Homocisteīns vai līmenim ir nozīme?

Homocisteīns vai līmenim ir nozīme?

HOMOCISTEĪNA METABOLISMS

MAT Metionīns SAM SAH Metilgrupas akceptors Metilēts savienojums Adenozīns SAHH Homocisteīns Metionīns ir - Neaizvietojamā aminoskābe (jāuzņem ar pārtiku) Homocisteīna vienīgais avots MAT SAHH SAM SAH Metionīna adenoziltransferāze S-adenozilhomocisteīna hidrolāze S-adenozilmetionīns S-adenozilhomocisteīns 3

MAT Metionīns SAM SAH Metilgrupas akceptors Metilēts savienojums SAM (S-adenozilmetionīns) - ir universāls metilgrupas donors DNS RNS Proteīni Lipīdi Adenozīns SAHH Homocisteīns MAT SAHH SAM SAH Metionīna adenoziltransferāze S-adenozilhomocisteīna hidrolāze S-adenozilmetionīns S-adenozilhomocisteīns 4

MAT Metionīns SAM Metilgrupas akceptors SAH Metilēts savienojums Remetilācijas ceļš Adenozīns SAHH Homocisteīns MAT Metionīna adenoziltransferāze CBS Serīns SAHH SAM SAH S-adenozilhomocisteīna hidrolāze S-adenozilmetionīns S-adenozilhomocisteīns Cistationīns Trans-sulfurācijas ceļš THF MS SHMT BHMT MTHFR CBS Tetrahidrofolskābe Metionsintāze Serīn-homocisteīn-metiltransferāze Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze Cistationīn-beta-sintetāze γ-cistationāze Cisteīns Galvenais metionīna eliminācijas ceļš Notiek aknās, nierēs, aizkuņģa dziedzerī un kuņģa-zarnu traktā. Atkarīgs no B 6 vitamīna 5

Folātu aktarīgs remetilācijas ceļš Notiek visās šūnās Atkarīgs no B 12 vitamīna Metionīns Serīns MAT Glicīns SHMT THF SAM Metilgrupas akceptors 5,10-MethyleneTHF MS Vit B 12 SAH Metilēts savienojums MTHFR Vit B 2 5-Methyl THF Adenozīns SAHH Homocisteīns MAT Metionīna adenoziltransferāze CBS Serīns SAHH SAM SAH S-adenozilhomocisteīna hidrolāze S-adenozilmetionīns S-adenozilhomocisteīns Cistationīns Trans-sulfurācijas ceļš THF MS SHMT BHMT MTHFR CBS Tetrahidrofolskābe Metionsintāze Serīn-homocisteīn-metiltransferāze Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze Cistationīn-beta-sintetāze γ-cistationāze Cisteīns Galvenais metionīna eliminācijas ceļš Notiek aknās, nierēs, aizkuņģa dziedzerī un kuņģa-zarnu traktā. Atkarīgs no B 6 vitamīna 6

Folātu aktarīgs remetilācijas ceļš Notiek visās šūnās Atkarīgs no B 12 vitamīna Metionīns Folātu neatkarīgs remetilācijas ceļš Notiek aknās un nierēs Glicīns SHMT Serīns THF MAT SAM Metilgrupas akceptors Dimetilglicīns 5,10-MethyleneTHF MS Vit B 12 SAH Metilēts savienojums BHMT MTHFR Vit B 2 5-Methyl THF Adenozīns SAHH Betaīns Homocisteīns MAT Metionīna adenoziltransferāze CBS Serīns SAHH SAM SAH S-adenozilhomocisteīna hidrolāze S-adenozilmetionīns S-adenozilhomocisteīns Cistationīns Trans-sulfurācijas ceļš THF MS SHMT BHMT MTHFR CBS Tetrahidrofolskābe Metionsintāze Serīn-homocisteīn-metiltransferāze Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze Cistationīn-beta-sintetāze γ-cistationāze Cisteīns Galvenais metionīna eliminācijas ceļš Notiek aknās, nierēs, aizkuņģa dziedzera un kuņģa-zarnu traktā. Atkarīgs no B 6 vitamīna 7

