Pojav pancitopenije pri zdravljenju z nizkimi odmerki metotrexata prikaz primerov Marija Čeh SB Novo mesto
Uporaba Metotrexata v nizkih odmerkih V zdravljenju: - revmatoidnega artritisa preko 30 let - drugih vnetnih revmatskih bolezni - psoriaze - kronične vnetne črevesne bolezni V monoterapiji ali v kombinaciji s standardnimi imunomodulirajočimi zdravili (antimalariki, sulfasalazinom, leflunomidom, ciklosporinom) ali biološkimi zdravili (infliximab, etanercept, adalimumab, certozilumimab, golimumab, tocilizumab). 2-3 V odmerku 5-20 mg enkrat tedensko. 4 2. Singh YP, et al. Clin Rheumatol 2007; 26: 84-7, 3. Bourré-Tesier, J et al. Rheumatol 2010; 37: 1416-21, 4. MacKinnon SK, et al. Semin Arthritis Rheum 1985; 15: 119-26.
Cilj zdravljenja - zdravimo čimprej po pričetku bolezni znotraj treh mesecev - želimo doseči in vzdrževati remisijo bolezni ali vsaj stanje čim manjše aktivnosti bolezni s ciljem, da bi preprečili okvaro sklepov in zmanjšali izgubo funkcije sklepov ter tako zmanjšali invalidnost bolnika 9,10 9. Van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-8, 10. Bathon JM, et al. Arthritis Rheum 2008; 59: 757-9.
- natančen mehanizem delovanja metotrexata (MTX) v zdravljenju RA ni poznan 5 - večji del MTX se izloči preko ledvic z glomerularno filtracijo in aktivno sekrecijo v tubulih, pri nizki plazemski koncentraciji se ga del tudi reabsorbira 4-42 - 57 % zdravila se veže na albumin, pri stanjih z nižjo vrednostjo albumina, kot so kronično vnetje, slabša prehranjenost, okvara jeter je na razpolago več prostega MTX 6 - ob povišani koncentraciji zdravila zaradi slabšega delovanja ledvic ali manjše vezave na albumin se poveča toksičnost zdravila 4,6 MTX - metotrexat 4. MacKinnon SK, et al. Semin Arthritis Rheum 1985; 15: 119-26, 5. Whittle SL, et al. Rheumatology 2004; 43: 267-71, 6. Lim AYN, et al. Rheumatology 2005; 44: 1051-5.
2. Singh Yp, et al. Clin Rheumatol 2007; 26: 84-7, 6. Lim AYN, et al. Rheumatology 2005, 44: 1051-5, 8. Calvo-Romero JM. Ann Pharmacother 2001; 35: 1575-7. Neželeni učinki nizkih odmerkov MTX Najpogostejši: prebavne težave Redkejši: stomatitis, okvara jeter, izpuščaji po koži, okvara pljuč in učinki na kostni mozeg Hematološki neželeni učinki se pojavljajo v 3%: levkopenija, trombocitopenija, megaloblastna anemija, pancitopenija (1,4-1,5 %) 2,8 Pancitopenija: 1. lahko kmalu po uvedbi MTX, v prvih dveh mesecih, neodvisno od odmerka in načina vnosa zdravila. Le ta nastopi najverjetneje zaradi idiosinkratične reakcije. 2. Pogosteje pa se jo ugotovi pozneje, najverjetneje zaradi kumulativnega učinka MTX. 6 Pancitopenija: L < 3,3 Hb < 110 Trombo < 130 Huda pancitopenija: L < 2,0 Hb < 100 Trombo < 50
Dejavniki, ki prispevajo k nastanku pancitopenije - nizka vrednost folne kisline, albuminov - prisotnost ledvične okvare - višja starost - sočasno zdravljenje z drugimi zdravili 6,7 Najpomembnejši dejavnik tveganja za pojav hematoloških neželenih učinkov ob zdravljenju z MTX je okvarjeno delovanje ledvic. 7 6. Lim AYN, et al. Rheumatology 2005; 44: 1051-5, 7. Güler N, et al. Turk J Phys Med Rehab 2008; 54: 79-81.
