Σκελετική Υγεία. Περιεχόμενα Τόμος 13 ος, Τεύχος 3 ο, Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2014

Σκελετική Υγεία Επίσημη Έκδοση του Ελληνικού Ιδρύματος Οστεοπόρωσης (ΕΛ.Ι.ΟΣ.) Περιεχόμενα Τόμος 13 ος, Τεύχος 3 ο, Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2014 Ιδιοκτήτης του περιοδικού "Σκελετική Υγεία" είναι το Ελληνικό Ίδρυμα Οστεοπόρωσης (ΕΛ.Ι.ΟΣ.) Αγ. Βαρβάρας 5, 145 61 Κηφισιά Τηλ.: 210 6120382 Fax: 210 8015889 E-mail: info@heliost.gr http://www.heliost.gr Eκδότης - Διευθυντής Σύνταξης Συμεών Τουρνής Αθηνάς 10, 145 61 Κηφισιά Τηλ.: 210 8018123 E-mail: stournis@med.uoa.gr Μέλη Συντακτικής Επιτροπής Σουζάνα Γαζή Θωμάς Γεωργούλας Ιωάννης Διονυσιώτης Ισμήνη Δοντά Χρήστος Ζαφείρης Αικατερίνη Κατσαλήρα Χρήστος Κοσμίδης Παύλος Λελόβας Γεώργιος Λυρίτης Γεώργιος Τροβάς Σημείωμα έκδοσης... 81 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και καταγματικός κίνδυνος... 82 Aναστολείς FGF 23 στη χρόνια νεφρική νόσο... 93 Ο ρόλος της Δενοσουμάμπης σε ασθενείς με κακοήθεια. Νεότερα δεδομένα και μελλοντικές προοπτικές... 100 Νευρωνικη ρύθμιση της οστικής ανακατασκευής στον άνθρωπο... 108 Για διαφημίσεις παρακαλούμε επικοινωνήστε με κα. Σοφία Ψυχογιού ΕΛ.Ι.ΟΣ., Τηλ. 210 6120382 Fax: 210 8015889 E-mail: info@heliost.gr DTP - Παραγωγή Υλονόμη Λεωφ. Αγ. Βαρβάρας 30, 141 23 Λυκόβρυση Τηλ. 210 2846530

Σημείωμα Έκδοσης Αγαπητοί αναγνώστες, Πριν από πέντε χρόνια παρέλαβα από την αγαπητή συνάδελφο κ. Ιωάννα Πασπάτη τη σκυτάλη της έκδοσης της «Σκελετικής Υγείας». Πιστεύω ότι σε αυτήν την πενταετία προσπάθησα με την αμέριστη συμπαράσταση πολλών συναδέλφων να διατηρηθεί και να εξελιχθεί το περιοδικό μας σε μια έκδοση έγκυρης και σύγχρονης ενημέρωσης στα Μεταβολικά Νοσήματα των Οστών. Πέρα από τους συγγραφείς των εργασιών θα ήθελα να ευχαριστήσω την κ. Σοφία Ψυχογιού για την ανεκτίμητη βοήθεια καθώς και την κ. Αναστασία Κουλουμέρη και τον κ. Πάρη Λυρίτη για την εξαιρετική συνεργασία που είχαμε όλα αυτά τα χρόνια στην έκδοση της «Σκελετικής Υγείας». Συμεών Τουρνής Ενδοκρινολόγος Υπεύθυνος Έκδοσης Σκελετική Υγεία 81

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και καταγματικός κίνδυνος Αναστασία Δέδε Ειδ. Eνδοκρινολόγος, Ενδοκρινολογικό Τμήμα, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο O σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί μια σύγχρονη πανδημία προσβάλλοντας 385 εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως. Η συχνότητά του εμφανίζει σταθερή αύξηση, ιδιαίτερα σε νεαρότερες ηλικίες και το μεγαλύτερο ποσοστό της αύξησης οφείλεται στον ΣΔ τύπου 2 [1]. Ο ΣΔ τύπου 2 χαρακτηρίζεται από υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα που οφείλονται σε πληθώρα μικρο- και μακρο-αγγειακών επιπλοκών. Η χρονιότητα του νοσήματος, καθώς και η πλημμελής γλυκαιμική ρύθμιση, συμβάλλουν στην εμφάνιση των διαβητικών επιπλοκών όπως η διαβητική νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροπάθεια, αλλά και η καρδιαγγειακή νόσος. Πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν ότι ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να προσβάλει και τον σκελετό. Αυξημένος καταγματικός κίνδυνος Ο ΣΔ τύπου 1 αποτελεί εδώ και αρκετά χρόνια γνωστό παράγοντα κινδύνου για κάταγμα του ισχίου [2]. Πρόσφατα, έχει παρατηρηθεί αύξηση του καταγματικού κινδύνου και σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 [2-6], τουλάχιστον σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες. Στην μελέτη WHI (Women's Health Initiative) βρέθηκε ότι οι μετεμμηνοπαυσιακές διαβητικές γυναίκες είχαν αυξημένο κίνδυνο για κάταγμα σε όλες τις σκελετικές θέσεις, πλην του περιφερικού αντιβραχίου [3], ενώ στους διαβητικούς άνδρες, στην μελέτη Rotterdam, βρέθηκε αύξηση του συνολικού καταγματικού κινδύνου, όχι όμως και των καταγμάτων του καρπού [4]. Σύμφωνα με μια μετανάλυση, έχει βρεθεί αύξηση του σχετικού κινδύνου για κάταγμα του ισχίου κατά 70% τόσο σε γυναίκες, όσο και σε άνδρες με ΣΔ τύπου 2 [2]. Δεδομένου ότι μεγάλο ποσοστό των διαβητικών ασθενών παραμένουν αδιάγνωστοι για μεγάλο χρονικό διάστημα, πιθανολογείται ότι ο πραγματικός καταγματικός κίνδυνος ενδεχομένως να είναι και μεγαλύτερος, τουλάχιστον σε κάποιες από τις μελέτες όπου η διάγνωση του ΣΔ βασιζόταν στο ιατρικό ιστορικό, οπότε πιθανόν να υπήρχαν αδιάγνωστοι διαβητικοί ασθενείς και στην ομάδα των υγιών μαρτύρων. Όσον αφορά στη σπονδυλική στήλη, φαίνεται ότι οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 έχουν αυξημένο κίνδυνο τόσο για τα κλινικά σπονδυλικά κατάγματα [3], όσο και για τις μορφομετρικές σπονδυλικές παραμορφώσεις [7]. Παράγοντες κινδύνου για κάταγμα στους διαβητικούς ασθενείς Η διάρκεια νόσησης από ΣΔ φαίνεται να αποτελεί σημαντικό παράγοντα αύξησης του κινδύνου για κάταγμα [8]. Στην Nurses' Health Study η διάρκεια νόσησης >11 έτη συσχετιζόταν με σχετικό κίνδυνο 3,1 για κάταγμα του ισχίου, ενώ διάρκεια νόσησης 5-11 έτη και <5 έτη συσχετιζόταν με σημαντικά μικρότερο σχετικό κίνδυνο της τάξης του 1,8 και 1,7 αντίστοιχα [2]. Σε άλλη μελέτη, οι Melton και συνεργάτες παρατήρησαν ότι παρόλο που ο συνολικός κίνδυνος για κάταγμα ήταν γενικά αυξημένος στους τύπου 2 διαβητικούς ασθενείς, ο κίνδυνος για κάταγμα στο ισχίο ήταν αυξημένος μόνο μετά από 10 έτη νόσησης [5]. Έχει παρατηρηθεί συσχέτιση ανάμεσα στον κίνδυνο για κάταγμα και την χρήση ινσουλίνης [2,5], εύρημα το οποίο όμως δεν έχει επιβεβαιωθεί από όλες τις μελέτες [6]. Η ινσουλίνη αποτελεί αναβολικό παράγοντα για τα οστά και δεν φαίνεται ιδιαίτερα πιθανό να έχει αρνητικές επιδράσεις στο σκελετό, ωστόσο, η χρήση ινσουλίνης συνήθως αντανακλά μεγαλύτερη χρονική διάρκεια και βαρύτητα του διαβήτη. Από την άλλη, η χρήση της ινσουλίνης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμιών που θα μπορούσαν θεωρητικά να οδηγήσουν σε πτώσεις. Έχει περιγραφεί αυξημένος κίνδυνος πτώσεων σε ηλικιωμένες διαβητικές γυναίκες [9,10]. Συγκεκριμένα, αναφέρεται μεγαλύτερος αριθμός πτώσεων ανά ασθενή σε σχέση με τις μη διαβητικές γυναίκες [9], ενώ αυξάνεται και ο κίνδυνος για σοβαρούς τραυματισμούς που οδηγούν σε νοσηλεία ή θάνατο [11]. Μάλιστα, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα υπογλυκαιμικά επεισόδια σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για κάταγμα [12]. Οι διαβητικές επιπλοκές, όπως η περιφερική νευροπάθεια, η ορθοστατική υπόταση, οι διαταραχές της όρασης και τα καρδιαγγειακά συμβάματα θα μπορούσαν θεωρητικά να οδηγήσουν σε κίνδυνο για πτώσεις, συσχέτιση η οποία έχει περιγραφεί ξεκάθαρα, τουλάχιστον για την περιφερική νευροπάθεια [9]. Η παρουσία διαβητικών επιπλοκών φαίνεται ότι αυξάνει τον καταγματικό κίνδυνο [13]. Ωστόσο, όσον αφορά την γλυκαιμική ρύθμιση, είναι εξαιρετικά δύσκολο να αποδειχθεί κάποια συσχέτιση διότι τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) δεν είναι σταθερά στη διάρκεια του χρόνου και στις περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες, είτε δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την γλυκαιμική ρύθμιση, ή βασίζονται αποκλειστικά σε μία και μόνη μέτρηση της HbA1c. Στην μελέτη Rotterdam [14], οι Oei και συνεργάτες ανέδειξαν συσχέτιση ανάμεσα στον καταγματικό κίνδυνο και το επίπεδο της γλυκαιμικής ρύθμισης, βρίσκοντας αύξηση του κινδύνου σε ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c >7,5%, ενώ δεν παρατηρήθηκε αύξηση στους ασθενείς με HbA1c 82 Σκελετική Υγεία