Metionīns Glicīns SHMT Serīns THF MAT SAM Metilgrupas akceptors Dimetilglicīns 5,10-MethyleneTHF MTHFR Vit B 2 5-Methyl THF MS Vit B 12 Adenozīns SAH Metilēts savienojums SAHH BHMT Betaīns Homocisteīns MAT SAHH SAM SAH THF MS SHMT BHMT MTHFR Metionīna adenoziltransferāze S-adenozilhomocisteīna hidrolāze S-adenozilmetionīns S-adenozilhomocisteīns Tetrahidrofolskābe Metionsintāze Serīn-homocisteīn-metiltransferāze Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze γ-cistationāze Serīns CBS Cistationīns Cisteīns B vitamīniem ir liela nozīme!! CBS Cistationīn-beta-sintetāze 8

Folātu aktarīgs remetilācijas ceļš Metionīns Folātu neatkarīgs remetilācijas ceļš Glicīns SHMT Serīns THF MAT SAM Metilgrupas akceptors Dimetilglicīns 5,10-MethyleneTHF MTHFR Vit B 2 5-Methyl THF MS Vit B 12 Adenozīns SAH Metilēts savienojums SAHH BHMT Betaīns Homocisteīns CBS Serīns Eksports Cistationīns Trans-sulfurācijas ceļš γ-cistationāze Cisteīns 9

HIPERHOMOCISTEINĒMIJA

Kas ir hiperhomocisteinēmija? Klīniskais stāvoklis, kas raksturojas ar paaugstinātu homocisteīna koncentrāciju asinīs Homocisteīna normas līdz 15 µmol/l Atkarīgs no vecuma un dzimuma - Paaugstinās ar vecumu - Vīriešiem līmenis > sievietēm 11

Hiperhomocisteinēmija un slimības Hiperhomocisteinēmija ir neatkarīgs kardiovaskulārā riska faktors Paaugstināts homocisteīna līmenis asociējas ar: Koronāro sirds slimību Insultu Perifēro asinsvadu slimību Aterosklerozi Neiroloģisku disfunkciju vecāka gadagājuma cilvēkiem Alcheimera slimību Šizofrēniju Osteoporozi Garastāvokļa traucējumiem Vēzi Grūtniecības komplikācijām un iedzimtām patoloģijām (augļa nervu caurules defekti) 12

Hiperhomocisteinēmija Kardiovaskulārās slimības Homocisteīna toksicitāte Vesela artērija Asins plūsma Sašaurināta artērija aterosklerozes dēļ Panga Pavājina endotēlija funkciju Palielina oksidatīvo stresu Ateroskleroze ir iekaisuma process ar tauku uzkrāšanos asinsvada iekšejā sienā, kas traucē asins plūsmu. Veicina iekaisumu un traucē asins recēšanas sistēmas darbību Paaugstināts homocisteīna līmenis ir asociēts ar agrīnu aterosklerozes un trombembolijas risku 13

Hiperhomocisteinēmijas formas Hiperhomocisteinēmija Viegla Vidēja Smaga = Homocistinūrija Koncentrācijas diapazons (tukšā dūšā) 15-30 µmol/l > 30-50 µmol/l > 50 µmol/l Kas ir homocistinūrija? Homocistinūrija raksturojas ar smagu hiperhomocisteinēmiju, kad homocisteīns izdalās ar urīnu. 14

Hiperhomocistinēmija No vieglas līdz vidējai Kādi ir cēloņi? Neģenētiskie Dzīvesveids - Smēķēšana - Liels kafijas patēriņš - Alkoholisms Uztura faktrori - B vitamīna trūkums uzturā Nieru disfunkcija Vitamīnu trūkums ir visbiežākais hiperhomocistinēmijas cēlonis! Homocisteīna līmenis var būt paaugstināts, kad folskābes vai B12 vitamīna daudzums uzturā ir suboptimāls 15

Hiperhomocisteinēmija No vieglas līdz vidējai Kādi ir cēloņi? Ģenētiskie MTHFR (metilēntetrahidrofolāta reduktāzes) gēns - Vairāki gēna polimorfismi ir saistīti ar fermenta aktivitātes samazinājumu. Lietojot vairāk folātu uzturā var stabilizēt fermentu un saglabāt tās normālu darbību. CBS (cistationīn-beta-sintetāze) heterozigotāte - Heterozigotāte CBS mutācijās asociējas ar hiperhomocisteinēmiju sakarā ar CBS fermenta aktivitātes samazināšanos. 16