Prikaz primerov Z nizkimi odmerki MTX zdravimo bolnike z revmatoidnim in psoriatičnim artritisom v naši bolnišnici dvajset let. - v tem obdobju smo ugotovili pojav hude pancitopenije pri treh bolnicah: pri dveh bolnicah so bili prvi znaki bolezni krvavitev, pri eni stomatitis - bolnice so več let prejemale MTX: prva deset, druga osem, tretja pa dvanajst let - zdravljenje artritisa je bilo pri vseh bolnicah učinkovito
Prva bolnica - 58 let, revmatoidni artritis - od leta 1991 je prejemala MTX od 10-12,5 mg enkrat tedensko -leta 2000 povišanje kreatinina na 160 μmol/l, glomerularna filtracija 35 ml/min, vrednost se eno leto ni spremenila - november 2001 sprejem v bolnišnico - terapija: MTX 12,5 mg in folna kislina 5 mg enkrat tedensko Simptomi: - štiri mesece občutek pekočega jezika - tri tedne še bolečina v predelu jezika in dlesni, težko požiranje suhe hrane, pekoče bolečine okoli zadnjične odprtine Status: - eritem z gnojno oblogo na bukalni sluznici, na levi strani jezika plitva razjeda, koža okoli zadnjične odprtine je bila pordela z gnojno oblogo - krvavitev ob sprejemu nismo ugotovili, po petih dneh pojav petehij po spodnjih okončinah in hematomov po koži trebuha (trombociti 7)
Prva bolnica Izvidi: levkociti 2 hemoglobin 74 MCV 95 trombociti 116 nevrofilci 1.0 sečnina 21,7, kreatinin 331, urat 783 AST 0,76, ALT 0.90, protrombinski čas 0,68 albumin 27,6 CRP 106 Kostni mozeg: - hipercelularen, - znaki diseritropoeze, - v beli vrsti povišan odstotek celic v oddelku delitve, 2 % blastnih celic, - redki megakariociti - do 2, - povišan odstotek plazmatk
Prva bolnica Dan/ št.celic L Nevtro Hb Trb 1. 2.0 1 74 116 2. 0.83 0.45 63 76 4. 1 0.02 98 43 6 0.64 0.07 93 19 8 1.6 0.8 97 7 11. 26.3 4.3 83 19 14. 25.8 19.8 77 37 Terapija: - antibiotik, antimikotik - nadomeščanje krvnih pripravkov: 5 TD KE in 3 TD trombocitov - granulocitni rastni dejavnik - filgrastim 300 μg/dan od 2. do 9. dne L-levkociti Nevtro - nevtrofilci Hb - hemoglobin Trb - trombociti
Druga bolnica - 79 let, revmatoidni artritis od leta 1997 - od 1998 MTX 7,5 do 10 mg in folna kislina 5 mg enkrat tedensko Februar 2006 vnetje mehurja - en teden trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX). - tri dni po končani terapiji: krvavitev iz dlesni, postala je utrujena, bolelo jo je po vsem telesu, čez štiri dni sprejem Klinični status: - krvavitev v predelu dlesni - petehije po spodnjih okončinah, hematomi po zgornjih - povišana temperatura 38,5 0 C
Druga bolnica Izvidi: levkociti 0,7 hemoglobin 53 MCV 91 trombociti 2 nevtrofilci 0,0 retikulociti 6 Kostni mozeg (štiri dni po začetku zdravljenja): - hipercelularen zaradi razraščanja bele vrste, - znaki diseritropeze, - ni znakov megaloblastne anemije, - število megakariocitov znižano 1 do 2 AST 0,43, ALT 0,52, albumin 30 kreatinin 85 CRP 53,1
Druga bolnica Dan/ št. celic L Nevtro Hb Trb 1. 0.7 0 53 2 3. 0.3 0 58 53 6. 1.7 1.0 98 10 7. 10.8 8.8 101 12 9. 23.6 17.5 96 35 11. 23.7 14.4 90 165 14. 14.4 6.3 99 183 Terapija: - antibiotik in antimikotik - nadomeščanje krvnih pripravkov: 5 TD KE in 4 TD trombocitov - filgrastimom 300 μg/dan in folinska kislina - levkovorin 30 mg i.v./dan od 1. 6. dan
Tretja bolnica - 77 let, psoriatični artritis od leta 1988 - od leta 1998 MTX 5 do 10 mg in folna kislina 5 mg enkrat tedensko - v letu 2002 prehodna ukinitev zaradi 2,5 - kratnega porasta jetrnih encimov, nato ponovna uvedba v istem odmerku - september 2011 prvič makrocitoza ( MCV 102 ), hemoglobin 122, levkociti 7,3, trombociti 169 - čez tri tedne: levkociti 2,4, nevtrofilci 1,0, hemoglobin, trombociti 73 MTX je bil ukinjen - šest dni zatem je zakrvavela iz desne nosnice, sprejeta na oddelek - klinični status: povišana temperatura 39 0 C, krvavitve po ustni in nosni sluznici, hematomi po podlahteh