Eικόνα 1. Μηχανισμοί που εμπλέκονται στην αύξηση της ευθραυστότητας στο ΣΔ τύπου 2. Τα AGEs εκτός από την άμεση επίδρασή τους στο δίκτυο των ινών του κολλαγόνου, παραβλάπτουν και την οστική παραγωγή σε διάφορα επίπεδα, με αβέβαιη επίδραση στην οστική απορρόφηση. Ποικίλοι παράγοντες συμμετέχουν στη ελάττωση της διαφοροποίησης των οστεοβλαστών και της οστεοβλαστικής δραστηριότητας που αποτελούν κυριάρχο χαρακτηριστικό του ΣΔ τύπου 2. <7,5%. Αντιθέτως, στην μελέτη ACCORD, όπου υπήρχαν προοπτικά δεδομένα για τον γλυκαιμικό έλεγχο, δεν επιβεβαιώθηκε αυτή η συσχέτιση και ο καταγματικός κίνδυνος ήταν ίδιος τόσο στη ομάδα της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης, όσο και στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας [15]. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι και οι δύο ομάδες είχαν σχετικά καλά επίπεδα ρύθμισης, με μέση HbA1c κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης <7,5%. Είναι πιθανό να υπάρχει ένα όριο στην HbA1c πάνω από το οποίο παρατηρείται αύξηση του καταγματικού κινδύνου, ωστόσο δεν υπάρχουν προς το παρόν επαρκή δεδομένα. Από την άλλη, ήπιες μεταβολικές διαταραχές, όπως η διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη δεν φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο για κάταγμα [16]. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D είναι αρκετά συχνή στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, μάλιστα έχει παρατηρηθεί αντίστροφη συσχέτιση των επιπέδων της βιταμίνης D (25OHD) και των τιμών της HbA1c, ακόμα και μετά από διόρθωση για παράγοντες όπως η διάρκεια του διαβήτη και ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) [17]. Εξάλλου, σε διαβητικούς άνδρες έχει περιγραφεί συσχέτιση ανάμεσα στα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D (<20 ng/ml) και τον κίνδυνο για εμφάνιση σπονδυλικών καταγμάτων [18]. Παθογένεια της αυξημένης ευθραυστότητας στον ΣΔ τυπου 2 1. Οστική πυκνότητα Στις περισσότερες μελέτες έχει βρεθεί ότι οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 χαρακτηρίζονται από υψηλότερες τιμές οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη και το ισχίο σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, χωρίς να παρατηρείται το ίδιο και στο περιφερικό αντιβράχιο [19]. Πιθανολογείται ότι η αυξημένη οστική πυκνότητα σχετίζεται με το υψηλότερο ΒΜΙ που συνήθως έχουν οι διαβητικοί ασθενείς, αν και η διόρθωση ως προς το BMI δεν φαίνεται να αναιρεί το εύρημα της αυξημένης BMD [19]. Όσον αφορά την ηλικιοεξαρτώμενη οστική απώλεια, τα δεδομένα στους διαβητικούς ασθενείς είναι αντικρουόμενα, με κάποιες μελέτες να αναφέρουν μικρότερο ρυθμό απώλειας [20], ενώ σε ηλικιωμένες διαβητικές γυναίκες έχει περιγραφεί και αυξημένος ρυθμός απώλειας στο ισχίο [21], ο οποίος ωστόσο συσχετιζόταν και με απώλεια σωματικού βάρους κατά το χρονικό διάστημα παρακολούθησης κι επομένως πιθανότατα δεν οφειλόταν στην παρουσία του ΣΔ. Από την άλλη, χαμηλές τιμές BMD σε συνδυασμό με αυξημένο ρυθμό οστικής απώλειας έχουν περιγραφεί σε απορρυθμισμένο ΣΔ τύπου 2, ωστόσο μόνο σε συνδυασμό με γλυκοζουρία, υπερασβεστιουρία και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό [22]. Παραδόξως, έχει περιγραφεί και θετική συσχέτιση ανάμεσα στην οστική πυκνότητα και την HbA1c, ακόμα και μετά από διόρθωση ως προς το σωματικό βάρος [14,19], υποδεικνύοντας ότι η αυξημένη οστική πυκνότητα θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα της ανεπαρκούς γλυκαιμικής ρύθμισης. 2. Ρυθμός οστικής εναλλαγής Στις περισσότερες μελέτες, έχει βρεθεί ότι οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 έχουν χαμηλότερους δείκτες ρυθ- Σκελετική Υγεία 83

μού οστικής εναλλαγής, σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες [23,24], ενώ έχει παρατηρηθεί αντίστροφη συσχέτισή τους με τη διάρκεια νόσησης [25]. Ο χαμηλός ρυθμός οστικής εναλλαγής έχει επιβεβαιωθεί και από μελέτες με ιστομορφομετρία, στις οποίες βρέθηκε χαμηλός ρυθμός οστικής παραγωγής, οφειλόμενος ως επί το πλείστον σε μειωμένη εναπόθεση θεμέλιας ουσίας, παρά σε μειωμένη επιμετάλλωση. Παράλληλα, παρατηρήθηκε και μειωμένη οστεοκλαστική δραστηριότητα [20]. Η σκληροστίνη καταστέλλει την οστική παραγωγή αναστέλλοντας τη σηματοδότηση του μονοπατιού Wnt/b-catenin. Τα επίπεδα της σκληροστίνης είναι αυξημένα σε τύπου 2 σακχαροδιαβητικούς ασθενείς κι εμφανίζουν θετική συσχέτιση με την HbA1c, τη διάρκεια νόσησης από διαβήτη και παραδόξως την BMD [26]. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα σκληροστίνης έχουν συσχετιστεί με την παρουσία σπονδυλικών καταγμάτων στους ασθενείς αυτούς [27]. Η καταστολή της οστεοβλαστικής δραστηριότητας είναι μείζονος σημασίας στον ΣΔ τύπου 2 και διάφοροι μηχανισμοί οι οποίοι θα περιγραφούν παρακάτω (Εικόνα 1) έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνισή της. Τα ζωικά μοντέλα χρησιμοποιούνται συχνά στη διερεύνηση της παθοφυσιολογίας της ευθραυστότητας των οστών σε διάφορα νοσήματα, όπως επίσης και στη διερεύνηση της επίδρασης θεραπευτικών παρεμβάσεων στα οστά. Ωστόσο, για το ΣΔ τύπου 2 δεν υπάρχουν ιδανικά πειραματικά μοντέλα για την μελέτη της παθοφυσιολογίας της οστικής νόσου, δεδομένου ότι τα περισσότερα μοντέλα εμφανίζουν πολύ διαφορετικό οστικό φαινότυπο από αυτόν που εμφανίζεται στους διαβητικούς ανθρώπους [28]. Χαρακτηριστικά, τα πειραματικά μοντέλα χαρακτηρίζονται από χαμηλές τιμές οστικής πυκνότητας και αυξημένο ρυθμό οστικής εναλλαγής, σε αντίθεση με ότι αναφέρθηκε παραπάνω ότι ισχύει για τον άνθρωπο. Έτσι τα δεδομένα μελετών που στηρίζονται σε πειραματικά μοντέλα στο ΣΔ τύπου 2 θα πρέπει να ερμηνεύονται με σκεπτικισμό. 3. Δομή, μικροαρχιτεκτονική και ιδιότητες του υλικού των οστών στο ΣΔ τύπου 2 Οι μεταβολές της οστικής γεωμετρίας καθώς και διάφορες μεταβολές στην μικροαρχιτεκτονική μπορούν να οδηγήσουν σε μειωμένη οστική αντοχή ανεξαρτήτως της BMD. Σε μια μελέτη σε διαβητικούς άνδρες με την χρήση της περιφερικής ποσοτικής υπολογιστικής τομογραφίας (pqct) [29] βρέθηκε ότι οι ασθενείς είχαν μικρότερη συνολική επιφάνεια οστού στην κνήμη, αλλά μόνο μετά από διόρθωση για το σωματικό τους βάρος. Ωστόσο, παράλληλα, εμφάνιζαν υψηλότερη πυκνότητα στο σπογγώδες οστό στην περιφερική κνήμη κι έτσι, συνολικά, είχαν παρόμοια αντοχή στη συμπίεση με τους υγιείς μάρτυρες. Αντιθέτως, στις περιοχές όπου επικρατεί το φλοιώδες οστό, η οστική πυκνότητα του φλοιώδους ήταν παρόμοια με των μαρτύρων κι έτσι η ελαττωμένη επιφάνεια οστού είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη αντοχή σε κάμψη. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι διαβητικοί ασθενείς είχαν μεγαλύτερη επιφάνεια διατομής μυϊκής μάζας. Σε με- Εικόνα 2. Αύξηση της πορωτικότητας του φλοιού στο περιφερικό αντιβράχιο σε ασθενή με ΣΔ τύπου 2 (F) σε σχέση με υγιή μάρτυρα (Β). Ιδιαίτερα έκδηλη η αύξηση σε ασθενή με ΣΔ τύπου 2 που έχει ήδη υποστεί κάταγμα (J) [32]. τεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΣΔ τύπου 2 η μελέτη με υψηλής ευκρίνειας pqct δεν ανέδειξε ιδιαίτερες διαφορές στην μικροαρχιτεκτονική ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες ωστόσο, μετά από διόρθωση για διάφορους παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του ΒΜΙ, οι ασθενείς είχαν μικρότερη επιφάνεια φλοιώδους οστού στην κνήμη [23]. Όπως αναφέρθηκε, κι όπως θα ήταν αναμενόμενο δεδομένου του αυξημένου σωματικού βάρους, οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν αυξημένη μυϊκή μάζα. Παρόλα αυτά, φαίνεται ότι η ποιότητα των μυών είναι διαταραγμένη και η διαταραχή εμφανίζει συσχέτιση με τη διάρκεια της νόσησης και την πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση [30]. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι πιθανότατα οι διαβητικοί 84 Σκελετική Υγεία

