσαρµοσµένη ετησιποποιηµένη συχνότητα υποτροπών (95% CI) 60% Οµάδα θεραπείας 40% Ως ασθενείς µε υψηλή δραστηριότητα νόσου ορίστηκαν όσοι είχαν >2 υποτροπές ένα χρόνο πριν την εισαγωγή στις µελέτες DEFINE/CONFIRM και >1 Gd+ εστίες κατά την έναρξη Hutchinson M et al, poster P3.189 presented at AAN, 2014

Προφίλ Ασφάλειας Πιο συχνά αναφερόµενες ΑΕ* (επίπτωση 10%) Ερυθρίαση* (πρόσωπο, λαιµό, χέρια, κνησµό, αίσθηση καύσου) Γαστρεντερικά συµβάµατα* (Ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εµετός, δυσπεψία) Αιµατολογικές Αντιδράσεις â Λευκών κυττάρων, â Λεµφοκυττάρων (CD4 + Τ/CD8 + T)! Ηωσινόφιλων ΠΧΠ Tecfidera

Επίπτωση γαστρεντερικών συµβαµάτων και ερυθρίασης Ασθενείς (%) Ασθενείς (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 35 30 25 20 15 10 5 0 Ερυθρίαση* Ποσοστό διακοπής λόγω ερυθρίασης : 3% Placebo (n=408) DMF bid (n=410) DMFtid (n=416) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Γαστρεντερικά συµβάµατα Mήνας Ποσοστό διακοπής λόγω γαστρεντερικών συµβαµάτων: 4% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Μήνας *Flushing events included the preferred terms flushing, hot flush, erythema, generalised erythema, burning sensation, skin burning sensation, feeling hot, and hyperemia ; gastrointestinal events included the preferred terms in the level 2 subordinate standardised MedDRA queries gastrointestinal nonspecific inflammations or gastrointestinal nonspecific symptoms and therapeutic procedures. Selmaj K et al. Presented at ECTRIMS; October 10 13, 2012; Lyon, France. P484.

Στρατηγικές για την µείωση των γαστρεντερικών AE και της ερυθρίασης Στρατηγικές για βελτίωση της ανοχής Ερυθρίαση Γαστρεντερικές ΑΕ Δόση έναρξης 120mg δυο φορές την µέρα για 7 µέρες Λήψη µε τροφή Προσωρινή µείωση της δόσης του Tecfidera σε 120mg δυο φορές την µέρα. Εντός 1 µηνός, θα πρέπει να ξαναρχίσει η συνιστώµενη δόση των 240mg δύο φορές την ηµέρα Χορήγηση 325 mg (ή ισοδύναµου) ασπιρίνης χωρίς εντερική επικάλυψη*, 30 λεπτά πριν της λήψης του Tecfidera *Δεν συνιστάται η µακροχρόνια χρήση ασπιρίνης για την αντιµετώπιση της ερυθρίασης. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι που σχετίζονται µε τη θεραπεία µε ασπιρίνη πριν από τη συγχορήγηση µε Tecfidera Tecfidera SPC

Παρακολούθηση ασθενών σε από του στόµατος θεραπείες: Δεν λείπουν οι ενέσεις * Φινγκολιµόδη BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Μήνας θεραπείας (περιοδικά µετά το µήνα 12) Τεριφλουναµίδη BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Μήνας θεραπείας (κάθε 6-12 µήνες και όπως απαιτείται κλινικά) Φουµαρικός Διµεθυλεστέρας BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 Μήνας θεραπείας 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 (κάθε 6-12 µήνες και όπως απαιτείται κλινικά) = ECG = Οφθαλµολογική εξέταση = Νεφρική λειτουργία = εξέταση αίµατος για γενική και/ή ηπατική λειτουργία *Παρακολούθηση για 6 ώρες µετά την πρώτη χορήγηση BL=baseline; CBC=complete blood count.; ECG=electrocardiogram. Gilenya (fingolimod) [summary of product characteristics]. Horsham, West Sussex, UK: Novartis Europharm Ltd. 2011; Aubagio (teriflunomide) [summary of product characteristics]. Paris, France: sanofi-aventis groupe; 2013; Tecfidera (dimethyl fumarate) [summary of product characteristics]. Maidenhead, Berkshire, UK: Biogen Idec Ltd. 2013. http://www.ema.europa.eu/; Accessed February, 2014.

Η Αντίληψη του Νευρολόγου για τις θεραπευτικές επιλογές MORE ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Alemtuzumab Third line Natalizumab JC Virus + Fingolimod Natalizumab JC Virus Second Line Dimethyl Fumarate First Line Azathioprine Teriflunomide Interferons Glatiramer Acetate LESS LESS ΑΣΦΑΛΕΙΑ MORE Adapted from Hauser L et al. Ann Neurol. 2013;74:317-324.

Συµπεράσµατα Οι επιλογές ως προς τις θεραπείες πρώτης γραµµής διευρύνονται Νέες per os θεραπείες, dimethyl fumarate και teriflunomide Νέα θεραπεία έγχυσης, alemtuzumab, για ασθενείς µε ενεργή νόσο Η αυξηµένη αποτελεσµατικότητα δεν συνδέεται πάντα µε αυξηµένα θέµατα ασφάλειας

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