ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Fluconazole/Kabi, 2mg/ml, διάλυμα για έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 2 mg φλουκοναζόλης. 50ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 100 mg φλουκοναζόλης. 100ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 200 mg φλουκοναζόλης. 200ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 400 mg φλουκοναζόλης. Έκδοχα: 1ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 0,15 mmol (3.5 mg) νάτριο (ως χλωριούχο). 50ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 7.7 mmol (177 mg) νάτριο (ως χλωριούχο). 100ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 15.4 mmol (354 mg) νάτριο (ως χλωριούχο). 200ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 30.8 mmol (709mg) νάτριο (ως χλωριούχο). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Διάλυμα για έγχυση. Διαυγές άχρωμο διάλυμα. Το διάλυμα είναι ισο-ωσμωτικό και το ph του είναι μεταξύ 4.0 και 8.0 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ενήλικες Θεραπεία μυκητιάσεων που προκαλούνται από τον Candida, Cryptococcus και άλλους ευαίσθητους ζυμομυκήτες. Συγκεκριμένα: Συστηματική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένων των διάχυτων εν τω βάθει λοιμώξεων και της περιτονίτιδας) Σοβαρή βλεννογονική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένης της στοματοφαρυγγικής καντιντίασης, οισοφαγιτικής καντιντίασης και μη διηθητικής βρογχοπνευμονικής καντιντίασης), όπου η από του στόματος θεραπεία δεν είναι δυνατή. Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Προφύλαξη έναντι των εν τω βάθει λοιμώξεων από Candida (ιδιαίτερα Candida albicans) σε ασθενείς με ουδετεροπενία λόγω μεταμοσχεύσεως του μυελού των οστών. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη η επίσημη οδηγία για την σωστή χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων. Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για μικροβιολογική ανάλυση και η καταληλότητα της θεραπείας θα πρέπει στη συνέχεια να επιβεβαιώνεται (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1). Σε ορισμένους ασθενείς με σοβαρή κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, η μυκητιολογική ανταπόκριση κατά την διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη μπορεί να είναι πιο αργή συγκρινόμενη με άλλες θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιά και έφηβοι 2

Θεραπεία μυκητιάσεων που προκαλούνται από Candida και άλλους ευαίσθητους ζυμομύκητες. Συγκεκριμένα: Συστηματική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένων των διάχυτων εν τω βάθει λοιμώξεων και της περιτονίτιδας). Σοβαρή βλεννογονική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένης της στοματοφαρρυγγικής καντιντίασης, οισοφαγιτικής καντιντίασης και μη διηθητικής βρογχοπνευμονικής καντιντίασης), όπου η από του στόματος θεραπεία δεν είναι δυνατή. Η φλουκοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η επίσημη οδηγία για την σωστή χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων. Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για μικροβιολογική ανάλυση και η καταληλότητα της θεραπείας θα πρέπει στη συνέχεια να επιβεβαιώνεται. (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Μόνο για ενδοφλέβια χρήση σαν έγχυση. Θεραπεία με φλουκοναζόλη θα πρέπει να ξεκινάει από ένα γιατρό με εμπειρία στην διαχείριση των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Η δόση εξαρτάται από το είδος και την σοβαρότητα της λοίμωξης. Η θεραπεία των λοιμώξεων η οποία απαιτεί πολλαπλή δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι οι κλινικές παράμετροι ή τα εργαστηριακά αποτελέσματα δείξουν ότι η ενεργή λοίμωξη βρίσκεται σε ύφεση. Μια ανεπαρκής θεραπευτική περίοδος μπορεί να οδηγήσει στην υποτροπή της ενεργής λοίμωξης. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης διαθέσιμη για από του στόματος θεραπεία. Ο ασθενής θα πρέπει να μεταφέρεται από δοσολογικό σχήμα χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε από του στόματος χορηγούμενο το συντομότερο δυνατόν. Δεν είναι απαραίτητο να αλλάξει η ημερήσια δοσολογία της φλουκοναζόλης όταν αλλάζει η οδός χορήγησης από ενδοφλέβια σε από του στόματος χορήγηση. ΕΝΗΛΙΚΕΣ Παρακαλούμε όπως αναφερθείτε στον Πίνακα 1 για ιδιαίτερες δοσολογικές συστάσεις. ΟΙ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ Θα πρέπει να χορηγείται η συνήθης δόση ενηλίκων εάν δεν υπάρχει ένδειξη για νεφρική ανεπάρκεια. Παρακαλούμε όπως αναφερθείτε στον Πίνακα 1. 3

Πίνακας 1-Οδηγίες για την χορηγούμενη δόση σε ενήλικες που λαμβάνουν ενδοφλέβια θεραπεία Η θεραπεία με φλουκοναζόλη θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στην διαχείριση των εν τω βάθει μυκητιασικών λοιμώξεων. Ένδειξη Αρχική ημερήσια δόση (mg) Επακόλουθη ημερήσια δόση (mg) Συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας Επιπρόσθετες συστάσεις Συστηματική καντιντίαση: Καντινταιμία διάχυτη καντιντίαση και άλλες μορφές διηθητικής λοίμωξης από κάντιντα 400-800 200-400 Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση Στην επιλογή της δόσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν τα κατα τόπους πρότυπα ανθεκτικότητας στην φλουκοναζόλη (βλ. Παράγραφο 5.1). Όταν η ευαισθησία του παθογόνου δεν έχει ακόμη προσδιορισθεί θα πρέπει αρχικά να εξετασθεί η υψηλότερη δόση Στις περισσότερες περιπτώσεις μια δόση εφόδου των 800mg κατά την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη εφεξής από 400mg ημερησίως ίσως είναι προτιμότερο. Σοβαρή βλεννογονική καντιντίαση Να χρησιμοποιείται μόνο όταν η από του στόματος χορήγηση δεν είναι δυνατή. Στοματοφαρρυγγική καντιντιάση 100 100 7 έως 14 μέρες Σε ορισμένες περιπτώσεις μια ημερήσια δόση υψηλότερη από 100 mg ενδέχεται να απαιτηθεί και η θεραπεία μπορεί να παραταθεί. Άλλες βλεννογονικές λοιμώξεις με Candida (εκτός από καντιντίαση των γεννητικών οργάνων) Θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας αρχική θεραπεία 400 200-400 Τυπικά 6 έως 8 εβδομάδες Προφύλαξη ενάντια των εν τω βάθει λοιμώξεων από Candida Σε ασθενείς με ουδετεροπενία λόγω μεταμόσχευσης μυελού των οστών 100 100 14 έως 30 ημέρες Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης σε ασθενείς με AIDS θα πρέπει να αντισταθμιστεί με τον αυξημένο κίνδυνο ανθεκτικότητας στη φλουκοναζόλη. 400 400 Δείτε επιπρόσθετες οδηγίες Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τη κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Η χορήγηση της φλουκοναζόλης θα πρέπει να ξεκινά αρκετές ημέρες πριν από την αναμενόμενη εκδήλωση της ουδετεροπενίας και να συνεχίζεται για επτά ημέρες μετά την αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων άνω 1000 κυττάρων ανά mm 3. 4

ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ To Fluconazole/Kabi 2mg/ml δεν συνιστάται για χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 16 ετών λόγω μη ύπαρξης επαρκών στοιχείων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.2). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνον εάν δεν υπάρχει καμία εναλλακτική θεραπεία. Παρακαλώ αναφερθείτε στο Πίνακα 2 για συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις. Όπως και με παρόμοιες λοιμώξεις των ενηλίκων, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Σημειώνεται ότι λόγω της την πιο αργής απέκκρισης στα νεογέννητα βρέφη τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων αυξάνονται. Υπάρχουν μόνον λίγα φαρμακοκινητικά στοιχεία που να υποστηρίζουν αυτήν την δοσολογία στα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2). Πίνακας 2- Οδηγίες για την χορηγούμενη δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία δια της ενδοφλεβίας οδού. Ηλικιακή ομάδα Ένδειξη (-εις) Συνιστώμενη δοσολογία Νεογνά 2 εβδομάδων ή μικρότερα 3 έως 4 εβδομάδων Παιδιά ηλικίας τεσσάρων εβδομάδων και άνω Επιπρόσθετες συστάσεις Σημείωση: Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά στοιχεία τα οποία υποστηρίζουν τα δοσολογικά σχήματα στα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2). Όλες οι ενδείξεις που αναγράφονται παρακάτω Όλες οι ενδείξεις που αναγράφονται παρακάτω 6-12 mg/kg κάθε 72 ώρες 6-12 mg/kg κάθε 48 ώρες Η μέγιστη δόση των 12mg/kg κάθε 72 ώρες δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται όταν χορηγείται τα παιδιά κατά τις δυό πρώτες εβδομάδες της ζωής τους. Για παιδιά μεταξύ 3 με 4 εβδομάδων ζωής δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η δοσολογία των 12mg/kg κάθε 48 ώρες Σημείωση: Δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δοσολογία των 400mg ημερησίως στα παιδιά Συστηματική καντιντίαση και κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις 6-12mg/kg ημερησίως Ανάλογα με την σοβαρότητα της ασθένειας. Βλεννογονική καντιντίαση Προφύλαξη από μυκητιασικές 3mg/kg ανά μέρα 3-12 mg/kg ημερησίως Την πρώτη μέρα μπορεί να χορηγηθεί μία δόση εφόδου των 6mg/kg προκειμένου να επιτευχθεί πιο γρήγορα η σταθερή κατάσταση. Ανάλογα με την διάρκεια και της 5

λοιμώξεις σε ανοσοκατασταλμένου ς ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο ως αποτέλεσμα της ουδετεροπενίας μετά από κυττταροτοξική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία έκταση της προκληθείσας ουδετεροπενίας (δείτε δοσολογία ενηλίκων) ΑΣΘΕΝΕΙΣ (ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΙ) ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Η φλουκοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως με νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητο φάρμακο. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν θεραπεία πολλαπλών δόσεων μπορεί να χορηγηθεί η συνιστώμενη δόση εφόδου (δείτε Πίνακα 1). Μετά την δόση εφόδου η ημερήσια δοσολογία (ανάλογα με την θεραπευτική ένδειξη) προσαρμόζεται ανάλογα με την κάθαρση της κρεατινίνης όπως παρακάτω: Πίνακας 3: Απαιτούμενες προσαρμογές δοσολογίας μετά από την αρχική δόση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (Μπορεί να απαιτηθούν επιπρόσθετες προσαρμογές της δόσης ανάλογα με την κλινική κατάσταση). Κάθαρση κρεατινίνης (ml/λεπτό) Ποσοστό συνιστώμενης δόσης >50 σύνηθες δοσολογικό σχήμα (100%) 11-50 το ήμισυ της συνήθους ημερήσιας δόσης (50%) ασθενείς σε αιμοκάθαρση μία δόση μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης Οι φαρμακοκινητικές της φλουκοναζόλης δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: Η φλουκοναζόλη πρέπει να χορηγείται μόνον με ιδιαίτερη προσοχή και κάτω από προσεκτική παρακουλούθηση των ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4). ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΑΠΑΙΤΟΥΝ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ: Ενδέχεται να απαιτηθούν τροποποιήσεις στα δοσολογικά σχήματα που δίδονται στους Πίνακες 1 έως 3 σε περιπτώσεις όπου προτείνεται ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης ή υδροχλωροθειαζίδης.. Περισσότερες λεπτομέρειες παρέχονται στην παράγραφο 4.5. ΡΥΘΜΟΙ ΕΓΧΥΣΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΧΡΗΣΗ Ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10ml/min (20mg/min) για τους ενήλικες. Στα παιδιά συνίσταται ο ρυθμός της ενδοφλέβιας έγχυσης να μην υπερβαίνει 5ml/min (10mg/min). Στα πρόωρα βρέφη ο χρόνος έγχυσης δεν θα πρέπει να είναι λιγότερος από 15 λεπτά. Σε ασθενείς όπου απαιτείται περιορισμός σε νάτριο ή υγρά, ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη επειδή το Fluconazole/Kabi αποτελείται από διάλυμα άλατος. Σε τέτοιες περιπτώσεις η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται με μεγαλύτερη διάρκεια. 6

Το Fluconazole/Kabi παρασκευάζεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0.9%. Kάθε 100ml του διαλύματος για έγχυση περιέχουν 15mmol ιόντων νατρίου (Na + ) και 15mmol ιόντων χλωρίου (Cl - ). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή στο ρυθμό της χορήγησης υγρών σε ασθενείς που απαιτούν περιορισμό νάτριου ή υγρών. Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί είτε από του στόματος είτε με ενδοφλέβια έγχυση. Η επιλογή της κατάλληλης οδού χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενή. Για οδηγίες ως προς το χειρισμό του προϊόντος βλ. παράγραφο 6.6. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη φλουκοναζόλη σε άλλες ενώσης της αζόλης ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Η φλουκοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι επιμηκύνουν το διάστημα QT και που μεταβολίζονται από το CYP3A4 όπως η σιζαπρίδη, η αστεμιζόλη, η τερφεναδίνη, η πιμοζίδη και η κινιδίνη. Βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.5. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι σε ορισμένους ασθενείς με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα η μυκητολογική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη ενδέχεται να είναι πιο αργή συγκρινόμενη με τη θεραπεία με αμφοτερικίνη Β σε συνδυασμό με φθοροκυτοσίνη. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την θεραπεία επιλογής σε ασθενείς με σοβαρή κρυπτοκοκκική μηνηγγιτίδα. Σε ορισμένους ασθενείς ιδιαίτερα εκείνους που πάσχουν από σοβαρές υποκείμενες νόσους όπως AIDS και καρκίνο, έχουν παρατηρηθεί ανωμαλίες στα αποτελέσματα εργαστηριακών δοκιμασιών των αιματολογικών, ηπατικών, νεφρικών και άλλων βιοχημικών λειτουργιών κατά την διάρκεια της θεραπείας με τη φλουκοναζόλη 2mg/ml διάλυμα για έγχυση, αλλά η κλινική σπουδαιότητα και η σχέση τους με την θεραπεία είναι αβέβαιη. Επειδή μιά αιτιολογική σχέση με την φλουκοναζόλη δεν μπορεί να αποκλεισθεί, ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημάδια εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης. Η χορήγηση της φλουκοναζόλης θα πρέπει να διακόπτεται εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανιστούν κλινικές ενδείξεις ή συμπτώματα που σχετίζονται με ηπατική νόσο. Σοβαρή ηπατική τοξικότητα συμπεριλαμβανομένου του θανάτου έχουν αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις πιο συχνά σε ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από σοβαρές υποκείμενες νόσους. Δεν έχει παρατηρηθεί προφανής σχέση μεταξύ της ηπατοτοξικότητας και της συνολικής ημερήσιας δόσης της φλουκοναζόλης, της διάρκειας της θεραπείας, του φύλου ή της ηλικίας του ασθενούς. Η ηπατική τοξικότητα είναι τις περισσότερες φορές αντιστρέψιμη μετά την διακοπή της θεραπείας. Τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμώνται έναντι των κινδύνων ανάπτυξης σοβαρής ηπατικής βλάβης, σε περίπτωση που η θεραπεία συνεχιστεί σε ασθενείς των οποίων οι τιμές των ηπατικών ενζύμων αυξάνονται κατά την διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Η δόση της φλουκοναζόλης πρέπει να μειώνεται όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι κάτω από 50ml/min (βλ. παράγραφο 4.2). Ορισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT. Σπάνιες περιπτώσεις πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Torsades de Pointes) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Παρά το ότι ο συσχετισμός της φλουκοναζόλης με την παράταση του διαστήματος QT δεν έχει αποδειχθεί επίσημα, η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικά προαρρυθμικές καταστάσεις όπως: Συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT 7

Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα όταν υπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια Κλινικά σημαντική βραδυκαρδία (συμπεριλαμβανομένης της φλεβοκομβικής). Συμπτωματικές αρρυθμίες Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT. Ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποασβεστιαμία, θα πρέπει να διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Σε σπάνιες περιπτώσεις ασθενείς ανέπτυξαν αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου του συνδόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς με AIDS εχουν μεγαλύτερη προδιάθεση για την εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε διάφορα φαρμακευτικά προιόντα. Όταν ασθενείς με μικρές μυκητιασικές λοιμώξεις οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη αναπτύξουν δερματικό εξάνθημα, το οποίο πιστεύεται ότι συνδέεται με την θεραπεία με φλουκοναζόλη, τότε η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Εάν ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία για διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις ή συστηματικές λοιμώξεις αναπτύξουν δερματικό εξάνθημα θα πρέπει τεθούν υπό στενή παρακολούθηση και να διακοπεί η χορηγήση της φλουκοναζόλης εάν εκδηλωθούν φυσαλιδώδεις δερματικές αντιδράσεις ή πολύμορφο ερύθημα. Η φλουκοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος P450 (CYP) ισοένζυμο 2C9 και ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη και φάρμακα που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ βαρφαρίνη και φαινυτοΐνη) και τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2C9 και/ή το CYP3A4 θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5). Η φλουκοναζόλη μπορεί να παρατείνει το χρόνο της προθρομβίνης μετά από χορήγηση της βαρφαρίνης. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης. Σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων έχουν αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Προσοχή συνίσταται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Παρακαλώ αναφερθείτε στην παράγραφο 4.2. Σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης κατάληλων μεθόδων αντισύλληψης σε περίπτωση που ενδείκνυται μακροχρόνια θεραπεία. (βλ. παράγραφο 4.6) Στοιχεία που αφορούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φλουκοναζόλης σε παιδιά και εφήβους κάτω των 16 ετών είναι ακόμη περιορισμένα. Για το λόγο αυτό τα ωγέλη της θεραπείας με φλουκοναζόλη πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά έναντι των κινδύνων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη σε δόσεις μικρότερες των 400mg/ μέρα και τερφεναδίνη απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.5). Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 15.4 mmol (354mg) νατρίου ανά 100ml διαλύματος. Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψιν σε ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενης πρόσληψης νατρίου και σε περιπτώσεις όπου απαιτείται περιορισμένη λήψη υγρών. Αναφερθείτε στην παράγραφο 2 για το περιεχόμενο σε νάτριο σε κάθε μέγεθος συσκευασίας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επιπρόσθετα στις αλληλεπιδράσεις που δίνονται παρακάτω υπάρχει ο κίνδυνος αυξημένων 8

συγκεντρώσεων στο ορό άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9 και CYP3A4 με ταυτόχρονη χορήγηση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη είναι ένας δραστικός αναστολέας του P450 κυτοχρώματος (CYP) ισοένζυμου 2C9 και ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Επομένως απαιτείται προσοχή κατά την διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας με τέτοια φάρμακα και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Οι επιδράσεις μπορεί να διαρκούν για 4-5 ημέρες εξαιτίας της μακράς διάρκειας του χρόνου ημίσειας ζωής της φλουκοναζόλης. Μετά την χορήγηση της φλουκοναζόλης έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις: Οι παρακάτω συνδυασμοί αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.3): Αστεμιζόλη ( CYP3A4 υπόστρωμα) Υπερβολικές δόσεις αστεμιζόλης οδηγούν σε παράταση του διαστήματος QT, σοβαρή κοιλιακή αρρυθμία, πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes) και καρδιακή ανακοπή. Ταυτόχρονη χορήγηση αστεμιζόλης και φλουκοναζόλης αντεδεικνύεται εξαιτίας της δυνατότητας σοβαρών, δυνατόν θανατηφόρων, καρδιακών επεισοδίων. Σιζαπρίδη ( CYP3A4 υπόστρωμα) Έχουν υπάρξει αναφορές καρδιακών επεισοδίων συμπεριλαμβανόμενης της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Torsades de Pointes) σε ασθενείς που έλαβαν ταυτοχρόνη θεραπεία φλουκοναζόλης και σιζαπρίδης. Χορήγηση 200mg φλουκοναζόλης μια φορά ημερησίως ταυτόχρονα με σιζαπρίδη 20mg τέσσερις φορές ημερησίως, οδήγησαν σε σημαντική αύξηση των επιπέδων της σιζαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης και σιζαπρίδης αντεδεικνύεται (βλ. παράγραφο 4.3). Τερφεναδίνη (με 400 mg φλουκοναζόλη and υψηλότερη, CYP3A4 υπόστρωμα): Σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες έχουν παρουσιαστεί, δευτερεύουσες της παράτασης του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με αντιμυκητιασικά φάρμακα όπως είναι ενώσεις τριαζολών και τερφεναδίνη. Ταυτόχρονη χορήγηση με 200mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έδειξε καμία παράταση του διαστήματος QTc. Με δόσεις 400mg και 800mg φλουκοναζόλης ημερησίως τα επίπεδα στο πλάσμα της τερφεναδίνης αυξήθηκαν σημαντικά. Ταυτόχρονη χορήγηση με φλουκοναζόλη 400mg ανά μέρα ή υψηλότερες δόσεις αντεδεικνύεται. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με δόσεις φλουκοναζόλης κάτω των 400mg ανά ημέρα η θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Αποτέλεσματα άλλων φαρμάκων στην φλουκοναζόλη Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μελέτη φαρμακοκινητικών αλληλεπίδρασεων με υγιείς εθελοντές οι οποίοι έλαβαν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και πολλαπλές δόσεις υδροχλωροθειαζίδης οι συγκέντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά 40%. Παρότι η επίδραση αυτού του μεγέθους δεν θα έπρεπε να οδηγήσει αναγκαστικά στη ανάγκη μεταβολής της δοσολογίας της φλουκοναζόλης σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα διουρητικά ο γιατρός θα πρέπει να έχει γνώση αυτού. Ριφαμπικίνη (επαγωγέας CYP450): Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη (200mg) και ριφαμπικίνη (600mg ημερησίως) μείωσε την AUC για την φλουκοναζόλη κατά 23% σε υγιείς εθελοντές. Αύξηση στη δόση της φλουκοναζόλης θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν στην συνδυαστική θεραπεία. Πιθανές επιδράσεις της φλουκοναζόλης στον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων Αλφαιντανίλη (υπόστρωμα CYP3A4): Κατά την σύγχρονη ενδοφλέβια συγχορήγηση 400mg φλουκοναζόλης και 20 μικρογραμμαρίων/kg αλφαιντανίλης σε υγιείς εθελοντές αύξησε το AUC 10 της αλφαιντανίλης κατά το διπλάσιο και ελάττωσε τη κάθαρση κατά 55% πιθανόν μέσω της αναστολής του CYP3A4. 9