DXA pqct Trabecular sites Cortical sites HRpQCT Microidentation or BMD, trabecular bone score composite strength indices total bone area, trabecular density total bone area, cortical density cortical area, cortical porosity, trabecular microarchitecture bone material strength Πίνακας 1. Οστική πυκνότητα, γεωμετρία, μικροαρχιτεκτονική και ιδιότητες του υλικού των οστών στο ΣΔ τύπου 2. ασθενείς έχουν μειωμένη προσαρμογή στις μηχανικές φορτίσεις, γεγονός που θα μπορούσε να αποδοθεί σε διαταραχές της λειτουργίας των μυών. Από μελέτες με υψηλής ευκρίνειας pqct, στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 έχει παρατηρηθεί και αυξημένη πορωτικότητα του φλοιώδους οστού η οποία προφανώς συμβάλει στη αύξηση του καταγματικού κινδύνου [31]. Η αύξηση της πορωτικότητας είναι ιδιαίτερα έκδηλη σε ασθενείς που έχουν ήδη υποστεί κάποιο κάταγμα ευθραυστότητας (Eικόνα 2) [32]. Εξάλλου, με ανάλυση πεπερασμένων στοιχείων σε μετρήσεις DXA ισχίου έχει βρεθεί ότι οι διαβητικές γυναίκες εμφανίζουν ελάττωση των σύνθετων δεικτών οστικής αντοχής, αναλογικά με το αυξημένο σωματικό τους βάρος, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες, ενώ παρατηρείται αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στις παραμέτρους αντοχής και την αντίσταση στην ινσουλίνη [33]. Από την άλλη, οι Garg και συνεργάτες έδειξαν ότι η οστική αντοχή είναι χαμηλότερη σε διαβητικούς ασθενείς που χρησιμοποιούν ινσουλίνη, υποδηλώνοντας ότι η μεγαλύτερη χρονική διάρκεια νόσησης και η βαρύτητα του ΣΔ σχετίζονται με πιο εύθραυστα οστά [34]. Το Trabecular Bone Score (TBS) προκύπτει από μετρήσεις με το μηχάνημα της DXA και αποτελεί έναν έμμεσο δείκτη της οστικής μικροαρχιτεκτονικής. Χαμηλές τιμές του δείκτη σχετίζονται με αυξημένο καταγματικό κίνδυνο [35]. Οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 έχουν χαμηλότερες τιμές TBS σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες και σε αυτούς τους ασθενείς φαίνεται ότι το TBS μπορεί να αποτελεί έναν ευαίσθητο δείκτη αυξημένου κινδύνου για κάταγμα [36]. Εξάλλου, φαίνεται ότι ο πτωχός γλυκαιμικός έλεγχος (HbA1c>7,5%) σχετίζεται με χαμηλότερες τιμές TBS [37]. Είναι μάλλον απίθανο οι μεταβολές που περιγράφηκαν παραπάνω να είναι οι μόνες υπεύθυνες για την αύξηση του καταγματικού κινδύνου στο ΣΔ τύπου 2, από τη στιγμή που οι σκελετικές παράμετροι, τουλάχιστον σαν απόλυτες τιμές και χωρίς διόρθωση ως προς το σωματικό βάρος, είναι είτε παρόμοιες, είτε αυξημένες σε σχέση με αυτές των μαρτύρων. Φαίνεται λοιπόν ότι οι ιδιότητες του υλικού των οστών στο ΣΔ, οι οποίες είναι εξαιρετικά δύσκολο να αξιολογηθούν με τις παρούσες διαγνωστικές μεθόδους, πιθανότατα ευθύνονται για την αύξηση της ευθραυστότητας. Το microidentation, αποτελεί μια σχετικά νέα, ελάχιστα επεμβατική τεχνική για την αξιολόγηση της ποιότητας του οστού in vivo. Ένας μικρός καθετήρας εισέρχεται στην κνήμη μετά από τοπική απομάκρυνση του περιοστέου και μετρώνται άμεσα η οστική αντοχή και η ευαισθησία σε μικροκατάγματα [38]. Οι ασθενείς που έχουν υποστεί οστεοπορωτικά κατάγματα έχουν αύξηση των παραμέτρων όπως η indentation distance (ID) και η indentation distance increase (IDI) οι οποίες είναι συμβατές με μειωμένη οστική αντοχή. Επιπλέον, σε ανθρώπινα πτωματικά οστικά δείγματα έχει βρεθεί ότι ο δείκτης IDI έχει αντίστροφη συσχέτιση με την ανθεκτικότητα στην ανάπτυξη ρωγμών [16]. Οι Farr και συνεργάτες χρησιμοποίησαν την συγκεκριμένη τεχνική σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΣΔ τύπου 2 [24] και βρήκαν ότι η αντοχή του υλικού (bone material strength, BMS) ήταν σημαντικά χαμηλότερη στις ασθενείς σε σχέση με τις υγιείς μάρτυρες και μάλιστα υπήρξε αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στην αντοχή του οστού και την μέση τιμή HbA1c κατά τη διάρκεια των τελευταίων 10 ετών. Δεν παρατηρήθηκε, ωστόσο, συσχέτιση ανάμεσα στην οστική αντοχή και τη διάρκεια νόσησης, αξίζει όμως να σημειωθεί ότι όλες οι συμμετέχουσες στη μελέτη είχαν διάρκεια νόσησης >10 έτη. Οι Pritchard και συνεργάτες, σε ανθρώπινα οστικά δείγματα από τον μηριαίο αυχένα ασθενών που υποβλήθηκαν σε αρθροπλαστική, έδειξαν ότι οι ασθενείς που έπασχαν από ΣΔ τύπου 2 εμφάνιζαν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις ασβεστίου, σε σχέση με τους μη διαβητικούς, εύρημα συμβατό με αυξημένη επιμετάλλωση, ενώ η επιμετάλλωσή τους εμφάνιζε μικρότερη ετερογένεια σε σχέση με των μαρτύρων [39]. Η αυξημένη επιμετάλλωση και η ομοιογενής κατανομή της θα μπορούσαν να ευθύνονται για την ελάττωση της ολκιμότητας των οστών και την αύξηση της ευθραυστότητάς τους και θα μπορούσαν να αποδοθούν στον χαμηλό ρυθμό οστικής εναλλαγής. Τα προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) αποτελούν μη ενζυμικές χημικές μεταβολές των πρωτεϊνών από σάκχαρα αλδόζης, οι οποίες παράγονται από την οξείδωση προϊόντων που παράγονται κατά την αντίδραση Maillard. Η συσσώρευση των AGEs έχει συσχετιστεί με την πρόκληση διαφόρων επιπλοκών του διαβήτη καθώς και με άλλες εκφυλιστικές παθήσεις. Το κολλαγόνο τύπου Ι είναι το πιο σημαντικό πρωτεϊνικό δομικό συστατικό των οστών. Οι ενζυμικές εγκάρσιες συνδέσεις ανάμεσα στα μόρια του κολλαγόνου είναι απαραίτητες για την διατήρηση της Σκελετική Υγεία 85

μηχανικής αντοχής των οστών και υπόκεινται σε αυστηρή ρύθμιση. Επί μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης, δημιουργούνται εγκάρσιες συνδέσεις με AGEs. Σε πειραματικές μελέτες έχει βρεθεί ότι η συσσώρευση των AGEs στο φλοιώδες και σπογγώδες οστό μπορεί να αυξήσει την ακαμψία του δικτύου του κολλαγόνου και να μειώσει την ολκιμότητά του [40,41]. Αυτές οι μεταβολές στις εμβιομηχανικές ιδιότητες του οστού είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε μεταβολές στην δημιουργία μικροκακώσεων κι έτσι σε αύξηση της ευθραυστότητας [42]. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι τα AGEs, εκτός από τις άμεσες επιδράσεις που έχουν στο δίκτυο των ινών του κολλαγόνου, έχουν τη δυνατότητα να επηρεάζουν και την λειτουργία των οστικών κυττάρων. Από in vitro μελέτες έχει φανεί ότι τα AGEs ελαττώνουν την διαφοροποίηση των κυττάρων της οστεοβλαστικής σειράς [43] και ότι η επώαση οστεοβλαστών με AGEs μειώνει την έκφραση της αλκαλικής φωσφατάσης και του γονιδίου Col IA1 και ελαττώνει την επιμετάλλωση [44]. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα AGEs μπορούν να προκαλέσουν απόπτωση των οστεοβλαστών [45] παραβλάπτοντας περαιτέρω την οστική παραγωγή. Από την άλλη, τα AGEs έχει φανεί ότι μειώνουν την οστεοκλαστογένεση και την οστεοκλαστική δραστηριότητα [46], αν κι έχει περιγραφεί και αύξηση της οστικής απορρόφησης [47]. Εκτός από τις έμμεσες επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας στην διαφοροποίηση και δραστηριότητα των οστεοβλαστών, η γλυκόζη, όπως έχει φανεί από μελέτες in vitro, μπορεί να έχει κι άμεσες επιδράσεις. Τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης έχουν συσχετιστεί με εκτροπή της διαφοροποίησης των πρόδρομων μεσεγχυματικών κυττάρων (MSCs) προς λιποκύτταρα παρά προς οστεοβλάστες [48], ενώ η έκθεση οστεοβλαστικών κυττάρων σε υψηλά επίπεδα γλυκόζης οδηγεί σε μειωμένη κυτταρική αύξηση [49]. Το οξειδωτικό στρες, ένας βασικός διαμεσολαβητής στην εμφάνιση διαβητικών επιπλοκών, έχει συσχετιστεί με αναστολή της επιμετάλλωσης [50] και της διαφοροποίησης των κυττάρων της οστεοβλαστικής σειράς [50], ενώ, σε πειραματικά ζωικά μοντέλα, το οξειδωτικό στρες στον οστίτη ιστό (όπως αυτό εκτιμάται με ανοσοϊστοχημική μελέτη) εμφανίζει αρνητική συσχέτιση με την οστική παραγωγή [51]. Η πεντοσιδίνη αποτελεί ένα καλά χαρακτηρισμένο προϊόν μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης που συσσωρεύεται στα οστά με την γήρανση και της οποίας τα επίπεδα στο πλάσμα σχετίζονται γραμμικά με την συγκέντρωση στο φλοιώδες οστό [52]. Τα επίπεδα της πεντοσιδίνης εμφανίζουν αρνητική συσχέτιση με τις εμβιομηχανικές ιδιότητες των ανθρώπινων σπονδύλων στη συμπίεση [53]. Σε οστικά δείγματα από τον αυχένα του μηριαίου ασθενών που έχουν υποστεί κάταγμα στο ισχίο, έχει βρεθεί μείωση του ενζυμικού σχηματισμού συνδέσεων του κολλαγόνου και υψηλότερη περιεκτικότητα σε πεντοσιδίνη, σε σύγκριση με μάρτυρες που δεν έχουν υποστεί κάταγμα [54]. Εξάλλου, τα αυξημένα επίπεδα πεντοσιδίνης ούρων έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [55]. Σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 τα επίπεδα πεντοσιδίνης ορού έχουν συσχετιστεί με την παρουσία σπονδυλικών καταγμάτων ανεξάρτητα από την BMD [56]. Επιπλέον, ενώ στους διαβητικούς ασθενείς έχει παρατηρηθεί συσχέτιση ανάμεσα στην παρουσία καταγμάτων και τα επίπεδα πεντοσιδίνης ούρων, αντίστοιχη συσχέτιση δεν έχει παρατηρηθεί σε μη διαβητικούς μάρτυρες [57]. Τα επίπεδα πεντοσιδίνης ορού και ούρων εξαρτώνται από τον ρυθμό οστικής εναλλαγής και τη νεφρική λειτουργία και, παρόλο που έχει βρεθεί καλή συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα του ορού και την περιεκτικότητα της στο φλοιώδες οστό [52], ενδεχομένως να μην αντανακλούν πλήρως τις συγκεντρώσεις της στο σκελετό. Έτσι οι διάφορες μελέτες συσχετίσεων των επιπέδων της πεντοσιδίνης ορού ή ούρων με την σκελετική υγεία σε διαβητικούς ασθενείς θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Επίδραση των αντιδιαβητικών φαρμάκων στα οστά Η επίδραση των διαφόρων αντιδιαβητικών φαρμάκων στην σκελετική υγεία έχει λάβει ιδιαίτερη προσοχή τα τελευταία χρόνια. Τα περισσότερα δεδομένα αφορούν στις θειαζολιδινεδιόνες (TZDs), μια κατηγορία φαρμάκων που είναι αγωνιστές του peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) και αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η ενεργοποίηση του PPARγ έχει ως αποτέλεσμα την προαγωγή της διαφοροποίησης των λιποκυττάρων και την αναστολή της οστεοβλαστογένεσης [58]. Επιπλέον, οι TZDs επάγουν την απόπτωση των οστεοβλαστών και των οστεοκυττάρων [59,60] και αυξάνουν την έκφραση της σκληροστίνης [59] που αποτελεί ισχυρό αναστολέα της οστεοβλαστογένεσης. Η χρήση των TZDs έχει συσχετιστεί με μείωση της BMD στην σπονδυλική στήλη και στο ισχίο, κυρίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [61], αν και υπάρχουν και αναφορές για παρόμοια ευρήματα και σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [62], αλλά και σε άνδρες [63]. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι η χρήση των TZDs αυξάνει τον κίνδυνο για οποιοδήποτε κάταγμα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ενώ για τους άνδρες δεν υπάρχουν ισχυρά δεδομένα [64,65]. Πιθανολογείται ότι η πιο μακροχρόνια λήψη της αγωγής [65], αλλά και οι υψηλότερες δόσεις [64] πιθανόν αυξάνουν τον καταγματικό κίνδυνο. Υπολογίζεται ότι η θεραπεία 86 ασθενών με TZDs για 3 έτη μπορεί να προκαλέσει 1 παραπάνω κάταγμα του περιφερικού σκελετού [65]. Ωστόσο, ο αυξημένος καταγματικός κίνδυνος στο ΣΔ τύπου 2 δεν θα μπορούσε να αποδοθεί αποκλειστικά στη χρήση των TZDs γιατί στις μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες από όπου προέκυψε ο αυξημένος καταγματικός κίνδυνος το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν TZDs ήταν μικρό. Εκτός από τις TZDs, τα υπόλοιπα αντιδιαβητικά φάρμακα φαίνεται να έχουν είτε ουδέτερη, είτε θετική επίδραση στον σκελετό, παρόλο που πιθανότατα είναι αρκετά νωρίς ώστε να μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τα νεότερα σκευάσματα. 86 Σκελετική Υγεία

Οι σουλφονυλουρίες πιθανολογείται ότι έχουν θετική επίδραση στον καταγματικό κίνδυνο [66], αν και έχει περιγραφεί και ουδέτερη επίδρασή τους [5]. Προς το παρόν δεν έχει βρεθεί κάποιος συγκεκριμένος μηχανισμός μέσω του οποίου μπορεί να έχουν επίδραση στον οστικό μεταβολισμό πλην της βελτίωσης της γλυκαιμικής ρύθμισης, ωστόσο, σε in vitro μελέτες έχει αναδειχθεί άμεση αναβολική επίδραση διεγείροντας την διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών, μέσω της αύξησης της ενδογενούς παραγωγής ινσουλίνης [67]. Η χρήση της μετφορμίνης έχει επίσης συσχετιστεί με ελάττωση του καταγματικού κινδύνου [5,6] και είναι πιθανό ότι η μετφορμίνη επιφέρει άμεσες δράσεις πλην της βελτίωσης της γλυκαιμικής ρύθμισης. Έχει βρεθεί ότι έχει οστεοπαραγωγικές ιδιότητες in vitro [68], ότι μειώνει την έκφραση του RANKL κι έτσι την διαφοροποίηση των οστεοκλαστών [69] και ότι προστατεύει από την μετά ωοθηκεκτομή οστική απώλεια in vivo [69]. Επιπλέον, σε πειραματικά ζωικά μοντέλα, έχει δειχθεί ότι η μετφορμίνη μπορεί να προστατεύσει από τις αρνητικές επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης στα οστά, όταν γίνεται συγχορήγηση των δύο ουσιών [70]. Το τελευταίο εύρημα, ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθεί στον άνθρωπο, όπου η χορήγηση συνδυασμού μετφορμίνης και ροσιγλιταζόνης σε διαβητικές γυναίκες και άνδρες οδήγησε σε μείωση κατά 2,2% και κατά 1,5% στην BMD της σπονδυλικής στήλης και του ολικού ισχίου αντίστοιχα, σε σύγκριση με την χορήγηση μονοθεραπείας με μετφορμίνη [71]. Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη πιθανόν να προστατεύει τα κύτταρα της οστεοβλαστικής σειράς από τις αρνητικές επιδράσεις των AGEs [72]. Τα διαγονιδιακά (knockout) ποντίκια για τον υποδοχέα του GLP-1 χαρακτηρίζονται από αυξημένη οστική απορρόφηση, με αυξημένο αριθμό οστεοκλαστών και οστεοπενία του φλοιώδους οστού, τα οποία οδηγούν σε αυξημένη ευθραυστότητα [73]. Πιθανολογείται ότι οι δράσεις του GLP-1 στα οστά διαμεσολαβούνται από την δράση του στην έκκριση της καλσιτονίνης από τα κύτταρα C του θυρεοειδούς αδένα. Σε πειραματικά ζωικά μοντέλα, η χορήγηση του GLP-1 ή του αναλόγου του, της exendin-4, είχε οστεοπαραγωγική δράση [73]. Ωστόσο, η χορήγηση εξενατίδης σε διαβητικούς ασθενείς για 44 εβδομάδες δεν επηρέασε σημαντικά την οστική πυκνότητα ή τους δείκτες οστικής εναλλαγής, σε σύγκριση με την χορήγηση της ινσουλίνης glargine [74]. Αξίζει να σημειωθεί όμως, ότι οι ασθενείς που έλαβαν την εξενατίδη εμφάνισαν σημαντική μείωση του σωματικού τους βάρους η οποία όμως όπως φάνηκε δεν είχε αρνητική επίδραση στον οστικό μεταβολισμό. Από μια πρόσφατη μετανάλυση, προέκυψε ότι η χρήση των αναλόγων του GLP-1 δεν έχει κάποια επίδραση στον καταγματικό κίνδυνο, ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μετανάλυση ήταν μικρής διάρκειας και χωρίς επαρκή ισχύ για να αναδείξουν συσχέτιση ανάμεσα στη συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων και τον καταγματικό κίνδυνο [75]. Οι αναστολείς του ενζύμου DPP-4 αναστέλλουν την αποδόμηση των ενδογενών ινκρετινών (του GLP-1 και του GIP) καθώς και άλλων πεπτιδίων του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως το GLP-2, αυξάνοντας με αυτόν τον τρόπο τα επίπεδά τους. Το GIP έχει βρεθεί ότι αυξάνει την οστεοβλαστική δραστηριότητα [76]. Τα διαγονιδιακά ποντίκια για τον υποδοχέα του GIP εμφανίζουν μειωμένο μέγεθος οστών, κυρίως λόγω μείωσης της οστικής παραγωγής, ενώ η χορήγηση GIP