«Συνολική αξιολόγηση του προγράμματος προσυμπτωματικού

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ - ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «Συνολική αξιολόγηση του προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας 2011-2015 στην περιοχή ευθύνης του κέντρου υγείας Γαστούνης». ΑΔΡΑΚΤΑΣ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΠΑΤΡΑ 2017

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ - ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «Συνολική αξιολόγηση του προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας 2011-2015 στην περιοχή ευθύνης του κέντρου υγείας Γαστούνης». ΑΔΡΑΚΤΑΣ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Τριμελής επιτροπή: Γελαστοπούλου Ελένη (Επιβλέπουσα), Καθηγήτρια Υγιεινής, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Μιχαήλ Γεώργιος, Λέκτορας Μαιευτικής-Γυναικολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Πουλάς Κωνσταντίνος, Αναπληρωτής Καθηγητής Φαρμακευτικής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών 3

4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην πλειονότητα των χωρών παγκοσμίως, χωρίς να αποτελεί εξαίρεση και η Ελλάδα, ο καρκίνος ευθύνεται μετά τα καρδιαγγειακά συμβάματα, για τα περισσότερα περιστατικά θανάτου. Σε σχέση με όλους τους τύπους καρκίνου, στις ανεπτυγμένες χώρες, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί τον τέταρτο συχνότερο καρκίνο στις γυναίκες και τον έβδομο συνολικά, με περίπου 528.000 νέες περιπτώσεις για το έτος 2012. Διαθέτει μακρά προκλινική φάση με βραδέως εξελισσόμενες προκαρκινικές αλλοιώσεις, είτε πλακώδεις όπως CIN ΙΙ και ΙΙΙ είτε οι αδενικές δυσπλασίες (cgin) & το αδενοκαρκίνωμα in situ. Ως εκ τούτου, προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου, όπως το τεστ Παπανικολάου, μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη κατά του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Ο σκοπός της παρούσας αναδρομικής μελέτης είναι να παρουσιάσει τα αποτελέσματα του εθνικού προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας, με τη διενέργεια τεστ Παπανικολάου, κατά τη χρονική διάρκεια 2011 2015, στο γυναικείο πληθυσμό της περιοχής ευθύνης του κέντρου υγείας Γαστούνης, μια πεδινή επαρχία στη Δυτική Πελοπόννησο. Συνολικά μελετήθηκαν 2289 ενήλικες γυναίκες, ηλικίας από 18 έως 65 ετών που συμμετείχαν στο πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου, και αποτέλεσαν τον πληθυσμό της μελέτης. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 44,9 13,9 χρόνια. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν υποβληθεί σε ένα τουλάχιστον προηγούμενο τεστ Παπανικολάου ήταν 81,2%. Οι προκαρκινικές αλλοιώσεις των επιθηλιακών κυττάρων του τραχήλου, κατά τη διεξαγωγή του πρώτου τεστ, ανευρέθησαν σε ποσοστό 21,6% (ή 65) των παθολογικών τεστ (Ν=301), με ASCUS σε 28 (9,3%), AGUS σε 2 (0,7%), με δυσπλασίες SIL σε 35 (11,6%),ενώ σε 28 (9,3%) παρατηρήθηκε κυτταρολογική εικόνα συμβατή με απλή HPV λοίμωξη. Για τον γενικό πληθυσμό, η εμβολιαστική κάλυψη για τον ιό HPV ήταν μόνο 0,9%, και αντίστοιχα στην ηλικιακή ομάδα 18-25 ετών 6,4%. Το 29,4% των γυναικών έκανε τεστ ΠΑΠ κάθε χρόνο, το 26,3% κάθε δύο έτη, το 13,3% κάθε 3 έτη. 5

6

ABSTRACT In most countries of the world, including Greece, cancer is the second most common cause of death, together with cardiovascular morbidity. Compared to all types of cancer, cervical cancer ranks as the fourth most common type among women and the seventh most common of all types, counting approximately 528.000 new cases in 2012. It runs a usually long preclinical phase of slowly evolving precancerous squamous lesions, such as CIN II, III or glandular, such as adenocarcinoma in situ. Because of the prolonged latent phase, screening programs like cytology with the Papanicolaou test can play an important role in the effort against cervical cancer. The purpose of this retrospective study is to show the results of the national screening, using Papanicolaou test, on the prevention of cervical cancer, between the years 2011-2015, in the rural area of Gastouni, western Peloponnese, Greece. Due to the large volume of the study population, from the initial 4.579 patients, 2.289 women have been randomly selected and examined, aged between 18-65 years old, that took part in the screening program. The average age of the participants was 44.9 13.9 years old. The percentage of those who had already performed a Papanicolaou test before comes up to 81.2%. The precancerous changes of the cervical epithelial cells, during the first test, corresponded to 21.6% of the pathological tests (65 out of 301). More specifically, 9.3% (28) referred to ASCUS, 0.7% (2) to AGUS, 11.6% (35) were SIL changes and HPV malformations were up to 9.3% (28). The HPV vaccination coverage was 0.9% and 6.4% respectively in the 18 25 age group. The program helped increase the compliance of the patients to repeating the smear in a shorter time, as compared to the past. 7

8

Περιεχόμενα Περίληψη 5 Abstract 7 ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 1ο Ανατομία και παθολογία τραχήλου μήτρας 1.1 Τράχηλος 13 1.2 Καρκίνος τραχήλου μήτρας 14 1.2.1 Παθολοανατομία 15 1.2.2 Αιτιολογία 16 1.2.3 Σταδιοποίηση 17 1.2.4 Θεραπεία 20 1.2.5 Επιδημιολογία 20 Κεφάλαιο 2 ο Προσυμπτωματικός έλεγχος με τεστ Παπανικολάου Δευτερογενής πρόληψη 2.1 Τεστ Παπανικολάου 27 2.2 Εθνικό σχέδιο δράσης για τον καρκίνο 33 2.2.1 Εθνικό σχέδιο δράσης για τον καρκίνο 2011 2015 34 2.3 Προσυμπτωματικός έλεγχος καρκίνου τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη 2.4 Πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στην Ελλάδα. 36 38 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 3ο Μεθοδολογία Κέντρο Υγείας Γαστούνης 3.1 Πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας στο κέντρο Υγείας Γαστούνης 45 9

3.2 Σκοπός 48 3.3 Μεθοδολογία 48 Κεφάλαιο 4ο Ανάλυση Αποτελεσμάτων 4.1 Χαρακτηριστικά του δείγματος 51 4.1.1 Κοινωνικά - δημογραφικά δεδομένα 51 4.1.2 Οικογενειακό ιστορικό 54 4.1.3 Ατομικό ιστορικό 55 4.1.4 Γυναικολογικό Μαιευτικό ιστορικό 60 4.2 Αντίληψη για το τεστ Παπανικολάου 62 4.2.1 Αιτία προσέλευσης 62 4.2.2 Συχνότητα διενέργειας του τεστ 62 Κεφάλαιο 5ο Συζήτηση - Συμπεράσματα 73 Βιβλιογραφία 79 Παράρτημα 87 10

ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

12

Κεφάλαιο 1ο ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ 1.1 ΤΡΑΧΗΛΟΣ Ο τράχηλος αποτελεί το κατώτερο στενό τμήμα της μήτρας, το οποίο εισέρχεται στον κολεό. Βάσει αυτής της θέσης του διαιρείται σε υπερκολεικό και ενδοκολεικό τμήμα. Ο τραχηλικός σωλήνας, όπως χαρακτηριστικά ονομάζεται η κύρια κοιλότητα του τραχήλου έχει ατρακτοειδές σχήμα και αφορίζεται από το σώμα της μήτρας με το έσω στόμιο της μήτρας, ενώ με τον κόλπο (κοιλότητα του κολεού) με το έξω στόμιο της μήτρας [Snell RS, 2000]. Ιστολογικά, ο τράχηλος αποτελείται από λείες μυικές ίνες και ίνες κολλαγόνου, σε αναλογία που τροποποιείται ανάλογα με την ηλικία της γυναίκας. Ο ενδοτραχηλικός αυλός επενδύεται από υψηλό μονόστιβο κυλινδρικό βλεννοεκκριτικό επιθήλιο. Χαρακτηριστικό γνώρισμα του εν λόγω επιθηλίου είναι οι πτυχές και οι εσοχές που δημιουργεί μέσα στο στρώμα, σχηματίζοντας σύνθετους αδένες και κρύπτες. Αντίθετα, ο εξωτράχηλος που περιλαμβάνει την εξωτερική επιφάνεια του τραχήλου, που προβάλλει στον αυλό του κόλπου και συνεχίζεται με τους κολπικούς θόλους, καλύπτεται από άλλου είδους επιθήλιο, δηλαδή από μη κερατινοποιημένο πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο [Διακομανώλης Ε, 2010]. Η περιοχή στην οποία ενώνονται τα δύο είδη επιθηλίου είναι γνωστή ως ζώνη μετασχηματισμού, όπου τα κυλινδρικά κύτταρα μετατρέπονται σε πλακώδη, σε μια συνεχή διαδικασία που συντελείται καθόλη τη διάρκεια της ζωής της γυναίκας. Πλακώδης μεταπλασία ονομάζεται η διαδικασία όπου λαμβάνει χώρα η αντικατάσταση ενός τύπου κυττάρων από ένα άλλο πιο ώριμο τύπο κυττάρων. Συμπερασματικά, η περιοχή του τραχήλου όπου το κυλινδρικό επιθήλιο αντικαθίσταται από το νέο μεταπλαστικό πλακώδες επιθήλιο ονομάζεται ζώνη μετάπτωσης. Στη ζώνη μετάπτωσης λαμβάνει χώρα η διαδικασία βαθμιαίας 13

αντικατάστασης των άωρων κυλινδρικών κυττάρων με νέο ώριμο μεταπλαστικό πλακώδες επιθήλιο. Εικόνα 1.1 Ανατομία τραχήλου 1.2 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι νόσος που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων στους ιστούς του τραχήλου της μήτρας. Οφείλεται στην εξέλιξη των ιστολογικών μεταβολών στα κύτταρα του τραχήλου που ονομάζονται δυσπλασίες. 14

1.2.1 Παθολογανατομία Η τραχηλική νεοπλασία προέρχεται συχνότερα από το πλακώδες επιθήλιο και κυρίως από το πλακωδώς μεταπλασθέν κυλινδρικό επιθήλιο. Η πλακώδης μετάπλαση του κυλινδρικού επιθηλίου προέρχεται από ειδικά κύτταρα που βρίσκονται κάτω από το κυλινδρικό επιθήλιο και λέγονται εφεδρικά κύτταρα (reserve cells). Όταν τα κύττταρα του πλακώδους επιθηλίου εμφανίσουν ατυπία, η άτυπη αυτή μετάπλαση οδηγεί στην ανάπτυξη CIN (cervical intraepithelial neoplasia), η οποία με τη σειρά της, ανάλογα με τη βαρύτητα της νεοπλασίας, δύναται να εξελιχθεί σε διηθητικό καρκίνο ιδιαίτερα αν αφεθεί χωρίς θεραπεία. Το 40-50% των μη θεραπευμένων αλλοιώσεων μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο σε μία πολυετή περίοδο που κυμαίνεται από 5 έως 30 έτη [Ostor AG, 1993, McCredie MR et al, 2008, Salani R et al, 2009]. Τα καρκινώματα εκ πλακώδους επιθηλίου αποτελούν το 75% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας. Τα αδενοκαρκινώματα και τα αδενοπλακώδη καρκινώματα ευθύνονται έως και για το 20% των διηθητικών καρκίνων. Τα αδενοκαρκινώματα προκύπτουν από τα αδενικά κύτταρα του ενδοτραχήλου, ενώ τα αδενοπλακώδη αποτελούνται από μικρά κακοήθη πλακώδη επιθηλιακά και αδενικά στοιχεία και έχουν χειρότερη πρόγνωση από τα πλακώδη. Τέλος έπονται τα μικροκυτταρικά νευροενδοκρινή καρκινώματα με ποσοστό μικρότερο του 5%. Ελάχιστη είναι η πιθανότητα να αναπτυχθεί σάρκωμα, λέμφωμα ή μελάνωμα [Διακομανώλης Ε, 2010]. H φυσική πορεία της ανάπτυξης του όγκου βασίζεται στην εξέλιξη μιας αρχόμενης μικροσκοπικής διήθησης του στρώματος και επιφανειακής επέκτασης της βλάβης. Η σχηματιζόμενη μάζα κυττάρων είναι ικανή να διηθήσει τοπικά το υποκείμενο στρώμα και τους παρακείμενους ιστούς κατά συνέχεια ιστών και μέσω λαμφαγγείων ενώ σε προχωρημένα στάδια γίνεται και αιματογενώς. Η τοπική προς το παραμήτριο επέκταση αφορά στους πλάγιους τραχηλικούς συνδέσμους και μπορεί να περιλαμβάνει λεμφαδένες που υπάρχουν στο παραμήτριο. Το νεόπλασμα μπορεί να επεκταθεί σε γειτονικά όργανα όπως η ουροδόχος κύστη και 15

το ορθό, ενώ η πιθανότητα επέκτασής του στις ωοθήκες ή στο περιτόναιο είναι πολύ μικρή [Διακομανώλης Ε, 2010]. Από τη δεκαετία του 1970 παρατηρείται αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των αδενοκαρκινωμάτων, ιδιαίτερα σε γυναίκες ηλικίας κάτω των 35 ετών. Δεν έχει επακριβώς καθορισθεί αν η αύξηση αυτή είναι πραγματική & απόλυτη, είτε εάν οφείλεται στην καλύτερη εκπαίδευση των κυτταρολόγων, στις δυνατότητες τη κυτταρολογίας υγρής φάσης (LBC liquid based cytology), είτε σε σχετική μείωση των πλακωδών βλαβών ως αποτέλεσμα του πληθυσμιακού ελέγχου [Διακομανώλης Ε, 2010]. 1.2.2 Αιτιολογία Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η σεξουαλική δραστηριότητα είναι αλληλένδετη με την ανάπτυξη καρκίνου τραχήλου της μήτρας. Η ηλικία έναρξης της σεξουαλικής δραστηριότητας, ιδιαίτερα όταν αυτή είναι κάτω των 17 ετών, καθώς και ο μεγάλος αριθμός των σεξουαλικών συντρόφων αποτελούν σημαντικούς παράγοντες. Εξίσου σημαντικός παράγων θεωρείται και το κάπνισμα. Η πολυτοκία, η έλλειψη φυλλικού οξεός και βιταμίνης C, ενδεχομένως να παίζουν κάποιο ρόλο αν και αυτό δεν έχει τεκμηριωθεί [Διακομανώλης Ε, 2010]. Από το 1974, όταν για πρώτη φορά αποδείχθηκε ότι οι HPV ιοί αποτελούν σεξουαλικά μεταδιδόμενους παράγοντες που σχετίζονται με τα κακοήθη νεοπλάσματα της γεννητικής οδού πολλές μελέτες έχουν αποδείξει ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ένα σπάνιο και μακροχρόνιο αποτέλεσμα HPV μόλυνσης και λοίμωξης από γονότυπους υψηλού κινδύνου (16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 και 70), με κύριο εκπρόσωπο το γονότυπο 16 [Sankaranarayanan R, 2015, Andersson S et al, 2001]. Η λοίμωξη από τον ιό HPV αποτελεί το μοναδικό ανεξάρτητο παράγοντα πρόκλησης κακοήθειας [Tota JE et al, 2017]. 16

1.2.3 Σταδιοποίηση Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας ξεκινά από πρόδρομες μορφές που ονομάζονται τραχηλικές ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia), είτε σύμφωνα με την κατάταξη Bethesda, πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές βλάβες SIL (Squamous Intraepithelial Lesions). Έχει αποδειχθεί ότι ελάχιστες από τις βλάβες CIN (SIL) θα εξελιχθούν τελικά σε διηθητικό καρκίνο. Οι περισσότερες βλάβες θα υποστρέψουν εντός 12-18μηνών, είτε σπανιότερα θα παραμείνουν σταθερές. Η βλάβη CIN μπορεί να ανιχνευθεί κυτταρολογικά μεγάλο χρονικό διάστημα πριν εμφανιστεί οποιαδήποτε μακροσκοπική παθολογία. Το χρονικό αυτό διάστημα δεν είναι σταθερό αλλά ποικίλει από πολλά έτη μέχρι δεκαετίες, όπου ορισμένες από τις αλλοιώσεις CIN θα εξελιχθούν σε διηθητικό καρκίνωμα. Οι τραχηλικές ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες CIN κατηγοριοποιούνται ανάλογα με το βαθμό δυσπλασίας σε τρεις βαθμίδες: CIN I : Ηπίου βαθμού δυσπλασία CIN II : Μετρίου βαθμού δυσπλασία CIN III : Σοβαρού βαθμού δυσπλασία και in situ καρκίνωμα Η παραπάνω κατάταξη των CIN βλαβών κατά Παπανικολάου έχει αντιστοιχίες στα κυτταρολογικά επιχρίσματα σύμφωνα με το σύστημα κατά Bethesda, όπου οι προκαρκινικές αλλοιώσεις διακρίνονται σε δύο ομάδες, ανάλογα με το βαθμό δυσπλασίας SIL (SIL s Squamous Intraepithelial Lesions, πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές βλάβες). Οι χαμηλού βαθμού βλάβες αντιστοιχούν σε CIN I και οι υψηλού βαθμού βλάβες αντιστοιχούν σε CIN II ή CIN III. Σειρά μελετών στη βιβλιογραφία έχουν αποτυπώσει την φυσική ιστορία των CIN βλαβών, πιθανά με κλασσικότερη εκείνη του Ostor (1993). Φαίνεται λοιπόν πως η πιθανότητα υποστροφής της βλάβης CIN I κυμαίνεται από 50-60%, παραμονής της σε σταθερή κατάσταση 30%, ενώ εξέλιξή της σε CIN ΙΙΙ 20%. Τελικά, μόνο το 1-5% θα εξελιχθεί σε διηθητικό καρκίνο. Αντίθετα οι CIN ΙΙΙ βλάβες υποστρέφουν σε ποσοστό 33%, ενώ προχωρούν σε κακοήθεις διηθητικές βλάβες σε υψηλότερα ποσοστά της 17