Smaga hiperhomocisteinēmija Homocistinūrija Formas un izpausmes

Homocistinūrija Kādi ir cēloņi? Ģenētiskie CBS deficīts klasiskā homocisteinūrija Trans-sulfurācijas defekts MTHFR deficīts Funkcionāls MS (metionsintāzes) deficīts (kobalamīna metabolisma traucējumi) Remetilācijas defekts Homocisteinūrija ir ģenētiska slimība! 18

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Rets, autosomāli recesīvs traucējums Rietumeiropā incidence ir 1:200,000 Progresējoša slimība, kas parasti sākas skolas vecumā Metionīns CBS ir enzīms, kas homocisteīnu pārvērš par cistationīnu. Homocisteīns Pacientiem smags CBS aktivitātes deficīts Homocisteīna līmenis plazmā ir ļoti augsts, un pārpalikums tiek izvadīts ar urīnu Galvenie bioķīmiskie rādītāji: Plazmas aminoskābes: - Smaga hiperhomocisteinēmija (homocisteīns plazmā> 50 µmol/l) - Palielināts metionīns - Samazināts cisteīns Homocisteinūrija Cistationīns Cisteīns 20

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Piridoksīns (B6 vitamīns) ir nepieciešams optimālai CBS aktivitātei Klasiskās homocistinūrijas fenotipiskie varianti: 1)Uz B 6 -reaģējošs fenotips 2)Uz B 6 -nereaģējošs fenotips Metionīns Homocisteīns Kāda ir atšķirība? Pacientiem ar B 6 - reaģējošu formu homocisteīna koncentrācija samazinās pēc B 6 vitamīna lietošanas. B 6 vitamīns tiek nozīmēts farmakoloģiski adekvātās devās Cistationīns Cisteīns Agrīnā homocisteīna pazeminoša terapija ievērojami samazina dzīvībai bīstamas komplikācijas 21

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Klīniskās pazīmes Simptomi skar galvenokārt četras orgānu sistēmas: Acis Balsta un kustību aparāts Centrālā nervu sistēma Asinsvadu sistēma acis smadzenes asinsvadi Klasisku homocisteinūriju pavada dažādi un multipli klīniskie un patoloģiskie traucējumi 22

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Klīniskās pazīmes acis Bieži Retāk Glaukoma Lēcas dislokācija Iridodenēze (varavīksnenes trīce) Miopija Redzes nerva atrofija Tīklenes deģenerācija Tīklenes atslāņošanās Katarakta Radzenes defekti 23

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Klīniskās pazīmes balsta un kustību aparāts Osteoporoze Bieži Bikonkāvi skriemeļi Skolioze Stobru kaulu pagarinājums Neregulāri paplašinātās metafīzes Metafizeālās spikulas Epifīžu patoloģiskas formas un izmēri Augšanas līniju slēgšana Dobja pēda (pes cavus) Retāk Arahnodaktīlija Karpālo kaulu hipertrofija Neatbilstošs kaulu vecums Ķīļveida krūšu kurvis (pectus carinatum) vai Piltuvveida krūšu kurvis (pectus excavatum) Genu valgum Kifoze Īss ceturtais metakārpālais kauls Augsta aukslēju arka 24

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Klīniskās pazīmes smadzenes Bieži Retāk Garīga atpalicība Psihiskie traucējumi Krampju lēkmes Patoloģiska elektroencefalogramma Ekstrapiramidālie traucējumi 25

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts Klīniskās pazīmes asinsvadi Bieži Asinsvadu oklūzijas Vaigu violeti-sarkana diskolorācija Livedo reticularis 26

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts DIAGNOZE Bieži diagnoze tiek uzlikta vēlīni, kad pacientiem jau ir smagas komplikācijas - lēcas dislokācija un/vai atkārtotas trombembolijas epizodes Agrīna diagnostika un ārstēšana var novērst dzīvībai bīstamas komplikācijas Galīga diagnoze balstās uz bioķīmiskiem radītājiem un tiek apstiprināta pēc laboratorijas datiem Tipisks aminoskābju profils: Plazmas aminoskābes: - Smaga hiperhomocisteinēmija - Palielināts metionīns - Samazināts cisteīns Homocistinūrija 27

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts ĀRSTĒŠANA: Mērķi Samazināt esošo simptomu attīstību vai jaunu simptomu rašanos Trombembolijas riska samazināšana Nodrošināt normālu augšanu Uzlabot pacienta dzīves kvalitāti Samazināt homocisteīna līmeni asins plazmā 28