Ο συνδυασμός ενδεχομένως να απαιτεί την προσαρμογή της δόσης Αμιτριπτυλίνη: Αρκετές αναφορές περιστατικών έχουν περιγράψει την εμφάνιση αυξημένων συγκεντρώσεων της αμιτριπτυλίνης και ενδείξεις τοξικότητας τρικυκλικών όταν η αμιτριπτυλίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την φλουκοναζόλη. Ταυτόχρονη χορήγηση της φλουκοναζόλης με την νορτριπτυλίνη, τον ενεργό μεταβολίτη της αμιτριπτυλίνης έχει αναφερθεί να οδηγούν σε αύξηση των επιπέδων της νορτριπτυλίνης. Λόγω του κινδύνου της τοξικότητας της αμιτριπτυλίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα αμιτριπτυλίνης και να γίνονται προσαρμογές των δόσεων όπου ενδείκνυται. Αντιπηκτικά (υπόστρωμα CYP2C9): Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης με βαρφαρίνη, ο χρόνος της προθρομβίνης αυξάνεται στο διπλάσιο. Αυτό πιθανόν να οφείλεται σε μια αναστολή του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω CYP2C9. Ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με φλουκοναζόλη και με αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης. Αντιρετροιϊκά φάρμακα (υπόστρωμα CYP3A4): Υπάρχουν αναφορές για αυξημένα επίπεδα στον ορό μετά από ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αντιρετροιϊκούς παράγοντες όπως η νεβιραπίνη. Βενζοδιαζεπίνες (υπόστρωμα CYP3A4): Η φλουκοναζόλη μπορεί να αναστέλει τον μεταβολισμό των βενζοδιαζεπίνων που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4, π.χ. μιδαζολάμη και τριαζολάμη. Κατά την ταυτόχρονη από του στόματος εφ άπαξ λήψης φλουκοναζόλης (400mg ) και μιδαζολάμης (7.5mg) αύξησε την AUC και το χρόνο ημίσειας ζωής κατά 3.7 φορές και τον χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης κατά 2.2 φορές. Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται. Όπου θεωρείται απαραίτητη η ταυτόχρονη θεραπεία, θα πρέπει να εξετασθεί μια μείωση στη δόση της μιδαζολάμης και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Σε ταυτόχρονη χορήγηση με φλουκοναζόλη (100mg ημερησίως για 4 ημέρες) και τριαζολάμη (0.25mg) το AUC και ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε αντίστοιχα 2.5 φορές και 1.8 φορές. Παρατεταμένες και ενισχυμένες επιδράσεις της τριαζολάμης έχουν παρατηρηθεί. Ο συνδυασμός μπορεί να απαιτεί μείωση στη δόσης της τριαζολάμης. Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου (υπόστρωμα CYP3A4): Κάποια διϋδροπυριδινικοί ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβάνοντας την νιφεδιπίνη, την ισραπιδίνη, την νικαρδιπίνη, την αμλοδιπίνη και την φελοδιπίνη μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4. Υπάρχουν αναφορές για εκτεταμένο περιφερικό οίδημα, ίλιγγο, υπόταση, κεφαλαλγία, ερυθρότητα του προσώπου και /ή ανεβασμένες συγκεντρώσεις στον ορό των συγκεντρώσεων των ανταγωνιστών ασβεστίου που αυξάνονται έπειτα από συγχορήγηση της αζόλης ιτρακοναζόλη με τις φελοδιπίνη, ισραδιπίνη ή νιφεδιπίνη. Μια αλληλεπίδραση πιθανόν να εμφανιστεί επίσης με την φλουκοναζόλη. Καρβαμαζεπίνη (υπόστρωμα CYP3A4): Υπάρχουν αναφορές για τις αυξημένες συγκεντρώσεις επιπέδων στον ορό της καρβαμαζεπίνης μετά από την ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και καρβαμαζεπίνης. Κελεκοξίβη (υπόστρωμα CYP2C9): Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης (200mg ημερησίως) και κελεκοξίβης (200mg), αυξήθηκε η Cmax και το AUC για τη κελεκοξίβη κατά 68% και 134% αντίστοιχα. Συνιστάται μια μείωση κατά το ήμισυ της δόσης της κελεκοξίβης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία με φλουκοναζόλη. Κυκλοσπορίνες (υπόστρωμα CYP3A4) Στην ταυτόχρονη θεραπεία με 200mg φλουκοναζόλη ημερησίως και κυκλοσπορίνη (2.7mg/kg/μέρα), το AUC για την κυκλοσπορίνη αυξήθηκε περίπου 1.8 φορές και η κάθαρση 10