τάξης 60-74%. Μικρή, αλλά όχι μηδενική, είναι η πιθανότητα ακόμα και οι σοβαρού βαθμού δυσπλασίες να παραμείνουν σταθερές, χωρίς να μετατραπούν σε καρκινικές βλάβες [Kumar V et al, 2001]. Παρακάτω απεικονίζεται σχηματικά (εικόνα 1.2) η χρονική εξέλιξη της νόσου. Εικόνα 1.2 Χρονική εξέλιξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [Μορτάκης Α. http://mortakis.hpvinfocenter.gr/index.php/enimerwtheite-leptomerws-gia/cin-123-lsil-hsil] H σταδιοποίηση του καρκίνου τραχήλου της μήτρας είναι κλινική και πραγματοποιείται κατά κανόνα με την ασθενή σε γενική νάρκωση για πιο αξιόπιστα αποτελέσματα. Η κλινική σταδιοποίηση βελτιώνεται με τη χρήση της ορθοκολπικής εξέτασης, η οποία προσφέρει πληρέστερη ψηλάφηση των παραμητρίων και του χώρου του Douglas. Ο καθορισμός του κλινικού σταδίου της νόσου δεν τροποποιείται μεταγενέστερα, ανεξαρτήτως ευρημάτων. 18

Πίνακας 1.1 : Σταδιοποίηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (FIGO) Στάδιο 0 Στάδιο Ι Στάδιο Ια Καρκίνωμα in situ, ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία βαθμού 3 (CIN3). Καρκίνωμα εντοπισμένο στο τράχηλο (ανεξάρτητα επέκτασης στο σώμα της μήτρας). Διηθητικός καρκίνος που ανιχνεύεται μικροσκοπικά. Βάθος διήθησης 0-5mm και εύρος διήθησης 0-7mm *Διήθηση αγγείωνλεμφαγγείων δεν αλλάζει το στάδιο. Στάδιο Ια1 Μικροδιηθητικό καρκίνωμα τραχήλου (MIC-MIAC). Βάθος διήθησης 3mm και εύρος διήθησης 7mm. Στάδιο Ια2 Στάδιο Ιβ Στάδιο Ιβ1 Στάδιο Ιβ2 Στάδιο ΙΙ Στάδιο ΙΙα Στάδιο ΙΙβ Στάδιο ΙΙΙ Στάδιο ΙΙΙα Στάδιο ΙΙΙβ Στάδιο ΙV Στάδιο IVα Στάδιο IVβ Βάθος διήθησης 3-5mm και εύρος διήθησης 7mm. Διηθητικός καρκίνος κλινικά αναγνωρίσιμος. Κλινική νόσος μ. διαμ. < 4cm Κλινική νόσος μ. διαμ. > 4cm Διήθηση παραμητρίων χωρίς επέκταση στο πυελικό τοίχωμα ή διήθηση κόλπου χωρίς συμμετοχή κάτω τριτημορίου. Διήθηση κόλπου χωρίς συμμετοχή παραμητρίων Διήθηση παραμητρίων χωρίς επέκταση στο πυελικό τοίχωμα. Διήθηση κάτω τριτημορίου κόλπου η επέκταση στο πλάγιο πυελικό τοίχωμα (συμπεριλαμβάνονται όλες οι περιπτώσεις υδρονέφρωσης ή μη λειτουργικού νεφρού). Διήθηση κάτω τριτημορίου κόλπου χωρίς διήθηση παραμητρίου και μέχρι και το πυελικό τοίχωμα. Διήθηση μέχρι πυελικού τοιχώματος ή/και υδρονέφρωση ή μη λειτουργικός νεφρός. Επέκταση νόσου εκτός γεννητικής οδού. Διήθηση βλεννογόνου ουροδόχου κύστης ή ορθού. Απομακρυσμένες μεταστάσεις εκτός πυέλου. Οι παρακλινικές εξετάσεις που διενεργούνται για τον καθορισμό του σταδίου περιλαμβάνουν τον απεικονιστικό έλεγχο με αξονική ή μαγνητική τομογραφία, την κολποσκόπηση, την ενδοφλέβια πυελογραφία, την κυστεοσκόπηση και ορθοσιγμοειδοσκόπηση. Η υστεροσκόπηση σπάνια έχει θέση ενώ η ποζιτρονική υπολογιστική τομογραφία PET scan εφαρμόζεται σε πιο εξατομικευμένη βάση, 19

κυρίως στο πλαίσιο σταδιοποίησης ή υποτροπής της νόσου [Διακομανώλης Ε, 2010]. 1.2.4 Θεραπεία Το είδος της θεραπείας εξαρτάται από το στάδιο της νόσου. Ειδικότερα, στα αρχικά στάδια της νόσου όπου υπάρχει ελάχιστη μικροσκοπική διήθηση, χωρίς αγγειακή και λεμφαγγειακή επέκταση εφαρμόζεται ευρεία κωνοειδής εκτομή, επί υγιών πάντα ορίων. Για τον σκοπό αυτό, είναι προτιμότερο να επιλέγονται η χρήση laser διοξειδίου του άνθρακα είτε η ηλεκτροχειρουργική εκτομή αγκύλης LLETZ (LEEP), οι οποίες επηρεάζουν ελάχιστα την δυνατότητα της γυναίκας για γονιμοποίηση και κυοφορία, προξενώντας τη λιγότερο δυνατή δομική και λειτουργική βλάβη στον τράχηλο. Σε μεγαλύτερα στάδια απαιτείται ριζική υστερεκτομή με ολική αφαίρεση της μήτρας, εξαρτημάτων, παραμητρίων και λεμφαδένων. Επικουρικά με τις χειρουργικές μεθόδους ή σε μη αντιμετωπίσιμα χειρουργικά στάδια εφαρμόζονται, ακτινοθεραπεία, βραχυθεραπεία ή χημειοθεραπεία [Διακομανώλης Ε, 2010]. 1.2.5 Επιδημιολογία Σε παγκόσμια κλίμακα, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί τον τέταρτο συχνότερο καρκίνο στις γυναίκες και τον έβδομο στο σύνολο του πληθυσμού, με περίπου 528.000 νέες περιπτώσεις για το έτος 2012, από τις οποίες 445.000 εμφανίζονται στις λιγότερο ανεπτυγμένες περιοχές της Υποσακχάριας Αφρικής, της κεντρικής και νότιας Αμερικής, της Ασίας και της Ωκεανίας (εικόνα 1.3) [Small W Jr et al, 2017]. Όπως συμβαίνει και με τον καρκίνο του ήπατος, το 85% των περιπτώσεων καταγράφονται στις λιγότερο ανεπτυγμένες χώρες [Ferlay J et al, 2012]. O καρκίνος του τραχήλου της μήτρας παραμένει ο πιο κοινός καρκίνος στις γυναίκες που κατοικούν στην Ανατολική και Κεντρική Αφρική. 20

Εικόνα 1.3 : Εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης νέων περιπτώσεων καρκίνου τραχήλου της μήτρας παγκοσμίως το 2012 [http://globocan.iarc.fr/old/factsheets/cancers/cervixnew.asp] Για το 2012, ο καρκίνος τραχήλου της μήτρας ευθύνεται για 266.000 θανάτους παγκοσμίως. Σχεδόν, 9 στους 10 θανάτους από καρκίνο τραχήλου της μήτρας ή 87% εκφραζόμενο σε ποσοστό, εμφανίζονται στις λιγότερο αναπτυγμένες περιοχές. Η θνησιμότητα παρουσιάζει διακύμανση έως και 18 φορές μεταξύ των διαφόρων χωρών του κόσμου, με τους ρυθμούς να κυμαίνονται με λιγότερο από 2 ανά 100.000 στη Δυτική Ασία, Ευρώπη και Αυστραλία, σε περισσότερο από 20 ανά 100.000 σε χώρες της Κεντρικής και Ανατολικής Αφρικής. 21

Εικόνα 1.4 Εκτιμώμενη θνησιμότητα από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας παγκοσμίως το 2012 [http://globocan.iarc.fr/old/factsheets/cancers/cervix-new.asp] Συμπερασματικά, οι χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου επιβαρύνονται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 85% από τη νόσο σε παγκόσμιο επίπεδο. Περιοχές στην Ανατολική και Κεντρική Αφρική καταγράφονται με υψηλότερα ποσοστά, ενώ αντίθετα η επίπτωση είναι μικρότερη στη Δυτική Ασία, τη Βόρειο Αμερική και την Αυστραλία. Με βάση τους επιδημιολογικούς δείκτες, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας κατατάσσεται ως ο πρώτος σε συχνότητα καρκίνος που εμφανίζεται σε γυναίκες ηλικίας 15-44 ετών. Στην Αμερική η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι τα 48 έτη. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση παρατηρείται μεγάλη διακύμανση της επίπτωσης της νόσου. Για το έτος 2012, τα μεγαλύτερα ποσοστά θνησιμότητας καταγράφονται στη Ρουμανία, ενώ στον αντίποδα τα χαμηλότερα στην Ελβετία (εικόνα 1.5). Τα νέα κράτη μέλη της Ευρωπαικής ένωσης, μετά τη διεύρυνση της ένωσης το 2007, εμφανίζουν μεγάλη επίπτωση και θνησιμότητα της νόσου, με τη Μάλτα να αποτελεί εξαίρεση. Ακολούθως, παραθέτεται ιστόγραμμα που απεικονίζει σχηματικά την επίπτωση και θνησιμότητα της νόσου για όλες τις ευρωπαϊκές χώρες, όπως αυτό 22

έχει αναρτηθεί στην επίσημη ιστοσελίδα του διεθνούς οργανισμού έρευνας για τον καρκίνο (international agency for research on cancer IARC) με την υποστήριξη του παγκόσμιου οργανισμού υγείας (WHO). Εικόνα 1.5 Επίπτωση και θνησιμότητα της νόσου για όλες τις ευρωπαϊκές χώρες, το 2012 [http://eco.iarc.fr/eucan/cancerone.aspx?cancer=25&gender=2#block-table-f] 23

Σε εθνικό επίπεδο, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, σύμφωνα με την IARC, για το έτος 2012 αποτελεί την 9 η πιο συχνή μορφή καρκίνου στο γυναικείο πληθυσμό, ενώ παράλληλα αποτελεί την 10 η πιο συχνή αιτία θανάτου στο σύνολο των θανάτων από καρκίνο στις Ελληνίδες, για το έτος αυτό (εικόνα 1.6). Εικόνα 1.6 Επίπτωση και θνησιμότητα των μορφών καρκίνου στις Ελληνίδες, το 2012 [http://eco.iarc.fr/eucan/country.aspx?isocountrycd=300] 24

Κεφάλαιο 2ο Προσυμπτωματικός έλεγχος με τεστ Παπανικολάου Δευτερογενής πρόληψη Η πρόληψη κατά του καρκίνου τραχήλου της μήτρας επιτυγχάνεται μέσω παρεμβάσεων σε πρωτογενές, δευτερογενές και τριτογενές επίπεδο. Κορωνίδα της πρωτογενούς πρόληψης αποτελεί ο εμβολιασμός έναντι του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων, όπου στη χώρα μας έχει ενταχθεί στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών και χορηγείται δωρεάν από το 2008. Τελευταία εξέλιξη, που τοποθετείται χρονικά το 2014 αποτελεί η έγκριση από την υπηρεσία τροφίμων και φαρμάκων και διάθεση ενός εννεαδύναμου εμβολίου κατά του HPV περιλαμβάνει τους γονοτύπους 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 [Signorelli C et al, 2017]. Επίσημα, ο παγκόσμιος οργανισμός υγείας έχει ορίσει ως πρωταρχικό πληθυσμό στόχο για την εφαρμογή εμβολιασμού τα κορίτσια ηλικίας 9 13 ετών. Η υλοποίηση προγραμμάτων αγωγής υγείας και συμβουλευτικής με στόχο τη μείωση της συμπεριφοράς που θέτει σε κίνδυνο, την πληροφόρηση για την υγεία και τις επιπτώσεις σχετικά με τη χρήση του καπνού (ως συμπαράγοντα πρόκλησης κακοήθειας) εντάσσονται στην πρωτογενή πρόληψη. Η προαγωγή χρήσης προφυλακτικών για τον σεξουαλικά ενεργό πληθυσμό και η διενέργεια ανδρικής περιτομής (σύμφωνα πάντα με το πολιτισμικό υπόβαθρο) αποτελούν μέτρα πρωτογενούς πρόληψης. Η δευτερογενής πρόληψη περιλαμβάνει την χρήση παρακλινικού ελέγχου, κυρίως χαμηλού κόστους, για την ανίχνευση και θεραπεία προκαρκινικών καταστάσεων δυσπλασιών σε ασυμπτωματικό γυναικείο πληθυσμό. Με δεδομένο ότι ο επιπολασμός των hrhpv (high risk HPV) είναι υψηλότερος σε νέες γυναίκες ηλικίας 20 29 ετών [Agorastos T et al, 2014], ο πληθυσμός στόχος θα πρέπει να περιλαμβάνει και τις μικρές ηλικίες 20 30 ετών. Οι τεχνικές ανίχνευσης δυσπλασιών αφορούν στη χρήση κυτταρολογικών μεθόδων με πρωτοπόρες το τεστ κατά Παπανικολάου, είτε με την κλασσική μέθοδο, είτε με την κυτταρολογία υγρής φάσης, αλλά και στην εφαρμογή συμπληρωματικών τεστ για την ανίχνευση HPV βιοδεικτών (HPV DNA), ειδικά για τους γονοτύπους 16 και 18. Οι επισκοπικές 25

μέθοδοι του τραχήλου που ονομάζονται VIA (Visual Inspection with Acetic acid) και VILI (Visual Inspection with Lugol s Iodine) εφαρμόζονται στις αναπτυσσόμενες χώρες, κυρίως λόγω του χαμηλού κόστους και την δυνατότητα παρέμβασης θεραπευτικά κατά τον ίδιο χρόνο (screen and threat), χρησιμοποιώντας κρυοπηξία ή τεχνική LEEP για κωνοειδή εκτομή. Η προσθήκη του HPV DNA test ως πρωταρχική διαδικασία screening μπορεί να υποστηριχθεί μόνο από συστήματα υγείας με υψηλούς πόρους. Στην τριτογενή πρόληψη περιλαμβάνονται τα μέτρα που αφορούν στη θεραπεία από τη νόσο. Η ολική υστερεκτομή, η επικουρική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και βραχυθεραπεία συγκαταλέγονται σε αυτά. Παραθέτεται ακολούθως ένας συγκεντρωτικός πίνακας όπως δημοσιεύεται από τον ΠΟΥ σχετικά με την πρόληψη του καρκίνου τραχήλου της μήτρας [WHO, 2014]. Εικόνα 2.1 Η ολοκληρωμένη προσέγγιση του ΠΟΥ για την πρόληψη και τον έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: Επισκόπηση των προγραμμάτων παρέμβασης κατά τη διάρκεια της ζωής της γυναίκας. 26