προστατεύει από την μετά ωοθηκεκτομή οστική απώλεια [77]. Δεν υπάρχουν ιδιαίτερα δεδομένα σχετικά με τη δράση του GLP-2 σε ιστικό επίπεδο. Ωστόσο, η χορήγησή του σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες προκάλεσε καταστολή της οστικής απορρόφησης, χωρίς να επηρεάσει την οστική παραγωγή [78]. Πιο παρατεταμένη χορήγηση, για 4 μήνες, οδήγησε σε σημαντική αύξηση της BMD στο ολικό ισχίο [79]. Τα διαγονιδιακά ποντίκια για το DPP-4 έχουν φυσιολογικό οστικό φαινότυπο, ωστόσο, τα ωοθηκεκτομηθέντα διαγονιδιακά ποντίκια εμφανίζουν σημαντικά μικρότερο μέγεθος του μηριαίου οστού. Η χορήγηση sitagliptin οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της μικροαρχιτεκτονικής του σπογγώδους οστού σε θηλυκά μη ωοθηκεκτομηθέντα ποντίκια [80]. Σε μια μετανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών με αναστολείς του DPP-4, βρέθηκε ότι τα συγκεκριμένα φάρμακα πιθανόν να προκαλούν ελάττωση του καταγματικού κινδύνου [81], όμως η διάρκεια των μελετών ήταν μικρή και τα κατάγματα δεν αποτελούσαν καταληκτικό σημείο, οπότε μεγαλύτερες μελέτες είναι απαραίτητες ώστε να διαλευκανθεί η επίδραση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων στον οστικό μεταβολισμό. Η dapagliflozin, ένας εκλεκτικός αναστολέας της αντλίας SGLT2, είναι ένα σχετικά νέο σκεύασμα για την αντιμετώπιση του ΣΔ και τα δεδομένα για την επίδρασή της στον σκελετό είναι επομένως περιορισμένα. Σε μία μελέτη διάρκειας 50 εβδομάδων, η προσθήκη της dapagliflozin σε μετφορμίνη δεν προκάλεσε μεταβολή ούτε στην BMD, ούτε στους δείκτες οστικού μεταβολισμού [82]. Η pramlintide αποτελεί ένα ανάλογο της αμυλίνης με έγκριση για χορήγηση σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που χρησιμοποιούν γευματική ινσουλίνη. Η αμυλίνη αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών, αναστέλλει την οστεοκλαστογένεση και την οστεοκλαστική δραστηριότητα, ενώ η συστηματική χορήγησή της σε ενήλικα ποντίκια αυξάνει την οστική μάζα [77]. Ωστόσο, σε μια μελέτη που αφορούσε σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1, η χορήγηση pramlintide για 12 μήνες δεν είχε καμία επίδραση στην BMD και τους δείκτες οστικού μεταβολισμού [83]. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν στην επίδραση της pramlintide στον οστικό μεταβολισμό σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Προκλήσεις στον υπολογισμό του καταγματικού κινδύνου Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι ο αλγόριθμος FRAX με την χρήση της οστικής πυκνότητας στο ισχίο υποεκτιμά τον καταγματικό κίνδυνο σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 [84,85]. Αυτό πιθανότατα οφείλεται Σκελετική Υγεία 87

στο γεγονός ότι οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 εμφανίζουν υψηλές τιμές BMD και φαίνεται ότι, στους διαβητικούς ασθενείς, η BMD δεν σχετίζεται με τον καταγματικό κίνδυνο με τον ίδιο τρόπο όπως στους μη διαβητικούς. Ο κίνδυνος για κάταγμα αυξάνεται όσο μειώνεται η οστική πυκνότητα τουλάχιστον για τα μη σπονδυλικά και τα κατάγματα του ισχίου, ωστόσο, για δεδομένη τιμή T-score, οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο κατάγματος σε σχέση με μη διαβητικούς μάρτυρες [84]. Αντιθέτως, όσον αφορά στη σπονδυλική στήλη, δεν παρατηρείται καλή συσχέτιση ανάμεσα στις τιμές BMD και τον καταγματικό κίνδυνο, διότι οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που εμφανίζουν σπονδυλικά κατάγματα έχουν παρόμοιες τιμές BMD με τους ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν κατάγματα [7] κι έτσι είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθεί η μέτρηση της οστικής πυκνότητας στην σπονδυλική στήλη για πρόβλεψη του κινδύνου στη συγκεκριμένη σκελετική θέση. Πρόσφατα, ο ΣΔ τύπου 2 συμπεριλήφθηκε στον αλγόριθμο FRAX σαν αίτιο δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης [86], αυξάνοντας τον καταγματικό κίνδυνο όταν ο υπολογισμός του FRAX γίνεται χωρίς την χρήση της BMD. Τα περισσότερα αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης θεωρείται ότι αυξάνουν τον καταγματικό κίνδυνο κυρίως μέσω ελάττωσης της οστικής πυκνότητας, κάτι το οποίο δεν ισχύει για τν ΣΔ τύπου 2. Η χρήση του αλγορίθμου με αυτόν τον τρόπο πιθανόν να οδηγούσε στην έναρξη θεραπευτικής αγωγής, ειδικά σε ηλικιωμένα άτομα, τα οποία θα μπορούσαν να έχουν φυσιολογική ή ήπια μειωμένη BMD. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστες. Αντιοστεοπορωτική αγωγή σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Λόγω των ιδιαίτερων παθογενετικών μηχανισμών της οστικής νόσου στο ΣΔ τύπου 2, υπάρχει ανησυχία σχετικά με τις επιδράσεις των αντιοστεοπορωτικών φαρμάκων στην σκελετική υγεία των ασθενών με διαβήτη, ωστόσο τα δεδομένα από τους ασθενείς που έπασχαν τόσο από ΣΔ τύπου 2, όσο και από οστεοπόρωση είναι καθησυχαστικά. Οι Vestergaard και συνεργάτες έδειξαν ότι τα αντιοστεοκλαστικά φάρμακα, όπως τα διφωσφονικά και η ραλοξιφένη, είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη των καταγμάτων σε ασθενείς με χαμηλή οστική πυκνότητα, ανεξαρτήτως της συνύπαρξης διαβήτη [87]. Επίσης, στην μελέτη MORE φάνηκε ότι η ραλοξιφένη ήταν πιο αποτελεσματική στους ασθενείς με ΣΔ σε σχέση με τους μη διαβητικούς, ωστόσο, οι διαβητικοί ασθενείς αποτελούσαν μόλις το 2,5% των συμμετεχόντων στη μελέτη [88]. Σε μια υποανάλυση της μελέτης FIT η αλενδρονάτη ήταν εξίσου αποτελεσματική στην αύξηση της BMD σε όλες τις σκελετικές θέσεις σε διαβητικούς και μη ασθενείς, συγκριτικά με το placebo, ωστόσο η μείωση του καταγματικού κινδύνου δεν ήταν στατιστικά σημαντική, πιθανόν λόγω του μικρού αριθμού των διαβητικών ασθενών (4,5% των ασθενών της μελέτης) [89]. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της θεραπείας σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 οι οποίοι έχουν φυσιολογική ή ήπια μειωμένη BMD και οι οποίοι θα μπορούσαν να είναι υποψήφιοι για θεραπευτική αγωγή με βάση τον ανανεωμένο αλγόριθμο FRAX. Στην μελέτη Raloxifene Use for the Heart, αξιολογήθηκε η χορήγηση της ραλοξιφένης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες δεν είχαν επιλεγεί με κριτήριο την παρουσία οστεοπόρωσης [90]. Η ραλοξιφένη οδήγησε σε 35% μείωση των κλινικών σπονδυλικών καταγμάτων σε σύγκριση με το placebo, χωρίς να έχει επίδραση στα μη σπονδυλικά κατάγματα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η παρουσία διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης δεν μετέβαλε το αποτέλεσμα, ενώ οι μισές περίπου συμμετέχουσες στην μελέτη ήταν διαβητικές ασθενείς. Σε πρόσφατες έρευνες έχει φανεί ότι η οστεοκαλσίνη μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στην ρύθμιση της έκκρισης της ινσουλίνης, εγείροντας ανησυχίες για την επίδραση της καταστολής της οστικής εναλλαγής στον γλυκαιμικό έλεγχο. Οι Schwartz και συνεργάτες αξιολογώντας την επίδραση των αντιοστεοκλαστικών φαρμάκων αλενδρονάτη, ζολενδρονικό και denosumab στον μεταβολισμό της γλυκόζης, κατέληξαν ότι η μείωση του ρυθμού οστικής εναλλαγής με την χρήση τους δεν επηρέασε την γλυκόζη νηστείας, το σωματικό βάρος ή τον κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη [91]. Επίδραση στην πόρωση των καταγμάτων Ο ΣΔ τύπου 2 έχει συσχετιστεί με διαταραχές στην πόρωση των καταγμάτων, όπως η καθυστερημένη πόρωση και η μη-πόρωση [92], οι οποίες είναι πολύ συχνότερες σε διαβητικούς ασθενείς που πάσχουν και από διαβητικές εποπλοκές [93], καθώς και στους ασθενείς με πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση (HbA1c>7%) [94]. Επιπλέον, οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν πολύ συχνότερα σοβαρές επιπλοκές κατά τη διάρκεια της νοσηλείας για κάταγμα. Έχει περιγραφεί αυξημένη επίπτωση περιεγχειρητικών καρδιακών επιπλοκών, λοιμώξεων, καθώς και μακρότερη χρονική διάρκεια νοσηλείας, αλλά και αυξημένη θνητότητα κατά τη νοσηλεία [95,96]. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που ευθύνονται για τις διαταραχές στην πόρωση είναι δύσκολο να μελετηθούν στους ανθρώπους κι έτσι οι περισσότερες πληροφορίες προέρχονται από πειραματικά μοντέλα που είναι κυρίως ινσουλινοπενικά τρωκτικά. Τα πειραματικά δεδομένα συνηγορούν στο ότι η ύπαρξη διαβήτη σχετίζεται με μειωμένη κυτταροβρίθεια στο μικροπεριβάλλον του κατάγματος κατά την πρώτη μετακαταγματική εβδομάδα, η οποία πιθανότατα οφείλεται σε μειωμένη κινητοποίηση των πρόδρομων μεσεγχυματικών κυττάρων και σε συνοδό διαταραχή της διαφοροποίησης και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων της οστεοβλαστικής σειράς. Σε μεταγενέστερα στάδια, παρατηρείται διαταραγμένη διαφοροποίηση του χόνδρου και διαταραγμένη επιμετάλλωση. Αυτές οι διαταραχές μπορούν να αποφευχθούν με αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση μέσω χορήγησης ινσουλίνης [97], τουλάχιστον στα ινσουλινοπενικά πειραματικά μοντέλα. 88 Σκελετική Υγεία

Αν και ο πλημμελώς ρυθμιζόμενος διαβήτης αποτελεί γνωστό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση διαταραχών της πόρωσης, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα σχετικά με την επίδραση του αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου κατά τη διάρκεια της νοσηλείας για κάταγμα, αλλά και κατά τη μετακαταγματική περίοδο στην πόρωση. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι ο ικανοποιητικός, αλλά όχι ιδιαίτερα αυστηρός, γλυκαιμικός έλεγχος κατά τη διάρκεια καρδιακών επεμβάσεων, νοσηλείας για έμφραγμα μυοκαρδίου, αλλά και στην μονάδα εντατικής θεραπείας σχετίζεται με βελτιωμένη έκβαση, και οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες τονίζουν τη σημασία της ινσουλινοθεραπείας και της προσεκτικής παρακολούθησης του σακχάρου για τιτλοποίηση της δόσης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Στους περισσότερους νοσηλευόμενους ασθενείς συνιστώνται προγευματικά επίπεδα γλυκόζης κάτω από 140 mg/dl και γλυκόζη τυχαίας μέτρησης κάτω από 180 mg/dl [98]. Είναι πιθανόν ότι η προσεκτική γλυκαιμική ρύθμιση στην άμεση καταγματική περίοδο μπορεί να έχει θετική επίδραση στον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών της πόρωσης, ωστόσο δεν υπάρχουν δεδομένα προοπτικής παρακολούθησης. Οι Gόmez-Moreno και συνεργάτες έδειξαν ότι ο ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος μετά από την τοποθέτηση οδοντικών εμφυτευμάτων σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 σχετίζεται με βελτιωμένα αποτελέσματα μετά από παρακολούθηση ως τρία έτη [99]. Συμπερασματικά Ο αυξημένος καταγματικός κίνδυνος και οι διαταραχές στην πόρωση των καταγμάτων αποτελούν σημαντικές επιπλοκές του ΣΔ τύπου 2. Η αυξημένη ευθραυστότητα των οστών θα μπορούσε να θεωρηθεί άλλη μια διαβητική επιπλοκή εφόσον οι βασικοί παθογενετικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με την εμφάνισή της είναι παρόμοιοι με τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην εμφάνιση έτερων διαβητικών επιπλοκών. Ωστόσο, προς το παρόν είναι άγνωστο αν η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχουν θα μπορούσε να δρα προστατευτικά στην εμφάνιση σκελετικών επιπλοκών. Η ασφάλεια των νεότερων αντιδιαβητικών σκευασμάτων ως προς την σκελετική υγεία παραμένει υπό διερεύνηση. Η χρήση των κλασικών αντιοστεοπορωτικών φαρμάκων σε διαβητικούς ασθενείς με χαμηλή οστική πυκνότητα και αυξημένο καταγματικό κίνδυνο φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική, αλλά και ασφαλής, ενώ απαιτούνται περισσότερα δεδομένα για την δραση τους σε ασθενείς με φυσιολογικές τιμές οστικής πυκνότητας. Βιβλιογραφια 1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2010; 87(1):4-14. 2. Janghorbani M, Feskanich D, Willett WC, Hu F. Prospective study of diabetes and risk of hip fracture: the Nurses' Health Study. Diabetes Care 2006; 29(7):1573-8. 3. Bonds DE, Larson JC, Schwartz AV, Strotmeyer ES, Robbins J, Rodriguez BL, Johnson KC, Margolis KL. Risk of fracture in women with type 2 diabetes: the Women's Health Initiative Observational Study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(9):3404-10. 4. de Liefde II, van der Klift M, de Laet CE, van Daele PL, Hofman A, Pols HA. Bone mineral density and fracture risk in type-2 diabetes mellitus: the Rotterdam Study. Osteoporos Int 2005; 16(12):1713-20. 5. Melton LJ 3 rd, Leibson CL, Achenbach SJ, Therneau TM, Khosla S. Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-based study. J Bone Miner Res 2008; 23(8):1334-42. 6. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia 2005; 48(7):1292-9. 7. Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Kaji H, Sugimoto T. Diabetic patients have an increased risk of vertebral fractures independent of BMD or diabetic complications. J Bone Miner Res 2009; 24(4):702-9. 8. Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ; Blue Mountains Eye Study. Diabetes and risk of fracture: The Blue Mountains Eye Study. Diabetes Care 2001; 24(7):1198-203. 9. Schwartz AV, Hillier TA, Sellmeyer DE, Resnick HE, Gregg E, Ensrud KE, Schreiner PJ, Margolis KL, Cauley JA, Nevitt MC, Black DM, Cummings SR. Older women with diabetes have a higher risk of falls: a prospective study. Diabetes Care 2002; 25(10):1749-54. 10. Gregg EW, Beckles GL, Williamson DF, Leveille SG, Langlois JA, Engelgau MM, Narayan KM. Diabetes and physical disability among older U.S. adults. Diabetes Care 2000; 23(9):1272-7. 11. Malmivaara A, Heliövaara M, Knekt P, Reunanen A, Aromaa A. Risk factors for injurious falls leading to hospitalization or death in a cohort of 19,500 adults. Am J Epidemiol 1993; 138(6):384-94. 12. Johnston SS, Conner C, Aagren M, Ruiz K, Bouchard J. Association between hypoglycaemic events and fall-related fractures in Medicare-covered patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012; 14(7):634-43. 13. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcif Tissue Int 2009; 84(1):45-55. 14. Oei L, Zillikens MC, Dehghan A, Buitendijk GH, Castaño- Betancourt MC, Estrada K, Stolk L, Oei EH, van Meurs JB, Janssen JA, Hofman A, van Leeuwen JP, Witteman JC, Pols HA, Uitterlinden AG, Klaver CC, Franco OH, Rivadeneira F. High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control: the Rotterdam Study. Diabetes Care 2013; 36(6):1619-28. 15. Schwartz AV, Margolis KL, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Ambrosius WT, Bonds DE, Josse RG, Schnall AM, Simmons DL, Hue TF, Palermo L, Hamilton BP, Green JB, Atkinson HH, O'Connor PJ, Force RW, Bauer DC. Intensive glycemic control is not associated with fractures or falls in the ACCORD randomized trial. Diabetes Care 2012; 35(7):1525-31. 16. Diez-Perez A, Güerri R, Nogues X, Cáceres E, Peña MJ, Mellibovsky L, Randall C, Bridges D, Weaver JC, Proctor A, Brimer D, Koester KJ, Ritchie RO, Hansma PK. Microindentation for in vivo measurement of bone tissue mechanical properties in humans. J Bone Miner Res 2010; 25(8):1877-85. 17. Zoppini G, Galletti A, Targher G, Brangani C, Pichiri I, Negri C, Stoico V, Cacciatori V, Bonora E. Glycated haemoglobin is inversely related to serum vitamin D levels in type 2 diabetic patients. PLoS One 2013; 8(12):e82733. 18. Kim YJ, Park SO, Kim TH, Lee JH, Kim SH. The association of serum 25-hydroxyvitamin D and vertebral fractures in patients with type 2 diabetes. Endocr J 2013; 60(2):179-84. 19. Ma L, Oei L, Jiang L, Estrada K, Chen H, Wang Z, Yu Q, Σκελετική Υγεία 89