μειώθηκε κατά 55% περίπου. Ωστόσο σε μια άλλη μελέτη πολλαπλών δόσεων με 100mg ημερησίως, η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμοσχεύσεις του μυελού των οστών. Συνιστάται να παρακολουθείται η συγκέντρωση πλάσματος της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Διδανοσίνη: Η συγχορήγηση διδανοσίνης και φλουκοναζόλης φαίνεται να είναι ασφαλής και να επηρεάζει ελάχιστα την φαρμακοκινητική και τη αποτελεσματικότητα της διδανοσίνης. Ωστόσο είναι σημαντικό να παρακολουθείται η ανταπόκριση της φλουκοναζόλης. Ενδεχομένως να είναι επωφελές να σταθεροποιείται η δόση της φλουκοναζόλης χρονικά ώστε η χορήγηση να προηγείται της χορήγησης της διδανοσίνης. Αλοφαντρίνη (υπόστρωμα CYP3A4): Φάρμακα που αναστέλλουν το CYP3A4 οδηγούν στην αναστολή του μεταβολισμού της αλοφαντρίνης και μπορεί να προκαλέσουν παράταση του διαστήματος QT. Η ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης δεν συνιστάται. Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (υπόστρωμα CYP2C9- ή CYP3A4): Ο κίνδυνος της μυοπάθειας αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 π.χ η ατορβαστατίνη ή η σιμβαστατίνη ή μέσω του CYP2C9 όπως η φλουβαστατίνη. Για τη φλουβαστατίνη μία μεμονωμένη αυξηση στο AUC (επιφάνεια κάτοθεν της καμπύλης) έως και 200% μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ της φλουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης. Ένας μεμονωμένος ασθενής που λαμβάνει 80mg φλουβαστατίνη ημερησίως μπορεί να εκτεθεί σε σημαντικές συγκεντρώσεις φλουβαστατίνης αν του δοθεί θεραπεία με υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης. Απαιτείται προσοχή όταν θεωρείται απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Ο συνδυασμός μπορεί να απαιτεί τη μείωση της δόσης των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης και επίπεδα της κινάσης της κρεατινίνης (CK). Η θεραπεία HMG-CoA θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα επίπεδα CK εμφανίζουν μια σημαντική αύξηση ή στην περίπτωση που διαγνώσκεται ή υπάρχει υποψία μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης. Λοζαρτάνη (υπόστρωμα CYP2C9): Η φλουκοναζόλη αναστέλει την μετατροπή της λοζαρτάνης στον ενεργό μεταβολίτη του (Ε-3174) ο οποίος ευθύνεται για ένα μεγάλο μέρος του ανταγωνισμού του υποδοχέα της αγγειοτανσίνης ΙΙ που λαμβάνει χώρα κατά τη θεραπεία με λοσαρτάνη. Ταυτόγχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις λοσαρτάνης και μειωμένες συγκεντρώσεις του ενεργού της μεταβολίτη. Συνιστάται οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό να παρακολουθούνται για συνεχή έλεγχο της υπέρτασής τους. Μεθαδόνη (υπόστρωμα CYP3A4): Έχουν υπάρξει αναφορές μιας ενισχυμένης δράσης της μεθαδόνης μετά από ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και μεθαδόνης. Μία φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε μια μέση αύξηση της τάξης του 35% στο AUC της μεθαδόνης. Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά Διεξήχθησαν δυο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα από του στομάτος αντισυλληπτικά και επαναλαμβανόμενες δόσεις φλουκοναζόλης. Όταν χορηγήθηκαν 50mg φλουκοναζόλης δεν προκλήθηκαν σχετικές επιδράσεις στα επίπεδα καμίας απο τις δυο ορμόνες. Η χορήγηση φλουκοναζόλης 200mg ημερησίως αύξησε το AUC της ethinylestradiol και της levonorgestrel κατά 40% και 24% αντίστοιχα. Συνεπώς η χρήση πολλαπλών δόσεων της φλουκοναζόλης είναι απίθανο να επηρεάσει τη δραστικότητα του συνδυασμένου από του στόματος χορηγούμενου 11

αντισυλληπτικού. Φαινυτοΐνη (υπόστρωμα CYP2C9): Η ενδοφλέβια χορήγηση 200mg φλουκοναζόλης μαζί με 250mg φαινυτοΐνης αύξησε την AUC 24 της φαινυτοίνης και τη C min κατά 75% και 128% αντίστοιχα. Στην συνδυαστική θεραπεία η συγκέντρωση της φαινυτοίνης στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθείται και η δόση της να προσαρμόζεται. Πρεδνιζόνη (CYP3A4 υπόστρωμα που μεταβολίζεται σε πρεδνιζολόνη): Ενάς αποδέκτης ηπατικού μοσχεύματος ο οποίος ελάμβανε πρεδνιζόνη παρουσίασε μια κρίση κατά Addison μετά τη διακοπή θεραπείας τριών μηνών με φλουκοναζόλη. Η απομάκρυνση της φλουκοναζόλης πιθανώς προκάλεσε αύξηση στην δραστικότητα του CYP3A4 το οποίο οδήγησε σε αύξηση της αποδόμησης της πρεδνιζόνης. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη (ή άλλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημάδια ανεπάρκειας επινεφριδίων όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη. Ριφαμπουτίνη (υπόστρωμα CYP3A4): Σε ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με ριφαμπουτίνη αυξήθηκαν τα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στον ορό. Έχει αναφερθεί περιστατικό ραγοειδίτιδας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Σουλφονυλουρίες (CYP2C9 υπόστρωμα): H φλουκοναζόλη έδειξε να παρατείνει το χρόνο ημίσειας ζωής των ταυτόχρονα χορηγούμενων από το στόμα σουλφονυλουριών (γλιβενκλαμίδη, γλυπιζίδη χλωροπροπαμίδη και τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα, σε διαβητικούς ασθενείς, με σουλφονυλουρίες αλλά ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν. Τα επίπεδα γλυκόζης αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Τακρόλιμος και σιρολίμος (υπόστρωμα CYP3A4): Σε ταυτόχρονη από του στόματος χορηγούμενης φλουκοναζόλης και τακρολίμος (0.15mg/kg δυό φορές ημερησίως) η συγκέντρωση στο πλάσμα του τακρολίμος αυξήθηκε 1.4 και 3.1 φορές με ημερήσια δόση φλουκοναζόλης από 100mg και 200mg αντίστοιχα. Υπάρχουν αναφορές νεφροτοξικότητας. Ακόμα και αν δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων της φλουκοναζόλης και του σιρολίμος μια παρόμοια αλληλεπίδραση είναι δυνατόν να αναμένεται. Στην ταυτόχρονη θεραπείά με φλουκοναζόλη και τακρολίμος θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι ασθενείς και να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης. Θεοφυλλίνη: Η χορήγηση 200mg φλουκοναζόλης επί 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή που για οποιονδήποτε άλλο λόγο αντιμετωπίζουν αυξημένο κίδυνο τοξικότητας της θεοφυλλίνης πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης και η θεραπεία να τροποποίείται κατάληλα εάν εμφανιστούν σημεία τοξικότητας. Τριμετρεξάτη: Η φλουκοναζόλη ενδέχεται να αναστείλλει τον μεταβολισμό της τριμετρεξάτης γεγονός που οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις της τριμετρεξάτης στο πλάσμα. Αν ο συνδυασμός είναι αναπόφευκτος τότε οι συγκεντρώσεις της τριμετρεξάτης στον ορό και η τοξικότητα (καταστολή μυελού των οστών, νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία και γαστρεντερικό έλκος) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Βάσεις ξανθίνων, αλλά αντιεπιληπτικά φάρμακα και ισονιαζίδη: Δοκιμές συνεχούς παρακολούθησης θα πρέπει να εκτελούνται εάν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με βάσεις ξανθίνων, άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα και ισονιαζίδης. 12