2.1 Τεστ Παπανικολάου Το τεστ Παπανικολάου αποτελεί μέθοδο μαζικού ελέγχου για την έγκαιρη ανίχνευση προκαρκινικών καταστάσεων. Περιλαμβάνει τη λήψη αποφολιδωμένων κυττάρων-επίχρισμα από τον εξωτράχηλο, ενδοτράχηλο και οπίσθιο κολπικό θόλο και εξέταση του εν λόγω υλικού στο μικροσκόπιο μετά από gram χρώση. Το PAP test έχει εν γένει καλή ειδικότητα αλλά χαμηλή ευαισθησία. Οι κυτταρολογικές εκθέσεις & γνωματεύσεις ακολουθούν το πρότυπο διάφορων ταξινομήσεων. Τα αποτελέσματα των τεστ ΠΑΠ σπάνια πλέον γνωματεύονται στη βάση της παλαιότερης κλασσικής κλίμακας κατά Παπανικολάου. Το σύστημα Bethesda είναι αυτό που κυριαρχεί σήμερα παγκόσμια. Η ταξινόμηση Bethesda περιλαμβάνει τα κάτωθι: Εάν στο υπό εξέταση δείγμα κυττάρων δεν ανευρίσκεται παθολογία, περιγράφεται ως «αρνητικό για ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία ή κακοήθεια». Αν το δείγμα έχει κυτταρικές ανωμαλίες, εμπίπτει σε μια από τις παρακάτω κατηγορίες: o ASC άτυπα πλακώδη κύτταρα. Αφορούν τα λεπτά και επίπεδα κύτταρα του πολύστοιβου επιθηλίου της επιφάνειας του τραχήλου. Υπάρχουν δύο υποκατηγορίες: o ASC-US (άτυπα πλακώδη κύτταρα μη καθορισμένης σημασίας): Τα πλακώδη κύτταρα αποκλίνουν από την τελείως φυσιολογική μορφολογία. Συνήθως αυτό συνδέεται με HPV μόλυνση είτε από άλλα παθογόνα, και θεωρείται μέτριας βαρύτητας εκτροπή. o ASC-H (άτυπα πλακώδη κύτταρα που δεν αποκλείουν την ύπαρξη υψηλού βαθμού πλακώδους ενδοεπιθηλιακής βλάβης): Η μορφολογία των κύτταρα είναι σαφώς παθολογική. Το ASC-H έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να υποκρύπτει προκαρκινική κατάσταση. o AGC (άτυπα κυλινδρικά κύτταρα): Τα αδενικά κύτταρα, που βρίσκονται στον ενδοτράχηλο και το ενδομήτριο εμφανίζουν άτυπες αλλοιώσεις. o AIS (αδενοκαρκίνωμα in situ): Διαπιστώνονται προκαρκινικά κύτταρα του ενδοτράχηλου με χαρακτήρες αρχόμενου αδενοκαρκινώματος 27

o LGSIL, low grade SIL (χαμηλού βαθμού πλακώδης ενδοθηλιακή βλάβη): θεωρείται πρώιμη βλάβη χαμηλής έως μέτριας βαρύτητας, που προκαλείται από τον ιό HPV. o HGSIL, high grade SIL (υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή βλάβη): θεωρείται σοβαρή προκαρκινωματώδης βλάβη με αυξημένες πιθανότητες στο μέλλον να γίνει τραχηλικός καρκίνος. Ορολογία CIN I-III: Σημαίνει τραχηλική ενδοθηλιακή νεοπλασία (cervical intraepithelial neoplasia). Η ανεύρεσή του δεν αποτελεί συνώνυμο παρουσίας καρκίνου, αλλά το CINIII, ο σοβαρότερος βαθμός δυσπλασίας, θεωρείται άμεσα προκαρκινική βλάβη. Οι αντιστοιχίες με το Bethesda είναι: o low grade SIL = HPV+CIN I = ελαφρά δυσπλασία o high grade SIL = CIN II, CIN III = μέτρια, βαριά δυσπλασία Αξίζει να αναφέρουμε ότι το 10%-15% των CINI θα εξελιχθεί σε CINII, ενώ το 50%- 70% των αλλοιώσεων αυτών υποχωρεί. Μόνο το 14% των CINI αλλοιώσεων προχωράει σε CINIII. Τέλος, το 60%-80% των CINIII θα εξελιχθεί σε τραχηλικό καρκίνο αν παραμείνει αθεράπευτο. Παράλληλα, οι κυτταρολόγοι μπορούν να ανιχνεύσουν κατά την αξιολόγηση του τεστ απλές κονδυλωματώδεις αλλοιώσεις, που είναι συμβατές με λοίμωξη από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), οπότε και συνιστούν κολποσκοπικό έλεγχο. 28

Εικόνα 2.2 Αντιπροσωπευτικές εικόνες από μικροσκόπιο μετά από gram χρώση που δείχνουν την τραχηλική ενδοεπιθηλιακή μορφή, ανάλογα με τη βαρύτητα της βλάβης. Σε περιπτώσεις παθολογικού τεστ Παπανικολάου, το εν λόγω τεστ είτε πρέπει να επαναληφθεί, είτε να ακολουθηθεί από κολποσκόπηση και πιθανά από βιοψία. Στον παρακάτω πίνακα 2.1 φαίνεται η διάγνωση του τεστ Παπανικολάου και ο περαιτέρω έλεγχος και θεραπεία που συνίσταται να διενεργηθεί, αν και οι οδηγίες ποικίλλουν ανά χώρα και σύστημα υγείας: Πίνακας 2.1 Παθολογικό τεστ Παπανικολάου και θεραπεία Αποτέλεσμα τεστ Παπανικολάου ASC-US ASC-H AGC Περαιτέρω έλεγχος - θεραπεία Κολποσκόπηση (αν χρειάζεται και βιοψία) Κολποσκόπηση και βιοψία Κολποσκόπηση και βιοψία και ενδοτραχηλική διαγνωστική απόξεση AIS LGSIL ή CINI ή ήπια δυσπλασία Κολποσκόπηση και βιοψία και ενδοτραχηλική διαγνωστική απόξεση Κολποσκόπηση και βιοψία 29

HGSIL ή CINII ή CINIII ή μέτρια ή βαριά δυσπλασία ή καρκίνωμα in situ Κολποσκόπηση και βιοψία ή/και ενδοτραχηλική διαγνωστική απόξεση. Θεραπεία με laser, LLETZ, ή κωνοειδή εκτομή. Σε μετα-ανάλυση των McCrory DC et al που διεξήχθη στην Αμερική για τις CIN II αλλοιώσεις που επιβεβαιώθηκαν και συλλέχθησαν και είτε με κολποσκόπηση είτε ως ιστολογικά παρασκευάσματα βρέθηκε ευαισθησία 87% και ειδικότητα 100% για το τεστ Παπανικολάου, ενώ για τις CIN I βλάβες η ευαισθησία ήταν μόνο 52% και η ειδικότητα 96% [McCrory DC et al, 1999]. Σε μεταγενέστερη μελέτη διαπιστώθηκε συνολικά ευαισθησία 53% και ειδικότητα 96% [Cuzick J et al, 2006]. Τα ψευδώς αρνητικά τεστ Παπανικολάου κυμαίνονται από 6% έως 55% και τα ψευδώς θετικά από 1% έως 15%. Τα ψευδώς αρνητικά τεστ στην συντριπτική πλειοψηφία τους, έως και 90%, αποδίδονται στη κακή λήψη του βιολογικού υλικού [Morell ND, 1982, Μορτάκης Α, 1999]. Η ευαισθησία της εξέτασης κατά Παπανικολάου αυξάνεται όταν η λήψη διενεργείται μέσα στα πλαίσια οργανωμένων προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου με πιστοποιημένο ποιοτικό έλεγχο [IARC, 2008]. Τα πλεονεκτήματα του κλασικού τεστ Παπανικολάου ως μεθόδου δευτερογενούς πρόληψης είναι η πολυετής χρήση του, η ασφάλειά του, η ευρεία αποδοχή του, η ύπαρξη σταθερών καταγραφών και μηχανισμών ποιοτικού ελέγχου ως προς τη λήψη και αξιολόγησή του, το χαμηλό κόστος και η υψηλή ειδικότητά του. Μειονεκτήματα της μεθόδου αποτελούν η καθυστέρηση στην ενημέρωση των αποτελεσματών, η αναγκαιότητα ποιοτικού ελέγχου του εκάστοτε κυτταρολογικού εργαστηρίου και η μη υψηλή ευαισθησία του [WHO 2014]. Εκτός από το κλασικό τεστ Παπανικολάου, άρχισε τις τελευταίες δεκαετίες να εφαρμόζεται μια νέα τεχνική, επονομαζόμενη ως Κυτταρολογία Υγρής φάσης με λεπτή επίστρωση ή μονοστοιβάδωση - Liquid-based Cytology-thin layer preparation (LBC). Σύμφωνα με την τελευταία, το υλικό λαμβάνεται από τον τράχηλο με τη ειδική ψύκτρα Cervex είτε παρόμοια, της οποίας το τελευταίο τμήμα ανακινείται 30

στα τοιχώματα φιαλιδίου με ειδικό υγρό συντήρησης και μονιμοποίησης και αποστέλλεται στο κυτταρολογικό εργαστήριο. Πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι η λήψη ικανοποιητικότερων δειγμάτων καθώς και ο λιγότερος χρόνος που χρειάζεται για την μελέτη και αξιολόγηση του δείγματος από τον κυτταρολόγο. Οι επιπλέον μοριακές εξετάσεις που μπορούν να γίνουν στο υλικό που παραμένει στο φιαλίδιο προς ανίχνευση HPV-σχετιζόμενων βιοδεικτών, όπως π.χ. HPV DNA test σε αμφίβολα αποτελέσματα αποτελεί κύριο πλεονέκτημα της μεθόδου [IARC, 2008, Μορτάκης Α, 1999], ειδικά στις επόμενες δεκαετίες όπου το μοριακό screening αναμένεται να παραγκωνίσει τον κυτταρολογικό πληθυσμιακό έλεγχο. Οι απόψεις, ωστόσο, για την μεγαλύτερη αξιοπιστία και εγκυρότητα της LBC σε σχέση με το κλασικό τεστ Παπανικολάου διΐστανται. Παλαιότερη μελέτη που συμπεριέλαβε 1500 γυναίκες και συνέκρινε τις δύο μεθόδους διαπιστώθηκε ότι η LBC διέγνωσε 54% περισσότερα υψηλόβαθμες βλάβες και εμφάνισε ευαισθησία 71,4% σε σύγκριση με 34,5% της κλασικής μεθόδου για τις χαμηλόβαθμες βλάβες [Corkill M, 1998]. Τα συμπεράσματα μιας πιο πρόσφατης μετά-ανάλυσης εισηγούνται παρόμοια αποτελεσματικότητα στη διάγνωση των υψηλόβαθμων βλαβών και για τις δύο μεθόδους, ενώ δύο μελέτες κοόρτης, που έλαβαν χώρα στην Αγγλία, έδειξαν σαφή υπεροχή της LBC στη διάγνωση τόσο για τις υψηλόβαθμες βλάβες, όσο και για τις χαμηλόβαθμες βλάβες [SCSP, 2002, Moss SM et al, 2003, Arbyn M. & Abarca M, 2005]. Τα δείγματα, που έχουν ληφθεί με LBC προσφέρουν μεγαλύτερη σαφήνεια, ομοιόμορφη εξάπλωση των επιχρισμάτων, απαιτούν λιγότερο χρόνο μελέτης και προσφέρουν καλύτερο χειρισμό στα αιμορραγικά και φλεγμονώδη δείγματα. Ωστόσο, η LBC, σύμφωνα με μελέτη των Singh VB και συν. (2015), είχε ισοδύναμη ευαισθησία και ειδικότητα με τη κλασική μέθοδο κατά Παπανικολάου (CPS) [Singh VB et al, 2015]. Στην Αγγλία και στη Δανία και σε πολλές άλλες χώρες του δυτικού κόσμου ο προσυμπτωματικός έλεγχος εφαρμόζεται πλέον με την LBC. Η αντικατάσταση της κλασικής μεθόδου κατά Παπανικολάου από την κυτταρολογία υγρής φάσης απαιτεί περισσότερες μελέτες που να αποδεικνύουν τη σαφή υπεροχή των πλεονεκτημάτων της σε σχέση με το υψηλότερο κόστος της [WHO 2006]. Συμπερασματικά, λαμβάνοντας υπόψη το υψηλό κόστος της LBC, πιστεύεται ότι το CPS αποτελεί μια 31

καλύτερη επιλογή μεθόδου προσυμπτωματικού ελέγχου για τις αναπτυσσόμενες χώρες [Sharma J et al, 2016]. Όπως προαναφέρθηκε, το τεστ Παπανικολάου αποτελεί την καθιερωμένη μέθοδο για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου τραχήλου της μήτρας. Γενικά στις χώρες όπου αποτελεί διαδικασία screening συστήνεται η πρώτη λήψη να γίνεται σε όλες τις γυναίκες που έχουν σεξουαλική επαφή, μετά τα 20 έτη ζωής και το τελευταίο τεστ να λαμβάνει χώρα στο ηλικιακό φάσμα 60 65 ετών [IARC 2005, Boyle P et al, 2003, European Commission, 2003, WHO, 2014]. Γυναίκες ηλικίας άνω των 65 ετών δύναται να σταματήσουν την συμμετοχή τους στη διαδικασία, με την προϋπόθεση ότι τα τρία προηγούμενα τεστ ήταν αρνητικά [IARC, 2008, WHO, 2014]. Τα ενδεδειγμένα μεσοδιαστήματα του κυτταρολογικού προσυμτωματικού ελέγχου κυμαίνονται από 3 5 έτη [Saslow D et al, 2012]. Η παραπάνω σύσταση τεκμηριώνεται και από αρκετές μετα-αναλύσεις και μελέτες με μαθηματικά μοντέλα. Ενδεικτικά, μια παλαιότερη πολυκεντρική μελέτη της IARC αποδεικνύει ότι με ετήσιο προσυμπτωματικό έλεγχο θα μπορούσε να προληφθεί το 93% των καρκίνων, με έλεγχο κάθε τρία έτη το 91% αυτών, ενώ με εξέταση κάθε πέντε έτη το 84% των περιστατικών καρκίνου [IARC, 2005]. Στα επόμενα έτη, με την αύξηση των ποσοστών εμβολιαστικής κάλυψης για το HPV εμβόλιο διεθνώς, τα επιμηκυσμένα μεσοδιαστήματα μεταξύ των εξετάσεων προσυμπτωματικού ελέγχου του τραχήλου θα αποτελέσουν παγκόσμια πραγματικότητα. Η εφαρμογή του Τεστ Παπ για την πρόληψη του καρκίνου τραχήλου της μήτρας απετέλεσε από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα στην ιστορία της δημόσιας υγείας. Λόγω της εκτεταμένης και συστηματικής χρήσης του τεστ, η οποία είναι μία αποτελεσματική, εύκολα εφαρμόσιμη, χαμηλού κόστους και υψηλής ειδικότητας μέθοδος έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου τεκμηριώνεται η μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας της νόσου αλλά και του κόστους της θεραπείας [Elovainio L et al, 1997]. Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν οι γυναίκες αντιλαμβάνονται τον ακριβή σκοπό του προσυμπτωματικού ελέγχου, παρά τις πρόσφατες εξελίξεις για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Μια μελέτη των Daley E. και συν. (2013) 32

επικεντρώθηκε σε τρεις κατηγορίες γυναικών: θετικές στον ιό HPV, φοιτήτριες που σπούδαζαν σε κολλέγια και ανήλικες μαθήτριες. Περίπου το 25% των συμμετεχόντων και στα τρία δείγματα δεν γνώριζε ότι το τεστ Παπανικολάου αφορούσε εξέταση για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Οι συμμετέχοντες, επίσης, είχαν τη λανθασμένη πεποίθηση ότι το τεστ Παπανικολάου ανιχνεύει τον ιό HPV (82-91%), τις κολπικές λοιμώξεις (76-92%), τις μυκητιασικές λοιμώξεις (65-86%), τη γονόρροια (55-81%), τον έρπητα (53-80%), τον ιό του AIDS - HIV (22-59%) και την εγκυμοσύνη (17-38%) [Daley E et al, 2013]. 2.2 Εθνικό σχέδιο δράσης για τον καρκίνο Στην πλειονότητα των χωρών παγκοσμίως, χωρίς να αποτελεί εξαίρεση και η Ελλάδα, ο καρκίνος ευθύνεται μετά τα καρδιαγγειακά συμβάματα, για τα περισσότερα περιστατικά θανάτου [IARC 2008]. Στην Ελλάδα, σύμφωνα με τα στοιχεία του ΟΟΣΑ, η θνησιμότητα από καρκίνο παραμένει γενικά χαμηλότερη από τις υπόλοιπες ανεπτυγμένες χώρες. Στον αντίποδα, οι ελλείψεις που παρατηρούνται στη διάγνωση, τα σφάλματα στην ταξινόμηση και κυρίως η έλλειψη σύστασης εθνικού αρχείου νεοπλασιών καθιστούν την ευνοϊκή αυτή θέση της χώρας, σε ένα βαθμό πλασματική. Επιπρόσθετα, παρατηρείται σταθερά αυξητική τάση στους θανάτους από καρκίνο και στα δύο φύλα. Τέλος, είναι σημαντικό να τονισθεί ότι η θνησιμότητα από τη νόσο διαφοροποιείται μεταξύ των διαφορετικών γεωγραφικών διαμερισμάτων της χώρας [Τούντας I, 2001, Tzala E, 2004, Tzala E. & Best N, 2008]. Η θεραπευτική προσέγγιση και αντιμετώπιση του καρκίνου δημιουργεί υψηλό άμεσο και έμμεσο οικονομικό κόστος. Το άμεσο οικονομικό κόστος επιβαρύνει τα συστήματα υγείας με την νοσηλεία στα νοσηλευτικά ιδρύματα, την παράταση αυτής στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, τη διεξαγωγή παρακλινικού ελέγχου αλλά και με την ενδεδειγμένη χορηγούμενη αγωγή (φαρμακευτική ή ακτινοθεραπεία). Το έμμεσο οικονομικό κόστος υπολογίζεται διπλάσιο από το άμεσο, λόγω της μειωμένης παραγωγικότητας τόσο του ασθενούς, όσο και των συνοδών φροντιστών. 33