Zillikens MC, Gao X, Rivadeneira F. Association between bone mineral density and type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis of observational studies. Eur J Epidemiol 2012; 27(5):319-32. 20. Krakauer JC, McKenna MJ, Buderer NF, Rao DS, Whitehouse FW, Parfitt AM. Bone loss and bone turnover in diabetes. Diabetes 1995; 44(7):775-82. 21. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Strotmeyer ES, Tylavsky FA, Feingold KR, Resnick HE, Shorr RI, Nevitt MC, Black DM, Cauley JA, Cummings SR, Harris TB; Health ABC Study. Diabetes and bone loss at the hip in older black and white adults. J Bone Miner Res 2005; 20(4):596-603. 22. Gregorio F, Cristallini S, Santeusanio F, Filipponi P, Fumelli P. Osteopenia associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus: what are the causes? Diabetes Res Clin Pract 1994; 23(1):43-54. 23. Shu A, Yin MT, Stein E, Cremers S, Dworakowski E, Ives R, Rubin MR. Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus. Osteoporos Int 2012; 23(2):635-41. 24. Farr JN, Drake MT, Amin S, Melton LJ 3rd, McCready LK, Khosla S. In Vivo assessment of bone quality in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Bone Miner Res 2014; 29(4):787-95. 25. Starup-Linde J, Eriksen SA, Lykkeboe S, Handberg A, Vestergaard P. Biochemical markers of bone turnover in diabetes patients-a meta-analysis, and a methodological study on the effects of glucose on bone markers. Osteoporos Int 2014; 25(6):1697-708. 26. García-Martín A, Rozas-Moreno P, Reyes-García R, Morales- Santana S, García-Fontana B, García-Salcedo JA, Muñoz- Torres M. Circulating levels of sclerostin are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(1):234-41. 27. Ardawi MS, Akhbar DH, Alshaikh A, Ahmed MM, Qari MH, Rouzi AA, Ali AY, Abdulrafee AA, Saeda MY. Increased serum sclerostin and decreased serum IGF-1 are associated with vertebral fractures among postmenopausal women with type-2 diabetes. Bone 2013; 56(2):355-62. 28. Fajardo RJ, Karim L, Calley VI, Bouxsein ML A Review of Rodent Models of Type 2 Diabetic Skeletal Fragility. J Bone Miner Res 2014; 29(5):1025-40. 29. Petit MA, Paudel ML, Taylor BC, Hughes JM, Strotmeyer ES, Schwartz AV, Cauley JA, Zmuda JM, Hoffman AR, Ensrud KE; Osteoporotic Fractures in Men (MrOs) Study Group. Bone mass and strength in older men with type 2 diabetes: the Osteoporotic Fractures in Men Study. J Bone Miner Res 2010; 25(2):285-91. 30. Park SW, Goodpaster BH, Strotmeyer ES, de Rekeneire N, Harris TB, Schwartz AV, Tylavsky FA, Newman AB. Decreased muscle strength and quality in older adults with type 2 diabetes: the health, aging, and body composition study. Diabetes 2006; 55(6):1813-8. 31. Burghardt AJ, Issever AS, Schwartz AV, Davis KA, Masharani U, Majumdar S, Link TM. High-resolution peripheral quantitative computed tomographic imaging of cortical and trabecular bone microarchitecture in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(11):5045-55. 32. Patsch JM, Burghardt AJ, Yap SP, Baum T, Schwartz AV, Joseph GB, Link TM. Increased cortical porosity in type 2 diabetic postmenopausal women with fragility fractures. J Bone Miner Res 2013; 28(2):313-24. 33. Ishii S, Cauley JA, Crandall CJ, Srikanthan P, Greendale GA, Huang MH, Danielson ME, Karlamangla AS. Diabetes and femoral neck strength: findings from the Hip Strength Across the Menopausal Transition Study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(1):190-7 34. Garg R, Chen Z, Beck T, Cauley JA, Wu G, Nelson D, Lewis B, LaCroix A, LeBoff MS. Hip geometry in diabetic women: implications for fracture risk. Metabolism 2012; 61(12):1756-62. 35. Hans D, Goertzen AL, Krieg MA, Leslie WD. Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: the Manitoba study. J Bone Miner Res 2011; 26(11):2762-9. 36. Leslie WD, Aubry-Rozier B, Lamy O, Hans D; Manitoba Bone Density Program. TBS (trabecular bone score) and diabetes-related fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(2):602-9. 37. Dhaliwal R, Cibula D, Ghosh C, Weinstock RS, Moses AM. Bone quality assessment in type 2 diabetes mellitus. Osteoporos Int. Osteoporos Int 2014; 25(7):1969-73. 38. Hansma P, Yu H, Schultz D, Rodriguez A, Yurtsev EA, Orr J, Tang S, Miller J, Wallace J, Zok F, Li C, Souza R, Proctor A, Brimer D, Nogues-Solan X, Mellbovsky L, Peña MJ, Diez- Ferrer O, Mathews P, Randall C, Kuo A, Chen C, Peters M, Kohn D, Buckley J, Li X, Pruitt L, Diez-Perez A, Alliston T, Weaver V, Lotz J. The tissue diagnostic instrument. Rev Sci Instrum 2009; 80(5):054303. 39. Pritchard JM, Papaioannou A, Tomowich C, Giangregorio LM, Atkinson SA, Beattie KA, Adachi JD, DeBeer J, Winemaker M, Avram V, Schwarcz HP. Bone mineralization is elevated and less heterogeneous in adults with type 2 diabetes and osteoarthritis compared to controls with osteoarthritis alone. Bone 2013; 54(1):76-82. 40. Tang SY, Zeenath U, Vashishth D. Effects of non-enzymatic glycation on cancellous bone fragility. Bone 2007; 40(4):1144-51. 41. Vashishth D, Gibson GJ, Khoury JI, Schaffler MB, Kimura J, Fyhrie DP. Influence of nonenzymatic glycation on biomechanical properties of cortical bone. Bone 2001; 28(2):195-201. 42. Tang SY, Vashishth D. Non-enzymatic glycation alters microdamage formation in human cancellous bone. Bone 2010; 46(1):148-54. 43. Okazaki K, Yamaguchi T, Tanaka K, Notsu M, Ogawa N, Yano S, Sugimoto T. Advanced glycation end products (AGEs), but not high glucose, inhibit the osteoblastic differentiation of mouse stromal ST2 cells through the suppression of osterix expression, and inhibit cell growth and increasing cell apoptosis. Calcif Tissue Int 2012; 91(4):286-96. 44. Sanguineti R, Storace D, Monacelli F, Federici A, Odetti P. Pentosidine effects on human osteoblasts in vitro. Ann N Y Acad Sci 2008; 1126:166-72. 45. Alikhani M, Alikhani Z, Boyd C, MacLellan CM, Raptis M, Liu R, Pischon N, Trackman PC, Gerstenfeld L, Graves DT. Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways. Bone 2007; 40(2):345-53. 46. Valcourt U, Merle B, Gineyts E, Viguet-Carrin S, Delmas PD, Garnero P. Non-enzymatic glycation of bone collagen modifies osteoclastic activity and differentiation. J Biol Chem 2007; 282(8):5691-703. 47. Dong XN, Qin A, Xu J, Wang X. In situ accumulation of advanced glycation endproducts (AGEs) in bone matrix and its correlation with osteoclastic bone resorption. Bone 2011; 49(2):174-83. 48. Vanella L, Kim DH, Asprinio D, Peterson SJ, Barbagallo I, Vanella A, Goldstein D, Ikehara S, Kappas A, Abraham NG. HO-1 expression increases mesenchymal stem cell-derived osteoblasts but decreases adipocyte lineage. Bone 2010; 46(1):236-43. 49. Terada M, Inaba M, Yano Y, Hasuma T, Nishizawa Y, Morii H, Otani S. Growth-inhibitory effect of a high glucose concentration on osteoblast-like cells. Bone 1998; 22(1):17-23. 50. Arai M, Shibata Y, Pugdee K, Abiko Y, Ogata Y. Effects of reactive oxygen species (ROS) on antioxidant system and osteoblastic differentiation in MC3T3-E1 cells. IUBMB Life 2007; 59(1):27-33. 51. Hamada Y, Kitazawa S, Kitazawa R, Fujii H, Kasuga M, Fukagawa M. Histomorphometric analysis of diabetic osteopenia in streptozotocin-induced diabetic mice: a possible role of oxidative stress. Bone 2007; 40(5):1408-14. 52. Odetti P, Rossi S, Monacelli F, Poggi A, Cirnigliaro M, 90 Σκελετική Υγεία