Tretja bolnica Izvidi: levkociti 1.5 hemoglobin 104 MCV 101 trombociti 11 nevrofilci 0.7 retikulociti 10 Kostni mozeg: - normocelularen, znaki megaloblastne anemije v rdeči in beli vrsti - v beli vrsti več celic v oddelku delitve, 8 % blastnih celic, - višji odstotek plazmatk, - le redki megakariociti folna kislina 3,35, vitamin B12 259, LDH 5,82. AST 0,95, ALT 0,62, pč 0,87, albumin 34,3, kreatinin 79 CRP 94
Tretja bolnica Dan/ št. celic L Nevtro Hb Trb 1. 1.5 0.7 104 11 3. 2.0 1.0 83 18 4. 6.1 4.8 82 9 7. 12.0 7.8 110 19 9. 13.6 9.9 105 139 Terapija: - antibiotik in antimikotik - nadomeščanje krvnih pripravkov: 3 TD trombocitov in 1 TD KE - filgrastimom 300 μg/ dan 2. 3. dan - folinska kislina levkovorin 16 mg/8 ur i.v. 3. 7. dan
Spremembe v kostnem mozgu Pri pregledu kostnega mozga smo pri bolnicah ugotovili znake dispoeze najbolj v rdeči, manj v beli vrsti, pri bolnici z znižano vrednostjo folne kisline smo ugotovili tudi spremembe značilne za megaloblastno anemijo. Pri vseh smo ugotovili bistveno znižano število megakariocitov, kar opisujejo tudi drugi avtorji. Določena zdravila vključno MTX lahko povzroče spremembe v kostnem mozgu, ki so podobne spremembam pri mielodisplastičnem sindromu (MDS). Vrednosti krvnih celic so se pri bolnicah ob zdravljenju normalizirale in so bile take tudi ob nadaljnjih kontrolah, tako da smo možnost MDS izključili. Tulsidas H, et al. SGH Proceedings 2008; 3: 121-3.
Zaključki Folno kislino so prejemale vse bolnice, vendar tretja, pri kateri smo ugotovili tudi znake megaloblastne anemije, zadnjih osem mesecev ne. Pri tej je bila vrednost folne kisline znižana - 3,35 nmol/l, pri drugi ni bila določena, pri prvi pa je bila znižana na 6,5 nmol/l še po tritedenskem zdravljenju, ko so bile vrednosti v krvni sliki že v mejah normale. Pri tretji bolnici smo po dolgotrajnem jemanju MTX prvič ugotovili makrocitozo, nato pa po treh tednih že pancitopenijo. Povišana vrednost MCV je združena s toksičnostjo MTX in lahko predstavlja napovedni dejavnik za pojav pancitopenije, čeprav pa v številnih primerih pancitopenije povišane vrednosti MCV niso ugotovili. 5-6 Razlogi za pojav pancitopenije: - pri prvi bolnici poslabšanje ledvične okvare, - pri drugi zdravljenje z TMP-SMX, - pri tretji pa pomanjkanje folne kisline ob nejemanju le te. 5. Whittle SL, et al. Rheumatology 2004; 43: 267-71, 6. Lim AYN, et al. Rheumatology 2005, 44: 1051-5.
Zaključki Naše bolnice smo zdravili z granulocitnim rastnim dejavnikom, dve bolnici pa tudi z levkovorinom. Pri teh dveh smo zasledili hitrejše izboljšanje hitrejše zvišanje vrednosti krvnih celic in s tem tudi krajše antibiotično zdravljenje in hospitalizacijo. Bolnike s pancitopenijo so zdravili z granulocitnim rastnim dejavnikom in metilprednizolonom. 8 Ko pa so poleg granulocitnega rastnega dejavnika zdravili bolnike še z levkovorinom, so ugotovili, da se ob uporabi levkovorina skrajša čas do obnovitve kostnega mozga. 4 8. Calvo-Romero JM. Ann Pharmacother 2001; 35: 1575-7, 4. MacKinnon SK, et al. Semin Arthritis Rheum 1985; 15: 119-26.
Napotki ob uporabi nizkih odmerkov MTX - Pred uvedbo MTX je potrebno upoštevanje dejavnikov, ki lahko povečajo toksičnost MTX in prispevajo k nastanku pancitopenije. - Odsvetovana je uvedba MTX pri starejših, pri bolnikih z vrednostjo albumina manj od 28 mg/l, pri ledvični okvari pri glomerularni filtraciji < 30 ml/min. 6 - Svetujejo nadomeščanje folne kisline v odmerku 5 mg enkrat tedensko, naslednji dan po zaužitju MTX. 6,11 - Odsvetujejo uporabo zdravil, ki se vpletajo v metabolizem folne kisline kot je TMP-SMX, previdnost je potrebna pri uporabi zdravil, ki lahko vplivajo na ledvično funkcijo. - Potrebno je stalno seznanjanje bolnikov o možnih neželenih učinkih zdravila in kontrole krvne slike, kreatinina, jetrnih encimov v rednih razmakih. 6. Lim AYN, et al. Rheumatology 2005; 44: 1051-5, 11. Prey S, et al.. Br J Dermatol 2009; 160: 622-8.