2.2.1 Εθνικό σχέδιο δράσης για τον καρκίνο 2011 2015 Το εθνικό σχέδιο δράσης για τον καρκίνο 2011-2015 αποτελεί ένα ολοκληρωμένο πλέγμα παρεμβάσεων σε όλο το φάσμα της αντιμετώπισης του καρκίνου, με κυρίαρχες αξίες της ανάδειξη της σημασίας της πρόληψης, την πρώιμης διάγνωσης για την αντιμετώπιση της νόσου, και την εξασφάλιση ενιαίας, ισότιμης, επιστημονικά τεκμηριωμένης και υψηλής ποιότητας παροχής φροντίδας υγείας προς τους πολίτες. Με δεδομένου ότι, σύμφωνα με τον WHO, το 2010 ο καρκίνος μπορεί να είναι ιάσιμος στο 30% των περιπτώσεων, αλλά και ότι παρατηρείται στη χώρα μας σταθερή αυξητική τάση στους θανάτους από καρκίνο, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες, το Υπουργείο Υγείας (με χρηματοδότηση από την Ευρωπαϊκή Ένωση μέσω ΕΣΠΑ) σχεδίασε, συνέταξε και υλοποίησε το Εθνικό Σχέδιο Δράσης για τον Καρκίνο 2011-2015, επιδιώκοντας να μειώσει και τις οικονομικές και κοινωνικές επιπτώσεις. Στόχοι Το εθνικό σχέδιο δράσης στοχεύει στην αποτελεσματικότερη πρόληψη και έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου με τη μείωση της έκτασης του πληθυσμού στους γνωστούς παράγοντες κινδύνου (πρωτογενής πρόληψη), αλλά και στην αύξηση της συμμετοχής του πληθυσμού σε δράσεις προγραμμάτων ατομικού και ομαδικού προσυμπτωματικού ελέγχου για συγκεκριμένα είδη καρκίνου. Ο πρώτος στόχος απευθύνεται στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας, και αιχμή του δόρατος αποτελεί το πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ο δεύτερος στόχος αναφέρεται στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των υφιστάμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων για τους ήδη διαγνωσμένους ασθενείς, και αφορά κυρίως υπηρεσίες δευτεροβάθμιας και τριτοβάθμιας βαθμίδας υγείας. 34

Τέλος, μείζονος σημασίας στόχος κρίνεται η καλύτερη δυνατή ανταπόκριση της πολιτείας στη διαχείριση της νόσου για την εξασφάλιση της ισότητας στην πρόσβαση και χρήση ενιαίων σύγχρονων υπηρεσιών πρόληψης, έγκυρης διάγνωσης, θεραπείας και κοινωνικής επανένταξης. Στα προσδοκώμενα αποτελέσματα από το πρόγραμμα, περιλαμβάνονται η μείωση μακροπρόθεσμα του αριθμού των νέων περιπτώσεων καρκίνου και της βαρύτητας της νόσου, η αύξηση της επιβίωσης και η ποιότητα χρόνων ζωής, αλλά και η μείωση του κοινωνικού και οικονομικού κόστους. Μέθοδος - δράσεις Το εθνικό σχέδιο δράσης σχεδιάζει παρεμβάσεις σε πέντε άξονες: Στον πρώτο άξονα που στοχεύει στην πρόληψη και έγκυρη διάγνωση του καρκίνου, δημιουργεί παρεμβάσεις για συνέχιση και εντατικοποίηση της εκστρατείας κατά του καπνίσματος, ενημερωτική εκστρατεία κατά του αλκοόλ, της παχυσαρκίας, και της σωστής διατροφής. Επίσης προβλέπεται η ανάπτυξη ενημερωτικής εκστρατείας για την μείωση της έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία. Παράλληλα, για την αύξηση της συμμετοχής του προσυμπτωματικού ελέγχου σχεδιάζονται και υλοποιούνται προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και του μαστού, μέσω του τεστ Παπανικολάου, αλλά και της μαστογραφίας. Ως προς το δεύτερο άξονα για τη βελτίωση και την αντιμετώπιση του διαγνωσμένου καρκίνου προωθείται η εισαγωγή κλινικών πρωτοκόλλων και κατευθυντήριων οδηγιών στην κλινική πράξη του Εθνικού Συστήματος Υγείας, η πιστοποίηση μονάδων και υπηρεσιών, η προμήθεια και αξιολόγηση του βιοιατρικού-τεχνολογικού εξοπλισμού, καθώς και η δημιουργία εξειδικευμένων κέντρων θεραπευτικής αντιμετώπισης. Ως προς τον τρίτο άξονα για τη μεταθεραπευτική αντιμετώπιση προωθείται η δημιουργία θεσμικού πλαισίου για νοσηλεία κατ οίκον, καθώς και η σύσταση και λειτουργία ξενώνων για ασθενείς τελικού σταδίου, αλλά και 35

ανάπτυξη συστήματος επανελέγχου για έγκυρη διάγνωση των μεταστάσεων. Τέλος, προωθείται η δημιουργία μηχανισμών ψυχοκοινωνικής υποστήριξης οικογενειών καρκινοπαθών, ιδιαίτερα για τις κακοήθειες της παιδικής ηλικίας. Στον τέταρτο άξονα (έρευνα) οι παρεμβάσεις αφορούν την οργάνωση και λειτουργία του Εθνικού Αρχείου Νεοπλασιών, την αξιοποίηση υπαρχόντων δικτύων και τη σύνδεση με υφιστάμενες βάσεις δεδομένων, αλλά και την ανάπτυξη συστήματος καταγραφής και αξιολόγησης περιβαλλοντικών κινδύνων. Τέλος, στον πέμπτο άξονα (εκπαίδευση) οι παρεμβάσεις αφορούν την εκπαίδευση υγειονομικών της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας στην πρόληψη και έγκυρη διάγνωση του καρκίνου, καθώς και τη συνεχιζόμενη εκπαίδευση υγειονομικών και ασθενών για την αποτελεσματική διαχείριση της νόσου τους. 2.3 Προσυμπτωματικός έλεγχος καρκίνου τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη Την δεκαετία του 1960 έχουν ως χρονική αφετηρία προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου σε εθνικό επίπεδο στις σκανδιναβικές χώρες - Σουηδία, Φινλανδία. Μεταγενέστερα, στις αρχές της δεκαετίας του 1980 πολιτικά προγράμματα εφαρμόζονται σε Γαλλία, και Εσθονία [Linos A. & Riza E, 2000]. Το 1987 αποτελεί έτος ορόσημο για την ευρωπαική πολιτική στον προσυμπτωματικό έλεγχο με τη σύσταση από την ευρωπαική ένωση οργανωμένων προγραμμάτων στα πλαίσια ενός ευρύτερου προγράμματος «Ευρώπη κατά του καρκίνου» [IARC 2005, Hakama M, 2008]. Το 2003 θεσπίζεται η προσωπική πρόσκληση προς τις γυναίκες καθώς και η εφαρμογή του ποιοτικού ελέγχου στα συγκεκριμένα προγράμματα [European Commission 2003]. Το 2004 παρόμοια εθνικά προγράμματα ξεκινούν σε Αγγλία, Λουξεμβούργο, Γερμανία, Ολλανδία, Σλοβενία. 36

Παρόλο τη διατήρηση του δωρεάν χαρακτήρα της συμμετοχής στα προγράμματα μαζικού προσυμπτωματικού ελέγχου διατηρείται πάντα ο μεμονωμένος ευκαιριακός (oppurtunistic) έλεγχος [Anttila A et al, 2004]. Το ποσοστό συμμετοχής του πληθυσμού παρουσιάζει μεγάλη διακύμανση από 30% στη Σλοβενία, έως και 100% στην Ιταλία. Σε προγράμματα που οργανώθηκαν και εφαρμόστηκαν σε χώρες όπως η Φινλανδία, Σουηδία, Νορβηγία, Αγγλία σημειώθηκε μείωση της επίπτωσης του καρκίνου τραχήλου της μήτρας κατά 22-60 % και μείωση της θνησιμότητας κατά 36-65%, ανάλογα με τη χώρα διεξαγωγής, τη διάρκεια και τις εφαρμοζόμενες μεθόδους πρόληψης [Nieminen P et al, 1995, Sasieni P. & Adams J, 1999, Nygard JF et al, 2002]. Στα οργανωμένα αυτά μαζικά προγράμματα ελέγχου, ο πληθυσμός στόχος αφορούσε γυναίκες 20-65 ετών και η επαναληψιμότητα της μεθόδου οριζόταν στα τρία χρόνια. Η παραπάνω συνθήκη συχνά υπέστη τροποποιήσεις ανάλογα με τη χώρα διεξαγωγής. Ειδικότερα, στη Γερμανία και την Αυστρία συστήνεται ετήσιος έλεγχος, ενώ στην Ολλανδία κάθε 5 έτη. Στην Αγγλία, για τις νεότερες γυναίκες 25 49 ετών η διεξαγωγή προσυμτωματικού ελέγχου γίνεται κάθε τρία χρόνια, ενώ για τις μεγαλύτερες ηλικίες 50 64 ετών κάθε πέντε χρόνια. Στην Ελλάδα δεν υπάρχει εθνικό πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας, τόσο οργανωμένο και μαζικό που να αφορά στο σύνολο της επικράτειας [Syrjänen K, 2010]. Από το 1991 ξεκίνησαν δύο προγράμματα στα πλαίσια του «Ευρώπη κατά του καρκίνου», το ένα στην Ορμύλια Χαλκιδικής και το άλλο στην Πελοπόννησο, σε Ηλεία και Μεσσηνία. Στο πρόγραμμα της Ορμύλιας ο προσυμπτωματικός έλεγχος γινόταν στις εγκαταστάσεις Παναγίας Φιλανθρωπινής, είχε πληθυσμό-στόχο 17.000 γυναίκες και, μέχρι το έτος 2000, αναφέρεται κάλυψη 80% του πληθυσμού αυτού από τεστ Παπανικολάου. Η λήψη των δειγμάτων γινόταν μόνο από γυναικολόγους. Στην Ηλεία και τη Μεσσηνία η συλλογή των δειγμάτων γινόταν σε κινητή μονάδα από γυναικολόγους, εκπαιδευμένους αγροτικούς ιατρούς και μαίες. Και τα δύο προγράμματα, καταγράφεται ότι ακολουθούσαν τις Ευρωπαϊκές οδηγίες 37

ποιοτικού ελέγχου, είχαν κατάλληλα εκπαιδευμένους επαγγελματίες υγείας και υπήρχε διασύνδεση με δημόσια νοσοκομεία για την αποστολή των δειγμάτων και για τον επανέλεγχο καλούσαν τις γυναίκες προσωπικά με επιστολή, εφάρμοζαν σύστημα υπενθύμισης και στηρίζονταν στους φορείς της τοπικής κοινωνίας για την ενημέρωση και διατήρηση της επαφής με τον πληθυσμό [Linos A. & Riza E, 2000, Riza E et al, 2000]. Η αποτελεσματικότητα των προγραμμάτων πρόληψης για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας εκτιμάται με βάση τη μείωση της επίπτωσης και της θνησιμότητας από τη νόσο. Ο εκτεταμένος προσυμπτωματικός έλεγχος με Pap test οδήγησε σε σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης και θνησιμότητας λόγω της κακοήθους νόσου, σε χώρες όπου έχει εφαρμοστεί συστηματικά [Quinn M et al, 1999, Jemal A et al, 2010]. 2.4 Πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στην Ελλάδα. Ως πρώτη μεγάλη παρέμβαση του Εθνικού Σχεδίου Δράσης για τον καρκίνο 2011-2015 επιλέχθηκε η οργάνωση ενός εθνικού προγράμματος πληθυσμιακού προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Τα μέχρι σήμερα επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι η περιοδική γυναικολογική εξέταση των γυναικών σε συνδυασμό με το PAP test οδηγούν σε μείωση κατά 70% της θνησιμότητας από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ωστόσο, μόνο το 25%- 30% των Ελληνίδων που θα έπρεπε να κάνουν PAP test υποβάλλονται σε έλεγχο μόλις μία φορά τα 2-3 έτη. Η ανάπτυξη και βελτιστοποίηση της ποιότητας των υπηρεσιών υγείας οδήγησε σε μείωση της θνησιμότητας. Η αποτρεπτή θνησιμότητα από κακοήθη νεοπλάσματα του τραχήλου της μήτρας παρουσιάζει πτωτικές τάσεις με τη μέση μείωση μεταξύ των χρονικών περιόδων 1980-1984 και 2002-2007 να ισούται με 41%. Παρόλα αυτά 38

η σταθεροποίηση του δείκτη μετά το 2000 σε επίπεδα μεταξύ 0,6 και 0,8, δε δικαιολογεί κανενός είδους εφησυχασμό. Το εύρημα αυτό πιθανά υποδηλώνει πραγματικές ανεπάρκειες στη μαζική εφαρμογή περιοδικού προσυμπτωματικού ελέγχου (τεστ Παπανικολάου), ιδιαίτερα σε ημιαστικές και αγροτικές περιοχές, αλλά και την ταυτόχρονη αύξηση του επιπολασμού των προδικαστικών παραγόντων, κυρίως της λοίμωξης από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων [Σκρουμπέλος Α. & Κυριόπουλος Γ, 2010]. Εικόνα 2.3 Προτυποποιημένη αποτρεπτή θνησιμότητα από κακοήθη νεοπλάσματα του τραχήλου της μήτρας. Από τα ανωτέρω γίνεται κατανοητό ότι το πρόγραμμα αυτό αποτελεί την πρώτη αναγκαία και ολοκληρωμένη προσπάθεια στη χώρα μας για να αναπτυχθεί ένα σύστημα πρόσκλησης, εξέτασης, παραπομπής, θεραπείας και επανελέγχου για μία νόσο η οποία αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας στη χώρα μας. Παρόμοια προγράμματα για τις συχνότερες μορφές καρκίνου υλοποιούνται σε ιδιαίτερα ανεπτυγμένες χώρες σε εθνικό επίπεδο, γεγονός που μαρτυρά τη δυσκολία του εγχειρήματος. 39

Η παρακολούθηση της υλοποίησης γίνεται από τη Γενική Γραμματεία Δημόσιας Υγείας. Στην υλοποίηση συμμετείχαν 140 κέντρα υγείας και δημοτικά ιατρεία, 160 δήμοι της χώρας και όλα τα νοσοκομεία του ΕΣΥ, στα οποία εδρεύουν παθολογοανατομικά και κυτταρολογικά εργαστήρια, και διενεργούνται κολποσκοπήσεις. Ως χρονική αφετηρία ορίστηκε η πρώτη Ιουνίου του 2011 με σταδιακή επέκταση σε όλη τη χώρα ως το τέλος του ίδιου έτους. Οι οδηγίες που ακολούθησε και εφάρμοσε η Γενική Γραμματεία Δημόσιας Υγείας ήταν οι εξής: Οι κοινωνικές υπηρεσίες των δήμων αποστέλλουν ενημερωτικές επιστολές στις γυναίκες ηλικίας μεταξύ 20-65 ετών, με τις οποίες τις καλούν να κανονίσουν ραντεβού για εξέταση κατά Παπανικολάου στην κοντινότερη 40

μονάδα της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας κέντρο υγείας του ΕΣΥ, ή δημοτικό ιατρείο. Η πρόσκληση για εξέταση θα αποστέλλεται κάθε τρία έτη στις γυναίκες μεταξύ 20-55, και σε όσες γυναίκες μεταξύ 55-65 έχουν παθολογικό τεστ Παπανικολάου. Για τις γυναίκες μεταξύ 55-65 με αρνητικό τεστ Παπανικολάου η πρόσκληση θα επαναλαμβάνεται κάθε 5 χρόνια. Η πρώτη φάση του Εθνικού Προγράμματος ξεκίνησε από περιοχές απομακρυσμένες, ή/και μειονεκτούσες στην πρόσβαση σε υπηρεσίες υγείας. Οι γυναίκες που πρέπει να θεραπευτούν ή να κάνουν περαιτέρω διαγνωστικές εξετάσεις ενημερώνονται για αυτές και παραπέμπονται στο κοντινότερο νοσοκομείο του ΕΣΥ, που παρέχει τις κατάλληλες υπηρεσίες. Μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας έγκρισης από την Αρχή Προστασίας Δεδομένων προσωπικού χαρακτήρα, θα λειτουργεί ολοκληρωμένο πληροφοριακό σύστημα σε διαδικτυακή εφαρμογή, στο οποίο θα καταχωρούνται τα αποτελέσματα των εξετάσεων κατά Παπανικολάου που διενεργούνται, ώστε να διευκολύνεται η παρακολούθηση της πορείας των γυναικών με παθολογικά ευρήματα και να διευκολύνεται η επανάκληση των γυναικών. Προβλέπονται επίσης διαδικασίες αξιολόγησης, διασφάλισης, και συνεχούς βελτίωσης της ποιότητας. 41

42

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 43

44

Κεφάλαιο 3ο Μεθοδολογία Κέντρο Υγείας Γαστούνης 3.1 Πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας στο κέντρο Υγείας Γαστούνης Στα μέσα Ιουνίου 2011 ανακοινώνεται από το Υπουργείο Υγείας με το υπ αριθμόν πρωτοκόλλου 546/6-6-2011 έγγραφο στο δήμο Γαστούνης ότι το κέντρο Υγείας που βρίσκεται στα όρια του Δήμου συγκαταλέγεται μεταξύ των επιλεγμένων κέντρων Υγείας στα οποία θα υλοποιηθεί το εν λόγω προαναφερθέν πρόγραμμα. Ο Δήμαρχος καλείται να ξεκινήσει άμεσα τη διαδικασία αποστολής των επιστολώνπροσκλήσεων προς τις γυναίκες του Δήμου (υπόδειγμα της επιστολής βρίσκεται στο Παράρτημα A). Παράλληλα, κρίνεται αναγκαία η τοποθέτηση ενός υπαλλήλου όπου ορίζεται υπεύθυνος για την εφαρμογή του προγράμματος. Σύμφωνα με τον πληθυσμό του κάθε Δήμου ο αριθμός των επιστολών ανά μήνα τροποποιείται. Τέλος, υποστηρίζεται η διεξαγωγή εκδηλώσεων ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης του πληθυσμού, η χρηματοδότηση των οποίων καλύπτεται από το πρόγραμμα μέσω ΕΣΠΑ (Παράρτημα Β). Συγκεκριμένα, ο Δήμος Πηνειού (Γαστούνης προγενέστερα) αριθμεί 20943 κατοίκους και με βάση την Ελληνική Στατιστική Υπηρεσία περίπου 10680 γυναίκες. Το κέντρο Υγείας που διαθέτει καλύπτει μια εκτεταμένη γεωγραφικά περιοχή ευθύνης με μεγάλη επισκεψιμότητα των κατοίκων στις δομές της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας. Παράλληλα, δεδομένου ότι ειδικευμένος γυναικολόγος ή μαία δεν υπάρχει σε άλλη δομή στον ίδιο ή γειτνιάζοντες Δήμους κρίνεται αναγκαία η εφαρμογή του εγχειρήματος. Υπεύθυνη του προγράμματος ορίζεται η μαία του Κέντρου Υγείας Γαστούνης, η οποία θα προβαίνει στη λήψη των τεστ Παπανικολάου από τις γυναίκες, θα λαμβάνει το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό και θα προβαίνει στις κατάλληλες οδηγίες-συστάσεις, ανάλογα των απαντήσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι από το σχεδιασμό του προγράμματος προβλέπεται ότι οι γυναίκες θα ενημερώνονται για 45