Federici M, Federici A. Advanced glycation end products and bone loss during aging. Ann N Y Acad Sci 2005; 1043:710-7. 53. Viguet-Carrin S, Roux JP, Arlot ME, Merabet Z, Leeming DJ, Byrjalsen I, Delmas PD, Bouxsein ML. Contribution of the advanced glycation end product pentosidine and of maturation of type I collagen to compressive biomechanical properties of human lumbar vertebrae. Bone 2006; 39(5):1073-9. 54. Saito M, Fujii K, Soshi S, Tanaka T. Reductions in degree of mineralization and enzymatic collagen cross-links and increases in glycation-induced pentosidine in the femoral neck cortex in cases of femoral neck fracture. Osteoporos Int 2006; 17(7):986-95. 55. Tanaka S, Kuroda T, Saito M, Shiraki M. Urinary pentosidine improves risk classification using fracture risk assessment tools for postmenopausal women. J Bone Miner Res 2011; 26(11):2778-84. 56. Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(3):1013-9. 57. Schwartz AV, Garnero P, Hillier TA, Sellmeyer DE, Strotmeyer ES, Feingold KR, Resnick HE, Tylavsky FA, Black DM, Cummings SR, Harris TB, Bauer DC; Health, Aging, and Body Composition Study. Pentosidine and increased fracture risk in older adults with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(7):2380-6. 58. Lecka-Czernik B, Moerman EJ, Grant DF, Lehmann JM, Manolagas SC, Jilka RL. Divergent effects of selective peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 ligands on adipocyte versus osteoblast differentiation. Endocrinology. 2002; 143(6):2376-84. 59. Mabilleau G, Mieczkowska A, Edmonds ME. Thiazolidinediones induce osteocyte apoptosis and increase sclerostin expression. Diabet Med 2010; 27(8):925-32. 60. Sorocéanu MA, Miao D, Bai XY, Su H, Goltzman D, Karaplis AC. Rosiglitazone impacts negatively on bone by promoting osteoblast/osteocyte apoptosis. J Endocrinol 2004; 183(1):203-16. 61. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Vittinghoff E, Palermo L, Lecka-Czernik B, Feingold KR, Strotmeyer ES, Resnick HE, Carbone L, Beamer BA, Park SW, Lane NE, Harris TB, Cummings SR. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(9):3349-54. 62. Glintborg D, Andersen M, Hagen C, Heickendorff L, Hermann AP. Association of pioglitazone treatment with decreased bone mineral density in obese premenopausal patients with polycystic ovary syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(5):1696-701. 63. Yaturu S, Bryant B, Jain SK. Thiazolidinedione treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men. Diabetes Care 2007; 30(6):1574-6. 64. Bilik D, McEwen LN, Brown MB, Pomeroy NE, Kim C, Asao K, Crosson JC, Duru OK, Ferrara A, Hsiao VC, Karter AJ, Lee PG, Marrero DG, Selby JV, Subramanian U, Herman WH. Thiazolidinediones and fractures: evidence from translating research into action for diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(10):4560-5. 65. Dormuth CR, Carney G, Carleton B, Bassett K, Wright JM. Thiazolidinediones and fractures in men and women. Arch Intern Med 2009; 169(15):1395-402. 66. Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamamoto M, Sugimoto T. Relationship between treatments with insulin and oral hypoglycemic agents versus the presence of vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus. J Bone Miner Metab 2010; 28(5):554-60. 67. Ma P, Gu B, Ma J, E L, Wu X, Cao J, Liu H. Glimepiride induces proliferation and differentiation of rat osteoblasts via the PI3-kinase/Akt pathway. Metabolism 2010; 59(3):359-66. 68. Cortizo AM, Sedlinsky C, McCarthy AD, Blanco A, Schurman L. Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture. Eur J Pharmacol 2006; 536(1-2):38-46. 69. Mai QG, Zhang ZM, Xu S, Lu M, Zhou RP, Zhao L, Jia CH, Wen ZH, Jin DD, Bai XC. Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats. J Cell Biochem 2011; 112(10):2902-9. 70. Sedlinsky C, Molinuevo MS, Cortizo AM, Tolosa MJ, Felice JI, Sbaraglini ML, Schurman L, McCarthy AD. Metformin prevents anti-osteogenic in vivo and ex vivo effects of rosiglitazone in rats. Eur J Pharmacol 2011; 668(3):477-85. 71. Borges JL, Bilezikian JP, Jones-Leone AR, Acusta AP, Ambery PD, Nino AJ, Grosse M, Fitzpatrick LA, Cobitz AR. A randomized, parallel group, double-blind, multicentre study comparing the efficacy and safety of Avandamet (rosiglitazone/metformin) and metformin on long-term glycaemic control and bone mineral density after 80 weeks of treatment in drug-naïve type 2 diabetes mellitus patients. Diabetes Obes Metab 2011; 13(11):1036-46. 72. Schurman L, McCarthy AD, Sedlinsky C, Gangoiti MV, Arnol V, Bruzzone L, Cortizo AM. Metformin reverts deleterious effects of advanced glycation end-products (AGEs) on osteoblastic cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116(6):333-40. 73. Yavropoulou MP, Yovos JG. Incretins and bone: evolving concepts in nutrient-dependent regulation of bone turnover. Hormones (Athens) 2013; 12(2):214-23. 74. Bunck MC, Eliasson B, Cornér A, Heine RJ, Shaginian RM, Taskinen MR, Yki-Järvinen H, Smith U, Diamant M. Exenatide treatment did not affect bone mineral density despite body weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011; 13(4):374-7. 75. Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D. Use of glucagonlike peptide-1 receptor agonists and bone fractures: A meta-analysis of randomized clinical trials. J Diabetes 2014; 6(3):260-6. 76. Bollag RJ, Zhong Q, Phillips P et al. Osteoblast-derived cells express functional glucose-dependent insulinotropic peptide receptors. Endocrinology 2000; 141(3):1228-35. 77. Wong IP, Baldock PA, Herzog H. Gastrointestinal peptides and bone health. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17(1):44-50. 78. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B, Adrian CL, Byrjalsen I, Bone HG, Holst JJ, Christiansen C. Disassociation of bone resorption and formation by GLP-2: a 14-day study in healthy postmenopausal women. Bone 2007; 40(3):723-9. 79. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B, Adrian CL, Byrjalsen I, Bone HG, Holst JJ, Christiansen C. Fourmonth treatment with GLP-2 significantly increases hip BMD: a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in postmenopausal women with low BMD. Bone 2009; 45(5):833-42. 80. Kyle KA, Willett TL, Baggio LL, Drucker DJ, Grynpas MD. Differential effects of PPAR-{gamma} activation versus chemical or genetic reduction of DPP-4 activity on bone quality in mice. Endocrinology 2011; 152(2):457-67. 81. Monami M, Dicembrini I, Antenore A, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes Care 2011; 34(11):2474-6. 82. Ljunggren Ö, Bolinder J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Sjöström CD, Sugg J, Parikh S. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab 2012; 14(11):990-9. 83. Borm AK, Klevesath MS, Borcea V, Kasperk C, Seibel MJ, Wahl P, Ziegler R, Naworth PP. The effect of pramlintide (amylin analogue) treatment on bone metabolism and bone density in patients with type 1 diabetes mellitus. Horm Metab Res 1999; 31(8):472-5. 84. Schwartz AV, Vittinghoff E, Bauer DC, Hillier TA, Strotmeyer ES, Ensrud KE, Donaldson MG, Cauley JA, Σκελετική Υγεία 91