Ζιδοβουδίνη: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν λαμβάνεται ταυτοχρόνα η ζιδοβουδίνη με φλουκοναζόλη 200mg ή 400mg ημερησίως τότε οι τιμές της AUC της ζιδοβουδίνης ενδέχεται να αυξηθούν σε ποσοστό μεταξύ 20% και 70% πιθανόν ως το αποτέλεσμα της αναστολής της μετατροπής στο γλυκουρονίδιο. Ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό φαρμάκων θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη ζιδοβουδίνη. Αλλες αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προιόντα Αμφοτερικίνη Β. Μελέτες in vitro και in vivo σε πειραματόζωα έδειξαν ανταγωνισμό μεταξύ της αμφοτερικίνης Β και των παράγωγων της αζόλης. Ο μηχανισμός δράσης των ιμιδαζολών συνίσταται στην αναστολή της σύνθεσης της εργοστερόλης στις κυτταρικές μεμβράνες των μυκήτων. Η αμφοτερικίνη Β δρα με τη σύνδεση της στις στερόλες της κυτταρικής μεμβράνης και με την αλλαγή της διαπερατότητας της μεβράνης. Η κλινική επίδραση αυτού του ανταγωνισμού παραμένει ακόμα άγνωστη και μια παρόμοια επίδραση μπορεί να υπάρξει με το θειϊκόσύμπλοκο της αμφοτερικίνης Β χοληστερόλης. Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT: Αναφορές περιπτώσεων υποδεικνύουν ότι η φλουκοναζόλη ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT οδηγώντας σε σοβαρή καρδιακή αρρυθμία. Ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη και άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά καθώς δεν μπορεί να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο αθροιστικής δράσης. Μελέτες αλληλεπίδρασης δείχνουν ότι κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της φλουκοναζόλης με φαγητό, cimetidine, antacid ή μετά την υποβολή του ασθενούς σε ακτινοθεραπεία ολόκληρου του σώματος κατά τη διάρκεια μεταμόσχευσης μυελού των οστών δεν υπάρχει καμία κλινικά σημαντική αλλαγή στην απορρόφηση της φλουκοναζόλης. Γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μελέτες αλληλεπίδρασης φάρμακο-φάρμακο με άλλα φάρμακα δεν έχουν γίνει αλλά μπορεί να υπάρχουν αλληλεπιδράσεις. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Στοιχεία από αρκετές εκαντοντάδες εγκύους οι οποίες υποβληθήκανε σε θεραπεία με συνήθεις δόσεις φλουκοναζόλης (μικρότερες από 200mg/ημέρα) που χορηγήθηκαν ως εφάπαξ δόση ή ως επαναλαμβανόμενες κατά το πρώτο τριμήνο της κύησης, δεν υποδεικνύουν ανεπιθύμητες επιδράσεις στο έμβρυο. Υπάρχουν αναφορές πολλαπλών συγγενών ανωμαλίων (συμπεριλαμβανόμενης της βραχυκεφαλίας, της δυσπλασίας των ώτων, της γιγαντιαίας πρόσθιας πηγής, της κύρτωσης του μηριαίου οστού, και της κερκιδο-βραχιόνιας συνόστωσης) σε παιδιά οι μητέρες των οποίων υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 3 ή περισσότερους μήνες με υψηλές δόσεις (400 εως 800 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης κατά της κοκκιδιοειδομυκητίασης. Η σχέση μεταξύ αυτών των επιδράσεων και της φλουκοναζόλης παραμένει ασαφής. Μελέτες που έγιναν σε ζωα έχουν δείξει τερατογενείς επιδράσεις (δείτε ενότητα 5.3) αλλά ο εν δυνάμει κίνδυνος στους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η φλουκοναζόλη σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνια θεραπεία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός αν είναι σαφώς αναγκαίο. Η φλουκοναζόλη σε υψηλές δόσεις ή σε παρατεταμένης διάρκειας θεραπευτικά σχήματα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός της περίπτωσης απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων. 13

Λόγω της δυνητικά τερατογόνου δράσης, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να κάνουν χρήση αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Γαλουχία Η φλουκοναζόλη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις μικρότερες από αυτές στο πλάσμα. Θηλασμός μπορεί να συνεχιστεί μετά από εφ άπαξ δόση των 200mg φλουκοναζόλης ή μικρότερης. Θηλασμός μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά τη λήψη υψηλής δόσης φλουκοναζόλης δεν συνιστάται. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η φλουκοναζόλη 2mg/ml διάλυμα για έγχυση έχει ελάχιστη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι ζαλάδες και εμφράγματα ενδέχεται να παρουσιαστούν. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την φλουκοναζόλη παρατηρούμενες σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Οι συχνότητες έχουν καθορισθεί ως εξής: Πολυ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 to <1/10) Όχι συχνές ( 1/1,000 to <1/100) Σπάνιες ( 1/10,000 to <1/1,000) Πολύ σπάνιες (<1/10,000) Όχι γνωστές (δεν μπορούν να υπολογιστούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) Σε κάθε συχνότητα οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Ανεπιθύμητες ενέργειες με πολύ συχνές ( 1/10) ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχουν αναγνωριστεί εως τώρα. 14

Τάξεις Συστήματος Οργάνων Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές ( 1/100 to < 1/10) κεφαλαλγία Όχι συχνές ( 1/1,000 to < 1/100) αναιμία αυπνία, υπνηλία σπασμοί, ζάλη, παραισθήσεις, μη φυσιολογική αίσθηση γεύσης, τρόμος, ίλιγγος Σπάνιες ( 1/10,000 to < 1/1,000) ακοκιοκυτταραιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία αναφυλακτικές αντιδράσεις Πολύ σπάνιες (< 1/10,000) αγγειοοίδημα, οίδημα προσώπου υπερχολιστεροαιμία υπερτριγλυκεριδιαιμία υποκαλιαιμία Καρδιακές διαταραχές κοιλιακή αρρυθμία (QT παράταση, Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes) (δείτε ενότητα 4.4) Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Διαταραχές του ήπατος και των εμμετός, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια αύξηση στην δραστηριότητα του ορού δυσπεψία, Μετεωρισμός, ανορεξία, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία χολοστάση, μια κλινικά σχετική αύξηση στην ηπατίτιδα, νέκρωση ηπατικών κυττάρων, Όχι γνωστές (δεν μπορούμε να γνωρίζουμε από τα δεδομένα εως τώρα) Λοίμωξη λόγω ανθεκτικών μικροοργανισμών. 15

χοληφόρων Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συτήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης των ενζύμων του ήπατος όπως η ALP. ALT και AST Κηλιδοβλατιδώδες ερύθημα, εξάνθημα χολερυθρίνη, ίκτερο, ηπατοτοξικότητα Κνίδωση, κνησμός, αυξημένη εφίδρωση μυαλγία Αλλαγές στα τεστ νεφρικής λειτουργίας Κούραση, αίσθημα κακουχίας, ασθένεια, πυρετός αποφολιδωτικές δερματικές διαταραχές (σύνδρομο Stevens-Johnson), αλωπεκία ηπατική ανεπάρκεια με μεμονωμένους θανάτους. Οι ανάλογες εργαστηριακές τιμές θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παράγραφο 4.4) αποφολιδωτικές δερματικές διαταραχές (τοξική επιδερμική νεκρόλυση ή σύνδρομο Lyells) Οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (ρυθμισμένη) φαρμακευτικό εξάνθημα 16

Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς με AIDS (21%) από ότι στους μη διαγνωσμένους με HIV ασθενείς (13%). Παρόλα αυτά οι εικόνες των ανεπιθύμητων ενεργειών στους HIV ασθενείς από ότι στους μη HIV ασθενείς ήταν παρόμοιες. Παιδιατρικοί ασθενείς: Ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιά σε σύγκριση με όλους τους ασθενείς. Επιπλέον η ευερεθιστικότητα και η αναιμία έχουν αναφερθεί συγκεκριμένα για παιδιά. 4.9 Υπερδοσολογία Στους περισσότερους ασθενείς η υπερδοσολογία έχει ως αποτέλεσμα γαστρεντερικά προβλήματα και αντιδράσεις δέρματος (φαγούρα, εξάνθημα κτλ.) Έχει υπάρξει αναφορά υπερδοσολογίας της φλουκοναζόλης όπου ένας ασθενής του AIDS ηλικίας 42 χρονών ανέπτυξε παραισθήσεις και παρουσίασε παρανοϊκή συμπεριφορά μετά την κατάποση 8,200mg φλουκοναζόλης χωρίς ιατρική επίβλεψη. Ο ασθενής εισήχθε στο νοσοκομείο και τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά από 48 ώρες. Θεραπεία Στην περίπτωση υπερδοσολογίας υποστηρικτικά μέτρα, συμπτωματική θεραπεία και γαστρική πλύση εάν χρειαστεί μπορεί να είναι επαρκής. Η φλουκοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως από τα ούρα. Μια τρίωρη συνεδρία αιμοδιάλυσης μειώνει τα επίπεδα φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 50%. Δεν υπάρχουν δεδομένα για το αποτέλεσμα της ταχέως διούρησης. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικό για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης. κωδικός ATC: J02A C01 Μηχανισμός δράσης Η φλουκοναζόλη είναι μέλος της τριαζολικής τάξης αντιμυκητιασικών παραγόντων με κυρίως μυκητοστατική δράση. Είναι ισχυρός και επιλεκτικός αναστολέας της σύνθεσης εργοστρόλης στους μύκητες που οδηγεί σε βλάβες εντός της κυτταρικής μεμβράνης. Η φλουκοναζόλη έχει υψηλή ειδικότητα για τα μυκητιασικά ένζυμα του κυτοχρώματος P-450. Μηχανισμός ανθεκτικότητας Ανάλογα με τα είδη των ζυμομύκητων που εμπλέκονται οι κύριοι μηχανισμοί αντοχής στη φλουκοναζόλη, όπως και με άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης, περιλαμβάνουν μειωμένη συσώρευση του φαρμάκου στο κύτταρο μέσω: (Ι) μεταβολής της σύνθεσης του αμινοξέος της λανοστερόλης 14α-διμεθυλάσης, (II) αύξησης της εκροής του φαρμάκου (ΙΙΙ) μεταβολής των βιοσυνθετικών οδών της εργοστερόλης. Στους Candida albicans, ο αποκλεισμός των συνθετικών οδών της εργοστερόλης θεωρείται ότι προέρχεται κυρίως από τον αποκλεισμό της sterol C5,6-desaturase η οποία είναι επισημασμένη με ERG3. Στα πιο ανθεκτικά είδη Candida glabrata, η επικρατούσα οδός δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί όμως θεωρείται ότι προέρχεται από την κυκλοφορία των CDR γονιδίων (CDR1, CDR2, MMDR1) που είναι υπεύθυνα για την εκροή της φαρμακευτικής ουσίας από τα κύτταρα. Επομένως, αντοχή στη φλουκοναζόλη συνήθως υποδηλώνει αντοχή και σε άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης. 17

Στον Cryptococcus neoformans οι μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι ίδιοι περίπου μηχανισμοί αντοχής υπάρχουν σε αυτό το είδος και ότι αυτοί ενδέχεται να επηρεαστούν από προηγούμενη έκθεση στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης. Ομοίως προσεκτική αξιολόγηση της ωφέλειας από την προτεινομενη δόση έναντι του κινδύνου ανάπτυξης αντοχής πρέπει επομένως να εφαρμόζεται για τη φλουκοναζόλη, όπως και για οποιαδήποτε άλλη αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία. Οριακά σημεία Σύμφωνα με το EUCAST τα ακόλουθα οριακά σημεία ισχύουν για την φλουκοναζόλη. Οργανισμός Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis Οριακά σημεία που δεν συνδέονται με το είδος EUCAST διερμηνευτικα σημεία (µg/ml) S R > 2 4 2 4 Το αντιμυκητιασικό φάσμα της φλουκοναζόλης περιλαμβάνει ένα αριθμό παθογόνων οργανισμών συμπεριλαμβανομένων των ειδών Candida albicans,και μη -Candida albicans, των ειδών Cryptococcus και άλλων δερματόφυτων. Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότας ενδέχεται να ποικίλλει για ορισμένα είδη γεωγραφικά και με το χρόνο και η ενημέρωση σε τοπικό επίπεδο για την ανθεκτικότητα είναι επιθυμητή ιδιαίτερα κατά την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητο η συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητάται όταν η τοπική αντοχή είναι τέτοια που η χρησιμότητα του παράγοντα σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους λοιμώξεων είναι αμφισβητίσιμη. Συχνά ευπαθή είδη C.albicans C.kefyr C.lusitaniae, C.parapsilosis Είδη για τα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να αποτελεί πρόβλημα C.dubliniensis C.famata C.guillermondii C.pelliculosa C.tropicalis Οργανισμοί με εγγενή αντίσταση C.glabrata C.krusei Έχουν βρεθεί ανθεκτικά απομονωθέντα στελέχη της Candida albicans σε ασθενείς με AIDS που έχουν λάβει μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη. Λοιμώξεις που προκύπτουν απο τα είδη Aspergillus, Zygomycetes συμπεριλαμβάνοντας τα είδη Mucor και Rhizopus, Microsporum και Trichophyton δεν θα πρέπει να δίδεται θεραπεία με φλουκοναζόλη γιατί η φλουκοναζόλη έχει μικρή η καμία δραστικότητα σε αυτά τα είδη μυκήτων. Η αποτελεσματικότητα στην τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής έχει μελετηθεί σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ένα σύνολο από 878 ασθενών που σύγκριναν την φλουκοναζόλη με την γκριζεοφουλβίνη. Η φλουκοναζόλη στα 6mg/kg/μέρα για 6 εβδομάδες δεν ήταν 18