τη χρήση των στοιχείων που προκύπτουν από την επίσκεψή τους στο Κέντρο Υγείας, σε εναρμόνιση πάντα με τις Αρχές Προστασίας Προσωπικών Δεδομένων, και βέβαια για να προχωρήσει η διαδικασία απαιτείται προφορική συγκατάθεση αυτών. Η υλοποίηση του προγράμματος για τον πληθυσμιακό προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας γίνεται ακολουθώντας την ιατρική ηθική και δεοντολογία, όπως κύρια αποτυπώνεται στο Νόμο 3418 «Κώδικας Ιατρικής Δεοντολογίας ΦΕΚ 278/τ Α /2005, και με σεβασμό στα δικαιώματα των ασθενών, όπως έχουν αναγνωριστεί από τους Νόμους Ν.2071 «Τα δικαιώματα του νοσοκομειακού ασθενούς» ΦΕΚ 123/92 Α, Ν. 2519/21-8-97 «Ανάπτυξη και εκσυγχρονισμός του Εθνικού Συστήματος Υγείας, οργάνωση των υγειονομικών υπηρεσιών, ρυθμίσεις για το φάρμακο και άλλες διατάξεις (ΦΕΚ 165 Α ). Δύο κυτταρολογικά εργαστήρια, στο Γενικό Νοσοκομείο Πατρών «Ο Άγιος Ανδρέας», αλλά κι αυτό του Γενικού Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα», ανέλαβαν να εξετάσουν τα δείγματα των τεστ Παπανικολάου και οι απαντήσεις θα στέλνονταν στο κέντρο Υγείας για την ενημέρωση του κοινού από τη μαία και το ιατρικό προσωπικό. Επειδή η επισκεψιμότητα για το πρόγραμμα δεν ήταν η αναμενόμενη, και με αφορμή τη συμπλήρωση των 50 χρόνων από το θάνατο του Γεωργίου Παπανικολάου, οργανώθηκε το Φεβρουάριο του 2012 ενημερωτική εκδήλωση στο Δημοτικό Μέγαρο από το κέντρο Υγείας Γαστούνης σε συνεργασία με το Δήμο, με θέμα «Τεστ ΠΑΠ: Μύθοι και αλήθειες. Όλα τα δεδομένα και οι νεότερες εξελίξεις για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας». Προσκεκλημένοι ομιλητέςεξειδικευμένοι γυναικολόγοι ανέλυσαν τα νεότερα δεδομένα για τη νόσο, ενώ το Κέντρο Υγείας απηύθυνε κάλεσμα σε όλο το γυναικείο πληθυσμό να προσέλθει για να υποβληθεί δωρεάν σε προσυμπτωματικό έλεγχο για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στο κέντρο Υγείας, ενημερώνοντάς παράλληλα για το τρέχον πρόγραμμα του Υπουργείου. Ο σκοπός της ανωτέρω ημερίδας εκπληρώθηκε με αποτέλεσμα η επισκεψιμότητα στο κέντρο Υγείας να αυξάνεται με την πάροδο των μηνών, ξεπερνώντας πολλές φορές και τα 80 δείγματα το μήνα που έθετε ως όριο το πρόγραμμα βάση του πληθυσμού. 46

Τέσσερα χρόνια μετά, το Σεπτέμβριο του 2015 ο αριθμός των γυναικών που προσήλθαν στο κέντρο Υγείας, βάση του τρέχοντος προγράμματος άγγιζε τον εξαιρετικά μεγάλο αριθμό των 4390. Τα στοιχεία της κάθε γυναίκας αποτυπώνονται σε μια κίτρινη καρτέλα, που αποτελεί τον ατομικό ιατρικό της φάκελο. Ειδικότερα, η μαία, πριν τη λήψη του τεστ, προέβαινε σε λήψη ατομικού, οικογενειακού, γυναικολογικού ιστορικού, αλλά και κοινωνικών στοιχείων όπως ηλικία, επάγγελμα και η εθνικότητα (Εικόνα 3.1 και 3.2). Εικόνα 3.1 "Κίτρινη" καρτέλα ασθενούς. 47

Εικόνα 3.2 "Κίτρινη" καρτέλα ασθενούς (εσωτερικό) 3.2 Σκοπός Στα πλαίσια της μεταπτυχιακής διατριβής, που αποτελεί αναδρομική μελέτη, σκοπός είναι να αποτυπωθεί το υγειονομικό προφίλ του γυναικείου πληθυσμού της περιοχής ευθύνης του κέντρου υγείας Γαστούνης, αλλά και να εξετασθεί η επιτυχία του προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου με βάση την αλλαγή ή όχι στις συνήθειες των γυναικών ως προς την πρόληψη. 3.3 Μεθοδολογία Τον Ιούνιο του 2011 ανακοινώθηκε στο κέντρο Υγείας Γαστούνης με τον υπ αριθμόν πρωτοκόλλου 546/6-6-2011 έγγραφο από το Υπουργείο Υγείας η ανάληψη πρόγραμματος προσυμπτωματικού ελέγχου. Το πρόγραμμα ολοκληρώθηκε με τη λήξη του ημερολογιακού έτους 2015, δηλαδή στις 31/12/2015. 48

Ο χώρος διεξαγωγής της μελέτης είναι το Κέντρο Υγείας Γαστούνης και η χρονική περίοδος της αναδρομικής μελέτης ορίζεται από τον Ιούνιο 2011 έως και το Δεκέμβριο 2015 (τέσσερα έτη και έξι μήνες). Πληθυσμός μελέτης είναι ο ενήλικος γυναικείος πληθυσμός (άνω των 18 ετών) που εξετάστηκε στο κέντρο υγείας Γαστούνης κατά την περίοδο εφαρμογής του προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου από το 2011 2015, χωρίς να υπάρχει κάποιο κριτήριο αποκλεισμού. Λόγω του μεγάλου όγκου του αρχικού πληθυσμού γυναικών που προσήλθαν και ανερχόταν σε 4579 έγινε επιλογή με τυχαιοποίηση 2289 δειγμάτων ιατρικών φακέλων, ο οποίος θα αποτελέσει και το πληθυσμό της μελέτης, δηλαδή το ήμισυ του συνολικού πληθυσμού. Η επιλογή ένταξης στον υπό μελέτη πληθυσμό γινόταν με διαδοχική αποδοχή και απόρριψη της κάθε καρτέλας από τον συνολικό πληθυσμό των 4579 γυναικών. Η υλοποίηση γίνεται ακολουθώντας την ιατρική ηθική και δεοντολογία, όπως κύρια αποτυπώνεται στο Νόμο 3418 «Κώδικας Ιατρικής Δεοντολογίας ΦΕΚ 278/τ Α /2005, και με σεβασμό στα δικαιώματα των ασθενών, όπως έχουν αναγνωριστεί από τους Νόμους Ν.2071 «Τα δικαιώματα του νοσοκομειακού ασθενούς» ΦΕΚ 123/92 Α, Ν. 2519/21-8-97 «Ανάπτυξη και εκσυγχρονισμός του Εθνικού Συστήματος Υγείας, οργάνωση των υγειονομικών υπηρεσιών, ρυθμίσεις για το φάρμακο και άλλες διατάξεις (ΦΕΚ 165 Α ). Απαραίτητη προϋπόθεση συμμετοχής στο πρόγραμμα ήταν η προφορική συγκατάθεση των γυναικών για καταγραφή των στοιχείων τους και επεξεργασία αυτών, σεβόμενοι πάντα τον κώδικα δεοντολογίας του προγράμματος όπως ορίστηκε από το Υπουργείο με το υπ αριθμόν πρωτοκόλλου 1212/10-4-12 έγγραφό του. Για την εκπόνηση της διπλωματικής εργασίας και την περαιτέρω χρήση του προαναφερόμενου αρχείου κρίθηκε απαραίτητη και η έγγραφη συγκατάθεση του διευθυντή του κέντρου υγείας με αριθμό πρωτοκόλου 593/21-4-16. Τα στοιχεία της κάθε γυναίκας αποτυπώνονται σε μια κίτρινη καρτέλα που αποτελεί το ιατρικό ιστορικό και περιλαμβάνει στοιχεία του ατομικού, οικογενειακού 49

αναμνηστικού και αποτελέσματα από τη διεξαγωγή του τεστ Παπανικολάου. Αναλυτικότερα, καταγράφονται αναδρομικά και ανώνυμα τα παρακάτω στοιχεία: 1) Ηλικία 2) Επάγγελμα 3) Εθνικότητα 4) Οικογενειακό ιστορικό 5) Ατομικό ιστορικό 6) Μαιευτικό ιστορικό που περιλάμβανε και τις γεννήσεις 7) Ημερομηνία έναρξης περιόδου 8) Αιτία προσέλευσης στο κέντρο Υγείας 9) Χρονολογία του προηγούμενου τεστ με το αποτέλεσμα και αν το συγκεκριμένο τεστ ήταν το πρώτο 10) Κατάταξη των τεστ Παπανικολάου κατά χρονολογία και ανάλυση αποτελεσμάτων εκάστου τεστ, όπως αυτά καταγράφονται από τα κυτταρολογικά εργαστήρια. Όλα τα δεδομένα συλλέγονται σε μια ηλεκτρονική βάση Excel, η οποία αποτελεί τη βάση δεδομένων προς επεξεργασία με τη χρήση στατιστικού πακέτου SPSS 16.0 for windows. Ακολούθησε καταγραφή του υγειονομικού προφίλ του πληθυσμού αναλύοντας το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, καθώς και συσχετισμός της νοσηρότητας με την ηλικία. Ο πληθυσμός κατηγοριοποιήθηκε σε ηλικιακές ομάδες με εύρος δεκαετίας. Με βάση τα δημογραφικά και κοινωνικά δεδομένα (επάγγελμα, οικογενειακή κατάσταση) έγινε ανάλυση των συνηθειών πρόληψης, τόσο σε πρωτογενές επίπεδο (εμβολιαστική κάλυψη για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων), όσο και σε δευτερογενές (προσυμπτωματικός έλεγχος καρκίνου τραχήλου της μήτρας), σύμφωνα με το κοινωνικό και μορφωτικό επιπέδο του πληθυσμού. Εξετάζοντας τη συχνότητα διεξαγωγής Τεστ Παπανικολάου πριν και μετά την εφαρμογή του προγράμματος εξάγουμε συμπεράσματα για την επιτυχία του. 50

Κεφάλαιο 4ο Ανάλυση Αποτελεσμάτων Προβαίνοντας σε στατιστική ανάλυση των δεδομένων διαπιστώσαμε ότι μπορούμε να λάβουμε πληροφορίες και να προβούμε σε συμπεράσματα, τόσο για την αξιολόγηση του προγράμματος αυτού καθ αυτού, αλλά επίσης να εξάγουμε και συμπεράσματα που αφορούσαν τη νοσηρότητα στο γυναικείο πληθυσμό, τις συνήθειες των γυναικών ως προς τον τρόπο γέννησης των παιδιών τους, τη σύσταση του γυναικείου πληθυσμού της περιοχής ευθύνης του Κέντρου Υγείας Γαστούνης την 5ετία 2011-2015, ως προς την ηλικία, την εθνικότητα και τους τομείς απασχόλησης. Όλες οι συσχετίσεις πραγματοποιιήθηκαν με τη χρήση περιγραφικής στατιστικής ανάλυσης με κατανομή συχνοτήτων (frequencies) και cross tabs. 4.1 Χαρακτηριστικά του δείγματος 4.1.1 Κοινωνικά - δημογραφικά δεδομένα Στην μελέτη συμμετείχαν 2.289 γυναίκες με μέση ηλικία 44,9 13,9 (min. 18, max.65) έτη. Προκειμένου να μελετήσουμε ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και συνήθειες σε συνάρτηση με το χρόνο, ταξινομήσαμε τις γυναίκες σε ηλικιακές ομάδες με εύρος περίπου 10 έτη, ξεκινώντας από την ηλικιακή ομάδα 18-25, 26-35 και ολοκληρώνοντας με 56-65. Σε ότι αφορά την ηλικία το 24,2% εμφανίζουν οι ηλικίες μεταξύ 46-55, ακολουθούν οι ηλικίες 36-45 σε ποσοστό 21,7% και οι ηλικίες 56-65 σε ποσοστό 26,0%. 51

Διάγραμμα 4.1 Ηλικιακή κατανομή γυναικών Σε ότι αφορά στην οικογενειακή κατάσταση το μεγαλύτερο ποσοστό 84,4% συγκεντρώνουν οι παντρεμένες γυναίκες. Διάγραμμα 4.2 Οικογενειακή κατάσταση 52

Κατά την περιγραφή της οικονομικής θέσης των γυναικών του δείγματος, προέκυψε ότι σχεδόν μία στις 2 γυναίκες (1.137 από τις 2.289 γυναίκες 49,7%) δεν δραστηριοποιείται ενεργά εκτός της οικίας για την προσπόριση εισοδήματος, αλλά ασχολούνται με τα οικιακά. Παράλληλα, το 16,9% των γυναικών δηλώνουν άνεργες. Το 6,9% είναι συνταξιούχες και το 3,3% φοιτήτριες/ μαθήτριες. Το υπόλοιπο 23,2% απασχολείται είτε ως εκπαιδευτικός (2,1%) ή ελεύθερη επαγγελματίας (5,8%) ή υπάλληλοι (13,9%) είτε ως επαγγελματίες υγείας (νοσηλεύτρια/ ιατρός) (1,4%) στο δημόσιο ή τον ιδιωτικό τομέα. Διάγραμμα 4.3 Επάγγελμα Η ευρύτερη γεωγραφική περιοχή ευθύνης του Κέντρου Υγείας περιλαμβάνει αγροτικές εκτάσεις, με αποτέλεσμα ο γηγενής πληθυσμός να ασχολείται με τη γεωργία ως πηγή εισοδήματος, και να απασχολεί κατ επέκταση μεγάλο αριθμό εργατικού δυναμικού, που στη πλειοψηφία του αποτελείται από οικονομικούς μετανάστες. Έτσι, μπορεί στη συντριπτική πλειοψηφία οι γυναίκες που προσέρχονται στο Κέντρο Υγείας για να λάβουν υπηρεσίες ιατρικής φροντίδας να έχουν Ελληνική Ιθαγένεια, αλλά υπάρχει και ένα σεβαστό ποσοστό μεταναστών που 53

θέλησαν να κάνουν χρήση του προγράμματος. Συγκεκριμένα, το 91,6% των γυναικών είναι Ελληνίδες, το 7,3% προέρχονται από χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, ενώ περίπου το 0,6% έχουν αφετηρία χώρες όπως Μαρόκο, Ελ Σαλβαδόρ και την Αργεντινή. Εθνικότητες γυναικών N Ποσοστό Ελληνική 2096 91,6 % Ρομά 12 0,5% Ανατολική Ευρώπη 167 7,3% Λοιπές 14 0,6% Σύνολο 2289 100% Πίνακας 4.1 Εθνικότητες γυναικών 4.1.2 Οικογενειακό ιστορικό Μελετώντας το οικογενειακό ιστορικό, που περιλαμβάνει τις νοσολογικές οντότητες που απαντώνται σε μεγαλύτερα μέλη της οικογένειας, εξάγουμε το συμπέρασμα ότι το 47,6% των γυναικών ανέφεραν αρνητικό οικογενειακό ιστορικό. Διάγραμμα 4.4 Οικογενειακό Ιστορικό 54

Από τις 1.199 γυναίκες με θετικό οικογενειακό ιστορικό προέκυψαν 1.639 περιπτώσεις νοσολογικών οντοτήτων, με δεδομένο ότι στο θετικό οικογενειακό ιστορικό έκαστης μπορεί να περιλαμβάνεται περισσότερες από μία νοσολογικές οντότητες. Ο καρκίνος αποτελεί τη συχνότερη νοσολογική οντότητα που ανιχνεύεται στα μέλη της οικογένειας και αφορά 867 ή 52,9% στο σύνολο των περιπτώσεων. Ειδικότερα, το 13,1% αφορά καρκίνο του μαστού και το 6,3% καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Σημαντικό ποσοστό παρουσιάζεται και για νόσους των ενδοκρινών αδένων όπως σακχαρώδης διαβήτης (25,1%) και θυρεοειδοπάθειες (21,4%) (πίνακας 4.2). Αριθμός περιπτώσεων νοσολογικών οντοτήτων στις γυναίκες με θετικό οικογενειακό ιστορικό N Ποσοστό Θυρεοειδοπάθεια 352 21,4 % Σακχαρώδης Διαβήτης 411 25,1% Σκλήρυνση κατά πλάκας 9 0,6% Καρκίνος μαστού 215 13,1% Καρκίνος τραχήλου μήτρας 103 6,3% Καρκίνος παχέος εντέρου 83 5,1% Λοιπές μορφές καρκίνου 466 28,4% Σύνολο περιπτώσεων 100% ( Ν=1639 ) Πίνακας 4.2 Νοσολογικές οντότητες στα μέλη της οικογένειας 4.1.3 Ατομικό ιστορικό Παράλληλα με το οικογενειακό ιστορικό καταγραφόταν και το ατομικό ιστορικό, το οποίο ορίζεται ως το σύνολο των νοσολογικών οντοτήτων που αφορούν το ίδιο 55