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts THF Metionīns Dimetilglicīns ĀRSTĒŠANA: 5,10-MeTHF MS Vit B 12 BHMT MTHFR Vit B 2 5-MeTHF Homocisteīns Betaīns 1) Piridoksīns (B 6 vitamīns) + folskābe + B 12 vitamīns - Vitamīni optimizē homocisteīna remetilāciju caur folātu atkarīgu remetilācijas ciklu. Cistationīns Cisteīns THF Tetrahidrofolskābe MS Metionsintāze SHMT Serīn-homocisteīn-metiltransferāze BHMT Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze MTHFR 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze CBS Cistationīn-beta-sintetāze 29

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts THF Metionīns Dimetilglicīns ĀRSTĒŠANA: 5,10-MeTHF MS Vit B 12 BHMT MTHFR Vit B 2 5-MeTHF Homocisteīns Betaīns 1) Piridoksīns (B 6 vitamīns) + folskābe + B 12 vitamīns - Vitamīni optimizē homocisteīna remetilāciju caur folātu atkarīgu remetilācijas ciklu. 2) Ierobežot metionīna uzņemšanu ar uzturu un palielināt cisteīna uzņemšanu - Efektīvi var novērst garīgo atpalicību, ja slimību konstatē agrīni - jaundzimušajiem (uz B 6 vitamīnu nereaģējošs fenotips). Cistationīns Cisteīns THF Tetrahidrofolskābe MS Metionsintāze SHMT Serīn-homocisteīn-metiltransferāze BHMT Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze MTHFR 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze CBS Cistationīn-beta-sintetāze 30

Klasiskā homocistinūrija CBS deficīts THF Metionīns Dimetilglicīns ĀRSTĒŠANA: 5,10-MeTHF MS Vit B 12 BHMT MTHFR Vit B 2 5-MeTHF Homocisteīns Betaīns 1) Piridoksīns (B 6 vitamīns) + folskābe + B 12 vitamīns - Vitamīni optimizē homocisteīna remetilāciju caur folātu atkarīgu remetilācijas ciklu. 2) Ierobežot metionīna uzņemšanu ar uzturu un palielināt cisteīna uzņemšanu - Efektīvi var novērst garīgo atpalicību, ja slimību konstatē agrīni - jaundzimušajiem (uz B 6 vitamīnu nereaģējošs fenotips). 3) Betaīns (Cystadane ) - Samazina homocisteīna koncentrāciju asins plazmā, ja lieto kopā ar vitamīniem un/vai metionīna ierobežotu diētu visiem homocisteinūrijas pacientiem. Cistationīns Cisteīns THF Tetrahidrofolskābe MS Metionsintāze SHMT Serīn-homocisteīn-metiltransferāze BHMT Betaīn-homocisteīn-metiltransferāze MTHFR 5,10-metilēntetrahidrofolātreduktāze CBS Cistationīn-beta-sintetāze 31

Homocistinūriju grūti diagnosticēt Viegli palaist garām - lēna slimības attīstība, nespecifiski simptomi un reta slimības sastopamība. Neārstēta, homocisteinūrija var novest pie smagām un dzīvībai bīstamām komplikācijām!

KĀ RĪKOTIES KLĪNISKAJĀ PRAKSĒ? HOMOCISTEĪNA LĪMENIS līdz 30 µmol/l 30-50 µmol/l virs 50 µmol/l - Homocisteīna līmeņa korekcija ar B grupas vitamīniem un folskābi Noteikt: - B12 vitamīna līmeni - Folskābes līmeni - HTMFR mutācijas noteikšana Plus: - Homocisteīna līmeņa korekcija ar B vitamīniem un folskābi Noteikt homocisteīna līmeni atkārtoti, precizējot skaitli! Noteikt homocisteīna līmeni atkārtoti, ja nesamazinās jādomā par ģenētiķa konsultāciju Noteikt: - B12 vitāmīnu - Folskābes līmeni - MTHFR mutācijas noteikšana - Oftalmologa konsultācija - Skeleta izvērtēšana - Aminoskābju spektrs urīnā un asinīs - ĢENĒTIĶA KONSULTĀCIJA 33

KĀ RĪKOTIES KLĪNISKAJĀ PRAKSĒ? Ingrīda Lūriņa Orphan Europe Baltics +371 29337903 email: ingridalur@gmail.com Dr.med. Zita Krūmiņa BKUS Medicinīskās Ģenētikas centrs +371 67536786 34

35