ανώτερη από την γκριζεοφουλβίνη που χορηγήθηκε στα 11mg/kg/μέρα για 6 εβδομάδες. Το ολικό ποσοστό επιτυχίας για 6 εβδομάδες ήταν χαμηλό (φλουκοναζόλη 6 εβδομάδες: 18.3% φλουκοναζόλη 3 εβδομάδες: 14,7%, γκρισεοφουλβίνη: 17.7%) σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι σε αντίθεση με την φυσική ιστορία της τριχοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής χωρίς καμία θεραπεία. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση. Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλά μετά από την λήψη από το στόμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της είναι πάνω από 90%. Η από του στόματος απορρόφηση της φλουκοναζόλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος νηστείας επιτυγχάνεται 0.5-1.5 ώρες μετά την λήψη της δόσης.. Το 90% της σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνεται σε 4-5 ημέρες μετά από εφάπαξ ημερήσια χορήγηση. Η συγκέντρωση του πλάσματος είναι ανάλογη της δόσης. Μετά την χορήγηση 200mg η Cmax είναι περίπου 4.6 mg/l και οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 10mg/l. Μετά την χορήγηση 400mg η Cmax είναι περίπου 9 mg/l και οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από 15 ημέρες είναι περίπου 18 mg/l. Η λήψη διπλάσιας δόσης την πρώτη ημέρα έχει ως αποτέλεσμα συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 90% από τις συγκεντρώσεις της σταθεροποιημένης κατάστασης της δεύτερης μέρας. Κατανομή Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της φλουκοναζόλης σντιστοιχεί στη συνολική ποσότητα νερού στον οργανισμό. Η δέσμευση στις πρωτείνες πλάσματος είναι χαμηλή (11%-12%). Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διείσδυση σε όλα τα σωματικά υγρά που έχουν μελετηθεί. Τα επίπεδα φλουκοναζόλης στη σίελο και στα πτύελα είναι συγκρίσιμα με τα επίπεδα του πλάσματος. Σε ασθενείς που πάσχουν από μυκητιασική μηννιγγιτίδα τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) είναι περίπου 80% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα.. Στην κερατοειδή στοιβάδα επιδερμίδα-χόριο και στον εξωκρινή ιδρώτα παρουσιάζονται υψηλότερες συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης σε σύγκριση με αυτές του ορού. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατοειδή στοιβάδα. Για παράδειγμα σε μια δόση των 150 mg μια φορά εβδομαδιαίως η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατοειδή στοιβάδα ήταν μετά από 2 δόσεις 23,3 μg/g και 7 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας ήταν ακόμη 7,1 μg/g. Βιομετατροπή Η διάσπαση της φλουκοναζόλης είναι μέτρια. Μόνο το 11% της ραδιενεργής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα με την μορφή μεταβολίτων. Αποβολή Η φλουκοναζόλη εκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά. Το 80% περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα με μια μη μεταβολισμένη μορφή. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχει ένδειξη μεταβολίτων στην κυκλοφορία. Η μέση ημίσεια ζωή στο πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η μεγάλης διάρκειας ημίσεια ζωή στο πλάσμα χρησιμοποιείται ως βάση για τη θεραπεία με εφ άπαξ ημερήσιες δόσεις σε όλες τις ενδείξεις. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε παιδιά 19

Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μια μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από την μελέτη 1 δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στην φαρμακοτεχνική μορφή στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης. Κατόπιν χορηγήσεως 2-8mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 έτων βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38μg h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1mg/kg. O μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ώρων και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγση 880ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν ψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 3mg/kg σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg. H εμπειρία από την χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για τα 12 προώρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες ( εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά την γέννηση ήταν 0.9kg (εύρος τιμών 0.75-1.10kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζολης των 6mg/kg, οι οποίες χορηγήθηκαν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμων 44-185) την 1 η μέρα μειώθηκε, με την πάροδο του χρόνου, σε 53 ( εύρος τιμών 30-131) την 7 η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68 την 13 η μέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μgh/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1 η μέρα αυξήθηκε σε 490 (ευρος τιμών 292-734) την 7 η μέρα, ενώ μειώθηκε σε 360 (εύρος τιμών 167-566) την 13 η μέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) είναι 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την ημέρα 1 και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184 κατά μέσο όρο (εύρος τιμών 510-2130) την 7 η μέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) την 13 η μέρα. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Προκλινικά δεδομένα από συμβατικές μελέτες σχετικά με την τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης/γενική τοξικότητας, γονοτοξικότητα ή καρκινογένεση δεν υποδηλώνουν κανένα ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο πέραν των κινδύνων οι οποίοι έχουν ήδη εξεταστεί σε άλλες παραγράφους της ΠΧΠ Σε μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγής που έγιναν σε αρουραίους αναφέρθηκε αυξημένος ρυθμός ανάπτυξης υδρονέφρωσης και επιμήκυνση της νεφρικής πυέλου και η εμβρυϊκή θνησιμότητα αυξήθηκε. Παρατηρήθηκε αύξηση ανατομικών παραλλαγών και καθυστερημένη οστεοποίηση καθώς και παρατεταμένος τοκέτος και δυστοκία. Σε μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγή που έγιναν σε κουνέλια καταγράφηκαν αμβλώσεις. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα Υδροχλωρικό οξύ η υδροξείδιο του νατρίου για ρύθμιση του ph. 6.2 Ασυμβατότητες Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός 20

αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. 6.3 Διάρκεια ζωής Κλειστός περιέκτης 3 χρόνια Μετά το πρώτο άνοιγμα Απο μικροβιολογικής άποψης το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Αν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα οι χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση επαφύονται στην υπευθυνότητα του χρήστη και συνήθως δεν είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2-8 C, εκτός αν έχει λάβει χώρα ανασύσταση/αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες. Μετά την αραίωση Δεν είναι απαραίτητη η αραίωση πριν από τη χορήγηση. Για το αραιωμένο προϊόν η φυσική και χημική σταθερότητα έχει αποδειχθεί στους 25 C για 24 ώρες. Από μικροβιολογικής άποψης το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως οι χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες επαφύονται στην υπευθυνότητα του χρήστη και συνήθως δεν είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2-8 C, εκτός αν έχει λάβει χώρα η αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μην καταψύχετε. Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταμένου διαλυθέντος φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το διάλυμα για έγχυση περιέχεται σε LDPE μπουκάλια (KabiPac) Μεγέθη συσκευασιών Φιάλες των 50 ml (100 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60 φιαλών Φιάλες των 100 ml (200 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50, ή 60 φιαλών Φιάλες 200 ml μπουκάλια (400 mg Φλουκοναζόλη) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30 ή 40 φιαλών Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Το προϊόν θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση και μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς σωματίδια θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Μην το χρησιμοποιείται εάν η φιάλη ειναι κατεστραμμένη. Για μία χρήση μόνο. Μετά την χρήση απορρίψτε τη φιάλη και το εναπομείναν διάλυμα. Κάθε μη χρησιμοποιημένο προιόν ή υλικό απόρριψης θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές α[αιτήσεις. Το διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται με στείρα εργαλεία και μια ασηπτική τεχνική. Το μηχάνημα θα 21