άτομο δυνητικά ασθενή. Έτσι κατέστη δυνατό να διεξαχθεί συμπέρασμα για τη φύση της νοσηρότητας στο γυναικείο πληθυσμό της περιοχής ευθύνης του Κέντρου Υγείας, τόσο συνολικά, όσο και ανά ηλικιακή ομάδα, δείχνοντας τις μεταβολές των νόσων σε σχέση με τη πάροδο του χρόνου. Από την ανάλυση των δεδομένων το 32,6% (N=747) ανέφεραν αρνητικό ατομικό ιστορικό. Επί του συνόλου των γυναικών (Ν=2.289): Το 0,2% των γυναικών νοσούν από β μεσογειακή αναιμία, το 22,4% πάσχουν από νόσο του θυρεοειδούς αδένα, το 0,5% από σκλήρυνση κατά πλάκας και το 4,2% από σακχαρώδη διαβήτη. 8,2% του γυναικείου πληθυσμού πάσχει από μεταβολική νόσο της οστικής πυκνότητας, με την οστεοπόρωση να καταλαμβάνει το 4,5% και την οστεοπενία το 3,7% αντίστοιχα. 39,1% των γυναικών δηλώνουν ότι έχουν υποβληθεί σε τεχνητή διακοπή της κύησης (έκτρωση), τουλάχιστον μία φορά στη ζωή τους. 13,2% επί του συνόλου δηλώνουν ιστορικό με παλίνδρομο κύηση. Το 4,4% κάνει συστηματική χρήση αντισυλληπτικών φαρμάκων, ενώ μόνο το 2,2% των γυναικών αναφέρει την ύπαρξη πολυκυστικών ωοθηκών. Το 2,4% πάσχουν από ινοκυστική μαστοπάθεια, το 1,7% οξυτενή κονδυλώματα και το 2,0% έχει εξεταστεί με κολποσκόπηση λόγω λοίμωξης από HPV 9,0% του συνόλου έχουν υποβληθεί σε θεραπευτική απόξεση λόγω είτε διαταραχών εμμήνου ρύσεως σε περιπτώσεις μαζικής αιμόρροιας, είτε για αφαίρεση καλόηθων μορφωμάτων, το 5,6% σε κρυοπηξία, το 1,1% σε κωνοειδής εκτομή, ενώ το 4,5% έχει υποβληθεί σε ολική υστερεκτομή. 56

Ποσοστό/ Αριθμός γυναικών Διάγραμμα 4.5 Ατομικό Ιστορικό Όσον αφορά τη νοσηρότητα από καρκίνο, το 0,9% των γυναικών ανέφερε ότι έχει νοσήσει από καρκίνο του μαστού, το 0,8% από καρκίνο τραχήλου της μήτρας και 1,0% από άλλες μορφές καρκίνου. Μόνο 20 σε σύνολο 2289 γυναικών έχουν εμβολιαστεί για τον ιό HPV, δηλαδή παρατηρείται εμβολιαστική κάλυψη 0,9% μόνο για τον εν λόγω πληθυσμό. Στην ηλικιακή ομάδα 18-25, όπου δύναται να εφαρμοστεί η πρωτογενής πρόληψη για τον HPV, τα περιστατικά εμβολιασμού είναι 15 σε σύνολο 236 γυναικών (6,4%). 57

Μελετώντας τα αποτελέσματα από το πίνακα 4.3 διαπιστώνεται ότι αυξανομένης της ηλικίας αυξάνεται η νοσηρότητα, αφού μειώνεται το αρνητικό ατομικό ιστορικό. Αριθμός γυναικών με ατομικό ιστορικό Ηλικιακές ομάδες Θετικό Αρνητικό 18-25 84 (5,5%) 152 (20,3%) 26-35 210 (13,6%) 198 (26,5%) 36-45 312 (20,2%) 185 (24,8%) 46-55 437 (28,3%) 116 (15,5%) 56-65 499 (32,4%) 96(12,9%) Σύνολο 1542 (100%) 747 (100%) Πίνακας 4.3 Ατομικού ιστορικού ανά ηλικιακή ομάδα Ο επιπολασμός των νόσων του θυρεοειδούς αδένα καταγράφεται 22 ως 32% σε όλες τις ηλικιακές ομάδες άνω των 35 ετών, ενώ στις νεότερες ηλικίες κατέχει μικρότερα ποσοστά. Το μεγαλύτερο ποσοστό των γυναικών που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη αφορά τις ηλικίες άνω των 56 ετών. Σε ηλικίες άνω 46 ετών, διαπιστώνεται αύξηση των περιπτώσεων μεταβολικής νόσου οστού (αναφερόμαστε συνολικά στις περιπτώσεις οστεοπόρωσης και οστεοπενίας) με το ποσοστό να αγγίζει το 29,6% των νοσούντων γυναικών, ενώ διπλασιάζεται στις γυναίκες άνω των 56 ετών, με το ποσοστό που καταγράφεται να είναι 68,2%. 18 25 26-35 36-45 46-55 56-65 Ν (100%) θυρεοειδοπάθεια 26 (5,1%) 59 (11,5%) 115 (22,5%) 146 (28,5%) 166 (32,4%) 512 (100%) σακχαρώδης διαβήτης 4 (4,1%) 6 (6,2%) 10 (10,3%) 28 (28,9%) 49 (50,5%) 97 (100%) μεταβολική νόσο οστών 0 (0,0%) 0 (0,0%) 4 (2,2%) 53 (29,6%) 122 (68,2%) 179 (100%) Πίνακας 4.4 Ατομικό ιστορικό ανά ηλικιακές ομάδες Στο σύνολο των γυναικών που έχουν κάνει έκτρωση (Ν=896) τα μεγαλύτερα ποσοστά των γυναικών που έχουν υποβληθεί στην εν λόγω διαδικασία 58

παρατηρούνται σε ηλικίες πάνω από 35 ετών, ενώ αντίθετα γυναίκες έως 35 ετών χαρακτηρίζονται από μικρά ποσοστά. Παλίνδρομο κύηση είχαν περίπου το 30% των γυναικών με ηλικίες 46-55 έτη και 56-65 έτη, ενώ μικρότερο ποσοστό οι μικρότερες ηλικίες. Επίσης, οι μικρές ηλικίες και ιδιαίτερα η ηλικιακή κατανομή 26-35 κάνουν συστηματική χρήση αντισυλληπτικών φαρμάκων και ακολουθούν σε μικρότερο ποσοστό 28,7% οι γυναίκες 36-45 ετών. Την ύπαρξη πολυκυστικών ωοθηκών ανέφεραν 16 γυναίκες ηλικίας 18-25 ετών, 20 γυναίκες ηλικιών 26-35 και 10 γυναίκες ηλικιών 36-45. Ινοκυστική μαστοπάθεια παρατηρείται κυρίως από 36 ετών και άνω, ενώ οξυτενή κονδυλώματα παρατηρούνται σε ποσοστό 30,0% των γυναικών ηλικιών 26-35. έκτρωση 24 (2,7%) παλίνδρομο κύηση αντισυλληπτικά 18 (17,8%) πολυκυστικές ωοθήκες ινοκυστική μαστοπάθεια οξυτενή κονδυλώματα 18 25 26-35 36-45 46-55 56-65 Ν (100%) 96 (10,7%) 189 (21,1%) 272 (30,4%) 315 (35,1%) 3 (1,0%) 36 (11,9%) 74 (24,4%) 92 (30,4%) 98 (32,3%) 16 (32,0%) 34 (33,7%) 29 (28,7%) 13 (12,9%) 7 (6,9%) 20 (40,0%) 10 (20,0%) 4 (8,0%) 0 (0,0%) 3 (5,4%) 6 (10,7%) 14 (25,0%) 18 (32,1%) 15 (26,8%) 9 (22,5%) Πίνακας 4.5 Ατομικό ιστορικό ανά ηλικιακές ομάδες 12 (30,0%) 8 (20,0%) 9 (22,5%) 2 (5,0%) 896 (100%) 303 (100%) 101 (100%) 50 (100%) 56 (100%) 40 (100%) Στον πίνακα 4.6 παρατηρείται ότι από το σύνολο των γυναικών που υποβάλλονται σε κρυοπηξία το μεγαλύτερο ποσοστό ανευρίσκεται σε ηλικίες από 36 ετών και άνω. Επιπρόσθετα το 45,2% των γυναικών ηλικιών 46-55 υποβάλλονται σε ολική υστερεκτομή. Το μεγαλύτερο ποσοστό κωνοειδής εκτομής παρατηρήθηκε σε γυναίκες ηλικιών 46-55 (48,0% στο σύνολο των γυναικών που έχουν υποβληθεί σε κωνοειδή εκτομή), ενώ το μεγάλο ποσοστό που έχει υποβληθεί σε θεραπευτική απόξεση ανήκει στις γυναίκες ηλικιών 56-65 ετών (42,4%). 59

17 25 26-35 36-45 46-55 56-65 Ν (100%) κρυοπηξία 2 (1,6%) 7 (5,4%) 34 (26,4%) 55 (42,6%) 31 (24,0%) 129 (100%) κωνοειδής εκτομή 0 (0,0%) 3 (12,0%) 4 (16,0%) 12 (48,0%) 6 (24,0%) 25 (100%) θεραπευτική απόξεση 2 (1,0%) 14 (6,8%) 36 (17,4%) 67 (32,4%) 88 (42,4%) 207 (100%) υστερεκτομή 0 (0,0%) 3 (2,9%) 8 (7,7%) 47 (45,2%) 46 (44,2%) 104 (100%) Πίνακας 4.6 Ατομικό ιστορικό ανά ηλικιακές ομάδες (συνέχεια) Οι περιπτώσεις καρκίνου που αναφέρθηκαν αφορούν : σε καρκίνο του μαστού στις ηλικιακές ομάδες 36 45 (3 γυναίκες), 46 55 (4 γυναίκες) και 56 65 (14 γυναίκες) καρκίνος τραχήλου μήτρας (που ενδιαφέρει & το αντικείμενο της μελέτης) 26-35 (2 γυναίκες), 36 45 (2 γυναίκες), 46 55 (7 γυναίκες) και 56 65 (8 γυναίκες) άλλες μορφές καρκίνου 26-35 (3 γυναίκες), 36 45 (3 γυναίκες), 46 55 (6 γυναίκες) και 56 65 (12 γυναίκες) 17 25 26 35 36 45 46 55 56 65 Ν (100%) καρκίνος μαστού 0 (0,0%) 0 (0,0%) 3 (14,3%) 4 (19,0%) 14 (66,7%) 21 (100%) καρκίνος τραχήλου μήτρας 0 (0,0%) 2 (10,5%) 2 (10,5%) 7 (36,8%) 8 (42,2%) 19 (100%) άλλες μορφές καρκίνου 0 (0,0%) 3 (12,5%) 3 (12,5%) 6 (25,0%) 12 (50,0%) Πίνακας 4.7 Ατομικό ιστορικό ανά ηλικιακές ομάδες (συνέχεια) 24 (100%) 4.1.4 Γυναικολογικό Μαιευτικό ιστορικό Ως παράμετρος του ατομικού γυναικολογικού ιστορικού στις γυναίκες λαμβάνεται και η ηλικία έναρξης της εμμήνου ρύσεως, το οποίο και καταγραφόταν κατά την επίσκεψη στο Κέντρο Υγείας. Αναλύοντας τα δεδομένα παρατηρήθηκε ότι το 31,4% των γυναικών ξεκινά στα 13 έτη, το 26,0% στα 12 έτη και το 23,9% στα 14 έτη. 60

Ηλικία (έτη) Ν % 8 1 0,0 9 8 0,3 10 45 2,0 11 208 9,1 12 594 26,0 13 718 31,4 14 548 23,9 15 117 5,1 16 38 1,7 17 9 0,4 18 2 0,1 25 1 0,0 Σύνολο 2289 100% Πίνακας 4.8 Hλικία έναρξης της εμμήνου ρύσεως Από το μαιευτικό ιστορικό καταγράφονται δεδομένα που αφορούν τις γεννήσεις και τον τρόπο γέννησης των νεογνών. Στον παρακάτω πίνακα παρατηρούμε ότι οι 417 από τις 2289 γυναίκες (ποσοστό 18,2%) του δείγματος δεν έχουν τεκνοποιήσει. Ένα τοκετό έχει κάνει το 13,2% των γυναικών, δυο τοκετούς το 40,5%, τρεις τοκετούς το 18,8% και τέλος περισσότερους από 3 τοκετούς, το 9,3%. Φαίνεται ότι η πλειοψηφία του δείγματος αποκτά δυο παιδιά. Αριθμός τέκνων Συχνότητα Ποσοστό (%) 0 417 18,2 1 303 13,2 2 927 40,5 3 431 18,8 4 163 7,1 5 36 1,6 6 8 0,3 7 3 0,1 8 1 0,0 Σύνολο 2289 100% Πίνακας 4.9 Αριθμός τοκετών 61

4.2 Αντίληψη για το τεστ Παπανικολάου 4.2.1 Αιτία προσέλευσης Μελετήσαμε την αιτία προσέλευσης των γυναικών στο Κέντρο Υγείας και διαπιστώσαμε ότι η συντριπτική πλειοψηφία 98,6% προσέρχεται για λόγους ρουτίνας πρόληψης, δηλαδή ήταν φαινομενικά υγιείς μέχρι τη στιγμή της προσέλευσης και ασυμπτωματικές. Αυτός είναι ο σκοπός ενός προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου, να απευθύνεται δηλαδή σε υγιείς ασυμπτωματικούς λήπτες υπηρεσιών υγείας, μεγιστοποιώντας τη πρόληψη. Το υπόλοιπο 1,4% προσέρχεται για τεστ Παπανικολάου στο Κέντρο Υγείας λόγω προεγχειρητικού ελέγχου ή επανάληψης αυτού κατόπιν ιατρικής εντολής. Αιτία προσέλευσης Ν % Ρουτίνα 2256 98,6 Προληπτικός έλεγχος 6 0,3 Επανάληψη από ιατρική εντολή 19 0,8 Ρουτίνα + Επανάληψη από ιατρική εντολή 8 0,3 Σύνολο 2289 100% Πίνακας 4.10 Αιτία προσέλευσης για τεστ Παπανικολάου 4.2.2 Συχνότητα διενέργειας του τεστ Κατά την προσέλευση στο Κέντρο Υγείας η κάθε γυναίκα δεχόταν ερωτήσεις για το προηγούμενο τεστ Παπανικολάου, τόσο για τη χρονική στιγμή εκτέλεσης του, όσο και για το αποτέλεσμα. Από την επεξεργασία των αποτελεσμάτων διαπιστώσαμε ότι 1859 (81,2%) γυναίκες ανέφεραν διενέργεια προηγούμενου τεστ, το οποίο κατά συνθήκη ορίσαμε ως Παπ αναφοράς. Από αυτές το 92,7% είχαν φυσιολογικό τεστ, ενώ μόνο 7,3% ανέφεραν προγούμενο παθολογικό τεστ. Το εντυπωσιακό ποσοστό 62

της τάξης του 18,8% (Ν=430) προσήλθαν για να υποβληθούν πρώτη φορά για τεστ Παπανικολάου στο Κέντρο Υγείας. Στη συνέχεια, από την καταγραφή της χρονολογίας των πρώτων τεστ Παπανικολάου εκάστης γυναικός διαπιστώσαμε ότι τα 2 πρώτα χρόνια λειτουργίας του ιατρείου έως και τους πρώτους μήνες διεξαγωγής του προγράμματος, η επισκεψιμότητα ήταν χαμηλή. Μεγάλη ώθηση έδωσε η ενημερωτική εκδήλωση, όπου εκτίναξε την προσέλευση του κοινού, υπερδιπλασιάζοντάς την. Ακολούθως εικονίζεται πίνακας που μαρτυρά το ανωτέρω συμπέρασμα: Ν % 2010 327 14,3% 2011 225 9,8% 2012 580 25,3% 2013 376 16,4% 2014 362 15,8 2015 419 18,4 Σύνολο 2289 100% Πίνακας 4.11 Αριθμός γυναικών στο Κέντρο Υγείας ως πρώτη επίσκεψη Ακολουθεί ανάλυση της συχνότητας διενέργειας και των αποτελεσμάτων από τα τεστ Παπανικολάου που έγιναν κατά τη διάρκεια 2011 2015 που εξελισσόταν το συγκεκριμένο πρόγραμμα. 1ο τεστ Αρχικά, μελετώντας τη διαφορά ανάμεσα στα έτη του τεστ ΠΑΠ αναφοράς και του πρώτου τεστ καταγράφουμε τις συνήθειες των 1859 γυναικών (που ανέφεραν διενέργεια προηγούμενου τεστ) ως προς την πρόληψη. Έτσι το 29,4% των γυναικών έκανε τεστ ΠΑΠ κάθε χρόνο, το 26,3% κάθε δύο έτη, το 13,3% κάθε 3 έτη, το 16,1% κάθε 4-5 έτη. Το 14,6% των γυναικών που έχουν υποβληθεί σε τεστ Παπ στο παρελθόν δεν ακολουθούν τις κατευθυντήριες οδηγίες πρόληψης για τον καρκίνο 63

τραχήλου της μήτρας, διότι η συχνότητα διενέργειας του εν λόγω τεστ υπερβαίνει τα 6 χρόνια. Διάγραμμα 4.6 Συχνότητα διεξαγωγής τεστ ΠΑΠ πριν το πρόγραμμα Όπως φαίνεται στον πίνακα 4.12, το μεγαλύτερο ποσοστό των γυναικών, ανεξαρτήτου κοινωνικού υποβάθρου, έκαναν τακτικά τεστ Παπανικολάου, με μεσοδιάστημα 1-2 χρόνια. 64

Οικιακά συνταξιούχος φοιτήτρια/ μαθήτρια εκπαιδευτικός άνεργη νοσηλεύτρια/ ιατρός ελεύθερη επαγγελματίας υπάλληλος επανάληψη το ίδιο έτος 2 0 0 (0,2%) (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,9%) 2 (0,8%) 1 έτος 265 42 81 85 (26,5%) (28,4%) 10 (45,5%) 17 (42,5%) (31,6%) 10 (41,7%) 37 (33,9%) (32,6%) 2 έτη 248 82 (24,8%) 22 (14,9%) 10 (45,5%) 13 (32,5%) (32,0%) 10 (41,7%) 27 (24,8%) 77 (29,5%) 3 έτη 146 25 (14,6%) 17 (11,5%) 1 (4,5%) 7 (17,5%) (9,8%) 3 (12,5%) 14 (12,8%) 35 (13,4%) 4-5 έτη 170 40 (17,0%) 35 (23,6%) 0 (0,0%) 3 (7,5%) (15,6%) 1 (4,2%) 15 (13,8%) 35 (13,4%) 6-10 έτη 127 26 (12,7%) 20 (13,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) (10,2%) 0 (0,0%) 14 (12,8%) 21 (8,0%) 11 και άνω 41 2 (4,1%) 12 (8,1%) 1 (4,5%) 0 (0,0%) (0,8%) 0 (0,0%) 1 (0,9%) 6 (2,3%) 999 (100%) 148 (100%) 22 (100%) 40 (100%) 256 (100%) 24 (100%) 109 (100%) 261 (100%) Πίνακας 4.12 Συχνότητα διεξαγωγής τεστ ΠΑΠ πριν το πρόγραμμα ανάλογα με την οικονομική θέση/ επάγγελμα Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την πρώτη κυτταρολογική εξέταση στο Κέντρο Υγείας, οι νοσολογικές οντότητες (Ν = 301) που προέκυψαν απεικονίζονται σχηματικά στο διάγραμμα 4.7. Στο 69,1% ανευρέθηκε φλεγμονή από λοιμογόνο παράγοντα εκτός του HPV, η οποία και χρήζει περαιτέρω ανάλυσης. Επίσης, στο 7,6% των γυναικών διαγνώστηκε ενεργός λοίμωξη HPV με συνοδό δυσπλασία και το 4,0% με οποιουδήποτε βαθμού δυσπλασία, χωρίς την παρουσία ενεργούς HPV λοίμωξης. 65

Διάγραμμα 4.7 Νοσολογικές οντότητες επί συνόλου γυναικών με παθολογικό τεστ Στο τεστ Παπανικολάου, κατά τη μικροσκοπική εξέταση της αντικειμενοφόρου πλάκας, μπορούν να ανευρεθούν κύτταρα που δηλώνουν φλεγμονή. Σ αυτήν την περίπτωση ακολουθείται λήψη κολπικού υγρού και καλλιέργεια αυτού ταυτοποιώντας έτσι την αιτία της φλεγμονής, όπου και δίνεται η κατάλληλη θεραπεία. Έχοντας λοιπόν τα ανωτέρω στοιχεία σε όλα τα παθολογικά τεστ ΠΑΠ με λοίμωξη καταγράψαμε τα συχνότερα παθογόνα. Η συντριπτική πλειοψηφία αφορούσε τους μύκητες (50,0%) και ακολουθούν Gardnerella vaginalis (34,1%), τριχομονάδες (14,4%) και Ureaplasma urealiticum (1,4%). Ν % Μύκητες 104 50,0% Τριχομονάδες 30 14,4% Gardenerella vaginalis 71 34,1% Ureaplasma urealiticum 3 1.4% Σύνολο 208 100% Πίνακας 4.13 Αιτιολογικοί παράγοντες λοίμωξης Τα άτυπα κύτταρα AGUS και ASCUS αφορούσαν το 10% των γυναικών με παθολογικό τεστ Παπανικολάου. 66

Επιπλέον οι γυναίκες υποβλήθηκαν σε κολποσκόπηση και βιοψία για να καθοριστεί ο βαθμός δυσπλασίας που νοσούσαν. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα το 65,2% των γυναικών, που διαγνώστηκαν με ενεργό HPV λοίμωξη και δυσπλασία, ανήκαν στο CIN1 και 21,7% στο CIN3. N % CIN_1 15 65,2% CIN_2 2 8,7% CIN_3 5 21,7% cancer 1 4,3% Σύνολο 23 100% Πίνακας 4.14 Βαθμός δυσπλασίας σε λοίμωξη HPV Γυναίκες που ανευρέθηκαν με κάποιου βαθμού δυσπλασία χωρίς ενεργό HPV λοίμωξη αποτέλεσαν το 4,0% των παθολογικών αποτελεσμάτων. Από αυτές τις περιπτώσεις ο βαθμός δυσπλασίας στο σύνολο των τεστ εμφανίζεται ως κάτωθι : N % CIN_1 6 50,0% CIN_2 1 8,3% CIN_3 4 33,3% cancer 1 8,3% Σύνολο 12 100% Πίνακας 4.15 Βαθμός δυσπλασίας χωρίς ενεργό HPV λοίμωξη 2ο τεστ Από το σύνολο των 2.289 γυναικών που συμμετείχαν στο πρόγραμμα για δεύτερο τεστ ΠΑΠ στο Κέντρο Υγείας προσήλθαν 1.064 γυναίκες. Σύμφωνα με τη συχνότητα διενέργειας μία στις δύο γυναίκες (51,4%) προσήλθε για επανέλεγχο στην πρωτοβάθμια δομή μετά από ένα χρόνο. Το 30,3% επανέλαβε το τεστ μετά από 2 έτη και το 11,7% μετά από 3 έτη. 67

Διάγραμμα 4.8 Συχνότητα διεξαγωγής τεστ ΠΑΠ μετά την εφαρμογή του προγράμματος Σχηματικά στο διάγραμμα 4.9 απεικονίζονται τα αποτελέσματα από το δεύτερο τεστ ΠΑΠ. Θετικό (παθολογικό) τεστ εμφανίστηκε σε ποσοστό 11,5% ή 123 γυναίκες. Οι νοσολογικές οντότητες ανέρχονται σε Ν=126. Στο 61,1% των νοσολογικών οντοτήτων ανευρέθηκε φλεγμονή από λοιμογόνο παράγοντα εκτός του HPV, ενώ στο 7,1% διαγνώστηκε δυσπλασία με λοίμωξη HPV και στο 3,2% δυσπλασία χωρίς ενεργό HPV λοίμωξη. Τα άτυπα κύτταρα ASCUS αφορούσαν το 17,5% του παθολογικού τεστ Παπανικολάου. 68

Διάγραμμα 4.9 Νοσολογικές οντότητες επί συνόλου γυναικών με παθολογικό τεστ Αναλύοντας τα κυτταρολογικά αποτελέσματα, όσον αφορά τις λοιμώξεις και τις δυσπλασίες παρατηρήθηκαν τα εξής: Η συντριπτική πλειοψηφία λοιμογόνων παραγόντων αφορούσε τους μύκητες (49,4%) και ακολουθούν Gardnerella vaginalis (27,3%), τριχομονάδες (20,8%) και Ureaplasma urealiticum (2,6%). Ν % Μύκητες 38 49,4% Τριχομονάδες 16 20,8% Gardenerella vaginalis 21 27,3% Ureaplasma urealiticum 2 2,6% Σύνολο 77 100% Πίνακας 4.16 Αιτιολογικοί παράγοντες λοίμωξης Σύμφωνα με τα αποτελέσματα σε 9 γυναίκες με ενεργό λοίμωξη HPV διαγνώστηκε δυσπλασία βαθμoύ CIN1. Ενώ στις 4 γυναίκες με δυσπλασία χωρίς ενεργό HPV λοίμωξη οι 3 αφορούσαν βλάβη CIN1 και η μία CIN3. 69

Δυσπλασία χωρίς ενεργό λοίμωξη HPV Δυσπλασία με λοίμωξη HPV CIN_1 3 (75,0%) 9 (100,0%) CIN_2 0 (0,0%) 0 (0,0%) CIN_3 1 (25,0%) 0 (0,0%) cancer 0 (0,0%) 0 (0,0%) Σύνολο 4 (100%) 9 (100%) Πίνακας 4.17 Βαθμός δυσπλασίας με ή χωρίς ενεργό HPV λοίμωξη 3ο τεστ Για τρίτο τεστ ΠΑΠ στο Κέντρο Υγείας προσήλθαν 543 γυναίκες. Σύμφωνα με τη συχνότητα διενέργειας το 64,1% επανέλαβε το τεστ μετά από 1 έτος. Το 26,7% επανέλαβε το τεστ μετά από 2 έτη και το 7,6% μετά από 3 έτη. Διάγραμμα 4.10 Συχνότητα διεξαγωγής τεστ ΠΑΠ μεταξύ δεύτερου τεστ και τρίτου Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων της κυτταρολογικής εξέτασης μόνο στο 10,9% στο σύνολο των γυναικών που εξετάστηκαν τρίτη φορά βγήκε θετικό με κύρια νοσολογική οντότητα τις λοιμώξεις (65,0%). Μόνο το 1,7% των γυναικών 70

διαγνώστηκε με δυσπλασία με λοίμωξη HPV και χωρίς ενεργό λοίμωξη. Τα άτυπα κύτταρα ASCUS αφορούσαν το 26,6% των γυναικών με παθολογικό τεστ Παπανικολάου. Ν % λοίμωξη 39 65,0% HPV 3 5,0% ASCUS 16 26,6% AGUS 0 0,0% HPV με δυσπλασία (CIN1) 1 1,7% Δυσπλασία (CIN3) 1 1,7% Σύνολο 60 100% Πίνακας 4.18 Νοσολογικές οντότητες επί συνόλου γυναικών με παθολογικό τεστ Σύμφωνα με τους αιτιολογικούς παράγοντες λοίμωξης οι μύκητες κατέχουν το υψηλότερο ποσοστό (64,1%) και ακολουθεί η Gardnerella vaginalis (20,5%). Ν % Μύκητες 25 64,1% Τριχομονάδες 5 12,8% Gardenerella vaginalis 8 20,5% Ureaplasma urealiticum 1 2,6% Σύνολο 39 100% Πίνακας 4.19 Αιτιολογικοί παράγοντες λοίμωξης 71

72

Κεφάλαιο 5ο Συζήτηση Συμπεράσματα O καρκίνος τραχήλου της μήτρας είναι ο πιο ευρέως εξεταζόμενος καρκίνος στον κόσμο στις χώρες με χαμηλό εισόδημα. Τα πληθυσμιακά προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου που βασίζονται στην τραχηλική κυτταρολογία και περιλαμβάνουν το τεστ Παπανικολάου με ποικίλλοντα μεσοδιαστήματα επανελέγχων έχουν μειώσει την επίπτωση και θνησιμότητα του καρκίνου τραχήλου της μήτρας έως και 80% στις ανεπτυγμένες χώρες της Ευρώπης, Νοτίου Αμερικής, Ιαπωνίας, Αυστραλίας και Νέας Ζηλανδίας τις τελευταίες πέντε δεκαετίες [Stewart BW & Kleihues P, 2003]. Ο ρόλος ενός αποτελεσματικού προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου είναι να ανιχνεύσει προκαρκινικές βλάβες, που θα μπορούσαν να εξελιχθούν σε επιθετικό καρκίνο [Idestrοm M, 2002]. Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα αποτελούν η εφαρμογή screening test στη Δανία, όπου η επίπτωση του καρκίνου τραχήλου μήτρας εκ πλακωδών κυττάρων μειώθηκε σημαντικά ιδιαίτερα σε γυναίκες άνω των 45 ετών [EAPC: -3.1 % (95 % CI -4.3 to -2.5)] κατά το χρονικό διάστημα 1997 2011, αλλά και στη Ταιβάν, όπου κατά το χρονικό διάστημα 1995-2006 αποδείχθηκε μείωση της επίπτωσης για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας κατά 47,8% [Chen YY et al, 2009, Baldur-Felskov B et al, 2015]. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν τα 44,9 13,9 έτη. Καθίσταται σαφής η σκοπιμότητα της μελέτης, λαμβάνοντας υπόψιν το γεγονός ότι η πιο συχνή ηλικία για την ανάπτυξη καρκίνου τραχήλου της μήτρας είναι μεταξύ 40-50 ετών και οι πρόδρομες αλλοιώσεις συμβαίνουν 5 10 έτη νωρίτερα [Banik U et al, 2011]. Σε αυτή τη μελέτη το 81,2% των υπό εξέταση γυναικών είχε προηγουμένως υποβληθεί τουλάχιστον μία φορά σε δοκιμασία προσυμπτωματικού ελέγχου με τεστ Παπ. Με δεδομένο ότι το αντίστοιχο ποσοστό στις ανεπτυγμένες χώρες αγγίζει το 90% [Solomon D, 2007], συμπεραίνουμε ότι η συνειδητοποίηση της αναγκαιότητας διεξαγωγής προσυμπτωματικού ελέγχου αλλά και η αποδοχή από 73

τις Ελληνίδες γυναίκες κρίνεται αδύναμη. Δεδομένου ότι το ποσοστό των γυναικών, των οποίων η απασχόληση τους ήταν τα οικιακά και προσήλθαν πρώτη φορά για τη διεξαγωγή τεστ, ήταν 32,1% επί των γυναικών που υποβλήθηκαν πρώτη φορά σε προσυμπτωματικό έλεγχο καθίσταται επιτακτική η ανάγκη ενημέρωσης των χαμηλότερων κοινωνικά στρωμάτων καθώς και η ύπαρξη μαζικότερων προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου με καθολικό χαρακτήρα. Παρόμοια κατάσταση διαπιστώνεται και στον πληθυσμό της Β.Ελλάδος, αφού το 33,6% του αγροτικού πληθυσμού υπεβλήθει σε τεστ Παπανικολάου για πρώτη φορά σύμφωνα με μελέτη [Vakfari A et al, 2011] ενώ το 32,6% ενημερώθηκε για την ύπαρξη του προγράμματος από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης ή το οικογενειακό περιβάλλον. Αντίστοιχη περίπτωση αποτέλεσε και το πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου στο κέντρο υγείας Γαστούνης, αφού μετά την παρουσίαση αυτού μέσα από ενημερωτικές εκδηλώσεις το 2012 η προσέλευση στο μαιευτικό ιατρείο διπλασιάστηκε (Ν=580 γυναίκες) σε σχέση με το έτος 2011 έτος έναρξης του προγράμματος όπου προσήλθαν μόνο 225 γυναίκες. Στην ελληνική επαρχία μία στις πέντε γυναίκες δεν έχει υποβληθεί σε τεστ Παπ [Paraskevopoulou E et al, 2005], ενώ στη μελέτη LYSISTRATA καταγράφεται ποσοστό 12% [Agorastos T et al, 2014]. Στα μεγάλα αστικά κέντρα η κατάσταση ανατρέπεται, δεδομένου της ευκολότερης πρόσβασης στην πληροφόρηση και στις δομές παροχής υπηρεσιών υγείας με μόλις το 7% του πληθυσμού που συμμετείχε σε πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για καρκίνο στην Αθήνα να μην έχει υποβληθεί σε προσυμπτωματικό έλεγχο ρουτίνας τεστ ΠΑΠ. [Simou E et al, 2010]. Ένας από τους σκοπούς της παρούσας μελέτης ήταν να αποδοθεί το υγειονομικό προφίλ του γυναικείου πληθυσμού της περιοχής ευθύνης του κέντρου υγείας Γαστούνης. Μελετώντας το οικογενειακό ιστορικό, αποδεικνύεται ότι ο καρκίνος αποτελεί τη συχνότερη νοσολογική οντότητα που ανιχνεύεται στα μέλη της οικογένειας και αφορά 867 ή 52,9% στο σύνολο των περιπτώσεων. Σημαντικό ποσοστό παρουσιάζεται και για νόσους των ενδοκρινών αδένων όπως σακχαρώδης διαβήτης (25,1%) και θυρεοειδοπάθειες (21,5%). 74

Το ατομικό ιστορικό έδειξε ότι το 22,4% των γυναικών πάσχουν από νόσο του θυρεοειδούς αδένα και το 4,2% από σακχαρώδη διαβήτη. Όσον αφορά τη νοσηρότητα από καρκίνο, το 0,9% των γυναικών ανέφερε ότι έχει νοσήσει από καρκίνο του μαστού, το 0,8% από καρκίνο τραχήλου της μήτρας και 1,0% από άλλες μορφές καρκίνου. Μόνο 20 σε σύνολο 2289 γυναικών έχουν εμβολιαστεί για τον ιό HPV, δηλαδή παρατηρείται εμβολιαστική κάλυψη 0,9% μόνο για τον εν λόγω πληθυσμό του δείγματος. Ειδικότερα, στην ηλικιακή ομάδα 18 25 ετών τα περιστατικά εμβολιασμού καταγράφονται 15 σε σύνολο 236 γυναικών, ή 6,4% εκφραζόμενο σε ποσοστό. Το μικρού μεγέθους ποσοστό δύναται να συγκριθεί με τα αποτελέσματα της μελέτης LYSISTRATA, που διεξήχθη στον ελλαδικό χώρο. Σύμφωνα με τη μελέτη αυτή και με δεδομένο ότι η έγκριση του εμβολίου στη χώρα μας έλαβε χώρα το 2008, η αποδοχή του εμβολίου έναντι του HPV μειώθηκε μετά την έναρξη του εμβολιασμού [Agorastos T et al, 2014]. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την πρώτη κυτταρολογική εξέταση στο Κέντρο Υγείας, μη φυσιολογικές μεταβολές επιθηλιακών κυττάρων ανευρέθησαν σε 65 γυναίκες (21,6% των συμμετεχόντων γυναικών με παθολογικό τεστ), με τις αλλοιώσεις ASCUS να ανευρίσκονται σε ποσοστό της τάξης του 9,3%, τις αλλοιώσεις AGUS 0,7%, τις αλλοιώσεις LSIL (CIN I) 7,0% και τις αλλοιώσεις HSIL (CIN II και CIN III) σε ποσοστό 4,0%. Οι περιπτώσεις καρκίνου που ανευρέθησαν αφορούσαν 2 γυναίκες ή 0,09% επί του συνόλου των γυναικών που πήραν μέρος στη μελέτη. Τέλος, οι γυναίκες που εμφάνισαν κυτταρολογικές αλλοιώσεις συμβατές με απλή HPV λοίμωξη αποτέλεσαν το 9,3% επί του συνόλου των γυναικών με παθολογικό τεστ. Οι περιπτώσεις γυναικών που ήταν θετικές κατά τη κυτταρολογική εξέταση του τραχηλικού επιχρίσματος για AGUS ήταν 0,7%. Οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται περαιτέρω αξιολόγηση επειδή μπορεί να υποκρύπτουν σοβαρή παθολογία από όλα τα εσωτερικά γεννητικά όργανα. Η κολποσκόπηση σε συνδυασμό με τη κλασματική απόξεση και / ή τη κωνοειδή εκτομή προτείνονται ως κατάλληλα διαγνωστικά εργαλεία σε γυναίκες με τέτοια κυτταρολογική ανωμαλία [Διακομανώλης Ε, 2010]. 75

Οι γυναίκες που διαγνώσθηκαν με παθολογικές ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις παραπέμφθηκαν στα εξωτερικά ιατρεία δευτεροβάθμιων δομών υγείας για την αξιολόγησή τους από γυναικολόγο καθώς και τη διενέργεια κοπλοσκόπησης και τη λήψη βιοψιών. Το μεγαλύτερο ποσοστό των παθολογικών τεστ Παπανικολάου αφορούσαν σε λοιμώξεις εκτός της HPV λοίμωξης, με την κατάδειξη φλεγμονωδών κυττάρων στο κυτταρολογικό επίχρισμα, από διαφόρους παθογόνους μικροοργανισμούς. Η ταυτοποίηση αυτών γινόταν με την καλλιέργεια βιολογικών υγρών του γεννητικού συστήματος της γυναίκας. Τα συχνότερα παθογόνα που απομονώθηκαν αφορούσαν τους μύκητες, με ποσοστό 50% επί του συνόλου των παθολογικών τεστ με φλεγμονή, και ακολούθησαν η Gardnerella vaginalis (34,1%) και οι τριχομονάδες (14,4%). Τέλος, μελετώντας τη διαφορά ανάμεσα στα έτη διεξαγωγής του κάθε τεστ ΠΑΠ καταγράψαμε τις συνήθειες των γυναικών ως προς την πρόληψη. Έτσι το 29,4% των γυναικών έκανε τεστ ΠΑΠ κάθε χρόνο, το 26,3% κάθε δύο έτη, το 13,3% κάθε 3 έτη, το 16,1% κάθε 4-5 έτη, πριν την εφαρμογή του προγράμματος. Μετά την εφαρμογή, το ποσοστό των γυναικών που υποβάλλονταν σε προσυμπτωματικό έλεγχο κάθε έτος αυξήθηκε σε 51,4%. Το πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο της μήτρας ολοκληρώθηκε στα τέλη του 2015. Έχοντας αναλύσει το 50% του δείγματος του Κέντρου Υγείας Γαστούνης (Ν= 4578) καταλήγουμε στα κάτωθι: Σε σύνολο 10.000 περίπου γυναικείου πληθυσμού του Δήμου Πηνειού,4.500 γυναίκες περίπου εμπιστεύτηκαν τη δημόσια δομή παροχής υπηρεσιών Υγείας για τη διεξαγωγή του τεστ Παπανικολάου. Το πρόγραμμα συνέβαλε στην αφύπνιση της κοινής γνώμης, αφού το 18,8% των γυναικών δεν είχε ΠΑΠ αναφοράς, κάνοντας αντιληπτό ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί πρόβλημα δημόσιας υγείας, και μπορεί να προληφθεί. 76

Συνέβαλε στη συμμόρφωση των γυναικών για επαναληψιμότητα των τεστ σε μικρότερη χρονική διακύμανση σε σχέση με το παρελθόν. Καθοδήγησε σωστά τις γυναίκες με παθολογικά τεστ, διευκολύνοντας την πρόσβασή τους σε δομές δευτεροβάθμιας και τριτοβάθμιας φροντίδας υγείας. Κατέγραψε το υγειονομικό προφίλ του γυναικείου πληθυσμού στην περιοχή ευθύνης του Κέντρου Υγείας. Προώθησε τον εμβολιασμό κατά του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων, γονότυποι του οποίου αποτελούν την κύρια αιτία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, αφού διαπιστώθηκε πολύ χαμηλή εμβολιαστική κάλυψη. Κλείνοντας, το Εθνικό Σχέδιο Δράσης για τον Καρκίνο έδωσε βάρος στην πρόληψη, την έγκυρη διάγνωση, την οργάνωση της θεραπείας και την επένδυση στην έρευνα και την εκπαίδευση. Αξιολογώντας με αριθμούς λοιπόν, το πρόγραμμα του πληθυσμιακού προσυμπτωματικού ελέγχου για τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας, ως υποσύνολο του Εθνικού Σχεδίου Δράσης, που ήταν και ο σκοπός της μελέτης, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι ήταν αποτελεσματικό, αφού έδωσε την ώθηση στις γυναίκες της επαρχίας να αντιληφθούν τη βαρύτητα της περιοδικότητας με την οποία οι γυναίκες υποβάλλονται σε προσυμπτωματικό έλεγχο, αξιοποιώντας έτσι τις δυνατότητες της δευτερογενούς πρόληψης. 77

78

Βιβλιογραφία Agorastos T., Chatzistamatiou K., Zafrakas M., Siamanta V., Katsamagkas T., Constantinidis TC, Lampropoulos AF; LYSISTRATA study group. Epidemiology of HPV infection and current status of cervical cancer prevention in Greece: final results of the LYSISTRATA cross-sectional study. Eur J Cancer Prev. 2014;23(5):425-31. Andersson S., E. Rylander, B. Larsson, A. Strand, C. Silfversvard, and E. Wilander. The role of human papillomavirus in cervical adenocarcinomacarcinogenesis. Eur. J. Cancer 2001; 37:246 250. Anttila A., Ronco G., Clifford G., Bray F., Hakama M., Arbyn M., & Weiderpass E. Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br. J. Cancer. 2004; 91:935-941. Arbyn M. & Abarca M. Is Liquid Based Cytology an Effective Alternative for the Conventional Pap Smear to Detect Cervical Cancer Precursors? A Systematic Review and Metaanalysis. Scientific Institute of Public Health, Brussels 2005; IPH/EPI- REPORTS 2003;10:1-201 updated in 2005 Baldur-Felskov B, Munk C Nielsen TS Dehlendorff C Kirschner B Junge J, Kjaer SK. Trends in the incidence of cervical cancer and severe precancerous lesions in Denmark, 1997-2012. Cancer Causes Control. 2015; 26(8):1105-16. Banik U, Bhattacharjee P, Ahamad SU, Rahman Z. Pattern of epithelial cell abnormality in Pap smear: A clinicopathological and demographic correlation. Cytojournal, 2011; 8:8. Boyle P, Autier P, Bartelink H, Baselga J, Boffetta P, et al. European Code Against Cancer and scientific justification: third version. Ann.Oncol, 2003; 14:973-1005 79

Chen YY, You SL, Chen CA et al. Effectiveness of national cervical cancer screening programme in Taiwan: 12-year experiences. Br J Cancer, 2009;101:174-7 Corkill M., Knapp D., Hutchinson ML. Improved Accuracy for Cervical Cytology with the Thin Prep Method and the Endocervical Brush-Spatula Collection Procedure. J Low Gen Tract Dis, 1998; 2(1):12-16. Cuzick J., Clavel C., Petry K.U., Meijer C.J., Hoyer H., Ratnam S., Szarewski A., Birembaut P., Kulasingam S., Sasieni P., & Iftner T.. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int. J. Cancer. 2006; 119:1095-1101 Daley E., Perrin K., Vamos C., Hernandez N., Anstey E., Baker E., Ebbert J. Confusion about pap smears: Lack of knowledge among high-risk women. J Women's Health 2013; 22(1):67-74. Διακομανώλης Ε. Κολποσκόπηση & παθολογία του κατώτερου γεννητικού συστήματος της γυναίκας. Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης, 2010 European Commission. Proposal for a Council Recommendation in Cancer Screening, 2003 Elovainio L, Nieminen P, Miller AB. Impact of cancer screening on women s health. Int J Gynaecol Obstet 1997; 58:137-47. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eset S, Mathers C et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5):E359-86. Hakama M., Coleman MP., Alexe DM., Auvinen A. Cancer screening: Evidence and practice in Europe 2008. Eur J Cancer 2008; 44(10):1404-13. 80

IARC. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10. IARC Press, 2005 IARC. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening (second edition).europe against cancer programme. Belgium, 2008 IdestrOm M, Milsom I, Andersson-EllstrOm A. Knowledge and attitudes about the pap-smear screening program: a population-based study of women aged 20-59 years. Acta Obstet Gynecol 2002; 81:962-7. Jemal A, Ward E, Thun M. Declining death rates reflect progress against cancer. PLoS One. 2010;5:e9584. doi: 10.1371/journal.pone.0009584 PMID: 20231893 Kumar V, Abbas AK, Aster J. Robbins Basic Pathology. 8th Edition, Kindle Edition, 2001 Linos A, Riza E. Comparison of cervical cancer screening programmes in the European Union. Eur J Cancer 2000; 36:2260-2265. McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008; 9(5):425-34. McCrory DC, Matchar DB, Bastian L, Datta S, Hasselblad V, Hickey J, Myers E, Nanda K. Evaluation of cervical cytology. AHCPR Publication 1999;99-E10:1-274. Rockville (MD), USA, AHCPR Morell ND, Taylor JR, Snyder RN, Ziel ΗΚ, Saltz A, Willie S. False negative cytology rates in patients in whom invasive cervical cancer subsequently developed. Obstet Gynecol, 1982;60(1): 41-45 81

Μορτάκης Α. Μόλυνση από τους HPV στο κατώτερο γεννητικό σύστημα της γυναίκας. Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας. Αθήνα, 1999 Moss SM, Gray A, Legood R, Henstock E. Evaluation of HPV/LBC. Cervical screening pilot studies. First report to the Department of Health on evaluation of LBC (December 2002). Institute of Cancer Research (Sutton); Institute of Health Sciences (Oxford): 1-96, 2003 Nieminen P, Kallio M, Hakama M. The effect of mass screening on incidence and mortality of squamous and adenocarcinoma of cervix. Obstet Gynecol, 1995; 85:1017-21 Nygard J, Skare GB, Thoreson SO. The cervical cancer screening programme in Norway, 1992-2000: changes in Pap smear coverage and incidence of cervical cancer. J Medical Screen, 2002; 9: 86-91 Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12(2):186-92 Paraskevopoulou E, Economou A, Panagopoulos P, Zikopoulos M, Petrakos G, Koutras I. Cervix cancer screening among Greek and immigrant women: the experience of a Greek District Hospital. Clin Exp Obstet Gynecol. 2005;32(1):52-4 Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999; 318: 904 8. Riza E., Kyriakogianni-Psaropoulou P., Koumantakis E., Symiakaki H., Garas I., Linos A. Cervical cancer screening in Greece. Eur J Cancer, 2000;36:2227-2232. 82

Salani R, Puri I, Bristow RE. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: a metaanalysis of 1278 patients evaluating the predicted value of conization margin status. Am J Obstet Gynecol 2009; 200(2):182-85 Sankaranarayanan R. HPV vaccination: the most pragmatic cervical cancer primary prevention strategy. Int J Gynecol Obstet 2015;131:S33-S35. Sasieni P, Adams J. Effect of screening on cervical cancer mortality in England and Wales: analysis of trends with an age period cohort model. BMJ 1999; 318:1244 5. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam S, Cain J, Garcia FA, Moriarty A, Waxman A, Wilbur D, Wentzensen N, Downs L, Spitzer M, Moscicki A, Franco EL, Stoler MH, Schiffman M, Castle PE, Myers ER. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer. CA Cancer J Clin. 2012; 62(3): 147 172. SCSP. Scottish Cervical Screening Programme. Steering group report on the feasibility of introducing liquid based cytology. 1-16. Scotland 2002 Sharma J, Toi PCh, Siddaraju N, Sundareshan M, Habeebullah S. A comparative analysis of conventional and SurePath liquid-based cervicovaginal cytology: A study of 140 cases. J Cytol. 2016;33(2):80-4. Signorelli C, Odone A, Ciorba V, Cella P, Audisio RA, Lombardi A, Mariani L, Mennini FS, Pecorelli S, Rezza G, Zuccotti GV, Peracino A. Human papillomavirus 9- valent vaccine for cancer prevention: a systematic review of the available evidence. Epidemiol Infect. 2017;27:1-21. Simou E, Maniadakis N, Pallis A, Foundoulakis E, Kourlaba G. Factors associated with the use of pap smear testing in Greece. J Womens Health (Larchmt). 2010; 19(8):1577-85. 83

Singh VB, Gupta N, Nijhawan R, Srinivasan R, Suri V, Rajwanshi A. Liquidbased cytology versus conventional cytology for evaluation of cervical Pap smears: experience from the first 1000 split samples. Indian J Pathol Microbiol. 2015;58(1):17-21. Σκρουμπέλος Αναστάσιος, Κυριόπουλος Γιάννης. Εθνικά προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου για ενηλίκους στην Ελλάδα. Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας, τομέας οικονομικών της υγείας, 2010. Small W Jr, Bacon MA, Bajaj A, Chuang LT, Fisher BJ, Harkenrider MM, Jhingran A, Kitchener HC, Mileshkin LR, Viswanathan AN, Gaffney DK. Cervical cancer: A global health crisis. Cancer 2017 May 2. Doi: 10.1002/cncr.30667 Snell S. Richard ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ, ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΛΙΤΣΑΣ, 2000 Solomon D, Breen N, McNeel T. Cervical cancer screening rates in the United States and the potential impact of implementation of screening guidelines. CA Cancer J Clin. 2007; 57:105-11. Stewart BW, Kleihues P (Eds) (2003). Cancers of the female reproductive tract. World Cancer Report, IARC and WHO. IARC Press, Lyon, France. [http://www.scribd.com/doc/2350813/world-cancer-report-2003-stuart-e- Kleihues-WHO-e-IARC] Last accessed: 15 February 2015 Syrjänen K, Di Bonito L, Gonçalves L, Murjal L, Santamaria M, Mahovlic V, Karakitsos P, Onal B, Schmitt FC. Cervical cancer screening in Mediterranean countries: implications for the future. Cytopathology 2010; 21(6):359-67. Tota JE, Bentley J, Blake J, Coutlée F, Duggan MA, Ferenczy A, Franco EL, Fung-Kee- Fung M, Gotlieb W, Mayrand MH, McLachlin M, Murphy J, Ogilvie G, Ratnam S. Introduction of molecular HPV testing as the primary technology in cervical cancer 84

screening: Acting on evidence to change the current paradigm. Prev Med. 2017;98:5-14 Tzala E, Best N. Bayesian latent variable modelling of multivariate spatio-temporal variation in cancer mortality. Stat Methods Med Res. 2008; 17(1):97-118. Tzala E. Multivariate analysis of spatial and temporal variation in cancer mortality in Greece. PhD thesis. Department of Epidemiology and Public Health, Imperial College London, 2004. Τούντας I. Η υγεία του ελληνικού πληθυσμού. 'Εκθεση του Εργαστηρίου Υγιεινής και Επιδημιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, 2001. Vakfari A, Gavana M, Giannakopoulos S, Smyrnakis E, Benos A. Participation rates in cervical cancer screening: experience in rural Northern Greece. Hippokratia. 2011; 15(4):346-52 WHO. World Health Organization. Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. 2014 85

86

Παράρτημα Α 87

Β 88